CH497389A

CH497389A - Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile

Info

Publication number: CH497389A
Application number: CH1079566A
Authority: CH
Inventors: Hans-Joerg Dr Treiber; Ferdinand Dr Dengel
Original assignee: Knoll Ag
Priority date: 1965-07-31
Filing date: 1966-07-26
Publication date: 1970-10-15
Also published as: FI45187B; BR6681685D0; FI45187C; DE1593921B2; DE1493904A1; FR7508M; SE352886B; BE684868A; NL6610730A; NL146797B; DE1593921A1; FR1553708A; FR313F; GB1090609A; NO118111B; DK120241B

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile
Nach einem nicht zum Stand der Technik gehörenden Verfahren werden basisch substituierte   Phenyl-    acetonitrile der Formel
EMI1.1     
 hergestellt, in welche A, B und C Wasserstoff- oder Halogenatome, niedermolekulare Alkyl- bzw. Alkoxygruppen. wobei in letzterem Falle zwei benachbarte Gruppen auch gemeinsam eine Methylendioxydgruppe bilden können, R einen niedermolekularen aliphatischen Rest, R1 einen niedermolekularen Alkylrest, einen gesättigten oder ungesättigten, cyclischen oder bicyclischen Kohlenwasserstoffrest oder die Benzyl- bzw.



  Phenylgruppe, n die Zahl 2, 3 oder 4 und m die Zahl 1, 2 und 3 bedeutet.



   Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter Phenylacetonitrile der Formel
EMI1.2     
 worin die Ringe I und/oder II durch Halogenatome, niedermolekulare Alkyl- bzw. Alkoxygruppen substituiert sein können, wobei in letzterem Falle zwei be   nachbarte    Gruppen auch gemeinsam eine Methylendioxygruppe bilden können, R Wasserstoff oder einen niedermolekularen aliphatischen Rest, R1 einen niedermolekularen Alkylrest, einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder eine Benzyl- oder Phenylgruppe; n die Zahl 2, 3 oder 4 und m die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, wobei mindestens einer der Ringe I und   II    und/ oder die Benzyl- oder Phenylgruppe R1 mit CF3 substituiert ist.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenylacetonitril der Formel
EMI1.3     
 worin X einen reaktionsfähigen Säurerest bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
EMI1.4     
 umsetzt.



   Die Erfindung betrifft auch die Verwendung dieser Phenylacetonitrile, in denen   R    Wasserstoff ist, zur Herstellung entsprechender Phenylacetonitrile, in denen R ein niedermolekularer aliphatischer Rest ist, indem der Wasserstoff mit Hilfe eines entsprechenden Aldehydes durch den niedermolekularen aliphatischen Rest ersetzt wird.



   Die neuen Verbindungen besitzen bei niedriger Toxizität signifikante coronardilatatorische Wirksamkeit und sollen als Arzneimittel Verwendung finden. Von den Verbindungen der deutschen Patente Nrn.   1154    810 und   1158    083 unterscheiden sie sich auch hinsichtlich der blutdrucksenkenden Eigenschaften. Versuche haben gezeigt, dass die neuen Verbindungen den Durchfluss durch die Coronargefässe und den Sauerstoffgehalt des venösen Herzblutes erhöhen, ohne praktisch auf den Blutdruck zu wirken. Die Erweiterung der Coronargefässe setzt bei einer intravenösen Injektion von 0,03 mg/ kg Körpergewicht ein und wird bei 0,125 mg/kg ausgesprochen kräftig. Die Wirkung übertrifft diejenige von Papaverin, Theophyllin nd anderer coronarerweiternden Wirkstoffe um das Mehrfache. Dosierungen von 0,06 bis 0,125 mg/kg erhöhen die Durchflussmenge um 100 bis 300 %.

  Es zeigen sich keine schädlichen Wirkungen  auf den Herz-Metabolismus und auch keine toxischen Nebenwirkungen.



