DE2349639A1 - Neue cyclobutan-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue cyclobutan-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2349639A1
DE2349639A1 DE19732349639 DE2349639A DE2349639A1 DE 2349639 A1 DE2349639 A1 DE 2349639A1 DE 19732349639 DE19732349639 DE 19732349639 DE 2349639 A DE2349639 A DE 2349639A DE 2349639 A1 DE2349639 A1 DE 2349639A1
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Gerhart Dipl Chem Dr Griss
Rudolf Dipl Chem Dr Hurnaus
Joachim Dr Kaehling
Manfred Dipl Chem Dr Kleemann
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Dr Karl Thomae GmbH
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Description

Case 5/607
Dr. Pl/Kp
DR. KARL THOMAE GMBH., BIBERACH AN DER RISS
Neue Cyclobutan-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
/Zusatz zum DBP ..(Patentanmeldung P 22 55 439.8)_7
Im DBP (Aktenzeichen: P 22 55 ^39.8) werden neue Cyclobutan-Derivate der allgemeinen Formel
OH
R.
R6 — N Ν
R,
R.
in der
R^ bis R.,, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, Hydroxy-, Trifluormethyl-, Benzyloxy-, Acyloxygruppen, Alkylreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy- reste mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder 2 der Reste R1 bis R, zu sammen eine Methylendioxygruppe ,-
509817/1 116
R. ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen,
Rr ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und
Rg einen Phenylrest, welcher durch Halogenatome, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Benzyloxy-, Acyloxygruppen, Alkylreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder Alkylthioreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein kann, oder einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Benzyloxy-, Acyloxy-, Carboxygruppe, einen Carbalkoxyrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen substituierten Pyridyl-(2)-rest bedeuten,
deren Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren bzw. Basen und Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine sedierende, muskelrelaxierende, zentraldämpfende und anxiolytische Wirkung.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I,
CH, OH
J -\-JTK 1
/ (D
509817/1116
in der
FL ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxygruppe, einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest und
Rg einen gegebenenfalls, durch eine Aminogruppe, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom substituierten Phenyl- oder Pyridylrest bedeuten, und deren Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren bzw. Basen die gleichen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften besitzen und sich nach folgen den Verfahren herstellen lassen:
a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
(II)
in der
R/- wie eingangs definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
(III)
509817/1 1 1.6.
in der
R1' ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine durch einen Schutzrest geschützte Hydroxylgruppe, einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest und
M ein Alkalimetall wie Lithium oder ein Magnesiumhalogenidrest bedeuten.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel wie Äther, Tetrahydrofuran oder Glykoldimethyläther gegebenenfalls unter Schutzgas und zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -20 und 100 C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösngsmittels, durchgeführt. Nach der Umsetzung wird ein gegebenenfalls verwendeter Schutzrest für eine Hydroxygruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel III wieder abgespalten, beispielsweise der Benzylrest mittels katalytischer Hydrierung oder der TrimethyIsily!rest mittels Hydrolyse.,
b) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
(IV)
in der /
R1 wie eingangs definiert ist, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel V,
R6 - Hai
(V)
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in der
R^ wie eingangs definiert ist und
Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Äthanol, Wasser/Äthanol, Isopropanol, Butanol, Dioxan oder Xylol gegebenenfalls in Gegenwart von Kaliumiodid oder in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise Kupferpulver oder wasserfreies Zinkchlorid, und gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, z.B. eines Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Triäthylamin, und je nach der Reaktionsfähigkeit des Halogenide bei Temperaturen zwischen 20 und l60 C, vorzugsweise jedoch bei 8o-13O°C, durchgeführt.
Die Reaktivität des Halogenatoms in einer Verbindung der allgemeinen Formel V kann ferner erforderlichenfalls durch die Einführung aktivierender Gruppen, z.B. einer oder mehrerer Nitrogruppen und gegebenenfalls zusätzlich durch die überführung des Pyridin-Stickstoffs in das N-Oxid, z.B. mittels Wasserstoffsuperoxid oder einer Persäure wie Perbenzoesäure, erhöht werden. Nach der Umsetzung wird die erhaltene Verbindung mittels Reduktion, z.B. mittels naszierendem oder katalytisch angeregtem Wasserstoff, in die entsprechende gegebenenfalls durch eine oder mehrere Aminogruppen substituierte Verbindung übergeführt, welche ihrerseits über die entsprechende Diazoniumverbindung zu der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I umgewandelt werden können»
Ferner kann es von Vorteil sein, wenn reaktionsfähige Wasserstoffatome während der Umsetzung durch übliche Schutzreste, z.B. durch Benzyl- oder Trimethylsilylreste, geschützt sind. Diese Schutzrente lassen sich nach der Umsetzung wieder abspalten, z.B. der Benzyl- rest mittels katalytischer Hydrierung und der Trimethylsilylrest durch Hydrolyse.
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- 6 c) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI,
CH3 OH
X-CH?-CH?
(VI)
in der
R1 wie eingangs definiert ist und
X ein Halogenatom oder den p-Toluolsulfonyloxyrest darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel VII,
R6 - NH2 (VII)
in der
R-- wie eingangs definiert ist.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Propanol, Dioxan oder in einem Überschuß des verwendeten Amins der allgemeinen Formel VII und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumkarbonat zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 50 und 200 C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt.
