DE1593921A1 - Basisch substituierte Phenylacetonitrile und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Basisch substituierte Phenylacetonitrile und Verfahren zu deren Herstellung

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DE1593921A1 DE19671593921 DE1593921A DE1593921A1 DE 1593921 A1 DE1593921 A1 DE 1593921A1 DE 19671593921 DE19671593921 DE 19671593921 DE 1593921 A DE1593921 A DE 1593921A DE 1593921 A1 DE1593921 A1 DE 1593921A1
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    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Description

CHEMISCHE FABRIKEN
Basisch substituierte Pheny!acetonitrile und Verfahren zu deren - ' Herstellung
Die deutschen Patente DBP T 15b 810 und DBP 1 158 O83 betreffen Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile, welche infolge ihrer pharmakologischen Wirksamkeit wertvolle Arzneimittel darstellen"und als Herzsympaticolytica und al3 Coronardilatoren Verwendung finden können. Es wurde nun gefunden, dass auch basisch substituierte Phenylacetonitril der allgemeinen Formel
■'.■■- A ■. A
-G-Y-N- Z-
beziehungsweise deren Salze in welcher
A, B und C Yfasserstoff-, oder Halogenatome, Benzyl oxy gruppen niedermolekulare Alkyl- bzw. Alkoxygruppen, wobei in letzterem Falle zwei benachbarte Gruppen a,uch gemeinsam eine Methylendioxygruppe bilden können, Y eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit insgesamt 2-8 Kohlenstoffatomen und 2-4 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette, Z eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit insgesamt 1 - 8 Kohlenstoffatomen und 1 - 3 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette, R einen niedermolekularen aliphatischen Rest ,
0 0 9 8 4 0/2273
R-, einen niedermolekularen Alkylrest oder einen Arylrest der allgemeinen Formel
in dem A, B und G die oben angegebene Bedeutung-haben und η die Zahl 0 oder 1 bedeutet, bei geringer Toxizität gute coronarerweiternde Wirksamkeit besitzen und darum ebenfalls als wertvolle Arzneimittel Verwendung finden können. Von den Phenyl« acetonitrilen der eingangs genannten Patente können sich die neuen Verbindungen demnach in dreifacher Weise unterscheiden:
1.) durch Kernsubstituenten am Rest R-^ 2.) durch Verzweigung der Alkylengruppe Y und Z sowie 3.) durch eine Benzyloxygruppe als Rest A, B oder G, wobei mindestens einer der Reste A, B, G, Y, Z oder R-, eine andersartige Bedeutung hat als in Patent DBP ι 15^ 810 und DBP 1 158 083 angegeben,,
0 9 3 4 0/2273
Die neuen Verbindungen sind nach den gleichen Verfahren erhältlich, die auch zur Herstellung'der durch Patent geschützten basisch substituierten Phenylacetönitrile Verwendung fanden, iniem man
a) Phenylacetönitrile der allgemeinen Formel ·
GN '
mit einer Verbindung der allgemeinen formel
χ. - γ _ υ - ζ -^/"3T III
wobei X einen reaktionsfähigen Säurerest darstellt, umsetzt oder
b) Phenylacetönitrile der allgemeinen Formel A ■ A
B ' -Γ υ κ Η Mf B
u H R C
mit Verbindungen der allgemeinen Formel R1 - X, zur Reaktion bringt oder
00 9 8Λ 0 / 22 7 3
c) Phenylacetonitrile der allgemeinen Formel
B
C
CN I
- CHr
mit Verbindungen der allgemeinen Formel
B X-Y-N-Z-
I.
III
und Verbindungen der allgemeinen Formel R1-X umsetzt oder
d) Phenylacetonitrile der allgemeinen Formel
CN C-Y
- X
VI
mit Verbindungen der allgemeinen Formel
HN-Z-
B C
umsetzt oder
e) Verbindungen der allgemeinen Formel A A
CN
-C-Y-N-Z-R H
VII VIII
009840/2273
durch : Alkylierung in an sich "bekannter Weise in die entsprechenden tertiären Amine überführt.
