DE2163000A1

DE2163000A1 - (Piperidin-4-spiro)-5-oxazolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Info

Publication number: DE2163000A1
Application number: DE19712163000
Authority: DE
Inventors: Jacques Georges Paris. P C07d 91-48 Maillard
Original assignee: Laboratoires Jacques Logeais, S.A., Issy-Les-Moulineaux, Seine (Frankreich)
Priority date: 1970-12-19
Filing date: 1971-12-18
Publication date: 1972-06-29
Also published as: CH546255A; DE2163000B2; BE775984A; JPS5538356B1; SE370401B; DE2163000C3; ES398106A1; FR2117894A1; GB1377610A; FR2117894B1

Description

DR.-ING. VON KREISLER DR.-lNG. SCHDNWALO DR.-ING. TH. MEYER DR. FUIS DIPL-CHEM. ALEK VON KREISlER DIPL-CHEM. CAROLA KELLER DR.-1NG. KLOPSCH DIPL-ING. SELTlNG

5KoLNI₁OCiICHMANNHAUS

Köln, den 17- Dezember 1971 Kl/Ax-Bt

Laboratoires Jacques Logeäis, 71j Avenue du General de Gaulle j 92 Issy-les-Moulineaux (Frankreich).

(Piperidin-4-spiro)-5-oxazolidinone, Verfahren_zu ihrer ll®?LStell]inBJ£nd_äieseJVerbind\xngen enthaltende pharmazeutische _Zubereitungen

Die Erfindung betrifft Derivate von (Piperidin-4-spiro)-5-oxazolidinon der in Fig. 1 dargestellten Formel (i), in der R ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest, Alkenyl rest,

1 2 Alkinylrest oder ein Phenylrest ist, R und R unabhängig

ι h

voneinander für Wasserstoffatome und Alkylreste, VS und R unabhängig voneinander für Wasserstoffatome, Halogenatome

1 2

und Alkylreste stehen und R und R nicht beide für Wasserstoffatome stehen, wenn R ein Wasserstoffatom ist und R^

Il
und R beide für ein Wasserstoffatom oder ein Kalcgenatom

1 "δ
stehen; R und R^ bilden zwischen den C-Atomen, an die sie gebunden sind, gemeinsam eine Gruppe der Formel -(CHp)₁₁-,

2 "5 in der η für 0 oder 1 steht, und R und Vr bilden gemeinsam

zwischen den C-Atomen, an die sie gebunden sind, ein

.. brücke Sauerstoffatom, eine Methylenbrücke, Äthylen/oder eine Gruppe der Formel -OCH-, in der R-^ ein Wasserstoff atom

oder ein Alkylrest ist.

Es wurde gefunden, daß die Derivate, die die Gruppe der in Fig. 2 dargestellten Formel (II) enthalten, d.h. eine

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Phenoxygruppe, die an das Piperidinstickstoffatom einer (Piperidinyl-4-spiro)-5-oxazolidinongruppe durch eine Äthylenbrücke, bei der ein Wasserstoffatom an jedem C-Atom substituiert sein kann, d.h. durch die Gruppierung -CH - CH-gebunden sind, wertvolle pharmakologische Eigenschaften vor allem für das Herz- und Kreislaufsystem haben*

Zu den Derivaten der Formel (i), die sämtlich diese charakteristische Gruppe enthalten, gehören insbesondere diejenigen, die in Fig. 3 durch die Formeln Ia, Ib und Ie dargestellt sind, worin A in jedem Fall für eine (Piperidinyl-4-

4 spiro)-5-oxazolidinongruppe steht und R die oben genannte Bedeutung hat. In der Formel (Ia) sind R und R Wasserstoffatome oder Alkylreste, während Br ein Wasserstoffatom, ein Alky] rest oder ein Halogenatom ist. In der Formel (Ib) steht

ρ
R für.ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und η für 0

oder 1.

In der Formel (ic) ist R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest und B ein Sauerstoffatom, eine Methylenbrücke, Äthylen oder eine Gruppe der Formel -OCH- , in der R-^ ein Wasser-

* stoffatom oder ein Alkylrest ist.