Erhält man nach dem Verfahren a, b oder c eine Verbindung der allgemeinen Formel I, Vielehe durch ein öder mehrere Halogenatome substituiert ist, so kann diese mittels üblichen Enthalogenierungsmittel, z.B. mittels katalytischer Hydrierung in Gegenwart von Palladium-Kohle und Natriumacetrat, enthalogeniert werden oder ein cis-trans-Gemisch einer Verbindung der allge meinen Formel I, so kann dieses in die entsprechende eis- und
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trans-Verbindung beispielsweise mittels Säulenchromatographie aufgetrennt werden.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in ihre Salze mit den entsprechenden physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren bzw. Basen übergeführt werden. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, VJeinsäure oder Maleinsäure und als Basen Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in Betracht.
Eine als Ausgangsstoff vervjendete Verbindung der allgemeinen Formel II läßt sich durch Cycloaddition eines Enamins der allgemeinen Formel VIII,
C= CH - N N-R6 (VIII)
in der
R6 wie eingangs definiert ist, mit einem Keten der allgemeinen Formel IX,
3 = C = 0 (IX)
in einem Lösungsmittel wie Benzol und bei Temperaturen zwischen 20 und 8O0C und durch anschließende Hydrolyse einer gegebenenfalls erhaltenen O-acylierten Verbindung herstellen (siehe Angew. Chemie 2i» 32 (1962); J.Org.Chem. 26, 4775 (I96I) und ebenda ; 26, 4776 (196D). .■■"■*
509817/1116
Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel VI erhält man durch Anlagerung von Äthylenoxyd an ein Amin der allgemeinen Formel X,
CH,
CH3
H2N'
OH J/
CH,
CH,
(X)
in der
R. wie eingangs definiert ist, und anschließende Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel wie Thionylchlorid.
Ein Amin der allgemeinen Formel X erhält man aus der entsprechenden Dibenzyl-Verbindung durch hydrierende Abspaltung der Benzylreste in Gegenwart von Palladium/Kohle. Die hierfür benötigte Dibenzyl-Verbindung erhält man durch Grignard-Reaktion eines entsprechenden Cyclobutanon-Derivates, welches seinerseits durch Cycloaddition aus dem entsprechenden Enamin mit Dimethylketen hergestellt wird.
Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel IV erhält man durch Umsetzung eines entsprechenden substituierten Cyclobutanons mit einer entsprechenden Grignard-Verbindung und anschließende Abspaltung des Schutzresten in iJ-Stellung des Piperazinrestes, z.B. des Benzylrestes, in der erhaltenen Cyclobutanol-Verbindung beispielsweise mittels katalytischer Hydrierung.
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Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere zentraldämpfende, sedierende, muskelrelaxierende und anxiolytische Wirkungen auf.
Beispielsweise wurden folgende Verbindungen
A = trans-1-(4-tert.-Butylpheny1)-2,2,4,4-tetramethyl-3-/J-(2-pyridyl )-piperaziny_l/-eyclobutanol- (1),
B = trans-l-(4-tert.-Buty!phenyl)-2,2,4,4-tetranmethy1-3-(4-phenylpiperazinyl)-cyclobutanol-(l),
C = trans-D,L-l-(4-Butyl-(2)-phenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-/_4-(2-pyridyl-piperazinyl7-cyclobutanol-(l),
D = trans-l-(4-Isobutylphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-A-(2-pyridyl)· piperazinyl7-cyclobutanol-(l),
E = trans-l-(4-Isobutylphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-(4-phenylpiperazinyl)-cyclobutanol-(l), . - ,
P = trans-D,L-l-(4-Butyl-(2)-phenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-(|iphenyl-piperazinyl)-cyvlobutanol-(l),
G = trans-l-(4-n-Butylphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-£4-(2-pyridyI)-piperazinyl/-caclobutanol-(l), '
H = trans-l-(4-n-Butylphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-(4-phenylpiperazinyl)-cyclobutanol-(l) und
I = trans-1-(3-Chlorpheny1)-2,2,4,4-tetramethy1-3-/?-(2-pyridy1)-piperazinyl7-eyclobutanol-(l)
auf ihre biologische Wirksamkeit untersucht:
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-ΙΟΙ. Wirkung auf die Spontanmotilität von Mäusen:
In Anlehnung an die Methode von Friebel, Sommer und Varadan (Arzneimittelforschung £, 126 (1959)) erfolgte an SPF-NMRI-Mäusen eigener Zucht mit einem Körpergewicht zwischen 20 und 26 g die Prüfung der Motilitätshemmung mit Hilfe lichtelektrischer Schranken. Hierbei wurde die Untersuchung der Belichtung von im Boden eines trommeiförmigen Käfigs von 25 cm Durchmesser gleichmäßig verteilten 10 Photowiderständen durch die darüberlaufenden Mäuse von Zählwerken registriert. Pro Käfig wurden 5 weibliche Mäuse eingesetzt, deren Aktivität nach Substanzapplikation gegenüber Kontrollen über verschiedene Zeiträume gemessen wurde. Aus der nach verschiedenen Dosen beobachteten prozentualen Abnahme der Aktivitätswerte gegenüber den scheinbehandelten Kontrolltieren wurde zu den verschiedenen Zeiträumen durch graphische Extrapolation die Dosis ermittelt,· die eine 50#ige Hemmwirkung der Spontanmotilität (EDtT0) bewirkte:
Substanz 30-45 EDp.« mg/kg p.o. nach I5O-I65 Minuten
A 16 90-105 3
B 15 3 2
C 7 3 > 1
