CH539607A - Verfahren zur Herstellung neuer 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-isopropylamino-propane und ihrer Salze - Google Patents

Description

  
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, optisch aktiven oder racemischen 1-Aryloxy-2hydroxy-3-isopropylamino-propanen der Formel 1
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 bzw. deren Salzen, worin X eine ganze Zahl von 1 bis 3 und R ein Halogenatom, eine unverzweigte oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-, Amino-, Hydroxy- oder Nitrilgruppe, eine Acylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder in zweifacher Substitution eine Methylendioxygruppe oder einen Aralkyloxyrest bedeuten, wobei für X = 2 oder 3 die Substituenten R gleich oder verschieden sein können, ausgenommen für X = 1 die 2'-Halogen-, 2'-Methyl- und   2' -Methoxy-Verbindungen    und für   X 2    die 2',6'-Dimethyl-Verbindung.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oxazolidon der Formel 2
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 hydrolysiert.



   Die Ausgangsverbindungen der Formel 2 können nach bekannten Verfahren gewonnen werden.



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel 2 treten entsprechend dem Asymmetriezentrum in 2-Stellung in optisch aktiven Isomeren auf, die nach bekannten Verfahren aufgetrennt werden können. Die optisch aktiven Verbindungen besitzen ebenso wie die Racemate wertvolle pharmakologische Eigenschaften.



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen neuen   1 -Aryloxy-2-hydroxy-3 4sopropylamino-propane    der Formel 1 können in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren zur Salzbildung sind z. B. folgende: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen 1-Aryloxy-2hydroxy-3-isopropylamino-propane besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie rufen eine Bradycardie hervor und wirken gleichzeitig als N-Isopropyl-noradrenalin Antagonisten. Die durch N-Isopropyl-noradrenalin hervorgerufene Tachyradie kann bei vorheriger Gabe einer der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen unterdrückt (aufgehoben) werden; Herzarrhythmien können mit ihnen beispielsweise ausgeglichen werden. Mit den erfindungsgemäss herstellbaren Substanzen gelingt es, das sympatische Nervensystem des Herzens zu blockieren, was bisher mit chemotherapeutischen Mitteln nicht möglich war. Als Indikationsgebiete ergeben sich: Bluthochdruck, Angina pectoris, Herzarrhythmien, Digitalis-Intoxikation und die Phäochromo   oytom-Krankheit.   



   Für die pharmakologischen Untersuchungen wurde als    Jergleichssubstanz    das bekannte Dichlorisoproterenol(A) ler Formel
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 das ein sehr ähnliches Wirkungsbild wie die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen zeigt, herangezogen. Ferner wurden in die Vergleichsversuche zwei weitere bereits bekannte Verbindungen, das 1-(2'-Chlorphenoxy)-2-hydroxy-3 isopropylamino-propan (B) und das 1-(2'-Methylphenoxy)2-hydroxy-3-isopropyl-aminopropan (C), einbezogen.



   Die beiden zuletzt genannten Verbindungen sind den erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen gegenüber strukturell sehr ähnlich, wobei jedoch nicht bekannt war, dass diese Verbindungen Bradycardie erzwingen bzw. gegen über N-Isopropyl-noradrenalin als Antagonisten wirken.



   Die Ergebnisse der Vergleichsversuche sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.



   Substanz Bradycardische N-Isopropylnor Toxizität mg/kg
Einwirkung adrenalin-Antagonismus weisse Maus s. c.



   A 1 1 235
B 0,5 4,5 700
C 1,2 1,5 700 1-(3'-Chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan 18 12 490   143'-Methylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan    23 5 630  
Fortsetzung
Substanz Bradycardische N-Isopropylnor Toxizität mg/kg
Einwirkung adrenalin-Antagonismus weisse Maus   s. c.   



     1-(2',4'-Dichlorphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan    12 11 500   1-(2',4',5'-Trichlorphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan    10 3,3 418   1-(2', 3'-Dimethylphenoxy)-2-hydroxy- 3-isopropylaminoprop an    15 7   1-(3',5'-Dimethylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan    60 4 255   1-(2',5'-Dimethylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan    11 4 510   1-(2',5'-Dichlorphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan    7,3 7,4 625   1-(3',4'-Dimethylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan    6 2 330   1-(4'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan    36 3,4 585 1-(2'-Aminophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan 14 1,3 1220   1-(3',4'-Methylendioxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropyl-    3,5 1 

   450 aminopropan
Wie aus der Tabelle hervorgeht, sind die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sowohl hinsichtlich ihrer bradycardischen Wirkung als auch der antagonistischen Wirkung gegenüber N-Isopropyl-noradrenalin den bekannten Verbindungen überlegen.