Die neuen Verbindungen besitzen grundsätzlich das günstige therapeutische Wirkungsbild der aus den genannten Patenten bekannten basisch substituierten Phenylacetonitrile und zeichnen sich durch besonders geringe Toxizitat und gute Löslichkeit aus.
Die Alkylierungsreaktionen erfolgen bei erhöhter Temperatur, wobei man die Reaktionspartner in verschiedener Weise aufeinander einwirken lassen kann. Man karv1 beispielsweise ein Phenylacetonitril der allgemeinen Forint' II lit dem basischen Kondensationsmittel, vorzugsweise Hatriumamid, so lange in einem organischen Lösungsmittel zum Sieden erhitzen, bis die Ammoniakentwicklung abklingt, und dann die berechnete Menge der Verbindung IHhinzu-
geben. Hierbei kann die Verbindung II$im gleichen Lösungsmittel gelöst sein. Man kann aber auch die Aralkylaminoalkylverbindung II I und ein Kondensationsmittel gleichzeitig auf das Nitril einwirken lassen, hierbei wird die Bildung der Nebenprodukte, wie beispielsweise Amidinsalze und Polymerisationsprodukte zurückgedrängt. Weiterhin kann man auch in der Weise vorgehen, dass man der siedenden Lösung beider Reaktionspartner langsam die Suspension des basischen Kondensationsmittels zugibt. Bei kleineren und mittleren Ansätzen besteht eine weitere Möglichkeit zur Durchführung der Umsetzung darin die drei Reaktionspartner in der Kälte mit dem Lösungsmittel zusammenzugeben und allmählich zu erwärmen* In vielen Fällen läuft die Reaktion bereits unterhalb Siedepunkts des Lösungsmittels ab,
• 00 9 8h0/2273
Als basisches Reaktionsmittel kommen bei Durchführung der Reaktion neben Natriumamid auch Natrium, ITatriumhydrid, Natriumhydroxyd, Kaliumamid, Lithiumamid oder Lithium- bzw. Magnesiumverbindungen sekundärer Amine in Betracht.
Als Lösungsmittel für die -Reaktion sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylole besonders gut geeignet. Man kann jedoch auch höhersiedende aliphatische Äther verwenden.
Verwendet man als Ausgangsmaterial Verbindungen der allgemeinen Formel .ι ν it einem Wasserstoff atom in α-Stellung zur Nitrilgruppe, so verfährt man in entsprechender Weise unter Anwendung der obengenannten basischen Kondensationsmittel und Lösungsmittel im gleichen Temperaturbereich. Auch bei dieser Ausführungsform des Verfahrens erfolgt die Zugabe der Reaktionspartner und des basischen Kondensationsmittels in der oben beschriebenen Reihenfolge. Als Reaktionspartner der allgemeinen Formel R-, - X kommen beispielsweise in Präge: aliphatische Halogenverbindungen, Diaikylschwefelsäureester, Benzylhalogenide, Cycloalkylhalogenide, bicyclische Halogenverbindungen sowie die entsprechenden Benzol- oder Toluolsulfonsäureester.
Eine andere Ausführungsform des Verfahrens besteht in der Umsetzung der Phenylacetonitril der allgemeinen Formel ν it tertiären Aminen der allgemeinen Formel !Hund Umsetzung einer Verbindung der Formel R-^ - X in Gegenwart der genannten basischen Kondensationsmittel. Hierbei kann 5ie Reihenfolge der Zugabe von
0098 40/2 27 3
Verbindungen der Formel III "bzw« R, - X beliebig gewählt und auf eine Isolierung des Zwischenproduktes der Formel III verzichtet werden-.: : - ■ . ' '
Verwendet man zur Herstellung der neuen basisch substituierten Phenylacetonitrile als Ausgangsmaterial Verbindungen der allgemeinen Formel VI und Amine der allgemeinen Formel VII, so erfolgt die Umsetzung durch einfaches Erhitzen der beiden Reaktionskomponenten.
Bei nachträglicher Einführung des Restes R in die erhaltenen sekundären Amine kann man beispielsweise so vorgehen, dass man dieselben zwecks Einführung einer Methylgruppe mit Formaldehyd und Ameisensäure behandelt, oder man führt den Rest R mit Alkylhalogeniden bzw, Dialkylsulfaten in bekannter Weise ein.