V/enn R für einen Alkylrest, Alkenyl rest oder Alkinylrest steht, ist dieser Rest vorteilhaft ein niederer Rest, der insbesondere 1 bis 6 C-Atome enthält. Die anderen Alkylreste (R bis Jp) sind vorzugsweise niedere Reste, insbesondere Reste mit 1 bis 4 C-Atomen, wobei Methylreste besonders bevorzugt werden* -

Zur Herstellung der Derivate (i) kann ein (Piperidin-4-spiro)-5-oxazolidinon der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (IV) kondensiert werden. Diese beiden Formeln sind in Figur 4 dargestellt. In diesen Formeln haben R und

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BAD ORIGINAL

R³ bis R die oben bei der Definition der Derivate (l) genannten Bedeutungen, und X ist ein Halogenatom, im au]gemeinen ein Fluoratom oder Bromatom.

Die Reaktionsteilnehmer, in denen die Verbindung (IV) im Überschuß vorliegt, werden im allgemeinen auf eine Temperatur zwischen 300 und 3 5O⁰C ohne Lösungsmitte3 oder in einem Lösungsmittel erhitzt. Geeignet als Lösungsmitte3 sind gesättigte Ketone, z.B. Methylethylketon, aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluol und Xylol, und beliebige andere inerte Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid. Der Überschuß der Verbindung (IV) beträgt etwa 5 bis J>0%. Dieser Überschuß kann auch gleichzeitig als Lösungsmittel dienen, und in diesem Fall wird eine größere Menge, z.B. die doppelte stöchiometrische Menge verwendet.

Die Reaktion wird durch Zusatz eines Akzeptors für die gebildete Salzsäure, z.B. eines Alkalicarbonate oder -bicarbonats, und durch Zusatz von Kaliumiodid, das das Kalogenatom X des Derivats (IV) durch das reaktionsfähigere Jod ersetzt, erleichtert.

Ein Verfahren zur Herstellung der Oxazolidinone (III) wird in der* französischen Patentschrift 1 5^4 728 beschrieben.

Die haiogenierten Verbindungen (IV) können (Fig. 5) aus entsprechenden Alkoholen (IVa) hergestellt v/erden, die ihrerseits v,'ie folgt hergestellt werden können:

a) V/enn R ein Wasserstoffatom ist, durch Reduktion einer Säure (IVb) mit LiAlHh in einem siedenden Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran oder Äther.

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b) Wenn R ein Alkyl rest, insbesondere ein Methy]rest ist, durch Kondensation eines Phenols der Forme] (IVc) mit einem A]ky]keton X-CH-CO-R , in der X ein Halogenatom ist,

'2 R^

'in Gegenwart eines Alkalicarbonats, insbesondere Natriumcarbonat, wobei ein Keton (IVd) entsteht, das durch katalytische Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium den gewünschten Alkohol (IVa) ergibt.

Der A]kohoJ (IVa) wird anschließend in üblicher Weise in die halogenierte Verbindung (IV) umgewandelt, z.3. durch Umsetzung mit einem Thionyl halogenid SOX2, insbesondere Thionylchlorid, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin oder Dimethyl anilin.

Eine gewisse Anzahl" der Alkohole (IVa) oder auch der halogenierten Verbindungen (IV) wurde bereits in der Literatur ^ beschrieben. Die LiteraturstelJen sind nachstehend in den Beispielen genannt, die die Herstellung der Derivate (I) beschreiben. Die bei den verschiedenen Versuchen angewendeten Verfahren sind ohne besondere Schwierigkeit auf die Herstellung anderer halogenierter Verbindungen (IV) übertragbar.

