DE1493904B - Trifluormethylsubstituierte basische Phenylacetonitrile und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Trifluormethylsubstituierte basische Phenylacetonitrile und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
Aus den deutschen Patentschriften 1 154 810 und 1 158 083 sind bereits basisch substituierte Phenylacetonitrile
der Formel
B A C = N
V_^~ C - (CH2Jn - N - (CH2),,,
C R1 R
C R1 R
a) Phenylacetonitril der allgemeinen Formel
C = N
R1-CH
R2
ίο worin R1 und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung
haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel
bekannt, in welcher A, B und C Wasserstoff- oder Halogenatome, niedermolekulare Alkyl- bzw. Alkoxygruppen,
wobei in letzterem Falle zwei benachbarte Gruppen auch gemeinsam eine Methylendioxygruppe
bilden können, R einen niedermolekularen aliphatischen Rest, R1 einen niedermolekularen Alkylresi,
einen gesättigten oder ungesättigten, cyclischen oder bicyclischen Kohlenwasserstoffrest oder die Benzyl-
bzw. Phenylgruppe, η die Zahl 2, 3 oder 4 und m die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet. Diese Verbindungen
wirken coronarerweiternd.
Es wurde nun gefunden, daß man die coronarerweiternde Wirksamkeit dieser Verbindungen durch
die Einführung von mindestens einem Trifluormethylrest steigern kann.
Gegenstand der Erfindung sind trifluormethylsubstituierte
basische Phenylacetonitrile der allgemeinen Formel
C = N CH3
R1-C-(CH2J3-N-(CH2J2-R3
R,
R,
CH3
X — (CH2)3 — N — (CH2J2 - R3
X — (CH2)3 — N — (CH2J2 - R3
worin R3 die vorstehend angegebene Bedeutum.
besitzt und X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt, ode:
b) Phenylacetonitrile der allgemeinen Formel
C = N CH3
R1-C- (CH2)3 — N — (CH2), — R3
worin R1 und R3 die oben angegebene Bedeutum
haben, mit Verbindungen der allgemeinen Forme R2X, worin R2 und X die unter a) angegebene Bedcu
tung besitzen, zur Reaktion bringt oder
c) Phenylacetonitrile der allgemeinen Formel
R1 — CH2 — C = N
worin R1 die unter a) angegebene Bedeutung hat. mi
Verbindungen der allgemeinen Formel
CH3
X -(CH2J3 -N -(CH2),
X -(CH2J3 -N -(CH2),
worin mindestens einer der Reste R1, R2 oder R, eine
Trifluormethylgruppe enthält und R1 und R3 die
Gruppen
worin R3 und X dasselbe wie unter a) bedeuten, um
Verbindungen der allgemeinen Formel R2X, worii
R2 und X die unter a) angegebene Bedeutung haber
umsetzt, oder
^ " d) Phenylacetonitrile der allgemeinen Formel
CF,
OCH3
OCH,
OCH,
OCH,
OCH,
und R2 einen 3-Trifluormethylbenzyl- oder einen
Isopropylrest bedeutet.
Gegenstand der Erfindung ist weiter ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch
gekennzeichnet ist daß man in an sich bekannter Weise in Gegenwart alkalischer Kondensationsmittel
R1 C (CH2)3 X
worin R1, R2 und X die unter a) angegebene Bedeutun
haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formt
CH3-NH-(CH2J2-R3
worin R3 die unter a) angegebene Bedeutung hat, zi:
Reaktion bringt oder
e) Phenylacetonitrile der allgemeinen Formel
e) Phenylacetonitrile der allgemeinen Formel
C = N
R1-C-(CH2J3-X
R1-C-(CH2J3-X
R2
worin R1, R2 und X die unter a) angegebene Bedeutur
worin R1, R2 und X die unter a) angegebene Bedeutur
haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel Coronardruck
H2N
(CHJ2-R3
worin R3 dasselbe wie unter a) bedeutet, umsetzt und
in die erhaltenen sekundären Amine die Methylgruppe durch Methylierung in an sich bekannter Weise
einführt.
