Verfahren zur Herstellung von neuen Xanthinbasen oder Salzen derselben Die vorliegende Erfindung betrifft. ein Verfahren zur% Herstellung von neuen, Xanthin- basen oder Salzen derselben, welches dadurch GGekenuzeichnet ist, dass man Xanthinverbin- dunren der all;
emeinen Formel
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lt, und. R. = Alkyl R3 = Oxoalkylradikal mit 3-4 Iioh- lenstoffa.tomen mit Formaldehyd oder einer Formaldehyd bil denden Verbindung und einer primären oder sekundären organiselien Stichst.offbase oder einem Salze einer solchen umsetzt.
Wie am Beispiel des 7-Acetonyl-theophyl- lins,
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erläutert sein möge, werden je nach Art der ewählten Reaktionsbedingungen zwei Reihen von Reaktionsprodukten erhalten.
Diese stel len Strukturisomere dar und ihre Entstehung ist darauf zurüekzu.führen, da.ss -unter basi schen Reaktionsbedingungen die Methylen- gruppe, unter sauren Bedingungen die Me- thylgruppe der 7stän.digen Seitenkette (durch bezeichnet) aktiviert ist.
Die unter sauren Bedingungen erhaltenen Substanzen werden im folgenden als der Reihe A zugehörig bezeichnet. Sie weisen z. B. fol gende Atomkonfiguration auf
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Die Umsetzung wird zweckmässig bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Man kann z.
B. die ALLSgangsmateriali en -1,3-Dialkyl-7-oxoalkyl- xanthin, Formaldehyd oder Formaldehyd bil dende Verbindung - mit, dem Salz einer pri mären oder sekundären organischen Stick stoffbase vermischen und die Mischung meh rere Stunden bis zur völligen Homogenisie rung .erhitzen, oder vortei:lhafterweise in einem genügend hochsiedenden Lösungsmittel, das an der Reaktion nicht teilnimmt, unter Rück fluss zum Sieden erwärmen. Im letzteren Fall setzt man noch kleine Mengen einer Säure hinzu, um die saure Reaktion aufrechtzuer halten.
Die R.eakt.ionsdauer beträgt meistens mehrere Stunden. Man gewinnt. so das End produkt in Form des entsprechenden Salzes. Aus letzterem kann nach bekannten Methoden die freie Base gewonnen werden.
Unter basischen Bedingungen werden Sub stanzen erhalten, die im folgenden als der Reihe B zugehörig bezeichnet werden. Sie wei sen z. B. folgende Atomkonfiguration auf:
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Zur Herstellung von Substanzen dieser Reihe lässt man vorzugsweise die Ausgangsmate rialien -1,3-Dia:lkyl-7-oxo.aHkyl-xanthin, Form aldehyd und primäres oder sekiui:däres Amin - in einem hydrophilen Lösungsmittel oder in Wasser bei Zimmertemperatur miteinander reagieren. Die Reaktionsdauer beträgt auch hier meistens mehrere Stunden.
Zur Isolierung der Endprodukte setzt man der Reaktions mischung mit Wasser oder mit, dem hydro- philen Lösungsmittel nicht. mischbare Lö,sungs- mittel zu, wodurch sieh die Endprodukte ab trennen lassen. Man gewinnt so die En.dipro- dukte in Form der freien Basen, aus denen nach bekannten Methoden Salze bereitet wer den können.
Als Ausgangsmaterial wird einerseits 7- _Acetonyltheophyllin bevorzugt, während an derseits als primäre oder sekundäre Stickstoff- base am besten Piperi@din, Morpholin, Dime- thylamin und Diäthylamin bzw. deren Hydro- halogenide, z. B. das Hydrochlorid, zur An wendung gelangen.
Der Formaldehyd wird dem Reaktionsgemisch mit Vorteil in Form des festen Paraforma.ldehyds oder in Form seiner 20-40o/oigen wässerigen Lösung zu gesetzt.
Die erhaltenen Reaktionsprodukte aus bei den Reihen sind pharmakologisch hochwirk sam und vermögen in starkem Masse den Coro- nardurchfluss des Herzens zu erhöhen. Sie sol len deshalb als Heilmittel verwendet werden.
Reihe A <I>Beispiel 1</I> 10 Gewichtsteile 7-Acetonyl-theophyllin werden mit 5,1 Gewichtsteilen Piperidinh7dro- chlorid und 3,6 Raumteilen einer 38o/oigeii wässerigen Formaldehydlösung mehrere Stan den auf dem Wasserbad bis zur Homogeni- serung erhitzt.