Beispiel ] ,

R-] ⁼ Rq ⁼ R-z ⁼ Rh — Ii R - CpHj-

9,2 g (0,05 Mol) 4-Äthy]-2-oxo-]-oxa-^,8-diaza-spiroA,5_7-decan, 10,96 g (0,07 Mq]) ß-PhenpxyäthylchlorId (Lauer und Spie]man,-J. Amer. Chem. Soc. 1933", _55, 1572) und 5,9 g (0,07 Mol) KaHCO, werden in 200 ml Methy]äthylketon 30 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das Gemisch wird heiß filtriert und das Pil trat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird

' 2098 27/1101

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in verdünnter HCl gel äst und mit. Äther extrahiert, Die wässrige Phase wird alkalisch gemacht. Die gebildete Fällung wird abgenutseht, gewaschen, getrocknet und tn Isopropanol kristallisiert, -

Schmelzpunkt ( Röhrchen) 138 bis 139⁰C (Isopropan©!)

i)3ementarana]yse; C H N ^

Berechnet; .67,08 7,95 9,20

Gefunden; ,67,4 "8,3 " 9,2

Beispie] 2

B-, = R₂ = H R₃ = CH^ Rj₁ =? CH, (in 6) R «

-, = R₂ = H R₃ = CH^

a) Herstellung von 2,6-Dimethy]phenOxy"2-äthanol (IVa)

60 g (0,33 Mol) 2,6-Dimethy]phenoxyessigsäure (Hayes und Branch, J. Amer. Chem. Soc. 19¹U, §5, 1555)werden in 750 ml wasserfreiem Äther gelöst. Die Lösung wird zu 22,8 g (0,6 Mol) LiAlH^ in 100 ml Äther gegeben, der auf 10⁰C gekühlt ist. Das Gemisch wird J Stunden am Rückflußkühler erhitzt, gekühlt und mit 150 m! einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung hydrolysiert. Die Ätherphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Hierbei werden 53g (Ausbeute 95$) des gewünschten Produkts mit einem scharfen Schmelzpunkt von 65⁰C erhalten.

Elementarana]yse	: C	H	(IV)
Berechnet:	'72,26	8,49
Gefunden:	72,3	. 8,5
b) 2,6-Dimethy]phenoxy-2-äthyl	Chlorid

38,8 g (0,35 Mo]) Thionylchlorid werden zu einem auf 0⁰C gekühlten Gemisch von 52,3 g (0,31 Mol)2,6-Dimethy]phenoxy-2-

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äthanoJ, 27,6 g (0,35 MoJ) Pyridin und 500 ml ToJ uoj gegeben» Die Lösung wird Zh Stunden am RückfJußkühJer erhitzt, gekühJt, mit 3 00 mJ Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand in einer Menge von 45,7 g (Ausbeute 78$j wird destl3 3iert. Siedepunkt 73°C/

0,25 mm Hg,	CJ
EJ ementaranaJ yse:	J 9,20
Berechnet:	3 8,9
Gefunden:

C H 65,4 7,09 65,0 6,9

c) HersteJJung des entsprechenden Derivats (I)

9,2 g (0,05 MoJ) des Derivats (III) (R = C₂H₅), JJ g (0,06 MoJ) 2,6~DimethyJphenoxyäthy3chJorid und 5,05 g (0,06 MoJ.) NaHCO, werden zusammen 37 Stunden auf J4O°C erhitzt. Das ge· kühJte Reaktionsgemisch wird mit 60 mJ ^n-HCJ angesäuert, mit Äther gewaschen und dann mit NHhOH aJkaJisch gemacht. Die gebildete PäJJung wird abgenutscbt, mit Wasser gewaschen, unter vermindertem. Druck getrocknet und aus Isopropanoj umkristaJJisiert, Scharfer Schmelzpunkt: J29°C (IsopropanoJ).

EJementarana3yse; C H N Berechnet: 68,64 8,49 8,4>

Gefunden: 68,8 8,5 8,5

BeispieJ >

T3 _ TT η τ) __ riTj f\ TD-LT r» _ λ 77

Jl-| -^- Xl Xtplt-x — Kfllr^\J ftjk — Xl XV — ^*O T^

JO g (0,055 MoJ) des Derivats (III) (R = C₃H₅) und 20 g (0,JJ MoJ) 2-ChJormethyJJ,4-benzodioxan (V.G. Afrikyan und N.G. Nonezyan, Chem. Abstr. 3968, 68 , JO5JJ8b) werden zusammen 25 Stunden auf J20 bis J30⁰C erhitzt. Das gekühJte

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Reaktionsgemisch wird mit einer wasserfreien Lösung von HCl in Äther angesäuert. Die gebildete Fällung wird abgenutscht, erneut in Wasser gelöst und alkalisch gemacht. Die freigewordene Base wird abfiltriert und in Dioxan kristallisiert. Scharfer Schmelzpunkt: 2IjJ⁰C (Dioxan).