Die Ausgangsverbindungen für diese dem Verfahren e) entsprechende Reaktion sind beispielsweise erhältlich durch Umsetzung eines primären Arylalkylamins mit einem tJ'-Halogenalkylphenylacetonitril oder durch reduktive Kondensation eines Arylalkylamins mit einer entsprechenden Garbony!verbindung des Phenylacetonitrils oder durch reduktive Kondensation eines primären Aminophenylacetonitrils mit einer Alkylarylketoverbindung.
Die verfahrensgemäss erhaltenen Verbindungen wurden pharmakologisch mit ß-Oxyäthy!theophyllin und Dipyridamol verglichen. Die beiden letztgenannten Verbindungen werden als Arzneimittel in der Herztherapie verwendet. Zur pharmakologischen Prüfung der genannten Verbindungen -wurden nachstehende Versuche durchgeführt, deren Ergebnisse in Tabelle 1 zusammengestellt sind.
■■"■■■ 00 9 8 AO /2 273
a) Bestimmung der akuten Toxizität nach Litchfield und Wilcoxon an Albinomäusen nach intravenöser Applikation £"3* Pharmacol, exp. Therapeut., £6, 99 (1949)„7
b) Bestimmung der coronardilatierenden Wirkung am isolierten
Meerschweinchenherzen.
Die Wirkung der verschiedenen Verbindungen auf die Coronargefässe wurde mit d'er Methode von H.-Ryser u. W. Wilbrandt
^""Arch. int. Pharmacodyn £6, 131 (1953)_7 gemessen.
In Spalte II der Tabelle ist diejenige Dosis angegeben, deren Produkt aus Wirkungsintensität und Wirkungsdauer den Wert von 100 ergab.
In Spalte III der Tabelle ist unabhängig von der Wirkungsinten-"sität die Wirkungsdauer aufgeführt, die bei Arzneimitteln von besonderer Bedeutung sein kann. . . * '
c) Bestimmung der Blutdruckwirkung am narkotisierten Hund mit der Quecksilber-Manometer Methode.
Der Blutdruck wurde in Abhängigkeit von der Dosis an mindestens 3 Tieren gemessen. Aus den so erhaltenen Dosiswirkungskurven wurde diejenige mittlere Dosis bestimmt, die zu einer 50$igen Blutdrucksenkung führte. Die Ergebnisse sind in Spalte IV der Tabelle zusammengestellt.
d) Therapeutischer Index
Spalte V der Tabelle zeigt den therapeutischen Index als Quotient der ED10Q Coronarwirkung und akuten·Toxizität.
009 84 0/2273
Substanzschlüssel
1 i α-4-Cblor'benzyl-α-/TM"-metilyl-Iί-honlo■veratryl )-y-aminopropyl7-
4-chlorphenylacetonitril -
2 : a-3,4-Dimethoxybenzyl-a-/TN-methyl-IT-horaoveratryl)-y-ainino-
propyl7-4-chlorpheny!acetonitril
3 . a-Isopropyl-a^K-(ß-3-'benzyloxy-4-'methoxy~phenyläthyl)-y- - aminopropyl7-3.,,4-dimetiloxyphenylacetonitril
4 : α-Isopropyl-α-/H-methyl-E■-(ß-3-'benzyl·oxy-4-nlethoxy-phenyl-
äthyl)-y-aminopropyl/'-3,4-äinieth.oxyphenylacetonitril
5 : a-Isopropyl-a-i</H-methyl-lT-2-(p-metlioxyphenyl)-l-methyl-
äthyl/- y-aminopropylj-3,4-diraethoxyphenylacetonitril
6 : a~Isopropyl-a-(!(ii-methyl-N-liomoveratryl)-l-methyl-2-ainino-
äthyl7-3,4-diraethoxyphenyl-acetonitril
7 : a-4-Ghlorbenzyl-a-//TN--methyl-N-homoveratryl)-y-aminopropyl7-
3,4-dimethoxypheny!acetonitril
8 : a-Isopropyl-a-</tN-niethyl-F-homoveratryl)-Y-aininopropyl7-3-
methoxy-4--benzyloxy-pheny !acetonitril
9 a-Isopropyl-a-</N-methyl-N-l-(3,4-dimeth.oxyphenyl-'butyl-3l )-y-aminopropyl7-3,4-dimethoxypheny!acetonitril
: Dipyridanol
. w-üjiyäthyltheophyllin
009840/2273
- ίο -
Tabelle
Subst. Akute Toxizität Coronarwirksamkeit Maximale
Wirkungs		 Blutdruck- Therapeu
Nr. ID50 i.v.