' D 9 1 0,4
E 8 >3 1
P 9 2 2
G 9 3 3
H 34 2 4
I >25 > 3 13
12
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- Ii -
2. Muskelrelaxierende und sedierende Wirkung bei Mäusen:
Diese wurde nach der Methode von Young and Lewis (Science 105 3 368 (1947)) an weiblichen NMRI-Mäusen eigener Zucht mit einem Körpergewicht zwischen 20 und 26 g mittels sich langsam drehender um 30° gegen die Vertikale geneigter Drahtzylinder (Länge: 43 cm; Durchmesser: 22 cm; Maschenweite des Drahtgeflechtes: 0,6 cm) untersucht. Nach peroraler Applikation der zu prüfenden Substanz in l$iger Tylosesuspension an Gruppen von 10 Mäusen/ Dosis wurde deren Haltefähigkeit in den langsam rotierenden Zylindern (2 Drehungen/Minute) gegenüber einer Kontrollgruppe geprüft. Es wurde die Dosis (ED__) graphisch ermittelt, bei welcher
50
nach den verschiedenen Zeiten 50 waren:
der Tiere herausgefallen
Substanz 30 - 60- EDf-Q mg/kg p.o. nach 210 - 240 270 - 300 Minuten
A 16 90 - 120 17 14
B 48 10 6 1
C 5 8 CVl 1
D 4. 4 3 CVl
E 65 4 2 3
P 1 3 2 1
G 15 1 3 6
H > 200 4 8 8
I 46 22 8 11
8
3. Akute Toxizität:
Die akute Toxizität wurde nach oraler Gabe an Gruppen von 10 Mäusen (Geschlechtsverhältnis 1:1) eigener Zucht bestimmt. Die LD-0 wurde durch graphische Extrapolation nach der Methode von Litchfield and Wilcoxon (J. Pharmacol, exp. Therap. 9§_, 99 (1949)) aus dem Prozentsatz,der Tiere, die nach den verschiede-.nen Dosen innerhalb l4 Tagen verstarben,'ermittelt: .
509817/1 1.18
Zur pharmazeutischen Anwendung können die "^erbindungen der allgemeinen Formel I in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungen eingearbeitet werden. Die Einzeldosis betragt hierbei 0,5 - 5 vorzugsweise jedoch 1-2 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
ÖAD ORIGINAL
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Sofern in den Beispielen nichts anderes erwähnt wurde, wurde immer die trans-Verbindung isoliert / wobei unter "trans" die Stellung des Piperazinringes zum Aromaten in 1-Position des Cyclobutanringes verstanden werden soll.
Beispiel 1
1-(4-Äthyl-phenyl)-2,2,4,4-tetramethy1-3-/4-(2-pyridyl)-piperazinyl/-cyclobutanol- (1) .
Eine Lösung von 14,8 g (0,08 Mol) 4-Äthyl-brombenzol in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran wird langsam zu 1,95 g (0,08 Mol) Magnesium in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Nach Zugabe von etwa 1/3 des 4-Äthyl-brombenzols bringt man die Reaktion durch Erwärmen und Zusatz eines Körnchens Jod in Gang, die Umsetzung wird unter Rückfluß zu Ende geführt. Zum fertigen Grignard-Reagens tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 5,75 g (0,02 Mol) 2,2,4,4-Tetramethyl-3-£4-(2-pyridyl)-piperazinyl7-cyclobutanon (Schmelzpunkt: 126-127°C) in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran und erhitzt anschließend zur· Vervollständigung der Reaktion 3 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen werden unter Eiskühlung 100 ml 6 η Salzsäure zugetropft.Nach zweimaliger Extraktion mit Äther wird die wässrige Phase mit Natronlauge alkalisch gestellt und das Rohprodukt mit Essigester extrahiert. Nach Waschen mit Wasser, Trocknen mit Natriumsulfat, Abdestillieren des Lösungsmittels und" Umkristallisation aus Isopropanol erhält man 2,4 g (31 % der Theorie).
Schmelzpunkt: 122-123°C.
Beispiel 2
l-(4-Propyl-phenyl)-2,2,4,4-tetramethy1-3-/4-(2-pyridyl)-piperazinyl7-cyclobutanol-(1)
Analog Beispiel 1 hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-A4-(2-
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pyridyl)-piperazinyl7-eyelobutanon durch Grignard-Reaktion mit 4~Propyl-brombenzol in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 38 % der Theorie, Schmelzpunkt: 123-1240C (aus Isopro-
panol)
Beispiel 3
1-(4-Buty1-pheny1)-2,2,4,4-tetramethy1-3-Z3-(2-pyridy1)-piperazinyl7-cyclobutanol-(1)
Analog Beispiel 1 hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-/J-(2-pyridyl)-piperaziny17-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 4-Butyl-brombenzol in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 51 % der Theorie, Schmelzpunkt: 112-113°C (aus Isopro-
panol)
Beispiel 4
D,L-I-(4-Buty1-(2)-phenyl)-2,2,4,4-tetramethy1-3-/Ϊ-(2-pyridy1) piperazinyl/-cyclobutanol-(l)
Analog Beispiel 1 hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-ZF-(2-pyridyl)-piperazinylj-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit DL-4-Butyl-(2)-brombenzol in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 38 % der Theorie, Schmelzpunkt: 91-930C (aus Petroläther)
Beispiel 5
l-(4-Isobutyl-phenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-/T-(2-pyridyl)-pipera- ; zinyiy-cyclobutanol-d)
Analog Beispiel 1 hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-/J-(2-pyri4 dyl) -piperaziny JlT-eye lob utanon durch Grignard-Reaktion mit 4-Iso- ;
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butyl-brombenzol in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 58 % der Theorie, Schmelzpunkt: 140-11Il0C (aus Isopro·
panol)
Beispiel 6