Elementaranal	yse:	R₂ =	C	06	^R3	H	H	N	43
Berechnet:		"65,	9	7,29	8,	9
Gefunden:		64,		7,3	8,
Beispiel 4						=
R₃ =	■■ H	CH,		= R₄ =	R

18,4.g (0,1 Mo]) des Derivats (III) (R = C₃H₅), 20,5 g (0,12 Mol) 2-Phenoxypropy] chi orid (Irwin und Hennion, J.Amer. Chein. Soc. 194], 6£, 858), 10 g (0,12 Mo]) NaHCO, und Ig Kaliumiodid werden gemeinsam 9 Stunden auf 14"0⁰C-erhitzt. Das gekühlte Gemisch wird mit 100 ml 2,Sn-HCl und 150 ml Äther verrieben. Nach der Abtrennung des Äthers werden die wässrige Phase und das darin enthaltene unlösliche Produkt mit Na^OH. alkalisch gemacht. Die Fällung wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen, unter vermindertem Druck getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert. Schwarfer Schmelzpunkt: I38 C (Isopropanol.

Elementaranalyse; C H N

Berechnet: 67,89 8,23 8,80

Gefunden: 67,5 8,6 8,9 ~

In der folgenden Tabelle I sind die physikalischen Eigenschaften und die Analysenwerte anderer Derivate (i) sowie die Ausbeuten, in denen sie erhalten wurden, angegeben.

2098 2 7/1101

O

H

Π SX

3 Ji

R

T a b e 3 .1

e 1

O

'Aus-

68

(Acetonitril) >
230-232 (Zers.) ■

Elementaranal

C

H

i

7,93

N

yse,

Cl

C

H

%

K

,·

8,8

Ul

•

N)

er} ο
CO

.Schmelzpunkt, C

(Kristallisation» beute.

157 (scharf)

Berechnet

68,33

7,64

8,86

Gefunden

68,3

7,8

8,9

CJ3

Dei-

IM .

H

lösungsmittel v ί^;"

72

(Isopropanol)

6,62

8,9

CO

sioie

-j 9

-CHg-

H

^C2^H5

168-17O⁺)

181 (scharf)

69,06

8,48

69,6

8,6

O

le

-»

H

(Isopropanol

49

(Isopropanol)

6,97

7,3

Cj
O

5

-* IO
CD

-CHg-CHg-

H

C₂H₅

174 (scharf)

125 (scharf)

63,14

9,21

63,3

7,0

9,2

H

. (Isopropanol)

40

(Acetonitril,

6,97

L8,85

6 .

11

-CHpO-

H

■ H

I70 (scharf)

dann Iso
propanol)

64,13

8,80

64,1

7,4

8,7

8,03

H

(Isopropanol

55

8,23

-CHgO-

H

CH,

146 (scharf)

64,13

8,80

64,3

JA

tu

.12

CH

(isopropanol

46-

8,16

H

-0-

H

C₂H₅

I82 (scharfj

67,89

8,80

67,8

8,7·

7,22

CK₃

hrc!

Isopropanol)

40

H

^C2^H5

142 (scharf) '.

62,73

7,56

7,32

62,8

8,4

7,56

13

H

(Isortropanol ·

H

en 6

C₂H₅

Hydrochlorid

*

14

CH,

65,87

8,09

66,05

7,77

6,36

-O-CH-.
CH₃

H

C H-

H

2 5

5,9h

" 5 ^Wx 3

69,45

7,36

69,23

6,3²^

H

-0-CH₂

R⁽

(R₅=H)

H .

^C6^Ht5

54,70

7/51

19.

