AT289068B

AT289068B - Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven substituierten 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropanen sowie von deren Säureadditionssalzen

Info

Publication number: AT289068B
Application number: AT237270A
Authority: AT
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1967-02-06
Filing date: 1968-02-02
Publication date: 1971-04-13
Also published as: AT291226B; AT291224B; AT289069B; AT289073B; AT291970B; AT289072B; AT300760B; AT299915B; AT289074B; AT289071B; AT289070B

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven substituierten I-Phenoxy - 2-hydroxy-3-alkylaminopropanen sowie von deren Säureadditionssalzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten l-Phenoxy-2-hydroxy- o3-alkylaminopropanen der allgemeinen Formel
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In dieser Formel bedeuten : R die Isopropyl- oder die tert. Butylgruppe ;
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3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet) ;
R2 eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl-oder Alkinyl- gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cyano (=-CN)-gruppe, oder dann Wasser- stoff, wenn Ri nichet für die Cyanogruppe oder die Aminogruppe steht ;
R3 Wasserstoff, ein Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Die neuen Verbindungen können in folgender Weise hergestellt werden : Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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mit Isopropyl-oder tert.-Butylamin in für derartige Reaktionen üblicher Weise.

Die Ausgangsverbindungen sind bereits bekannt. Sie können nach üblichen Verfahren hergestellt werden.

Die substituierten l-Phenoxy-2, 3-epoxypropane der Formel n können beispielsweise durch Umsetzung eines Phenols oder Phenolats der allgemeinen Formel
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in der RMsR wie in Formel I definiert sind und
Kt Wasserstoff oder ein Kation, beispielsweise ein Alkalimetallion, bedeutet, mit Epichlorhydrin in alkalischer Lösung gewonnen werden. Die dafür benötigten Verbindungen der For- mel m lassen sich, soweit sie noch nicht bekannt sind, leicht nach üblichen Verfahren darstellen. So können Cyanophenole (auch solche mit zusätzlichen inerten Gruppen wie Alkoxygruppen) durch Was- serabspaltung aus entsprechend substituierten phenolischen Benzaldoximen gewonnen werden, die ihrer- seits aus den entsprechenden bekannten phenolischen Benzaldehyden durch Umsetzung mit Hydroxyl- amin zugänglich sind.

Letztere können ferner durch Reduktion in die entsprechenden Hydroxymethyl- phenole überführt werden.

Cyanophenole mit zusätzlicher Allylgruppe am Benzolkern werden am besten durch Umsetzung des einfachen Cyanophenols mit Allylbromid unter Umlagerung des als Zwischenstufe entstehenden
Allyläthers in die am Kern allylierte Verbindung gewonnen. Cyanophenole mit zusätzlichem Halogen am Benzolkern können zweckmässig auch durch Halogenierung der einfachen Cyanophenole mit Halo- genwasserstoffsäure/H 0 gewonnen werden. Cyanomethylphenole sind aus den entsprechenden Benzylnitrilen durch Einführen einer Nitrogruppe und deren Überführung in eine Hydroxylgruppe in üblicher
Weise (Reduktion, Diazotieren und Verkochen) zugänglich, sie können durch Reduktion in üblicher Wei- se in die entsprechenden Aminomethylphenole überführt werden.

Die Epoxyde der Formel 11 können ihrerseits zur Herstellung weiterer Ausgangsmaterialien heran- gezogen werden. Beispielsweise lassen sich die Halogenhydrine der Formel 11 durch Umsetzung der
Epoxyde mit der entsprechenden Halogenwasserstoffsäure darstellen.

Die Verbindungen der Formel I besitzen an der -CHOH-Gruppierung ein asymmetrisches Kohlen- stoffatom und kommen daher in Form von Racematen wie auch von optisch aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder von optisch aktiven Aus- gangsverbindungen ausgeht oder die erhaltenen Racemate auf übliche Weise, beispielsweise mittelsDi- benzoyl-D-Weinsäure oder D-S-Bromcampher-S-sulfonsäure, in ihre optischen Antipoden spaltet.

Die erfindungsgemäss erhältlichen l-Phenoxy-3-aminopropanole der Formel I können in üblicher
Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Essig- säure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure oder 8-Chlortheophyllin.