Albinomaus		 am Langendorff- dauer s enkung tisoher
Herzen des .
Me e rs chwe inchens		 mm 50 °fo
Hund		 Index der
Coronar
e:dioo III wirksamkeit
(I: II)
mg/kg 24,3
I Ug 24 mg/kg
26,0 ■ II IV V
1 31 0,3 (3,5) 86,7
CVJ 5,5 7,0 5,6
3 2b 0,75 42 3, b 34,6
4 30 0,065 37 0,9 461
5 23 0,8 25 0,2 28,7
6 35 2,5 16 0,9 14,0
7 28 0,15 31 1,0 186,0
8 43 · 0,3 23 1,2 143,0
9 22 2,5 54 . 2,0 8,8
10 150 7 8 2,5 21,4
11 400 25000 5,5 125
■		 0,016
( ) extrapoliert oder aus extrapolierten Werten errechnet.
Der verfahrensmässige Teil der Erfindung wird nachstehend anhand von Ausführungsbeispielen beschrieben. (Schmelzpunktaangaben korrigierte Werte.)
009840/2 2 73
- li -
Beispiel 1
α-Is opropyl-a-^/U-methyl-N-2 - (p-methoxyphony1) -1-nie thyl-äthy l/~ y-aminopropylj-3,4-diniethoxyphenylacetonitril '
Zu einer Lösung von 110 g (0,5 Mol) a-Isopropylveratrylcyanid und 127,5 g (0,5 Mol) H-Methyl-li-3-chlorpropyl-/fI-methyl-.2-(p-.methoxyphenyl)-äthylamin7 (Bioxalat F 106-108° C) in 500 ecm Toluol tropft man unter Rühren bei Siedetemperatur innerhalb von 30 Minuten 75 g 30gewichtsprozentige Natriumamid-Suspension in Toluol (1,15 x 0,5 Mol). Nach 4-stündigem Erhitzen der Lösung wird die Reaktionsmischung in Eiswasser eingetragen und mit Salzsäure angesäuert. Nach der Trennung der Phasen wird die wässrige Schicht mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt und mit Benzol extrahiert. Nach Abdampfen des LösungHuiibtels erh:ilt nan 203 g Rohbase, die bei fraktionierter Destillation 192 g (81 $ der Theorie) reine Nitrilbase liefert Kp Q Q2 mm 221-230° G;.n^ 1,5423; Hydrochlorid F 194,5 - 196,5° 0 (aus Äthylacetat-IsOpropanol wie 2:1). .■■■·■"
Bei s pi e 1 2
α-Isopropyl-a-/TN~methy1-N-homoveratryl)-l-methyl-^-aminoäthyl/-3,4-dimethoxypheny!acetonitril
Aus 114,5 g (0,52 Mol) a-Isopropylveratrylcyanid und 142 g (0,52 Mol) N-Methyl-N-^-chlorpropyl-homoveratrylamin (Hydrochlorid F 114 - 116° C) erhält man wie in Beispiel 1 beschrieben in Gegenwart von 77 g 30 gewichtsprozentiger Natriumamid-duspension
0 0 9840/22 73 BAD ORIGINAL·
in Toluol (1,15 x 0,52 Mol) die Rohbase. Zur Reinigung wird diese in das Bioxalat überführt. J? 199 - 201° 0 (aus n-Propanol); Hydrochlorid F 206 - 209° 0 (aus Isopropanol).