Die neuen Verbindungen besitzen bei niedriger Toxizität signifikante coronardilatatorische Wirksamkeit
und sollen als Arzneimittel Verwendung finden. Von den Verbindungen der Patente 1 154 810 und
158 083 unterscheiden sie sich auch hinsichtlich der blutdrucksenkenden Eigenschaften.
Die folgende Tabelle zeigt die überlegenen Eigenschaften der neuen Verbindungen.
Substanz
ct-Isopropyl-a-[(N-methyl-N-homoveratryl)-y-aminopropyl]-3,4-dimethoxyphenylacetonitril
(Verapamil),
Vergleichssubstanz
Vergleichssubstanz
a-Isopropyl-a-[(N-methyl-N-homoveratryl)-y-aminopropyl]-3-trifiuormethylphenylacetonitril
a-(3-Trifiuormethylbenzyl)-a-[(N-methyl-N-homoveratryl)-y-aminopropyl]-3-trifluormethylphenylacetonitril
a-Isopropyl-a-[(N-methyl-N-^-3-trifluormethylphenyläthyl)-y-aminopropyl]-3,4-dimethoxyphenylacetonitril.
. .
a-Isopropyl-a-[(N-methyl-N-ß-3-trifluormethylphenyläthyl)-y-aminopropyl]-3-trifluormethylphenylacetonitril
a-Isopr opyl-a- [(N-methy 1-N-^-3-trifluormethylphenyläthyl)-y-aminopropyl]
3,4,5-trimeth oxyphenylacetonitril
a-(3-Trifluormethylbenzyl)-a-[(N-methyl-N-/3-3-trifluormethylphenyläthyl)-y-aminopropyl]-3-trifluormethylphenylacetonitril
| I | Il |
| ] | 0,5 |
| 2,3 | 0,14 |
| 3,7 | 0,25 |
| 3,6 | 0,15 |
| 2,4 | 0,07 |
| 2,1 | 0,03 |
| 13,3 | 2,3 |
III
0,2
0,8
5,5
0,7
6,0
0,6
>5,0
In der Tabelle haben die mit römischen Zahlen bezifferten Spalten folgende Bedeutung:
I Dauer der Wirkung vom Zeitpunkt der maximalen Abnahme des Coronardruckes am isolierten
Meerschweinchenherz an bis zur Rückkehr auf den halbmaximalen Wert nach einmaliger Gabe
an Substanz (gemessen im Vergleich zu Verapamil, für welches die Wirkungsdauer gleich 1
gesetzt wird). Die folgende Darstellung stellt die Dauer der Wirkung graphisch dar:
A = maximale Abnahme des Coronardruckes.
D = Dauer der Wirkung.
D = Dauer der Wirkung.
In dieser Spalte ist diejenige Menge an Substanz in mg angegeben, für die das Produkt aus A und D
(vgl. Erklärung zu I) gleich 100 ist. Dieser Wert wird durch mehrere Messungen von A und D bei
verschiedenen Dosen an Substanz ermittelt. Das Produkt aus A und D wird graphisch gegen die
Dosis aufgetragen und der Wert für D = 100 mg graphisch ermittelt.
Hier sind die Dosen angegeben, die am narkotisierten Hund den Blutdruck um 50% herabsetzen.
Die Ermittlung dieser Werte geschah durch blutige Messung an der arteria carotis (vgl.
Ther. Pharmakologische Methoden, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart, S. 213
[1949]). Eine blutdrucksenkende Wirkung ist bei herzaktiven Stoffen in aller Regel unerwünscht.