1- ( 4-tert. But y 1-pheny 1) -2,2, 4, 4-te tramethy 1-3-A- (2-pyridy 1) -piperazinyl?-cyclobutanol-(1)
Analog Beispiel 1 hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-A-(2-pyridyl)-piperazinyl7-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 4-tert« Butyl-brombenzol in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 26 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1760C (aus Methanol)
Beispiel 7
1-(4-n-Penty1-pheny1)-2,2,4,4-tetramethy1-3-/4-(2-pyridy1)-piperazinylj-cyclobutanol- (1) ;
Analog Beispiel 1 hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-A-(2-pyridyl)-piperazinyl7-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 4-n"-Pentyl-brombenzol in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 50 % der Theorie, Schmelzpunkt: 9O-92°C (aus Petroläther)
Beispiel 8
l-(4-tert.Pentyl-phenyl)-2,2,4,4-tetramethyJ.-3-_^-(2-pyridyl)-piperazinyl7-cyelobutanol-(l) - -
rAnälog Beispiel 1 hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-_^-(2-jpyridyD-piperazinylJ-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit
.^-tert.-Pentyl-brombenzol in Tetrahydrofuran. I
1 ο '
Ausbeutet 63% der Theorie, Schmelzpunkt: 152-153 c (aus Petrol- ,i'
' . · ' äth'er) . . ; ■ ι
509817/1116 original inspected
Beispiel 9
1-(4-Cyclohexy1-pheny1)-2,2,4,4-tetramethyl-3~A-(2-pyridy1)-piperazinylJ-cyclobutanol-C1)
Analog Beispiel 1 hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethy1-3-A-(2-pyridy D-piperazinylJ-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 4-Cyclohexyl-brombenzol in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 54 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1540C (aus Äthanol)
Beispiel Ip
1-(3-Hydroxy-phenyl)-2,2,4,4-tetramethy1-3-/4-(2-pyridy1)-piperazinyl7-cyclobutanol-(l)
Analog Beispiel 1 hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-A-(2-pyridyl)-piperazinyl7-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 3~Trimethylsilyloxy-brombenzol in Tetrahydrofuran und anschließende Abspaltung der Trimethylsilyl-Schutzgruppe mit verdünnter Salzsäure. Ausbeute: 23 % der Theorie, Schmelzpunkt: 211-212°C (aus Essig- ,
I säureäthylester) ;
Beispiel 11
1- (2-Hy droxy-pheny 1) -2,2,4,4-tetramethy 1-3-A- (2-pyridy 1) -piperazinylT-cyclobutanol- (1)
Analog Beispiel 1 hergestellt aus 2,2,M,4-Ttetramethyl-3-A-(.2- \ pyridyl)-piperazinyl/-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit ί einem Gemisch von 2-Trimethylsilyloxy- und 4-Trimethylsilyloxy- ' bf'Ombenzol im Verhältnis 1:1 in Tetrahydrofuran und anschließende ! Abspaltung der Trimethylsilyl-Schutzgruppe mit verdünnter Salzsäure. S&ulenchromatographische Trennung auf Kieselgel, Laufmittel:Chloro-
fcrm:Aceton =4:1.
Allsbeute: 1,3 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1420C.
5098,17/1116
Beispiel 12
1-(3-Chlor-phenyl)-2,2,4,4-tetramethy1-3-Z3-(2-pyridyl)-piperazinyl?-cyclobutanol-(l) '-
Analog Beispiel 1 hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-/3-(2-pyridyl)-piperazinyi7-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 3-Chlorbrombenzol in Äther.
Ausbeute: 31 % der Theorie, Schmelzpunkt: 198-1990C (aus Äthanol).
Beispiel 13
1-(2-Chlor-pheny1)-2,2,k,4-tetramethyI-3-A-(2-pyridyl)-piperazinyl?-
cyclobutanol-(1) ; -- ..
Analog Beispiel 1 hergestellt aus 2,2,1J > 1l-Tetramethyl-3-£p-(2-pyridyl)-piperazinyjT7-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion in Äther mit 2-Chlor-brombenzol.
Ausbeute: % der Theorie, Schmelzpunkt: 91°C (aus Äthanol)
Beispiel
l-(3-Methyl-phenyl)-2,2,4, 4-tetr ame thy 1-3-/3 ""(2-pyridyl)-piperaziny.l/-cyclobutanol- (1) '
Analog Beispiel 1 hergestellt aus 2,2,4}4-Tetramethyl-3-/J-(2-pyridyl)-piperazinyl/-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 3-Methyl-brombenzol in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 34 I, Schmelzpunkt: 151°C (aus Isopropanol)
509817/1116
Beispiel 15
1-(2-Methy1-pheny1)-2,2,4,4-tetramethy1-3-$-(2-pyridy1)-piperazinyl7-cyclobutanol-(l)
Analog Beispiel 1 hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-/4-(2-pyridyl)-piperaziny!7-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 2-Methy1-brombenzol in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 46 %9 Schmelzpunkt: 137-138°C (aus Isopropanol)
Beispiel 16
1-(4-Hydroxy-phenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-Z3-(3-pyridyl)-piperazinylJ-cyclobutanol-(1)
Analog Beispiel 1 hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-A-(3-pyridyl)-piperazinyl7-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 4-Trimethylsilyloxy-brombenzol in Tetrahydrofuran und anschließende , hydrolytische Abspaltung der Schutzgruppe mit verdünnter Salzsäure. Ausbeute: 34 % der Theorie, Schmelzpunkt: 231-233°C (aus Äthanol). '
Beispiel 17
1-(4-Chlor-pheny1)-2,2,4,4-tetramethy1-3-Z5-(3-pyridyl)-piperazinyl7-cyclobutanol-(l)
Analog Beispiel 1 hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-ZJ-(3-pyridyl)-piperazinyl7-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion in Äther.