   Bei parenteraler Anwendung werden die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen folgendermassen dosiert: intravenös 0,5-10 mg, vorzugsweise 1- 5 mg subkutan 1-50 mg, vorzugsweise 5-15 mg
Die Dosierung bei oraler Anwendung beträgt 25-200 mg, vorzugsweise 50-150 mg.



  Beispiel
1 -(m-Toloxy)-2-hydroxy-3 -isopropylamino-propan
5 g   3 -Isopropyl-5-(m-toloxymethyl)-oxazolidon-2    und 5 g Natronlauge werden etwa 10 Minuten auf   200-2500    C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt, mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Ammoniak alkalisch gestellt.



  Nach Extraktion mit Äther wird die so erhaltene Ätherphase mit Natriumsulfat getrocknet und der Äther abdestilliert. Der verbleibende ölige Rückstand enthält das 1-(m-Toloxy)-2hydroxy-3-isopropylamino-propan, das mit ätherischer Salzsäure ausgefällt und nach Abtrennen und Lösen in Äthanol durch Zugabe von Äther als festes Hydrochlorid (Fp 118 bis   1200    C) gewonnen wird.



   Weitere Verbindungen der Formel 1, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren ebenfalls hergestellt wurden, sind in der folgenden Tabelle angeführt: Verbindung Nr. R X   F (  C)   
1 3'-CH3 4'-Cl 5'-CH3 3 165-168
2   4'-OCHs    - - 1 141-142
3   4'-CH3 -    - 1 141-142    4 4'-NO, 

   - - 1 160-161   
5   3'-C1      4'-C1    - 2 151-152
6   4'-NH -    1 240-241
7   3'-CH3-      4'-CH3    - 2 148-149
8   3'-CH3    5'-CH3 - 2 130-132
9   2'-CH3      5'-CH3    - 2 123-125
10 2'-CH3   4'-CH3    - 2 129-130
11   3',4'-O-CH*rO-    - - 2 127-127,5    12 4'-Cl - - 1 152-154   
13 4'-OH - - 1 166-169
14   2'-NH)    - - 1 216-219
15   3'-NOa    - - 1 151-152  
Fortsetzung
Verbindung Nr.

  R X F   (°    C)
16 3'-NH2 - - 1 91-92
17 2'-Cl 4'-Br 5'-Cl 3 188-189
18 2'-Cl 5'-Cl - 2 153-154
19 3'-OCH3 - - 1 77- 78,5
20   2'-C4H9    (tert.) 4'-CH3   -    2 161-162
21 2'-OH - - 1 126-128
22 2'-CH3   4'-C4Hg    (tert.) - 2 110-115
23 2'-Cl 6'-Cl - 2 130-131
24 2'-Cl 3'-Cl - 2 144-146
25   4'-OCH2CGH5    -   -    1 165-166
26 2'-CH3   3'-CH3    5'-CH3 3 158-160
27 3'-CH3   5'-C2H5      -    2 105-107    28 4'-CN - - 1 157-159   
29   4'-CO-C2H5 -    - 1 168-170
30   3'-CI    5'-Cl - 2 142-144
31 3'-CH3 4'-CH3 5'-CH3 3 174-176
32 2'-CH3 4'-CH3 6'-CH3 3 167-168
33 2'-CH3 4'-CH3 5'-CH3 3 167-168
34   2'-CHs    6'-Cl - 2  

   126-128
35   2'-CH3    4'-Cl - 2 144-146
36   2'-CO-CSH5    4'-Cl - 2 120-123
37 3'-CH3 4'-Cl - 2 139-141
38   2'-COC2HÏ    5'-CH3 - 2 136-138
39   2'-CH,    - - 1 75- 77,5
Alle für die vorstehenden Verbindungen angegebenen Schmelzpunkte betreffen die Hydrochloride. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von neuen, optisch aktiven oder racemischen 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-isopropylamino- propanen der Formel 1 EMI3.1 bzw. deren Salzen, worin X eine ganze Zahl von 1 bis 3 und R ein Halogenatom, eine unverzweigte oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-, Amino-, Hydroxy- oder Nitrilgruppe, eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder in zweifacher Substitution eine Methylendioxygruppe oder einen Aralkyloxyrest bedeuten, wobei für X = 2 oder 3 die Substituenten R gleich oder verschieden sein können, ausgenommen für X = 1 die 2'-Halogen-, 2'-Methyl- und 2'-Methoxy-Verbindungen und für X = 2 die 2',6'-Dimethyl-Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oxazolidon der Formel 2 EMI4.1 hydrolysiert.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen in ihre Salze überführt.