AT258882B - Verfahren zur Herstellung neuer optisch aktiver oder racemischer 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane und deren Salze - Google Patents

Description

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Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen   l-Aryloxy-2-hydroxy-3-isopropylamino-propanen   der allgemeinen Formel 
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 worin R eine Aminogruppe, eine Nitrilgruppe oder in zweifacher Substitution eine Methylendioxygruppe und x eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, wobei, falls x = 2 oder 3 ist, die Substituenten am Phenylkern auch verschieden sein können, und von deren Salzen. 



   Die Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, u. zw. 
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 bekannten Verfahren gewonnen werden. 



   Die   erfindungsgemäss   erhältlichen Verbindungen treten entsprechend dem Asymmetriezentrum in 2-Stellung in optisch aktiven Isomeren auf, die nach bekannten Verfahren aufgetrennt werden können. 



  Die optisch aktiven Verbindungen besitzen ebenso wie die Racemate wertvolle pharmakologische Eigenschaften. 



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen neuen   l-Aryloxy-2-hydroxy-3-isopropyl-   amino propane der Formel I können in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren zur Salzbildung sind z. B. folgende : Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,   Methansulfonsäure,   Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen   l-Aryloxy-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane   besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie rufen eine Bradycardie hervor und wirken gleichzeitig als N-Isopropylnoradrenalin-Antagonisten. Die durch   N - Isopropylnoradrenalin hervorgel ufene   Tachycardie kann bei vorheriger Gabe einer der   erfindungsgemäss   gewonnenen Verbindungen unterdrückt (aufgehoben) werden ; beispielsweise können mit den neuen Verbindungen Herzarrhythmien ausgeglichen werden. Mit den erfindungsgemäss hergestellten Substanzen gelingt es, das sympathische   Nerven-   system des Herzens zu blockieren, was bisher mit chemotherapeutischen Mitteln nicht möglich war.

   Als Indikationsgebiete ergeben sich : Bluthochdruck, Angina pectoris, Herzarrhythmien, Digitalis-Intoxikation und die Phäochromocytom-Krankheit. 

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Für die pharmakologischen Untersuchungen wurde als Vergleichssubstanz das bekannte Dichlorisoproterenol (A) der Formel 
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 das ein sehr ähnliches Wirkungsbild wie die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigt, herangezogen. Ferner wurden in die Vergleichsversuche zwei weitere bereits bekannte Verbindungen, das   1- (2'-Chlorphenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropan   (B) und das   1- (2' -Methylphenoxy) -2-hydroxy-3-   isopropylaminopropan (C) einbezogen. 



   Die beiden letztgenannten Verbindungen sind den neuen Verbindungen gegenüber strukturell sehr ähnlich, wobei jedoch nicht bekannt war, dass diese Verbindungen Bradycardie erzwingen bzw. gegenüber N-Isopropyl-noradrenalin als Antagonisten wirken. 
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<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Bradycarische <SEP> N-Isopropylnor- <SEP> Toxizisät <SEP> mg/kg
<tb> Eigenwirkung <SEP> adrenalin-Antago- <SEP> weisse <SEP> Maus <SEP> s.c
<tb> nismus
<tb> A) <SEP> l <SEP> l <SEP> 235
<tb> B <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP> 770
<tb> C <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 700
<tb> 1- <SEP> (4'- <SEP> Nitrilophenoxy) <SEP> -2-hydroxy- <SEP> 3-isopropyl- <SEP> 
<tb> aminopropan <SEP> 36 <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> 585
<tb> 1- <SEP> (2' <SEP> - <SEP> Aminophenoxy) <SEP> -2-hydroxy- <SEP> 3-isopropyl- <SEP> 
<tb> aminopropan <SEP> 14 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP> 1.

   <SEP> 220 <SEP> 
<tb> 1- <SEP> (3', <SEP> 4'-Methylendioxyphenoxy)-2-hydroxy-3isopropylaminopropan <SEP> 3, <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 450
<tb> 
 
Wie aus der Tabelle hervorgeht, sind die erfindungsgemäss zugänglichen Verbindungen sowohl hinsichtlich ihrer bradycardischen Wirkung als auch der antagonistischen Wirkung gegenüber N-Isopropylnoradrenalin den bekannten Verbindungen überlegen. Bei parenteraler Anwendung werden die nach der vorliegenden Erfindung erhältlichen Verbindungen zweckmässig folgendermassen dosiert : intravenös 0, 5-10 mg, vorzugsweise 1-5 mg ; subkutan 1-50 mg, vorzugsweise 5-15 mg. 



   Die Dosierung bei oraler Anwendung   beträgt : 25-200 mg,   vorzugsweise 50-150 mg. 



   Das folgende Beispiel soll die Erfindung erläutern, ohne sie zu beschränken. 



   Beispiel : 
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    :69-71   C.    



   Die Base wird in Aceton gelöst und mit einem Äquivalent Maleinsäure in acetonischer Lösung versetzt. 



  Das Maleinat schmilzt bei   88-92  C.   



   Weitere Verbindungen der allgemeinen Formel 
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<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> P <SEP> XF
<tb> Ni.
<tb> 



  1 <SEP> 4-NHjj--1 <SEP> 240-241 <SEP> 
<tb> 2 <SEP> 3, <SEP> 4-0-CH2-O- <SEP> 2 <SEP> 127-127, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 3 <SEP> 2-NH2--l <SEP> 216-219 <SEP> 
<tb> 4 <SEP> 3-NH2--1 <SEP> 91-92 <SEP> 
<tb> 5 <SEP> 4-CN <SEP> 1 <SEP> 157-159
<tb> 
 
Alle für die vorstehenden Verbindungen angegebenen Schmelzpunkte betreffen die Hydrochloride. 



   PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer optisch aktiver oder racemischer   l-Aryloxy-2-hydroxy-3-iso-   propylaminopropane der allgemeinen Formel 
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 worin R eine Aminogruppe, eine Nitrilgruppe oder in zweifacher Substitution eine Methylendioxygruppe und x eine ganze Zahl von   l   bis 3 bedeuten, wobei, falls x = 2 oder 3 ist, die Substituenten am Phenylkern auch verschieden sein können, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 falls in ihre Salze überführt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II einsetzt, worin R eine Aminogruppe oder in zweifacher Substitution eine Methylendioxygruppe bedeutet.