Aus den erhaltenen Daten ergibt sich, daß die neuen Verbindungen eine stärkere und längere Herzwirkung
besitzen und zu einem geringeren Blutdruckabfall führen.
a-Isopropyl-a-[(N-methyl-N-/?-3-trifluormethyl-
phenyläthyl)-y-aminopropyl]-3-trifluor-
methylphenylacetonitril
In einem Dreihalskolben, der mit Rührwerk, Rückflußkühler und Tropftrichter versehen ist, werden
22,7 g (0,1 Mol) a-Isopropyl-3-trifluormethylphenylacetonitril
in 200 ml Toluol gelöst und mit der Lösung von l-Chlor-S-tN-methyl-N-ß-S-trifluorrnethylphenyläthyl)-aminopropan
in 200 ml Toluol versetzt und erwärmt. Bei 90° C trägt man innerhalb von 20 Minuten
13 g einer 30%igen Natriumamidsuspension in Toluol ein und erhitzt das Gemisch anschließend 4 Stunden
zum Sieden.
Die abgekühlte Lösung wird mit 200 ml Wasser versetzt, die Toluolschicht abgetrennt, mit wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, das Toluol abdestilliert und der Rückstand im Vakuum fraktioniert.
Man erhält 41,2 g a-IsopropyI-a-[(N-methyl-N-/?-
3 - trifiuormethylphenyläthyl) - y - aminopropyl] - 3 - trifiuormethylphenylacetonitril
als gelbes zähes öl. Ausbeute 88% der Theorie, Kp. 0,1 = 205 bis 210° C.
Saures Oxalat Fp. = 188° C.
Die Ausgangsverbindungen wurden hergestellt durch Kondensation von 3-Trifluormethylphenylacetonitril
und Isopropylbromid bzw. durch Freisetzung der Chlorbase aus dem entsprechenden sauren
Oxalat.
Auf die gleiche Weise wurden die in der Tabelle beschriebenen Verbindungen hergestellt.
Fp. des
sauren
Oxalats
0C
Ausbeute in % der Theorie
CF3
OCH3
CN CH3
: —(CH2)3—Ν—(CH2)2
J-C3H7
CN CH3
—(CH2)3—N-(CH2J2
i-C3H7
CN CH3
CH,
OCH3
OCH3
OCH3
CF3
OCH3
CN CH3
^-C-(CH2)3-N-(CH2)2-CH2
CF,
CN CH3
CH,
OCH3
OCH,
OCH3
OCH3
CF,
CN CH3
C-(CH2)3—N-(CH2),
CH2
CF,
0^ CN ; CH3 JF3
OCH,
bis 200/0,1 mm
158
bis 200/0,1 mm
147
bis 235/0,3 mm
79
bis 240/0,05 mm
105 (Zers.)
bis 210/0,01 mm
142
bis 215/0,01 mm
111
bis 204/0,1 mm
121
a-Isopropyl-a-[(N-methyl-N-homoveratryl)-y-aminopropyl]-3-trifluormethylphenylacetonitril
93,6 g (0,223 Mol) a-[(N-Methyl-N-homoveratryl)- γ - aminopropyl] - 3 - trifluormethylphenylacetonitril
werden in 500 ml Toluol gelöst, anschließend werden 30,8 g (0,25 Mol) Isopropylbromid zugefügt und 32,5 g
30%ige Natriumamidsuspension in Toluol bei 700C langsam eingetropft (vgl. Beispiel 1). Anschließend
hält man das Gemisch 3 Stunden am Sieden, kühlt ab, fügt 150 ml Wasser hinzu und schüttelt die abgetrennte
Toluolschicht noch zweimal mit Wasser aus. Sie wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet,
das Toluol entfernt und der Rückstand fraktioniert.
Man erhält 89,5 g a-Isopropyl-a-[(N-methyl-N-homoveratryl)-y-aminopropyl]-3-trifluormethylphenylacetonitril
als gelbes zähes öl. Ausbeute 87% der Theorie. Kp. 0,1 = 195 bis 200°C. Saures Oxalat,
Fp. = 158 bis 159° C.