Dann wird das Was,,er im Vakuum entfernt. und der ölige Rückstand mit Aceton oder Alkohol versetzt. Es kristal- lisiert daraus das Hydrochlorid des 7-(Pipe- ridylmethyloxopropyl)-theophyllins vom Smp. 191-192 C. Die freie Base schmilzt bei 106 bis 108 C.
<I>Beispiel 2</I> '?0 Gewichtsteile 7-Aeet.onyl-theophyllin werden mit. 7 Raumteilen 38o/oiger wässeriger Formaldehyd.lösung und 10,5 Gewichtsteilen Morpholinhydroehlorid bis zur völligen Homo- genisierung auf dem Wasserbad erhitzt und dann im Vakuum von entstandenem Wasser befreit.
Aus dem Rückstand wird 7-(1Vlorpho- linyi-methy 1-oxopropyl )-theophyllin-hydroehlo- rid durch Versetzen mit Alkohol oder Aeeton gewonnen. Smp. 206-208 C. Die freie Base schmilzt bei 1.42-14-1 C.
<I>Beispiel 3</I> 10 Gewichtsteile 7-Acetony 1-theophyllin werden mit 3,5 Raumteilen 38o/oiger wässe riger Formaldehydlösung und 3,62 Gewichts teilen Dimethylamin-hydrochlorid bis zur Homogenisierung erwärmt.. Nach dem Ent fernen des gebildeten Wassers fällt man das 7- (Dimethy lamin omethyl-oxopropyl) -theophy 1- lin-hydrochlorid durch Versetzen mit Alkohol aus.
Smp. 186-188 C. Die freie Base schmilzt. bei 103-1040 C.
<I>Beispiel</I> 10 Gewichtsteile 7-Acetonyl-theophyllin werden mit 3,5 Raumteilen 38o/oiger wässeri ger Formaldehy dlösung und 4,7 Gewiehtstei- len Diäthylamin-hydroehlorid bis zur Homo- genisieining erhitzt.
Nach dem Entfernen des gebildeten Wassers lässt man den Rückstand mit Aceton digerieren, worauf man das ent standene 7- (Diä.thylaminomethyl-oxopropyl)- theophy llin - hy drochloi=id abtrennen kann. Smp. 160--162 C. Die freie Base :schmilzt bei 75-7711 C.
<I>Beispiel 5</I> 20 Gewiehtsteile 7-Acetonyl-theophyllili werden in 1.00 Raumteilen Dioxan, welches 0,3 Gewiehtsteile gasförmigen Chlorwasser stoff enthält, warm gelöst, worauf 6 Gewichts- teile Piperidinhydrochlorid und 4 Raumteile 38o/oige wässerige Formaldehy dlösung zuge setzt werden. Man kocht mehrere Stunden unter Rüekfluss und lässt dann abkühlen.
Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abge- nutseht, mit Alkohol gründlich digeriert und aus heissem Alkohol umkristallisiert. Man er hält so das 7-(Piperidylmet.hyl-oxopropyl)- tlieophyllin-hydrochlorid vom Sm.p, 191 bis 192 C. Die freie Base schmilzt bei 106 bis 108, C_.
<I>Beispiel s</I> 10 Gewichtsteile 7-Aeetonyl-theophyl@lin werden in<B>100</B> Raumteilen Dioxan, welchem 0,3 Gewielitsteile gasförmiger Chlorwasserstoff beigemischt sind, warm gelöst, worauf 6 Cre- #iehtsteile Piperidinhy droehlorid und 6 Ge- wiehtsteileParaforna.ldehyd- zugesetzt werden. Man kocht. mehrere Stunden unter Rückfloss und lässt dann abkühlen.
Das ausgefallene Re aktionsprodukt wird abgenutscht, mit Alkohol gründlich digeriert und aus heissem Alkohol umkristallisiert.. Man erhält so das 7-(Pipe ritlyimethyl=oxopropyl)-theophyllin-hydroehlo- rid vom Snip. 191-192 C. Die freie Base schmilzt -bei 106-108 C.
Beispiel i 10 Gewichtsteile 7-Aeetonyl-theophyllin werden in 100 R.auniteilen Dioxan, welchem <B>0</B> ,3 (T lewiehtft.eile gasförmiger Chlorwasserstoff beigemischt sind, warm gelöst., worauf 6 (le- wic litsteile :
#Ioi@pholinhy drochlorid und 6 Ge- wiehtsteile Paraformald ehyd zugesetzt wer den. Man kocht mehrere Stunden unter Rück fluss und lässt dann abkühlen.