Bei-gpiel 3
a-Isopropyl-a-^/U-methyl-N-2-(p-methoxyphenyl)-l-methyl-äthyl7-y-aminopropylJ-3,4--dimethoxyphenylacetonitril
1.) Eine Mischung aus 147,9 g (0,5 Mol) a-Isopropyl-a-(3-chlorpropyl)-veratrylcyanid (F 44 - 46° C), erhalten durch Kondensation von a-Isopropyl-veratrylcyanid und 1,3-Chlorbrompropan in Gegenwart von Natriumamid, und 190,3 g ( 2 χ 0,5 Mol) 2-Methylamino-3-(p-methoxyphenyl)-propan· wird zusammengeschmolzen und 12 Stunden unter Stickstoffatmosphäre auf 140° 0 erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird mit 1,5 Liter Benzol unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, das hierbei entstandene unlösliche 2-Methylamino-3-(pmethoxyphenyl)-propan-hydrochlorid abgesaugt und der nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand fraktioniert destilliert. Man erhält 121 g Nitrilbase Kp Q Q1 mm 210 - 2150C (78 Io der Theorie) Hydrochlorid F 195 - 197° C (identisch mit dem Hydrochlorid aus Beispiel 1).
Wird die Alkylierungsreaktion des 2-Methylamino-3-(p-inethoxyphenyl)-propans mit a-Isopropyl-a-(3-brompropyl)-veratrylcyanid anstelle der Chlorverbindung durchgeführt, so genügt für die Umsetzung 12-stündiges Erhitzen der Toluollösung zum Sieden. Dabei fällt als Nebenprodukt das Hydrobromid des 2-Methylamino-3-(p-
methoxyphenyl)-propans aus.
BAD ORIGINAL
0098U0/2273
2.) Verwendet man als Base 2-Amino-3~(p-methoxyphenyl)-propan, so verläuft die Kondensation in analoger Weise und man erhält das ct-Isopropyl-a-£f-2-(p-methoxyphenyl)-l-methyl-äthyl7--y-aminopropyl-3,4-dimethoxypheny!acetonitril, das anschliessend methyliert wird. Man gibt zu einer lösung von 25 g (0,06 Mol) des sekundären Amins 4,4 g (1,6 χ 0,006 Mol) Ameisensäure und 6,7 g 35 gewichtsprozentige Formalinlösung (2,34 g Formaldehyd = 1,3 χ 0,06 Mol) und erhitzt unter Rückfluss zum Sieden. Fach Abdestillieren des Lösungsmittels versetzt man mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion und extrahiert die Base mit Benzol. Man erhält nach Vakuum-Destillation 20,1 g (76 i° der Theorie) Nitrilbase Kpn m- '
υ, U-JL mm
205 - 215° C; Hydrochlorid F 194 - 197° 0 (aus Äthylacetat).
B eis ρ ie I 4 -
α-4-Ghlorbenzyi-a-^TN-methyl-K-homoveratryl)-y-aminopropyl7-3,Λ-dimethoxy phenylacetonitril
Zu einer Lösung von 103,1 g (0,25 Mol) a-^tN-Methyl-N-homoveratryl)-y-amino.propyl7-3,4-dimethoxyphenylacetonitril (erhalten nach DBF 1 154 810 n|5 1,5532; Hydrochlorid F 140 - 142° C) in 600 ecm, trockenem Toluol gibt man 12,2 g (1,25 x 0,25 Mol) gepulvertes Natriumamid: und: erhitzt innerhalb von 30 Minuten bis zum Sieden. AnSiChlieasend wird weitere 45 Minuten zum Sieden erhitzt. Danach tropft man zu der Reaktionsmisohung innerhalb von 60 MinuAejn ein© Lösung von 40,3> g (O»25 Mol) 4-Chlorbenzylchlorid in 16Qi ecm; trockenem! Toluol. Haah 4 Stunden Erhitzen bei Siede-
temperatur ist die berechnete Menge Ammoniak abgespalten. Die Reaktionsmiachung wird in Eiswasser eingetragen und mit Salzsäure' angesäuert. Nach der Trennung der Phasen wird die wässrige Schicht mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt und mit Benzol extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 128 g Rohbase, die man zur Reinigung in Isopropanol löst und in das Bioxalat überführt, Ausbeute 111,5 g (71$ der Theorie) F 107 -111,5° G (aus Methanol).
Base: Kp0>02 mm 272-275° C n£5 1,5730.
- - bad
009840/2273
_ τ 5 —
In analoger Weise werden die in nachfolgender Tabelle aufgeführten basisch substituierten Derivate des Phenylacetonitrils hergestellt
Beispie
Nr.