Die Ausgangsverbindung wird hergestellt durch Kondensation von 3-Trifluormethylphenylacetonitril
und N-Methyl-N-homoveratrylamino-y-chlorpropan
in Gegenwart von Natriumamid.
a-Isopropyl-a-[(N-methyl-N-homoveratryl)-y-aminopropyl]-3-trifluormethylphenylacetonitril
30 g (0,1 Mol) a-Isopropyl-a-(3'-chlorpropyl)-3-trifluormethylphenylacetonitrilund39
g(0,2 MoI)N-Methylhomoveratrylamin werden im Ölbad 7 Stunden auf 130 bis 1500C erhitzt. Die glasig erstarrte Schmelze
wird in der Wärme mit 1000 ml Benzol behandelt, worauf das Hydrochlorid des N-Methylhomoveratrylamins
ausfällt und abgesaugt wird. Das Filtrat wird mit 10%iger Natronlauge gewaschen, mit wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, das Benzol abdestilliert und der Rückstand fraktioniert.
Man erhält 36,5 g a-Isopropyl-a-[(N-methyl-N
- homoveratryl) -γ- aminopropyl] - 3 - trifluormethy 1-phenylacetonitril
als gelbes zähes öl. Ausbeute 79% der Theorie. Kp. 0,1 = 195 bis 2000C. Saures Oxalat,
Fp. = 1580C. Das Salz ist mit dem im Beispiel 2 beschriebenen Oxalat identisch.
α - Isopropyl - α - (3' - chlorpropyl) - 3 - trifluormethylphenylacetonitril
wird hergestellt durch Kondensation von l-Chlor-3-brompropan oder 1,3-Dichlorpropan
mit a-Isopropyl-3-trifluormethylphenylacetonitril
in Gegenwart von Natriumamid.
a-Isopropyl-a-[(N-methyl-N-homoveratryl)-y-aminopropyl]-3-trifluormethylphenylacetonitril
gelbes zähes öl. Ausbeute 68% der Theorie. Kp. 0,1 = 203 bis 2080C.
45 g der erhaltenen sekundären Base werden in 100 ml Methanol und 40 ml 35%iger wäßriger Formaldehydlösung
gelöst. Durch portionsweise Zugabe von 7,5 g (0,2 Mol) Natriumborhydrid in der Wärme
wird die Methylierung herbeigeführt. Während der Reaktion erhitzt sich die Lösung zum Sieden. Danach
wird der Ansatz 2 Stunden ohne Wärmezufuhr weiter gerührt. Die Methanollösung wird zur Trockne eingedampft,
der Rückstand mit 200 ml Wasser versetzt und ausgeäthert. Die getrocknete Ätherlösung wird
wiederum eingedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält 30,5 g a-Isopropyl-a-[(N-methyl-N-homoveratryl)
-γ- aminopropyl] - 3 - trifluormethy 1-phenylacetonitril als zähes gelbes öl. Ausbeute 66%
der Theorie. Kp. 0,1 = 195 bis 200°C. Saures Oxalat, Fp. 158° C. Das Salz ist mit dem in den Beispielen 2
und 3 beschriebenen Oxalat identisch.
Die Methylierung kann auch mit Formaldehyd/ Ameisensäure oder durch Einwirkung von Wasserstoff
in Gegenwart von Palladium- oder Nickelkatalysator oder amalgamiertem Aluminium unter
den im Beispiel 3 des Patents 1 158 083 beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden.
45 g (0,15 Mol) a-Isopropyl-ct-P'-chlorpropyty-S-trifluormethylphenylacetonitril
und 55 g (0,3 Mol) Homoveratrylamin werden 7 Stunden auf 130 bis 1500C
erhitzt. Die abgekühlte, glasig erstarrte Schmelze wird in der Wärme mit 1000 ml Benzol behandelt,
worauf das Hydrochlorid des Homoveratrylamins ausfällt und abgesaugt wird. Das Filtrat wird mit
10%iger Natronlauge gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert
und der Rückstand fraktioniert.