Ausbeute: 26 % der Theorie, Schmelzpunkt: 211-2120C (aus Isopropanol) .
509817/1 1 16
Beispiel l8
l-Phenyl-2,2,il,il-tetramethyl-3-Z5-(it-amino-pyridyl-(3))-pipera zinyL?-cy clobutanol- (1.)
a) Hergestellt aus l-Phenyl-2,2,4,M
pyridyl-(3)-l-oxyd)-piperazinyl7-cyclobutanol (Schmelzpunkt: 221 C (Zersetzung)j (hergestellt durch Kondensation von 3-Bromij-nitro-pyridin-l-oxid mit l-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-piperazinyl-cyclobutanol-(l) (Schmelzpunkt: 184-185°C)) durch katalytische Hydrierung mit Raney-Nickel in Methanol bei Raumtemperatur und 5 Atm. Wasserstoffdruck.
Ausbeute: 6j % der Theorie, Schmelzpunkt: 286-289°C (aus Methanol )
b) Hergestellt aus l-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-/?-(ii-aminopyridyl-(3)-l-oxid)-piperazinyl7-cyclobutanol-(l) (Schmelzpunkt: 2^9 C, (hergestellt aus der entsprechenden Nitroverbindung (siehe Beispiel 18 a) durch katalytische Hydrierung mit Palladium/Kohle bei einem Wasserstoffdruck von 5 Atm. bei Raumtemperatur) , durch katalytische Hydrierung mit Raney-Nickel in Methanol bei Raumtemperatur und 5 Atm. Wasserstoffdruck. Ausbeute: 76 % der Theorie, Schmelzpunkt: 286-289°C (aus Methanol)
Beispiel 19
l-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-Z5-(^-chlor-pyridyl-(3))-piperaziny^-cyclokutanol- (1) . '
Hergestellt aus l-Phenyl-2,2,il,i}-tetramethyl-3-A-(i}-amino-pyridyl-(3))-piperazinyi7-cyclobutanol-(l) durch überführung in die \ Diazonium-Verbindung in konzentrierter Salzsäure mit Natriumnitrit ' und anschließende Zersetzung bei 3.0-4o(' C. ί
Ausbeute: 67 % der Theorie, Schmelzpunkt: 205-207° (aus Essigester).
5 0 9 817/1118
Beispiel 20
1-Pheny 1-2,2, 4, 4-tetramethy 1-3-/"^- (pyridyl- (3)) -piperaziny I1/-cyclobutanol- (1)
Hergestellt aus 1-Pheny 1-2,2,4, 4-tetramethy 1-3-/4- (4-chlor-pyridyl-(3))-piperazinyl7-cyclobutanol-(l) durch katalytische Hydrierung mit Palladiumkohle in Methanol in Gegenwart von Natriumacetat zur Bindung der entstehenden Salzsäure bei Raumtemperatur und 5 Atm. Wasserstoffdruck.
Ausbeute: 54 % der Theorie, Schmelzpunkt: 211-2140C (aus Äthanol),
Beispiel 21
l-(4-Isopropyl-phenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-Z4-(4-amino-pyridyl-(3))-piperazinyl/-cyclobutanol-(1)
a) Hergestellt aus l-(4-Isopropyl-phenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-/"4-(4-nitro-pyridyl-(3)-l-oxid)-piperazinyl7-cyclobutanol-(l) (Schmelzpunkt: 2O5°C, hergestellt durch Kondensation von 3-Brom-4-nitro-pyridin-l-oxid (Schmelzpunkt: 153-155°C) mit l-(4-Isopropyl-pheny1)-2,2,4,4-tetraraethy1-3-piperaziny1-cyclobütanol-(1) (Schmelzpunkt: 207-2120C)) durch katalytische Hydrierung mit Raney-Nickel in Methanol bei Raumtemperatur und 5 Atm. Wasserstoff druck.
Ausbeute: 74 % der Theorie, Schmelzpunkt: 229~231°C (aus Methanol) .
b) Hergestellt aus l-(4-Isopropyl-phenyl)-a.j2,4,4-tetramethyl-3-Z^- (4-amino-pyridyl-(3)-l-oxid)-piperaziny],7-cyclobutanol-(l) (hergestellt aus der entsprechenden Nitro-Verbindung (siehe Beispiel 21a) durch Hydrierung mit Palladium/Kohle bei Raumtemperatur und 5 Atm. Wasserstoffdruck)durch katalytische Hydrierung mit Raney-Nickel bei Raumtemperatur und 5 Atm. Wasserstoffdruck. Ausbeute: 76 % der Theorie, Schmelzpunkt: 229-231°C (aus Methanol).