Die Verbindungen der Formel I bzw. deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische, insbesondere ss-adrenolytische Eigenschaften und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefässe und zur Behandlung von Herz- arrhythmien, insbesondere von Tachycardien, in der Humanmedizin eingesetzt werden. Auch die blut- drucksenkenden Eigenschaften der Verbindungen sind therapeutisch interessant.

Als wirksam haben sich dabei insbesondere solche Verbindungen der Formel I erwiesen, bei denen R wie in Formel I definiert ist und R eine Cyanogruppe (vorzugsweise in 2-Stellung am Benzolkern), R

eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise eine Methoxygruppe) oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise eine Allylgruppe) und Rg Wasserstoff bedeuten.

Auch Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R wie in Formel I definiert ist, Rl eine Hy- droxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise eine Hydroxymethylgruppe) und R sowie i R Wasserstoff bedeuten, haben sich als ausserordentlich wirksam erwiesen.

Als besonders wertvolle Verbindungen seien hervorgehoben das 1- (2'-Allyl-5'-cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan, das 1- (2*-Methoxy-5*-cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan,
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das 1- (2'-Hydroxymethylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan, das 1- (3'-Hydroxymethylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan und das 1- (3' - Hydroxymethylphenoxy) -2- hydroxy-3-isopropylaminopropan bzw. die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Die Einzeldosis der erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen liegt je nach Wirksamkeit zwischen 1 und 300 mg, bei den besonders wirksamen zwischen 1 und 150 mg (orale Anwendung) und 1 bis 20 mg (parenterale Anwendung).

Die galenische Verarbeitung der erfindungsgemäss vorgesehenen Verbindungen zu den üblichen
Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees oder Depotformen kann in bekann- ter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfs-, Spreng-, Binde-, Überzugs- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süssungsmittel, Mittel zur Erzielung einer Depotwirkung oder
Lösungsvermittler geschehen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind auch für die Kom- bination mit andern pharmakologisch wirksamen Stoffen wie Coronardilatatoren oder Sympathicomi- metica geeignet.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken :
Beispiel 1 : 1- (2'-Methoxy-4'-cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan. HCl: 15, 4g (0, 075 Mol) 1- (2'-Methoxy-4'-eyanophenoxy)-2, 3-epoxypropan werden in 100 ml Ätha- nol gelöst, 17, 7 g (0, 3 Mol) Isopropylamin zugegeben und 1 h auf 50 bis 600C erwärmt. Dann wird 2 h am Rückfluss erhitzt, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Äther versetzt.
Nach Zugabe von verdünnter Salzsäure wird kräftig ausgeschüttelt, die wässerige Phase abgetrennt und mit NaOH alkalisch gestellt. Die ölig ausfallende Base wird in Äther aufgenommen, die ätherische Pha- se abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über MgSO. getrocknet.

Der Äther wird sodann abdestilliert und der feste Rückstand aus Essigester/Petroläther umkristallisiert. Die so gereinigte Base wird in Ätha- nol gelöst, ätherische HCl zugegeben und das ausfallende Hydrochlorid abgesaugt.

Fp. : 135 bis 1370C, Ausbeute : 8, 2g=37d. Th.
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20 g ( 0, 1 Mol) 1- (21-Methoxy-51-cyanophenoxy)-2, 3-epoxypropan werden in 150 ml Methanol gelöst, 17, 7 g (0, 3 Mol) Isopropylamin zugegeben und nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur 2 h am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit verdünnter HCl digeriert und die nicht ganz klare Lösung über Celite filtriert. Die so gereinigte wässerige Phase wird mit NaOH alkalisch gestellt, die ausfallende Base mit Äther extrahiert, die ätherische Phase mit Wasser gewaschen und nach Trocknung über MgSO im Vakuum eingeengt. Der feste Rückstand wird aus Essigester/Petroläther umkristallisiert.

Ausbeute 10, 5 g.

Die Base wird in Äthanol gelöst, mit ätherischer HCl angesäuert, heiss filtriert und dann noch etwas Äther zugegeben. Das kristallin anfallende Hydrochlorid wird abfiltriert und getrocknet.

Fp. : 127 bis 130 C. Ausbeute : 10, 7 g = 36% d. Th.
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Entsprechend dem vorhergehenden Beispiel werden 19, 5 g (0, 095 Mol) 1- (2'-Methoxy-6'-cyano- phenoxy)-2, 3-epoxypropan in Methanol mit 17, 7 g (0, 3 Mol) Isopropylamin umgesetzt. Durch Lösen der gereinigten, festen Base in Äthanol wird nach Zugabe von ätherischer HCl das kristalline Hydrochlorid mit dem Fp. : 148 bis 1510C gewonnen.