   Beispiel 1 a-Isopropyl-a-[(N-methyl-N-homoveratryl) -y    aminopropyl]-3-trifluormethylphenylacetonitril   
30 g (0,1 Mol)   a-Isopropyl-a-(3'-chlorpropyl)-3-tri-      fluonmethylphenylacetonitril    und 39 g (0,2 Mol) N-Methylhomoveratrylamin werden im Ölbad 7 Stunden auf   130-1500    C erhitzt. Die glasig erstarrte Schmelze wird in der Wärme mit 1 Liter Benzol behandelt, worauf das Hydrochlorid des N-Methylhomoveratrylamins ausfällt und abgesaugt wird. Das Filtrat wird mit 10   zeiger    Natronlauge gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Benzol abdestilliert und der Rückstand fraktioniert.



   Man erhält 36,5 g a-Isopropyl-a-[(N-methyl-Nhomoveratryl) -y-   aminopropylj -3 -    trifluormethylphenylacetonitril als gelbes zähes Ö1. Ausbeute: 79 % der Theorie. Kp. 0,1 =   195-200     C. Saures Oxalat F = 1580 C.



      a-Isopropyl-a-(3'-chlorpropyl)-3-trifluormethylphenyl-    acetonitril wird hergestellt durch Kondensation von   l-Chlor-3-brompropan    oder   1 ,3-Dichlorpropan    mit   a-Isopropyl-3-trifluormethylphenylacetonitril    in Gegenwart von Natriumamid.



   Beispiel 2    a-Isopropyl-a-[(N-methyl-N-homoveratryl) -y- aminopropyl]-3 -trifluormethylphenylacetonitril   
45 g (0,15 Mol)   a-Isopropyl-a-(3'-chlorpropyl)-3-    trifluormethylphenylacetonitril und 55 g (0,3 Mol) Homoveratrylamin werden 7 Stunden auf   130-150     C erhitzt. Die abgekühlte, glasig erstarrte Schmelze wird in der Wärme mit 1 1 Benzol behandelt, worauf das Hydrochlorid des Homoveratrylamins ausfällt und abgesaugt wird.



   Das Filtrat wird mit   10 einer    Natronlauge gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand fraktioniert.



   Man erhält 45 g a-Isopropyl-a-[(N-homoveratryl)   y-aminopropyl]-3-trifluormethylphenylacetonitril    als gelbes zähes Ö1. Ausbeute: 68 % der Theorie. Kp. 0,1 =   203-208     C.



   45 g der erhaltenen sekundären Base werden in 100 ml Methanol und 40   ml    35 %iger wässriger Formaldehydlösung gelöst und durch portionsweise Zugabe von 7,5 g (0,2 Mol) Natriumborhydrid in der Wärme methyliert. Während der Reaktion erhitzt sich die Lösung zum Sieden. Danach wird der Ansatz 2 Stunden ohne Wärmezufuhr weiter gerührt. Die Methanollösung wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 200 ml Wasser versetzt und ausgeäthert. Die getrocknete Ätherlösung wird wiederum eingedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält 30,5 g a-Isopropyl-a (N-methyl - N -   homoveratryl)-y-aminopropyl)-3 -trifluor-    methylphenylacetonitril als zähes gelbes Öl. Ausbeute 66   Wj    der Theorie. Kp. 0,1 =   195-200  C.    Saures Oxalat F. 1580 C.



   Das Salze ist mit dem in Beispiel 1 beschriebenen identisch.



   Die Methylierung kann auch mit Formaldehyd/ Ameisensäure oder durch Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart von Palladium- oder Nickelkatalysator oder amalgamiertem Aluminium durchgeführt werden.

 

   Auf die gleiche Weise wurden die in der Tabelle beschriebenen Verbindungen hergestellt.
EMI2.1     