54,88

6,0

en

Cl(6)

C₂H₅

Cl

Die chlorierten Äusgangsverbindungen (IV) der Beispiele 5, 7 und 8 werden von H. Normant, CR. Acad. Sei. 3 944, 238 , 685 sowie von V.G. Afrikyan und N.G. Nonezyan (3oc. cit.) beschrieben.

Die bei den in Beispiel 6 und 9 beschriebenen Versuchen verwendeten Ausgangssäuren (IVb) werden vom J. Äugstein und Mitarbeitern in J. Med. Chem. 3968, I3_, 844 und von J.N. Gardner und G,L. Wi3 3ey in Chem. Abstr. 1967., §§_, 759Bjy beschrieben. Sie werden in die entsprechenden ch3orierten Verbindungen (IV) nach deifi in Fig. 5 dargeste33ten Verfahren umgewande3t.

Der dem Derivat (I) ■ vom Beispie3 3 0 entsprechende A3koho3 (IVa) wird von G.P. McSweeney und Mitarbeitern in J. Chem. Soc-., 3 952, 37 beschrieben. Durch Behand3ung mit Thiony3 chlorid bi3det er die entsprechende chlorierte Verbindung. Der dem Derivat (I) vom Beispie3 3 3 entsprechende Alkohol wurde nach dem von G.P. McSweeney beschriebenen Verfahren hergestellt.

Nachstehend werden die Ergebnisse von toxikologischen und pharmakologischen Versuchen mit den Derivaten (i) genannt.

ToxikolQgische Untersuchungen

Derivat vom Beispiel 1: ^ldkq ^etwa 300 mg/kg i.p. (Maus)

LD_1nn = 96 mg/kg i.v. (Meerschwein-^JUU chen)

Derivat vom Beispiel 2: LD,-_n etva 50 bis 100 mg/kg i.p.

^pu (Maus)

Derivat vom Beispiel ^:^> LD^₀ 300 mg/kg i.p. (Maus) Derivat vom Beispiel 4:

Derivat vom Beispiel 7: " ...

Pharmakologische Untersuchungen D:ie Wirkungen auf Herz und Kreislauf (beim Kaninchen,bei

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der Katze oder beim Hund) wurden an normalen Tieren, die mit Nembutal anästhesiert waren, unter künstlicher Beatmung ermittelt.

Ferner wurde der Antagonismus gegenüber dem mit Adrenalin' hervorgerufenen Bl uthochäruck bei der anästhesierten Katze oder beim anästhesierten Hund unter künstlicher Beatmung festgestellt. Zwei intravenöse Injektionen von Adrenalin (2,5 Mikrogramm/kg) im Abstand von 15 Minuten ermöglichen die Messung der Reaktion des Tieres auf das Adrenalin. Der " anschließend intravenös injizierten Testverbindung folgte fünf Minuten später eine erneute Injektion von Adrenal in, deren Wirkung mit derjenigen der beiden ersten Injektionen verglichen wurde.'

An dem mit Nembutal anästhesierten und künstlich beatmeten Hund wurden folgende Beobachtungen gemacht:

3) Herzfrequenz mit Hilfe des EKG,

2) Amplitude der Herzkontraktionen, registriert, mit Hilfe eines an die rechte Vorkammer genähten Kontraktionsmessers,

3) aus dem Herzen ausgetriebene Blutmenge, gemessen mit dem Rotameter durch Einrichtung eines extrakorporalen

Kreislaufs zwischen der Herzhöhle und der Juhularisvene und

4) die Durchflußmenge der Pemoralarterie, gemessen entweder mit dem Rotameter durch Einrichtung eines extrakorporalen Kreislaufs auf dem V/ege von der Femoralarterie oder durch Bestimmung des Perfusionsdrucks der Femoralarterie bei konstanter Durchflußmenge. :

Die erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle II zusammengestellt.

209827/1101

T a b e 3 3 e

II

Deri- vat	Dosis mg/kg	Wirkung auf den norma3en B3utdruck	Katze	Hund	KardiovaskuL' are Hund	Herz- amp3 i-	Wirkungen beim
von 3ei-	i.v.	Ka nin			Herz frequenz	tude	B3utdurch- f3uß
spie3		chen	-35% -30%			+30# +26%	Herz Femora3- arterie
3	0,05 0,3 0,5	-30%	.+25# +28£	++ +1)0%

Hemmung des mit Adrena3in erzeugten B3uthochdrueks

Katze

Hund

ο
co

OO

0,03

,0,05 0,3,

Umkehrung (3, 5S td.)