Man erhält 45 g a-Isopropyl-a-[(N-homoveratryl)-y-aminopropyl]-3-trifluormetnylphenylacetonitril
als a-Isopropyl-a-[(N-methyl-N-/?-3-trifiuormethylphenyläthyl)-y-aminopropyl]-3,4-dimethoxyphenylacetonitril
In einem Dreihalskolben, der mit Rührwerk, Rückflußkühler und Tropftrichter versehen ist, werden
17,7 g (0,1 Mol) Veratrylcyanid und 27,95 g (0,1 Mol) 1 - Chlor - 3 - (N - methyl - N - β - 3 - trifluormethylphenyläthyl)-aminopropan
in 250 mg Toluol gelöst. Bei Siedetemperatur tropft man innerhalb 30 Minuten 26 g (0,2 Mol) einer 30%igen toluolischen Natriumamidsuspension
ein, hält anschließend 2 Stunden auf Siedetemperatur, tropft nun langsam 12,3 g (0,1 Mol)
Isopropylbromid zu und erhitzt noch zwei weitere Stunden am Sieden. Die Lösung wird abgekühlt und
mit 250 ml Wasser versetzt, die organische Lösung abgetrennt, getrocknet, das Lösungsmittel entfernt
und der Rückstand im Vakuum fraktioniert.
Man erhält 24,0 g a-Isopropyl-a-[(N-methyl-N
- β - 3 - trifluormethylphenyläthyl) - γ - aminopropyl]-3,4-dimethoxyphenylacetonitril
als gelbes zähes öl. Ausbeute 52% der Theorie. Kp. 0,1 = 195 bis 200° C.
Saures Oxaiat, Fp. = 147°C.
Claims (2)
1. Trifluormethylsubstituierte basische Phenylacetonitril
der allgemeinen Formel
C = N
CH,
R1-C- (CH2)3 - N - (CH2)2 - R3
worin mindestens einer der Reste R1, R2 oder R3
eine Trifluormethylgruppe enthält und R1 und R3
die Gruppen
CF3
109 550/508
OCH,
OCH3
und R2 einen 3-Trifluormethylbenzyl- oder einen
Isopropylrest bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise in Gegenwart alkalischer Kondensationsmittel
a) Phenylacetonitriie der allgemeinen Formel
R,
CH
worin R1 und R2 die im Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel
X — (CH
2),
CH3
N — (CH2)2 — R3
worin R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
besitzt und X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt, oder
b) Phenylacetonitriie der allgemeinen Formel
C = N CH3
R1-C- (CH2J3 - N - (CH2J2 - R3
H
worin R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung
haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel R2X, worin R2 und X die unter a) angegebene
Bedeutung besitzen, zur Reaktion bringt oder
c) Phenylacetonitriie der allgemeinen Formel R1 — CH2 — C = N
worin R1 die unter a) angegebene Bedeutung hat,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel
X — (CH2),
CH3
N —(CH2J2-R3
worin R3 und X dasselbe wie unter a) bedeuten,
und Verbindungen der allgemeinen Formel R2X, worin R2 und X die unter a) angegebene Bedeutung
haben, umsetzt oder
d) Phenylacetonitriie der allgemeinen Formel
R1 C (CH2J3 X
worin R1, R2 und X die unter a) angegebene Bedeutung
haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel
CH3-NH-(CH2J2-R3
worin R3 die unter a) angegebene Bedeutung hat,
zur Reaktion bringt oder
e) Phenylacetonitriie der allgemeinen Formel
e) Phenylacetonitriie der allgemeinen Formel
C=N
K-i C- (C.H.2J3 X.
K-i C- (C.H.2J3 X.
R2
worin R1, R2 und X die unter a) angegebene Bedeutung
haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel
H2N-(CH2)2—R3
worin R3 dasselbe wie unter a) bedeutet, umsetzt
und in die erhaltenen sekundären Amine die Methylgruppe durch Methylierung in an sich
bekannter Weise einführt.
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