DE1768766A1

DE1768766A1 - Bis-trijodisophthalaminsaeureverbindungen

Info

Publication number: DE1768766A1
Application number: DE19681768766
Authority: DE
Inventors: Losee Kathryn A; Jack Bernstein
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1967-06-29
Filing date: 1968-06-28
Publication date: 1972-02-03
Also published as: GB1178946A; US3541141A; FR7903M; CH491087A; NL6809225A; SE364261B

Description

DR. ELISABETH JUNG, OR. VOLKER VOSSlUS, DiPL.-ING. GERHARD COLDEWEY

PATENTANWÄLTE

8 MÖNCHEN 23 ■ S IEG ESSTRASS E 26 · TELEFON 3450 67 · TELEGRAMM-ADRESSE: IN VE NT/M ON CH EN

u.2.: D 3Q2 USSM 649 83I-S

I 8. JUNI 19S8

E.R. SQüIBß & SOKS, IHC, New York, υ. Y. 10022, V.St.A.

⁸B is-trijodisopnfchalaminsäureverbindungen"

Priorität: Anmelde-^r**

29. Juni 1967; V.St.A. 649 831

Die Erfindung betrifft neue Bis-trijodisopiithalaminBäurevertoindungen der allgemeinen Formel L

COOH COOH

J -,^^p-J R₁, R₁

—(O)-R

HN -'

«2

- J

in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl- oder Alkoxy rest, η eine ^anzo Zahl von O bis 5, R-j ein Vfaßserstoffatom ούϊ,:· ai«en niederen Alkylrest und R₂ einen niederen Al- t beöfjutet sowie deren Salze und niederen Allylester.

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BAD

Diese Verb .ndungen sind Diagnostika, insbesondere Kontrastmittel, da sie strahlungsundurohlässig sxnd.

Die Alkylenkette zwischen be,den Ringen kann eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasaerstoffkette mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen sein. An dieser Alkylenkette können sich 1 bis 3 niedere Alkoxygruppen befinden, jedoch nicht an den mit dem Amidstickstoff verbundenen Kohlenstoffatomen. Als Alkoxygruppen kommen beispielsweise udethoxy-, Athoxy-, Propoxy-, Butoxygruppen und dergleichen in Frage·

Die in 5-Steilung des Hinges befindlichen Amidgruppen enthalten als niedere Alkanoylreste R₂ geradkettige oder verzweigte Acylreste der niedrigen Fettsäuren, z.B. Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylgruppen und dergleichen·

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solohe, be ^ denen die verbindende Alkylenkette eine unsubatituierte Kohlenwasserstoff kette mit 3 und insbesondere 2 Kohlenstoffatomen darstellt« Die bevorzugte niedere Alkanoylgruppe ist die Acetylgruppe.

Die neuen Verbindungen der Formel I werden aus einea Dialkylester der N,ü⁽-Alkylenbis(5-nitroisophthalejiin8äure) der allgemeinen Formel

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COOR

CO-N

!r

Cu

(C) -ι η

R₁ R₁ CH-N - CO

{Br m ein niederer Alkylrest)

hergestellt, der durch Umsetzen von einem 3~Carboalkoxy-5-nitrobensoylhalogenid (vorzugsweise dem Chlorid) mit eines Alkylendiamin wie Äthylendiamin, Trimethylendiaain, Hexamethylendiamin, 2-Methoxy-l,4-butandiamin_l 1,2-Fropandiamin und dergleichen erhalten worden ist» Diese Umsetzung kann in wässriger alkalischer Lösung durchgeführt werden.