Umkehrung

2	3 5	-30# -10%	0 +33^	0	-	-	Umkehrung (2 Std.)
3	0,03 ' 0,05 0,3	"cU/tJ "JU/Ö -22$	+ 6^ +3] Ji		++ Umkehrung (2 Std.)	-60Jg Umkehrung . (2,5 Std.
⁴	0,3 0,5	0 -3 9^			Umkehrung (3 Std.)
β	0,3 ~ΐθ	-3 0#			Umkehrung

Umkehrung
Umkehrung (2 Std.)

cn co ο ο

32
13

0,3 0,25

Umkehrung
Umkehrung!;

Die vorstehend beschriebenen.Versuche zeigen, daß die Derivate (i) die blutdruckerhöhende Wirkung von Adrenalin bei Dosen, bei denen sie nur eine geringe oder keine blutdrucksenkende Wirkung bei normalen Tieren ausüben, zu unterdrücken vermögen. Diese adrenolytische Wirkung wird auf die Gefäße ausgeübt und ermöglicht die Erzielung einer deutlichen Steigerung der Blutdurchflußmenge bei Dosen, die keinerlei Toxizität weder auf das Myokard noch auf das Zentralnervensystem aufweisen. Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung dieser Verbindungen in der Therapie \

a) als erweiternde Mittel der peripheren Gefäße bei der Raynaud¹ Krankheit und bei Arterlitis,

b) als Vasodilatatoren der ze!ebralen Gefäße bei zerebrovaskulären Affektionen (Vertigo, Kopfschmerzen, Zerebral skierose)

c) bei paroxistischem Bluthochdruck und kardiovaskulären Erkrankungen durch Bekämpfung der Tensionsstörungen oder der durch Adrenalinentladungen hervorgerufenen Störungen des Herz- und Kreislaufsystems.

Dis Derivate (I) können in Form von freien Basen oder von leichter wasserlöslichen Salzen von anorganischen oder orgallischen Säuren/ z.B. Schwefelsäure, Phosphorsäure, SaIz- * säure, Bromwasserstoffsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Methansulf ons äure, Maleinsäure, Milchsäure, Essigsäure und Oxalsäure, verwendet werden.

Es ist vorteilhaft, die therapeutische Verbindung gemäß der Erfindung In Form von oral oder parenteral zu verabreichenden pharmazeutischen Zubereitungen zu verwenden, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen oder Pastillen, in denen der Wirkstoff ml·^einem vorzugsweise aromatisieren Träger oder Hilfsstoff vorliegt, oder in Form von Lösungen, Sirupen, -Emulsionen oder Suspensionen, die 1 bis 10% Wirkstoff enthalten.

2 0 9 8 2 7/1101 BAD ORIGINAL

Claims

(D

in der R für ein Wasserst off atom, einen A] ky]rest, AJkenyJrest,

] 2 A]kiny]rest oder einen Pheny]rest steht, R uiid R unabhängig voneinander für Wasserstoffatome oder A]ky]reste stehen, Br

u
und R unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Ha]ogenatome

3 ο oder A]ky]reste sind, wobei R und R nicht beide für Wasser·* stoffatome stehen, wenn R ein Wasserstoffatom ist und g]eichzeitig R^ und R beide für Wasserstoffatome oder HaJogenatome stehen, und wobei R und R^ gemeinsam zwischen den C-Atomen, an die sie gebunden sind, einen Rest der Forme] -(CH₀) - biJden, in dem η den WertO oder ] hat, und R und R·^ zwischen den C-Atomen, an die sie gebunden sind, gemeinsam ein Sauerstoffatom, eine Methy]enbrücke, Ä'thy]enbrücke oder eine Gruppe der Forme] -OCH- bi]den, in der R^ ein Wasserstoffatom oder fein A]ky]rest R^D ist.