Konstitution Kp (F)
CH3O
CH,0
CH,O-
CH, 0
3H5
CH3O-
CN
-(CH2J5 - N - CH - CH2 -Q-OCHj
CH, CH,
CN
I
Hn
CH, CH5
- CH2- C -< CH5 CH
CH5 CH5
Cl
- C - (CH2)5-N - CH2 - C CH CH, CH
CH5 CH3
CH .OCH, - C - /^-OCH5
CHx CH,
CH, 5
CH,
CN
CH5 -CH- (CH2)2-£V°CH3
CH,
CH3 GH3
240-250 c
Oi001 Torr 0
,I.564O
Hydrochlorid (aus Äthanol)
260-270 C
Hydrochlorid (aus Me thy 1-äthylketon)
210-230 c 0,001 Torr 144-U5 C Pikrat (aus Methy1-
äthylketon/
Äthanol)
220-225 σ 0,001 Torr 141-141,5 c Bioxalat (aus Äthanol)
nicht messbar
1.5454
1.5402
009840/2273
Beispiel Nr.
Konstitution Kp (F)
25
CH
-OCH,
CHjO-
C .(OHg)3. H -
OCH,
OCB,
CH, CH3O-
OC
OCH,
H3
CR C -
CH2-CH2-CH2- K - CH2-CH2-
K CE
OCH, OCH,
CR μ 3
•C - CH2-CH2-CH2-R - CH2-CH2-^-OCH3
195-197,5 C Hydrochlorid (aus Iao pro panol)
250-255 C 0,01 Torr 114-116 C Bioxalat (aus Aceton)
275-280 C 0,001 Torr 186-188°C Hydrochlorid (aus Äthanol)
274-280 C 0,001 Torr 168-170 C Hydrochlorid (aus Äthanol)
1.5736
1.5400
1.5730
009840/2273
Beispiel
Nr.
Konstitution
KP
.25
ClH
-OCH,
OCH3
CH,0' I "OCH, 5 OCH 3
- CH2-CH2-CH2- N - CH2
CH3
OCH,
OCH,
CN
CH
" CH2 -
OC
IH3
240-250 c OfOOl Torr 101-110 C Amidosulfonat
(aus Äthanol)
260°C
0,001 Torr
1320C
Biozalat (aus Ätnanol-Isopropanol)
236-246 c
0,001 Torr 0
Biozalat (aue Aceton)
214-218 C 0,01 Torr Biozalat 127-129 c (aus Äthanol)
I.5765
1.5544
1.5653
0 09 8AO/ 2 273
Bei
spiel
Nr.		 Konstitution OCH, Kp (P) 1.5620
0H3°v (JN \ -OCHj
X7 rt TJ ftX Λ fs \\ f _, I f TX 1
A
CHj GHj		 240-25O0C
0,001 Torr		 I.563O
CH3° CN 3
18 CH5O-^-C-CHg-CHg-CHg-
CH
CHj GHj		 250-260OC
0,001 Torr
158-159,5 G
Hydrochlorid
(aus Ätha
nol)
.- N -(CHg)2-^
OH,
ι 3 s
-N-CH2-CH2- Q
0090AO/2 27 3

Claims (8)

Pat e η t a η s ρ r ü c h e
1.) Verfahren zur Herstellung "basisch substituierter Phenylacetonitrile der allgemeinen Formel
-C-Y-N-Z-
bezlehungsweise deren Salze, in welcher
A, B und C Wasserstoff- oder Halogenatome, Benzyloxygruppen, niedermolekulare Alkyl- bzw. Alkoxygruppen, wobei in letzterem Falle zwei benachbarte Gruppei auch gemeinsam eine Methylendioxygruppe bilden können, Y eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit insgesamt 2 - 8 Kohlenstoffatomen und 2-4 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette, Z eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit insgesamt 1-8 Kohlenstoffatomen und 1 - 3 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette, R einen niedermolekularen aliphatischen Rest, R1 einen niedermolekularen Alkylrest oder einen Arylrest der allgemeinen Formel
0098^0/2273
in dem A, B und 0 die oben angegebene Bedeutung haben und η die Zahl 0 oder 1 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) Phenylacetonitrile der allgemeinen Formel
B V ON
I
OH C -^= =/ I Rl mit einer Verbindung c Jer allgemeinen Formel A X-Y-N
I
R — Z
II III
wobei X einen reaktionsfähigen Säurerest darstellt, umsetzt oder
b) Phenylacetonitrile der allgemeinen Formel
ON
.-0-Y-N-Z-
I I H R-
B 0