50 9817/1116
Beispiel 22
1- (4-Isopropy1-pheny1) -2,2, 4, 4-tetramethy 1-3-/5- (4-chlor-pyridy1-(3))~piperazinyl7-cyclobutanol-(l)
Hergestellt aus 1-(4-Isopropy1-pheny1)-2,2,4,4-tetramethyI-3-A-(4-amino-pyridy1-(3))-piperazinyl/-cyclobutanol-(1) durch überführung in die Diazoniumverbindung in konz. Salzsäure bei 0°C mit Natriumnitrit und anschließender thermischer Zersetzung. Ausbeute: 43 % der Theorie, Schmelzpunkt: 185-1870C (aus Essigester)
Beispiel 23
l-(4-Isopropyl-phenyl)-2,2J4,.4-tetramethyl-3-/It-(pyridyl-(3))-piperazinyl/-cyclobut anol- (1) -
Hergestellt aus 1-(4-Isopropy1-pheny1)-2,2,4,4-tetramethy1-3-/4-(4-chlor-pyridyl-(3))-piperazinyl7-cyclobutanol-(l) durch katalytische Hydrierung mit Palladium-Kohle in Methanol in Gegenwart von Natriumacetat zum Neutralisieren der entstehenden Salzsäure bei Raumtemperatur und 5 Atm. Wasserstoffdruck. Ausbeute: 56 % der Theorie, Schmelzpunkt: l85-i86°C (aus Methanol)
Beispiel 24 ■
l-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-M~(pyridy1-(4))-piperaziny1/-cyclobutanol- (1) £ ;-
Hergestellt aus 2,2,4,4-TetramethyI-3-A-(pyridy 1-(4)-piperaziny 1/-' eyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit Brombenzol in Tetrahydro- i furan analog Beispiel 1.
Ausbeute: 12 % der Theorie, Schmelzpunkt 273-275°C (aus Chloroform/ί
_. ^ Äthanol)
509817/1 1 16
Beispiel 25
l-(4-Butyl-phenyl)-2,2,4,^-tetramethyl-S-A-phenyl-piperazinylZ-
Hergestellt aus 2,2,4J il-Tetramethyl-3-M-phenyl-piperazinyl7-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 4-Butyl-brombenzol in Tetrahydrofuran analog Beispiel 1.
Ausbeute: 55 % der Theorie, Schmelzpunkt: 68-7O°C (aus Isopropanol)
Beispiel 26
DL-I- (4-Butyl- (2) -pheny 1) -2 ,2,4 , 4-tetramethyl-3-/J-pheny1-piperazinyl7-cyclobutanol- (1)
Hergestellt aus 2,2J4,4-Tetramethyl-3-/7i-phenyl-piperazinyl7<"Cyclo· butanon durch Grignard-Reaktion mit DL-4-Butyl-(2)-brombenzol in Tetrahydrofuran analog Beispiel 1.
Ausbeute: 55 % der Theorie, Schmelzpunkt: 107°C (aus Methanol)
Beispiel 27
1-(U-Isobutyl-pheny1)-2,2,4,4-tetramethyl-3-/4-pheny1-piperaziny1/· cyclobutanol-(1)
Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethy1-3-/T-pheny1-piperazinyJJ-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 4-Isobutyl-brombenzol in Tetrahydrofuran analog Beispiel 1.
Aasbeute: 46 % der Theorie, Schmelzpunkt: 101-102°C (aus Isopro-,
panol)
509817/1 116
Beispiel 28
l-(i|-Cyclohexyl-phenyl)-2,2s4}il-tetramethyl-3-A-phenyl-piperazinyÜ-cy clobutanol- (1)
Hergestellt aus 2,2,*!s i}-Tetramethyl-3-£5-phenyl-piperazinyi7-Gyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit ^-Cyclohexyl-brombenzol in Tetrahydrofuran analog Beispiel 1. ,.
Ausbeute: 62 % der Theorie, Schmelzpunkt: li?4°e (aus Äthanol).
Beispiel 29
1-(4-tert.Buty1-phenyl)-2,2,4,4-tetramethy1-3-A-phenyl~piperazinyiy-cyclobutanol-(1)
Hergestellt aus 2,2,4,ii-Tetramethyl-3-Ar-phenyl-piperazinyl7-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 4-te-rt .Butyl-brombenzol in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: ^7 % der Theorie, Schmelzpunkt: 152°C (aus Äthanol)
Beispiel 30
1-(4-n-Penty1-phenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3~A-pheny1-piperazinyi7-cyclobutanol-(l)
Hergestellt aus 2,2,494-TetraInethyl-3-A-phenyl-piperazinyl7-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit ΐ-n-Pentyl-brombenzol in Tetrahydrofuran analog Beispiel 1. Ausbeute: 29 %, Schmelzpunkt: 580C (aus Äthanol)
5 0981 7/1 116
Beispiel 31
l-CM-tert.Pentyl-phenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-A-phenyl-piperazinyU-cyclobutanol-(1)
Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-/_4-phenyl-piperazinyl7-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 4-tert.Pentyl-brombenzol in Tetrahydrofuran analog Beispiel 1.
Ausbeute: 42 JS, Schmelzpunkt: 154-155°C (aus Petroläther)
Beispiel 132
1-Pheny 1-2,2,4,4-tetramethy 1-3-/J-(4-nitro-phenyl)-piperaziny 1./-cyclobutanole 1)
Hergestellt durch Kondensation von l-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-piperazinyl-cyclobutanol-(l) mit 4-Nitro-chlorbenzol in Butanol bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels. Zur Isolierung der Base wird nach Abdestillieren des Lösungsmittels aus alkalisch wässriger Lösung mit Chloroform extrahiert.
