AT283375B - Verfahren zur herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven piperazinderivaten sowie von deren saeureadditionssalzen - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven Piperazinderivaten sowie von deren   Säureadditionssalzen   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven Piperazinderivaten der allgemeinen Formel 
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 In dieser Formel bedeuten : Ar einen aromatischen Rest mit zwei aneinander annellierten Ringen, von denen der nicht an das 
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 mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, während der andere Rest auch Wasserstoff, Halogen, eine Acylamino-, Cyanid- oder Trifluormethylgruppe oder eine Alkyl-, Alkylcarbonyl-Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten kann. 



   Die neuen Verbindungen lassen sich dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 reits mit Rl bzw.    R   identisch sein kann, eine Hydroxylgruppe bedeuten, mit einem Alkylierungsmittel, wie Alkylhalogenid, Dialkylsulfat oder Diazoalkan, umsetzt. 



   Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel II kann vorteilhaft nach einem noch nicht zum Stand der Technik gehörenden Verfahren erfolgen, indem man z. B. ein entsprechend substituiertes Phenylpiperazin mit einem   1- Arylpropyl- (2) -chlorid   umsetzt. 

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   Die Verbindungen der Formel I besitzen an   der-CH (CH J-Gruppierung   ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und kommen demgemäss in Form von Racematen wie auch von optisch aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder von bereits die   -CH(CH)-Gruppierung   enthaltendem, optisch aktivem Ausgangsmaterial ausgeht oder indem man die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Racemate mittels optisch aktiver Hilfssäuren, beispielsweise Dibenzoyl-D-Weinsäure oder   Bromcamphersulfonsäure,   in die diastereomeren Salze überführt und diese durch fraktioniertes Ausfällen oder fraktionierte Kristallisation auftrennt. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen können auf übliche Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit geeigneten Säure, in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren dafür sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Bernsteinsäure oder Weinsäure. 



   Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische, insbesondere zentraldepressive Eigenschaften bei sehr geringer Toxizität und erscheinen daher für die Anwendung als Sedativa, Neuroleptica oder Tranquilizer am Menschen geeignet. Sie haben sich ähnlichen, aus der deutschen Auslegeschrift 189553 bekannten Verbindungen überraschenderweise als beträchtlich überlegen erwiesen. 



   Die erfindungsgemäss zugänglichen Verbindungen können auch mit weiteren pharmakodynamisch wirksamen Verbindungen kombiniert werden, beispielsweise mit Hypnotica,   Neuroleptiea,   Spasmolytica, Antiphlogistica oder mit zentraldepressiv wirksamen Verbindungen anderer Konstitution. 



   Die galenische Verarbeitung der erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen Hilfs-, Träger-, Spreng-, Binde-,   Überzugs- oder   Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süssungsmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffektes oder Lösungsvermittler geschehen. Die Einzeldosis für die orale bzw. parenterale Anwendung liegt dabei je nach Substanz zwischen 15 und 200, vorzugsweise 25 bis 80 mg. 



   Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie zu   beschränken :  
Beispiel : Herstellung von N-   [1-     (3, 4-Methylendioxyphenyl)-propyl- (2)] -N'- (o-methoxyphe-   nyl)-piperazin
35,   5 g N- (o-Hydroxyphenyl) -piperazin   (Kp   0, 01 = 96 bis 100 C) werdenmit 25, 8 g 1- (3, 4-Methy-     lendioxyphenyl)-propan   (2) ol-methansulfonsäureester 7 h in Toluol unter Rückfluss gekocht und das ge-   bildete N-[ -1- (3, 4-Methylendioxyphenyl) -propyl (2) ] -N'- (o-hydroxyphenyl) -piperazin   als Base isoliert. 



   3,4 g dieser über das Hydrochlorid gereinigten Base werden in 100 ml Methanol gelöst und mit 0, 54 g Natriummethylat versetzt. Dann gibt man bei 400C 4, 26 g Methyliodid und eine Lösung von 1, 08 g Natriummethylat in 20 ml Methanol in Portionen zu. Die Mischung wird noch 1 h unter Rückfluss gekocht und nach dem Abdestillieren des Methanols das gebildete   N-[ 1- (3, 4-Methylendioxyphe-     nyl) -propyl (2) ]-W- (0-methoxyphenyl) -piperazin   isoliert. Der Fp. des Hydrochlorids beträgt   2470C.   

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven Piperazinderivaten der allgemeinen Formel EMI2.1 in der Ar einen aromatischen Rest mit zwei aneinander annellierten Ringen, von denen der nicht an das Restmolekül gebundene Ring ein isocyclischer oder heterocyclischer gesättigter oder ein aromatischer EMI2.2 Acylamino-, Cyanid- oder Trifluormethylgruppe oder eine Alkyl-, Alkylcarbonyl-oderAlkylthiogrup- pe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten kann sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch ge- <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 EMI3.2 EMI3.3 mit Rl bzw.

   R2 identisch sein kann, eine Hydroxylgruppe bedeuten, mit einem Alkylierungsmittel, wie Alkylhalogenid, Dialkylsulfat oder Diazoalkan, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls durch Umsetzung mit geeigneten Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt und gegebenenfalls zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der Formel ! racemische Verbindungen der Formel I mittels üblicher optisch aktiver Hilfssäuren in ihre optischen Antipoden spaltet und die so hergestellten Verbindungen gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI3.4 einsetzt, in der Ar die oben angegebene Bedeutung hat und mindestens einer der Reste R'und R'eine Hydroxylgruppe bedeutet und der andere Rest auch eine Acylamino-oder Cyanidgruppe oder eine Al- kylcarbonyl- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten kann.