Ausbeute : 14, 4 = 50% d. Th.
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Analog Beispiel 2 werden 17, 5 g (0, 088 Mol) 1- (2'-Gyano-5'-methoxyphenoxy) -2, 3-epoxypropan in 100 ml Methanol mit 20 ml Isopropylamin umgesetzt. 9, 5 g der umkristallisierten festen Base vom Fp. 71 bis 73 C werden in Äthanol gelöst, mit ätherischer Salzsäure versetzt und das reinweisse Hydro-

chlorid isoliert.

Fp. : 147 bis 149oC. Ausbeute : 9,8 g = 30% d. Th.

Beispiel 5 : 1- (2' -Allyl-4'-cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan. HCl :
16 g (0,0745 Mol) 1- (2'-Allyl- 4'-cyanophenoxy)-2, 3- epoxypropan werden entsprechend Beispiel 2 mit Isopropylamin in Äthanol umgesetzt. Die gereinigte Base (13 g) vom Fp. 92 bis 940C wird in Äthanol gelöst und mit ätherischer HCl angesäuert. Es werden 12,5 g Hydrochlorid = 54% d. Th. isoliert.

Fp. : 140 bis 1420C.

Bei s pie 1 6 : 1- (4' -Cyanomethylphenoxy) - 2- hydroxy-3-isopropylaminopropan. HCI :
21, 2 g (0, 112 Mol) 1- (4'- Cyanomethylphenoxy) - 2, 3- epoxypropan werden wie in Beispiel 2 in Methanol mit Isopropylamin umgesetzt. Die feste Base (22,2 g) wird in Äthanol mit ätherischer HCI
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propylamin in Äthanol umgesetzt. Die isolierte feste Base (7, 0 g) wird in Äthanol gelöst und das Hydrochlorid mit ätherischer Salzsäure gefällt.

Fp. : 119bisl210C.

Beispiel 8 : 1- (2'-Allyl-6'-cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan. HCl:
Entsprechend Beispiel 2 wird durch Umsetzung von 1- (2'-Allyl-6'-cyanophenoxy)-2, 3-epoxy- propan mit Isopropylamin der Aminoalkohol erhalten. Die Base schmilzt bei 52 bis 54 C.

Beispiel 9 : 1- (2'-Allyl-5'-cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan. HCl: 1- (2'-Allyl-5'-cyanophenoxy) -2, 3-epoxypropan wird in Analogie zu Beispiel 2 mit Isopropylamin umgesetzt. Durch Fällung der Base mit HCl erhält man das Hydrochlorid vom Fp. 150 bis 1520C.

Beispiel10 :1-(3'-Hydroxymethylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan.HCl:
23, 4 g (0, 13 Mol) 1-(3'-Hydroxymethylphenoxy)-2,3-epoxypropan werden in Analogie zu Beispiel 2 mit 23,6 g (0,04 Mol) Isopropylamin umgesetzt. Es werden nach Aufarbeitung und Umkristallisation 18,6 g Base vom Fp. 79 bis 800C erhalten. Das in Äthanol mit ätherischer HCl gefällte Hydrochlorid schmilzt bei 98 bi. s 101OC.

Beispiel 11 : 1- (3'-Methoxycarbonylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan. HCl:
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35,2 g (0, 17 Mol) 1- (2'-Methoxycarbonylphenoxy)-2, 3-epoxypropan werden wie in Beispiel 2 mit Isopropylamin umgesetzt. Man erhält 31 g Base vom Fp. 93 bis 95 C. Das Hydrochlorid wird aus Äthanol unter Zugabe von ätherischer HCI isoliert.

Fp. : 78 bis 81 C.
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bis 87 C. Das mittels ätherischer HCl aus Äthanol/Äther umgefällte Hydrochlorid schmilzt bei 171 bis 1720C.
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in 50 ml Methanol mit Isopropylamin umgesetzt. Nach Aufarbeitung werden 2,6 g Rohbase isoliert, die nach Umkristallisation aus Essigester unter Zusatz von Petroläther bei 108 bis 1100C schmilzt.
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propylamin, Behandeln mit ätherischer HCl und Umkristallisieren die im Titel dieses Beispiels genannte Substanz.