Ausbeute: 12 % der Theorie, Schmelzpunkt: 222-224°C (aus Essigsäureäthylester)
Beispiel 33
l-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-/J-(2-nitro-phenyl)-piperazinyl7-cy clobut anol- (1) -
Hergestellt durch Umsetzung von l-Phenyl-2'^2,4,4-tetramethyl-3-piperazinyl-cyelobutanol-(l) mit 2-Nitro-chlorbenzol in Butanol bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels (14 Stunden). Zur Isolierung der Base wird nach Abdestillieren des Lösungsmittels aus alkalisch wässriger Lösung mit Chloroform extrahiert. Ausbeute: 10 % der Theorie, Schmelzpunkt: 153-154°C (aus Methanol)
509817/1 116
Beispiel 3^
l-Biphenylyl-2,2,4 ,4:-tetrainethyi-3-A-phenyl-piperazinyiy-cyclobutanol-(l)
Hergestellt aus 2,2J434-Tetraraethyl-3-/_i}~phenyl-piperazinyl./-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit Brom-biphenyl in Tetrahydrofuran analog Beispiel 1.
Ausbeute: 12,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 148°C (aus Essigester)
Beispiel 35
l~Phenyl-2,2,ii,4-tetramethyl-3-(i{-phenyl-piperazinyl)-cyclobutanol-(l) -
Ein Gemisch aus 2,8 g (7,4 mMol) 3-/Bis-(2-Chloräthyl)-amino/-2,2,4,4-tetramethyl-l-phenyl-cyclobutanol-hydrochlorid (Rohprodukt, Schmelzpunkt: 6Ö C, trans-Form), 750 mg (8 mMol) Anilin, 1 Spatelspitze Kaliumiodid und 20 ml Propanol wird 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 400 mg (3,7 mMol) Soda wird weitere 2 1/2 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, gibt zum Rückstand 3n Natronlauge und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt unterwirft man der Säulenchromatographie an Kieselgel (ELießmittel Chloroform/Aceton = 19/1). Man isoliert 150 mg eines gelben Öles, das in wenig Isopropanol gelöst wird. Nach einigen Tagen werden 40 mg Kristalle abgesaugt, die nach dem NMR-Spektrum bis auf einen Gehalt an Isopropanol identisch sind mit dem authentischen Produkt. " " ·' Schmelzpunkt: 123-125°C (Schmelzpunkt der alkoholfreien Substanz:
Ausbeute: 10 mg (1,5 % der Theorie).
509817/1116
Beispiel 36
Tabletten zu 2 mg D,L-l-(4-Butyl-(2)-phenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-£4-(2-pyridyl)-piperazinyli-cyclobutanol-(l)
Zusammensetzung: I 2,0 mg
1 Tablette enthält: II 65,0 mg
Wirksubstanz III 48,0 mg
Maisstärke IV 4,0 mg
Milchzucker V 1,0 mg
Lösliche Stärke
Magnesiumstearat
120,0 mg
Herstellungsverfahren:
I - III mischen und mit wässriger Lösung aus IV gleichmäßig befeuchten. Granulation: Feucht 1,5 mm, Trocken 1,0 mm. V zumischen. Auf 7 mm 0 flach mit Facette verpressen.
Beispiel 37
Dragees zu 1 mg DjL-l-C^
3-/"fy-phenyl-piperazinyl2-eyclobutanol-
Zusammensetzung: I 1,0 mg
1 Drageekern enthält: II 25,0 mg
Wirksubstanz III 20,5 mg
Kartoffelstärke IV 3,0 mg
Milchzucker V 0,5 mg
Polyvinylpyrrolidon
Magnesiumstearat
50,0 mg
509817/1 1 16
Herstellungsverfahren:
I - III mischen, mit wäßriger Lösung aus IV gleichmäßig befeuchten. Feuchtsiebung: 1 mm, Troekensiebung: 0,75 mm, Trocknung bei 500C. Dem Granulat V beimischen. Verpressung 5 mm 0, 3.75 mm Wölbungsradius .
Dragierung: übliche Zuckerdragierung auf 80 mg.
Beispiel 58
Suppositorien zu 2 mg D,L-l-(4-Butyl-(2)-phenyl)-2,294 ,4-tetramethyl-3-£.it-(2-pyridyl)-piperazinyl7-cyclobutanol-(l?
Zusammensetzung:
1 Zäpfchen enthält:
Wirksubstanz 2,0 mg
Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol H 19 und
Witepsol W"45) ' 1 698,0 mg
1 700,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die Zäpfchenmasse wird geschmolzen. Bei 38°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 55°C abgekühlt und in vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen. Zäpfchengewicht: 1,7 g
Beispiel 39
Ampullen zu 1 mg D,L-l-(4-Butyl-(2)-phenyl)~2,2,i},il--tetramethyr· 3-Z%-phenyl-piperazinyl7-eyclobutanol-(l)
50981 7/ 111 6
Zusammensetzung:
1 Ampulle enthält:
Wirksubstanz 1,0 mg
Sorbit 50,0 mg
Dest. Wasser ad 1,0 ml
Herstellungsverfahren: /
Die Wirksubstanz und Sorbit werden in -dest. Wasser gelöst, dann wird auf das angegebene Volumen aufgefüllt und sterilfiltriert.
Abfüllung: in braune 1 ml-Ampullen Sterilisation: " 20 Minuten bei 1200C.
Beispiel 40
Lösung mit 1 mg D,L-I-(4
4-Zfr"(2-pyridyl)-piperazinyl/-cyclobutanol-(l) pro 5 ml
Zusammensetzung:
100 ml Lösung enthalten:
Wirksubstanz 0,02 g
Carboxymethylcellulose 0,1 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g
Rohrzucker 10,0 g
Glycerin 5,0 g
Sorbitlösung 70i&ig y 20,0 g
Aroma 0,3 g
Wasser dest. ad 100,0 ml
5 0 9 817/1116 . ' \
ι ■ . )
Herstellungsverfahren:
Dest. Wasser wird auf 70 C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und gelöst. Anschließend wird unter Rühren der Zucker, die Sorbitlösung und das Aroma zugegeben und gelöst und die Lösung faserfrei filtriert .