Das ausgefal lene Reaktionsprodukt. wird a.bgenutscht, mit Alkohol gut digeriert und aus heissem Alkohol umkristalaisiert. Man erhält so das 7-(llor- pholinmethy 1- oxopropyl) - theophyllin - hy.dro- chlorid vom Smp. 206-20811 C.
Die freie Bane kristallisiert aus Methanol und hat den Smp. 14r144 C.
<I>Beispiel</I> S 10 Gewichtsteile 7- Aeeton3,l-theophyl.lin werden in 100 Raumteilen Dioxan, welchem 0,5 CTewicht:steile gasförmiger Chlorwasserstoff beigemischt sind, warm gelöst, worauf 3,5 CTe- wiehtsteile Dimethylamin-hydi@ochlorid und 6 Gewiehtsteile Paraformaldehyd zugesetzt wer den. Man kocht unter Rühren mehrere Stun den unter Rückfloss und lässt dann abkühlen.
Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird ab- genutseht mit Alkohol gut digeriert und. aus Heissem Alkohol umgefällt. Man erhält so das 7- (Dimethylaminomethyl-oxopropyl)-theophyl- lin-hydrochloiri.d vom Smp. 186-l.88 C. Die freie Base wird aus Tetrachlorkoh-Ienst;off/Pe- trolät.her kristallisiert und zeigt den Smp. 103 bis 104 C.
<I>Beispiel 9</I> 10 Gewichtsteile 7-Acetonyl-theophyllin werden in 100 Raumteilen Dioxan, welchem 0,5 Gewichtsteile gasförmiger Chloncasserstoff beigemischt sind, warn gelöst, worauf 5 Ge- Zi#iehtsteile Diäthylaminhydroehloi-id und 5 Gewichtsteile Paraformaldehyd, oder 4 Raum teile 38o/oiger wässeriger Formaldehydlösung zugesetzt werden.
Man kocht, mehrere Stunden unter Rüekfluss und lässt abkühlen. Das aus gefallene Reaktionsprodukt wird abgenutseht, mit Alkohol gründlich digeriert und aus hei ssem Alkohol umkristallisiert. Nach einer wei teren Umfällung aus heissem Dioxan erhält man das 7-(Diäthylaminometliyl-oxopropyl)- theophyllin vom Smp. 160-162. C.
Die freie Base kristallisiert aus hochsiedendem Petrol- äther und hat den Smp. 75-77 C. Reihe B <I>Beispiel 10</I> 10 Gewichtsteile 7-Acetonyl-theophyllin werden unter Kühlung in eine Mischung von 3,5 Raumteilen einer 38o/oigen wässerigen Formaldehydlösung und 4,2 Raumteilen rei nem Piperidin in 20 Raumteilen Wasser ein getragen.
Dann setzt man<B>100</B> Raumteile Benzol zu und schüttelt mehrere Stunden. Hierauf wird die Benzolschicht im Scheide trichter abgetrennt., die wässerige Phase noch mehrmals mit Benzol extrahiert und die Ben- zolextrakte vereinigt und getrocknet. Das Ben zol wird sodann im Vakuum verdampft -Lind der Rückstand aits Alkohol kristallisiert.
Man erhält so das 7- (Piperidy lmethyl-oxopropyl) - theophyllin vom Smp. 140-14l C. Das Hydrochlorid zeigt den Smp. 120 C (unter Zersetzung).
Beispiel <I>11</I> 10 Gewichtsteile 7-Acet,onyl-theophyllin c werden -unter Kühlung in eine Mischung von 3,5 Raumteilen einer 38 % igen wässerigen Formaldehydlösung und 4,5 Raumteilen rei nem Morpholin in 20 Raumteilen Wasser ein getragen.
Dann setzt man 100 Raumteile Ben zol zu und schüttelt mehrere Stunden. Hierauf wird die Benzolschicht im Scheidetrichter ab getrennt, die wässerige Phase mehrmals mit Benzol extrahiert und die Benzolext.rakte ver einigt. und getrocknet. Das Benzol wird sodann im Vakuum verdampft und der Rückstand, in das Hydrochlorid übergeführt.
Man gewinnt so 7-(Morpholinylmethyl oxopropyl)-theophyl- lin-hydrochlorid vom Smp. 149-151 C.