AT262290B - Verfahren zur Herstellung von neuen Acridanderivaten und ihren Additionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Acridanderivaten und ihren Additionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren 
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   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Acridanderivaten und ihren Säureadditionssalzen. 



   Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die bisher nicht bekannten Acridanderivate der allgemeinen Formel I : 
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 in welcher Ri einen niederen Alkylrest, R2 Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder zusammen mit Ri einen Polymethylenrest bedeutet,   Rg   und   R4   unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogenatome bis Atomnummer 35, Trifluormethylreste oder niedere Alkyl-oder Alkoxyreste bedeuten, R5 den Phenylrest, oder einen Biphenylyl- oder Phenoxyphenylrest, deren Benzolkerne in allen
Fällen höchstens je drei Substituenten aus der durch Halogenatome, Trifluormethylreste,
Nitrogruppen, Aminogruppen und niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylamin-, Dialkylamino-und
Alkanoylaminoreste gebildeten Gruppe enthalten können, oder einen gegebenenfalls durch
Halogenatome, niedere Alkyl-oder Alkoxyreste substituierten Pyridylrest,

     R6   Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, und A einen Alkylenrest mit   2-6   Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine vorzügliche antivirale und tumorhemmende Wirksamkeit mjt günstigem therapeutischem Index besitzen. Die antivirale Wirksamkeit lässt sich im Tierversuch z. B. an der Maus gegen- über dem Columbia-SK-Virus nachweisen, während die tumorhemmende Wirksamkeit in Tierversuchen, z. B. am induzierten Methylcholanthren-Sarkom oder am induzierten   Dimethylbenzanthracen-Hautcar-   cinom der Maus festgestellt wurde.

   Die Tierversuche charakterisieren die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze als Wirkstoffe zur Behandlung von Viruskrankheiten, wie Encephalitis, Encephalomyelitis und anderen, sowie zur Behandlung von Neoplasien. Überdies zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formell und ihre Säureadditionssalze eine milde,   aspirinartige,   analgetische Wirksamkeit. 



   In den Verbindungen der allgemeinen FormelI und den entsprechenden weiter unten genannten Ausgangsstoffen sind Ri und R2 beispielsweise durch Methyl-,   Äthyl- oder   n-Propyl-reste, Isopropyl-, n-Butyloder Isobutylreste verkörpert,   R2   ausserdem durch Wasserstoff, oder bilden zusammen z. B. den Tetramethylen-, Pentamethylen- oder Hexamethylenrest.   Rg   und   Rot   sind unabhängig voneinander beispielsweise Wasserstoff, Fluor, Chlor- oder Bromatome, Trifluormethyl-, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Methoxy-,   Äthoxy-,     n-Propoxy-oder   Isopropoxyreste.   R5   ist z.

   B. ein Pheny1-, o-Fluor-, m-Fluor-oder p-Fluorphenyl-,   o-Chlor-, m-Chlor-oder p-Chlorphenyl-, o-oder   p-Bromphenyl-, o-Jod-, m-Jod-oder 

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 oc, oc, oc-Trifluor-o-tolyl-,  , a, oc-Trifluor-m-tolyl-, oc, oc, oc-Trifluor-p-tolyl-, o-, m-oder p-Tolyl-,sek. Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl- oder n-Hexylrest. 



   A ist z. B. ein Äthylen-, Propylen-, Äthyläthylen-, Trimethylen-Tetramethylen-, Pentamethylen-oder Hexamethylenrest. 



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formell erhält man indem man, einen reaktionsfähigen Ester eines 10-Hydroxyalkyl-acridans der allgemeinen Formel II : 
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 in welcher R1,   R2, Ra, R4   und A die oben angegebene Bedeutung haben, z. B. ein Halogenid, vorzugsweise ein Chlorid oder Bromid, einen   Arylsulfonsäure- oder Alkansulfonsäureester, mit   einem Amin der allgemeinen Formel III : 
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 in welcher   R5   und Ra die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt. Die Umsetzung wird in einem geeigneten organischen Medium, z.

   B. in einem niedern Alkanol oder einer andern aliphatischen Hydroxyverbindung, wie Äthanol, n-Butanol, 2-Methoxyäthanol, in einer ätherartigen Flüssigkeit, wie Äthylenglykol- und Diäthylenglykol-dimethyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, und/oder in einem Überschuss an Amin der allgemeinen Formel III durchgeführt. Ein Überschuss an letzterem kann zugleich als säurebindendes Mittel dienen, jedoch kann besonders bei Vorliegen eines gegebenenfalls substituierten Phenylrestes R5 auch die Verwendung von tertiären organischen Basen, wie z. B. Triäthylamin, Diisopropyl-äthylamin, Pyridin oder sym. Collidin, als säurebindende Mittel von Nutzen sein. Die Umsetzungen werden im allgemeinen bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen bis zirka 200   C vollzogen. 



  Halogenide als reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel II können z. B. mit Natrium-oder Kaliumjodid aktiviert werden. 



   Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel   Ill,   sowie reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel II sind bekannt, und weitere analog den bekannten herstellbar. 



    Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden gewünschtenfalls anschliessend in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen   Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Äther, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das ausgefallene Salz ab. Zur Verwendung als 

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 Arzneistoffe können an Stelle freier Basen nicht-toxische Salze hergestellt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen pharmakologisch annehmbar sind, d. h. keine toxischen Wirkungen ausüben.

   Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindung der 
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 Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden. 



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können peroral, rektal und parenteral verabreicht werden. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 50 und 5000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragées, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 10-500 mg eines erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffes oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben. Ferner kommt auch die Anwendung entsprechender Mengen von nicht-einzeldosierten Applikationsformen, wie Sirups, Sprays, Aerosole, Salben oder Puder, in Betracht. 



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



     Beispiel l : 12, 0   g (0, 042 Mol) 10-(3-Chlorpropyl)-9,9-dimethylacridan, 12,4 g (0, 063 Mol) 4-Chlor-   &alpha;,&alpha;,&alpha;,-trifluor-m-toluidin   und 10, 8 g (0, 084 Mol) Diisopropyl-äthylamin werden unter Rühren im Ölbad während 16 h auf   135-140 0 erwärmt.   Nach dem Abkühlen wird mit 120 ml In Natronlauge versetzt und das Ganze mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.

   Es verbleiben 21, 2 g eines dickflüssigen, braunen Öls, das aus ÄthanolWasser umkristallisiert wird, wobei   10-[3-(4-Chlor-&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluor-m-toluidino)-propyl]-9,9-dimethyl-   
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 erhalten9,9-Dimethyl-10-[3-(p-fluoranilino)-propyl]-acridan, Smp.   68-69 ,   Hydrochlorid Smp.   199-206'unter  
Zersetzung ; 
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    (3, 4-Dichloranilino) -propyl]-9, 9-dimethyl-acridan,41, 9   g (0, 2 Mol)   9, 9-Dimethyl-acridan   werden in 250 ml abs. Toluol gelöst und unter Rühren in Stickstoffatmosphäre mit einer Suspension von 3, 9 g (0, 24 Mol) Natriumamid in 30 ml abs. Toluol versetzt. 



  Das Gemisch wird unter Rühren während 30 min zum Sieden erwärmt, bis praktisch kein Ammoniak mehr entweicht. Anschliessend lässt man es auf   45   abkühlen   und versetzt es mit 63 g (0, 4 Mol)   l-Brom-3-chlor-   propan. Nun wird das Reaktionsgemisch bei   500 während   2 h und hierauf bei   85'während   17 h gerührt. Unter Eiskühlung versetzt man es hierauf mit 50 ml einer 0, 5 n Salzsäurelösung und 300 ml Äther. Die Phasen werden im Scheidetrichter getrennt, die ätherische Phase mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird noch während 2 h bei einer Badtemperatur von 40 bis 50  unter Wasserstrahlvakuum getrocknet, worauf die gewünschte Substanz als dickflüssiges, braunes Öl erhalten wird. 



   Beispiel 2 : 17, 1 g (0, 06 Mol)   10- (3-Chlorpropyl)-9, 9-dimethyl-acridan   und 28 g (0, 30 Mol) Anilin werden innerhalb 30 min unter Rühren auf   1000 erwärmt   und während 9 h bei dieser Temperatur gerührt. 



  Das Reaktionsgemisch wird mit 30 ml Eisessig in den Scheidetrichter gespült, dazu gibt man noch 100 ml Petroläther, 50 ml Äther und 200 ml Wasser und schüttelt das Ganze gut durch. Dabei geht das überschüssige Anilin in Lösung und das Acetat des   10- (3-Anilino-propyl)-9, 9-dimethyl-acridans   fällt als Schmiere aus. Das Acetat wird abgetrennt und die Base mit 2 n Natronlauge freigesetzt. Diese wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält zirka 20 g eines braunen Öls, das in 150   ml Äther   gelöst und mit 50 ml einer 1, 3 n ätherischen Salzsäurelösung versetzt wird. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgenutscht und aus Aceton-Äther umkristallisiert.

   Das   10- (3-Anilino-propyl)-9, 9-dimethyl-acridan-Hydrochlorid   schmilzt bei   147-150'unter   Zersetzung. 



   In analoger Weise werden z. B. hergestellt : 
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 mit 25 ml 2 n Natronlauge versetzt und das überschüssige p-Chloranilin mit Wasserdampf abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung mit Wasser neutral gewaschen, 

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Claims (1)

1. BenzolPATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Acridanderivaten der allgemeinen Formel I : EMI4.2 in welcher Ri einen niederen Alkylrest, R2 Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder zusammen mit R1 einen Polymethylenrest bedeutet, Rg und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogenatome bis Atomnummer 35, Trifluormethyl- reste oder niedere Alkyl-oder Alkoxyreste bedeuten, Rs den Phenylrest, oder einen Biphenylyl- oder Phenoxyphenylrest, deren Benzolkerne in allen Fällen höchstens je drei Substituenten aus der durch Halogenatome, Trifluormethylreste, Nitrogruppen, Aminogruppen und niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylamino-, Dialkylamino- und Alkanoylaminoreste gebildeten Gruppe enthalten können, oder einen gegebenenfalls durch Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste substituierten Pyridylrest,

   R6 Wasserstoff oder einen niedern Alkylrest, und A einen Alkylenrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihren Additionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester eines 10-Hydroxyalkyl-acridans der allgemeinen Formel II : EMI4.3 <Desc/Clms Page number 5> in welcher Ri, R2) Rg, R4 und A die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel III : EMI5.1 in welcher Rs und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.