Verbindungen nach Anspruch ] mit der Forme]

R² R¹ /0-CO

O-CH-CH

■■< χ-

. \ / ^XCH-NH

in der R ein Wasserstoffatom, ein, A]ky]rest, A]keny]rest,

3 2 ·

A]kiny3rest oder ein Pheny]rest ist, R und R unabhängig voneinander ,..für Wasserstof fatome ,und A]ky]reste stehen und R ' ' *" 209827/1 101

BAD OR(GfNAt

und R unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Hauogenatome

JO

oder A3ky3reste sind, wobei R und R nicht beide für Wasser stoff atome stehen, wenn R ein Viasserstoff atom ist und g3eieh

^5 4
zeitig Έτ und R beide für ein Wasserstoffatom oder ein HaJo

genatom stehen.

j5) Verbindungen nach Anspruch 3 mit der FormeJ

'-CO

in der R ein Wasserstoffatom, ein Alky]rest, A3keny3rest,

4 AJkinylrest oder ein Fhenjr3rest ist, R für ein Wasserstoff-

p atom, Ha]ogenatome oder A3ky3reste steht, R ein Wasserstoff-

atom oder ein A3ky]rest ist und η einen Wert von Ö oder 3 hat. 4) Verbindungen nach Anspruch 3 mit der Forme3

in der R für ein Wasserstoffatom, einen A3ky3rest, AJkenyl-

rest, A3kiny3rest oder einen Pheny3rest steht, R ein Wasserstoff atom, Ha3ogenatom oder A3 ky] rest ist, R für ein V/asserstoffatom oder einen A3ky]rest steht und B ein Sauerstoff, eine Methy] enbrücke, A'thy] enbrücke oder eine Gruppe der Forme] -O-CH- ist, worin Br ein Wasserstoffatom oder ein A3ky3rest R⁵ ist..

5) Verbindungen nach Anspruch 3 mit der Forme] gemäß Anspruch 3, in der R ein Wassersto'ffatom, ein A3 ky 3 rest, A3keny3rest oder A3kiny3rest mit 3 bis 6 C-Atomen oder ein-Pheny3-

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1 2
rest ist, R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff-

"3-4 atome und Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen stehen, R^ und R unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Halogenatome oder

1 2 Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen sind, wobei R und R nicht beide für Wasserstoffatome stehen, wenn R ein Wasserstoffatom ist und gleichzeitig Br und R^" für Wasserstoff atome oder Halogenatome stehen, und wobei R und Br zwischen den C-Atomen, an die sie gebunden sind, gemeinsam einen Rest der Formel

' ρ

-(CHp) - bilden, in der η den Wert 0 oder 1 hat, und R und Br" zwischen den C-Atoireir, an die sie gebunden sind, gemeinsam ein Sauerstoffatom, eine Kethylenbräcke, Äthylenbrücke oder eine Gruppe der Formel -0-CrI- bilden, in der Br ein V/asser-

F.⁵
Stoffatom oder ein Alkyl rest mit 1 bis 4 C-Atomen ist.

6) Verfahren zur Herste]lung von Verbindungen nach Anspruch !!,dadurch gekennzeichnet, daß man (Piperidin-4-spiro-) 5-oxazo]idinone der Formel

—-co

mit einer Verbindung der Forme3

(IV)

kondensiert, wobei in diesen Formeln. R, R^], R², R^ und R die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben und X ein Halogenatom ist. . :

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- 3β - ■ .

7) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in Gegenwart eines Überschusses der Verbindung der Forme] (IV) bei einer Temperatur zwischen 300 und ]50⁰C durchgeführt wird.

8) Verfahren nach Anspruch 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß in Gegenwart eines Säureakzeptors gearbeitet wird.

9) Verfahren nach Anspruch 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß in Gegenwart von Ka3iumjodid gearbeitet wird.

P 30) Pharmazeutische Zubereitungen, die insbesondere eine vasodiüatatorische und adrenc3ytische Wirkung haben, enthaltend a3s Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 3 bis oder eines ihrer ungiftigen Salze.

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