50 98 17/1

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    I. Neue Cyclobutan-Derivate der allgemeinen Formel I,
    CH3 OH
    / (D
    in der
    R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom,- eine Hydroxygruppe, einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest und
    R/. einen gegebenenfalls durch eine Aminogruppe, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom substituierten Phenyl- oder Pyridylrest bedeuten, und deren Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren bzw. Basen.
    Neue trans-Cyclobutan-Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und deren Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren bzw. Basen.
    Neue trans-Cyclobutan-Derivate der obigen allgemeinen Formel I4" in der FL einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit "4-5 Kohlenstoffatomen oder ein Chloratom und Rg den Phenyl- oder Pyridyl-(2)-rest bedeuten, und deren Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen
    509817/1 1 16
    Säuren bzw. Basen.
    H. trans-1-(4-tert.-Buty!phenyl)-2,2,4,4-tetramethy1-3-(4-pheny1)-piperazinyD-cyclobutanol-Cl) und dessen Säureadditionssalze.
    5. trans-D,L-l-(4-Butyl-(2)-phenyl)-2,2>4}ii-tetramethyl-3-Ji'-(2-pyridyl)-piperazinyl7~cyclobutanol-(l) und dessen Säureadditionssalze.
    6. trans-D,L-I-(4-Butyl~(2)-phenyl)-2,2,4,4-tetramethy1-3-(4-phenyl· piperazinyl)-cyclobutanol-(l) und dessen Säureadditionssalze.
    7. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der obigen i allgemeinen Formel I neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
    8. Verfahren zur Herstellung von neuen Cyclobutan-Derivaten der ; allgemeinen Formel I,
    RÄ -N N
    in der '/■■'■■
    R1 ein Wasserstoff- oder Halogenat.om, eine Hydroxygruppe, einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest und Rg einen gegebenenfalls durch eine Aminogruppe, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom substituierten Phenyl- oder Pyridylrest bedeuten, sowie von deren Salze mit physiologisch vertrag-
    509817/1t1B
    lichen anorganischen oder organischen Säuren bzw. Basen, dadurch gekennzeichnet, daß
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
    CH3
    I ^O
    (H)
    CH, —
    CH,
    CH.
    in der \
    Rr- wie eingangs definiert ist, mit einer Verbindung der all- ' gemeinen Formel III, ,
    (III)
    in der :
    R1' ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine durch einen Schutzrest geschützte Hydroxylgruppe, einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest und M ein Alkalimetall wie Lithium oder ein Magnesiumhalogeriidrest bedeuten, umgesetzt wird und gegebenenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest für eine Hydroxylgruppe wieder abgespalten wird oder
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
    (IV)
    509817/1116
    in der
    R1 wie eingangs definiert ist, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel V5
    - Hal
    (V)
    in der
    Rg wie eingangs definiert ist und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, umgesetzt wird und anschließend einen gegebenenfalls verwendeter Schutzrest für reaktionsfähige Wasserstoffatome abgespalten wird oder
    c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI,
    X-CH2-CH2
    X-CH2-CH2'
    CH,
    QH
    ,' CH,
    CH,
    (VI)
    in der
    R. wie eingangs definiert sind und X ein Halogenatom oder den p-Toluolsulfonyloxyrest darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel VII
    . - NH,
    in der
    Rg wie eingangs definiert ist, umgesetzt wird, und, falls nach den Verfahren a, _b.. oder c eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird, welche durqh ein -oder mehrere
    509817/1116
    Halogenatome, substituiert ist, anschließend gewünschtenfalls enthalogeniert wird, oder, falls nach den Verfahren a, b oder c ein cis/trans-Gemisch einer Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird, dieses gewünschtenfalls anschließend in die gewünschte eis- und trans-Verbindung aufgetrennt wird, und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren bzw. Basen in ihre Salze übergeführt wird.
    9. Verfahren gemäß» Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
    10. Verfahren gemäß Anspruch 8a und 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperatur
    Schutzgas durchgeführt wird.
    die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -20 und 100°C und unter
    11. Verfahren gemäß Anspruch 8a, 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, : daß ein verwendeter Schutzrest für eine Hydroxygruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel III beispielsweise mittels katalytischer Hydrierung oder mittels Hydrolyse abgespalten wird.
    12. Verfahren gemäß Anspruch 8b und 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer Base und bei Temperaturen zwischen 20 und l60°C durchgeführt wird.
    13· Verfahren gemäß Anspruch 8b, 9 und 12, dadurch gekennzeichnet Λ daß ein verwendeter Schutzrest für reaktionsfähige Wasserstoffatome beispielsweise mittels katalytischer Hydrierung oder mittels Hydrolyse nach der Umsetzung abgespalten wird.
    Ik. Verfahren gemäß Anspruch 8b, 9> 12 und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Katalysators wie : Kupferpulver oder wasserfreiem Zinkchlorid durchgeführt wird. ''
    509817/1 116
    15. Verfahren gemäß Anspruch 8b, 9» 12 und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktivität des Halogenatoms in einer Verbindung der allgemeinen Formel V durch die Einführung aktivierender Gruppen, z.B. von Nitrogruppen und gegebenenfalls zusätzlich durch die Überführung des Pyridin-Stickstoff in das N-Oxid, gesteigert wird und eine so erhaltene Verbindung anschließend gewünschtenfalls reduziert wird,
    16. Verfahren gemäß Anspruch 8c und 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 50 und 2000C durchgeführt wird. ·
    509817/1116
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