IV
mit Verbindungen der allgemeinen Formel R, - X, zur Reaktion bringt oder
c) Phenylacetonitrile der allgemeinen Formel
CN
QQ9840/2273
mit Verbindungen der allgemeinen Formel
χ - γ . N-Z-R
B G III
und Verbindungen der allgemeinen Formel R, - X umsetzt oder
d) Phenylacetonitrile der allgemeinen Formel
B C
CN -G-Y-X
R-i
mit Verbindungen der allgemeinen Formel
HN -Z -
VI
VII
umsetzt oder
e) Verbindungen der allgemeinen Formel
-.Y f N -Z-I
Rn H
B C VIII
0098AO/227
durch Alkylierung in an sich "bekannter Weise in die entsprechenden tertiären Amine überführt und wobei in den erhaltenen Endprodukten mindestens einer der Reste A, B, G, Y, Z oder R1 eine andersartige Bedeutung hat als in Patent dbp 1 154 81 ο und bbp 1 158 083 ■ angegeben.
2.) Basisch substituierte Phenylacetonitrile der allgemeinen Formel
GN
G - X. - N
R1 H
beziehungsweise deren Salze in welcher A, B und C Wasserstoffoder Halogenatome, Benzyloxygruppen, niedermolekulare Alkyl- bzw. Alkoxygruppen, wobei in letzterem Falle zwei benachbarte Gruppen auch gemeinsam eine Methylendioxygruppe bilden können, Y eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit"insgesamt 2-8 Kohlenstoffatomen und 2-4 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette, Z eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit insgesamt 1-8 Kohlenstoffatomen und 1-3 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette, R einen niedermolekularen aliphatischen Rest, R1 einen niedermolekularen Alkylrest oder einen Arylrest der allgemeinen Formel
0 09 8 40/2273
(CHo)
in dem A, B und C die oben angegebene Bedeutung haben und η die Zahl O oder 1 bedeutet und wobei in den erhaltenen Endprodukten mindestens einer der Reste A, B, C, Y, Z, oder R eine andersartige Bedeutung hat als in Patent DBP 1 15^ 810 und DBP 1 158 083 angegeben.
3.) α-4-Chlorbenzyl-a-^rN-methyl-N-hoinoveratryl )-y-aminopropyl/-4-chlorphenylacetonitril
4.) a-Isopropyl-a-</^-(ß-3-benzyloxy-4-methoxy-phenyläthyl)-yaminopropyl7-3,4-dimethoxyphenylacetonitril
5.) a-Isoprppyl-a-^S'-methyl-N-(ß-3-benzyloxy-4-methoxy-phenyläthyl)-y-aminopropyl7-3,4-dimethoxyphenylacetonitril
6.) a-Isopropyl-a-^H-methyl-N-2-(p-methoxyphenyl)-l-methyläthyl7-y-aminopropyll-3,4-dimethoxyphenylacetonitril
7.) α-4-Chlorbenzyl-α-/ΓN-methyl-N-homoveratryl)-γ-aminopropyl7-3 , 4-dimethoxyphenylaeet onitril
8.) a-Isopropyl-a-^rN-methyl-N-homoveratryl)-y-aminopropyl7-3-methoxy-4-benzyloxy-phenylacetonitril
0098A0/2273
DE19671593921 1966-06-08 1967-06-07 alpha-(3,4,5-Trimethoxybenzyl) -alphaeckige Klammer auf (N-methyl-N-homoveratryl)-gamma -aminopropyl eckige Klammer zu-S^.S-trimethoxyphenylacetonitril und dessen Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE1593921C3 (de)

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EP0434093A1 (de) * 1989-12-21 1991-06-26 G.D. Searle & Co. Omega-amino-alpha-phenylalkylnitrilderivate

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