<tb>



   <SEP> Kp. <SEP> 0 <SEP> (saures <SEP> Oxalat <SEP> Ausbeute <SEP> in <SEP> %
<tb>  <SEP> C) <SEP> der <SEP> Theorie
<tb>  <SEP> CF3 <SEP> CN <SEP> CM <SEP> OCH3
<tb>  <SEP> oC <SEP> (CHs)3-N-(CH2)2ÓS)CH3 <SEP> I <SEP> CIH2) <SEP> CHs <SEP> 195-200/0,1 <SEP> mm <SEP> 158 <SEP> 70
<tb>  <SEP> C3117
<tb>  <SEP> OCH3 <SEP> CN <SEP> CH3 <SEP> CF3
<tb> CHaO--C-(CHI)3--(CHe)r <SEP> 6 <SEP> ) <SEP> 195-200/0,1 <SEP> mm <SEP> 147 <SEP> 62
<tb>  <SEP> C3H7
<tb>  <SEP> CF3 <SEP> CN <SEP> CH3 <SEP> OCH3
<tb>  <SEP> --C-(CH.)3-N-(CH2) <SEP> 77-OCM3 <SEP> 232-235/0X3 <SEP> mm <SEP> 79 <SEP> 51
<tb>  <SEP> CH2
<tb>  <SEP> i$K1C <SEP> F3
<tb>   
EMI3.1     


<tb>  <SEP> Kp. <SEP> Q <SEP> C <SEP> (saures <SEP> Oxalat <SEP> Ausbeute <SEP> in <SEP> %
<tb>  <SEP> p. 

  <SEP> oc) <SEP> der <SEP> Theorie
<tb>  <SEP> OCH3 <SEP> CN <SEP> CH3 <SEP>   <SEP> CH3
<tb>  <SEP> ii <SEP> 0
<tb> CHSOA <SEP> C-(CH2)3-N-(CH2) <SEP> OCH3 <SEP> 235-240/0,05 <SEP> mm <SEP> 105 <SEP> 66
<tb> (Zers.)
<tb>  <SEP> CH2
<tb>  <SEP> CF3
<tb>  <SEP> CF3 <SEP> CN <SEP> CH3 <SEP> CF3
<tb>  <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> .¯I$ <SEP> 207-210,01 <SEP>   <SEP>  < \ <SEP> vC-(CHo)l-N-(CH2)4 <SEP> 207-210/001 <SEP> mm <SEP> 142 <SEP> 59
<tb>  <SEP> CH2
<tb>  <SEP> I
<tb>  <SEP> ,#CF3
<tb>  <SEP> OCH3 <SEP> CN <SEP> CH3 <SEP> LOCHS
<tb> CH <SEP> Ow <SEP> C-(CHX <SEP> -N-(CH2) > l3 <SEP> 2l215/0,01 <SEP> mm <SEP> 111 <SEP> 39
<tb>  <SEP> O <SEP> CH3 <SEP> CM2
<tb>  <SEP> ; <SEP> )LCF3
<tb>  <SEP> OCH3 <SEP> CN <SEP> CM5 <SEP> CF3
<tb> CH:O <SEP>  > -\C(Cff.NI(Cff). <SEP> 202-204/0,1 <SEP> mm <SEP> CH3 <SEP> 56
<tb> CH::O-G <SEP> C-(CH-)J-N-(CHi)
<tb>  <SEP> OCH3 <SEP> C3H7
<tb>

Claims

PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile der Formel EMI3.2 worin die Ringe I und/oder II durch Halogenatome, niedermolekulare Alkyl- bzw. Alkoxygruppen substituiert sein können, wobei in letzterem Falle zwei benachbarte Gruppen auch gemeinsam eine Methylen dioxygruppe bilden können, R Wasserstoff oder einen niedermolekularen aliphatischen Rest, R1 einen niedermolekularen Alkylrest, einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder eine Benzyl- oder Phenylgruppe, n die Zahl 2, 3 oder 4 und m die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, wobei mindestens einer der Ringe I und II und/ oder die Benzyl- oder Phenylgruppe R1 mit cF substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenylacetonitril der Formel EMI3.3 worin X einen reaktionsfähigen Säurerest bedeutet,

mit einer Verbindung der Formel EMI3.4 umsetzt.

II. Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Phenylacetonitrilen, in denen R Wasserstoff ist, zur Herstellung entsprechender Phenylacetonitrile, in denen R ein niedermolekularer aliphatischer Rest ist, indem der Wasserstoff mit Hilfe eines entsprechenden Aldehydes durch den niedermolekularen aliphatischen Rest ersetzt wird.