Fp. : 214 bis 217 C.
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amin, Behandeln mit ätherischer Salzsäure und Umkristallisieren die im Titel dieses Beispielsgenannte Substanz darstellen.

Fp. : 111 bis 1130C.

Beispiel 17 : 1- (41-Hydroxymethylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan. HCI :
Analog Beispiel 10 erhält man aus 1- (4'-Hydroxymethylphenoxy) -2, 3-epoxypropan und Isopropylamin, Behandeln mit ätherischer Salzsäure und Umkristallisieren die im Titel dieses Beispiels genannte Substanz vom Fp. 105 bis 108 C.
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mit 14, 6 g (0, 02 Mol) = 21 ml tert. Butylamin 3 h im Wasserbad erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mit verdünnter HCl digeriert und vom Unlöslichen abgetrennt. Die wässerige Phase wird mit NaOH alkalisch gestellt, die ausfallende Base mit Äther extra- hiert, mit HO gewaschen und die organische Phase über MgSO getrocknet.

Nach Abdestillieren des Äthers wird der ölige Rückstand in Äthanol gelöst, mit ätherischer HClversetzt und die ausfallenden Kri- stalle des Hydrochlorids abgesaugt. Sie werden aus Äthanol unter Zusatz von Äther umkristallisiert.

Ausbeute : 7, 1 g, Fp. : 210 bis 213 C.
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pan und tert. Butylamin, das 1- (2'-Methoxycarbonylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan (Fp. des HCl-Salzes : 144 bis 146 C) hergestellt.
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20 : 1- (2'-Methoxy-5'-cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan. HC1 :tert. Butylamin, das 1-(2'-Methoxy-5'-cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan (Fb.des Hydrochlorids : 149 bis 152 C) hergestellt.
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Analog Beispiel 10 erhält man aus 1-(2'-Hydroxymethylphenoxy)-2,3-epoxypropan und tert. Butylamin das 1-(2'-Hydroxymethylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan (Fp. des Oxalats : 180 bis 1830C).

Beispiel23 :1-(3'Hydroxymethylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan.HCl:
Entsprechend Beispiel 2 wurden 20 g 1-(3'-Hydroxymethylphenoxy)2,3-epoxypropan mit 18, 5 g tert. Butylamin in Methanol umgesetzt.

Fp. : 82 bis 84 C (Base).

Analog werden erhalten :
1- (2'-Amino-5'-methoxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan. 2 HCl. Fp.: 223 bis 225 C
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(4'-Aminomethylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan. 2 HCl, Fp. : 241 bis 244 C183 C
1-(2'-Hydroxycarbonyl-4'-bromphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan. HBr, Fp. : 188 bis 1890c
1- (2'-Chlor-4'-methoxycarbonylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan.

HCl, Fp. : 163 bis 165 C
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-aminophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropanoxalat, Fp. : 146 bis 147 C1200C
1-(2'-Methoxy-4'-aminomethylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan. 2 HCI, Fp. : 235 bis 238 C
1-(2'-Aminomethylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan. 2 HCl, Fp. : 220 bis 2220G

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(21-Aminomethylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan. 2 HCl, Fp.-176 bis 1790C1-(2'-Chlor-4'-methoxycarbonylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan. HCl, Fp. : 208 bis 2100C.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven substituierten 1-Phenoxy- - 2-hydroxy-3-alkylaminopropanen der allgemeinen Formel EMI6.2 in der R die Isopropyl- oder die tert. Butylgruppe ; R eine Gruppe -(CH2)x-CN, -(CH2)x-NH2 oder -(CH2)x+1-OH (wobei x Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet), -COOh oder -COOR' (wobei R'eine Alkylgruppemitl, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet) ; R2 eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder alkinyl- gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cyano (=-CN)-gruppe, oder dann Wasser- stoff, wenn Ru nichet für die Cyanogruppe oder die Aminogruppe steht ;

R Wasserstoff oder Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit lbis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekenn- zeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.3 in der EMI6.4 EMI6.5 EMI6.6 Amin in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt und/oder racemische Verbindungen der Formel I durch fraktionierte Kristallisation geeigneter diastereomererSäureadditionssalzeinihreop- tischen Antipoden spaltet.