Der Ester der Formel ZZ wird in die freie Säure (R* - H) durch Behandeln mit einer alkalischen Verbindung wie Natriumcarbonat, umgewandelt. Anschliessend werden die beiden Nitrogruppen au Aminogruppen z.B. katalytisch in Gegenwart eines Edelmetallkatalyaators wie Palladium reduziert und eine Verbindung der Formel ZZZ

COOH R₁ R₁ R R₁ R₁

I¹I' I I ' t ·

CO-H - CH - (C)_n - CH - N - CO

ZZZ erhalten·

Diese Verbindung der Formel ZZZ wird darauf jodiert. Dies kann dadurch erfolgen, dann man die Κ,Ν'-Alkylen-bis (5-aminoiso-

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BAD ORIGINAL

phthaiaminsäure) der Formel III mit einem Jodierungeaittel, z.B. einem Jodhalogenid, wie Jodchlorid, in einem wässrigen Medium in Gegenwart von Kaliumchlorid umsetzt. Hierbei wird eine Bis-(2,4,6-trijodisophthalamineäure) der allgemeinen Formel XV

COOH

J η H₂N J	V	'- co	-K-	CH -	R (C
	J				R
erhalten.

- CH -

COOH

-NH,

Das Produkt der Formel XV wird nun mit einem Acylierungsmittel, wie exnem Säureanhydrid oder Acy !halogenid, z.B. Essigsaureanhydrid, Acetylchlorid, Propionaäureanhydrid, Butyroylohlorid, Hexanoylchlorid oder dergleichen zum Endprodukt der Formel I aoyliert.

Dieee Produkte bilden mit anorganischen oder organischen Basen, s.B· Alkali- oder Erdalkalihydroxyden wie Natriumhydroxyd oder mit Ammen wie N-Methylamin Salze oder sie können in Ester niederer Alkenole überführt werden, B.B. durch Behandeln einer alkalischen Lösung der Verbindung mit einem entsprechenden Dialkyleulfat.

Sie Salze, insbesondere unlöeliche Salsa, sind häufig zur Isolierung und Reinigung der Produkte geeignet·

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Sie neuen Verbindungen der Formel X sind brauchbar als strahlungBundurchlässige Mittel zur Beobachtung tierischer Körpersysterne oder Organe, vorzugsweise in der Form physiologisch verträglicher Salze wie den Natrium- oder Methylglucaminsalzen, zur Bereitung von Lösungen zur intravaskularen Injektion bei der Urographie und für vasographisohe Untersuehungsme thoden wie die Angiocardiographie, die Arteriographie, die Nephrographie und die Venographie. Die wasserunlöslichen Beter sind brauchbar zur Untersuchung hohler Organe und Hohlräume , die nach aussen geöffnet sind, wobei durch die Öffnungen das Kontrastmittel zur Untersuchung eingeführt und nach der Untersuchung entfernt werden kann. Lösungen mit einem Gehalt von etwa 20 bis 50 $>, vorzugsweise etwa 37 $> gebundenem Jod, können verwendet werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1
a) Herstellung von N,N'--Äthylen-bis(5~nitroisophthalaiainsäur8)-

Zu einer Lösung von 1,2 g Äthylendiamin in 30 ml Aceton wird eine Losung von 3,36 g Natriumbioarbonat vin 50 ml Wasser gegeben. Die Suspension wird auf etwa 5 - 0° O gekühlt und 9.72 g 3-Carbomethoxy-5-nitrobenzoylehlorid in kleinen Fortionen unter heftigem Rühren über 30 Minuten Kugegeben· Das Reatotionsgemisch wird auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen und weitere 4 Stunden

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gerührt. Die gebildete feste Substanz wird abgesaugt und mit Wasser und Alkohol gewaschen und Ν,Ν¹-Äthylen-bis(5-nitroisophthalaminsiiure) dimethylester vom £· etwa 252-255° C nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Dimethylformamid erhalten.

b) N.N'-Äthylen~tii.a(5--nxtrox3ophthalaaU.nBäure)

Zu einer Suspension von 2,37 g NjN'-Ä'thylen-bie^-nitroiBO-phthalaminsäure)dimethylester in einem Gemisch aus 60 ml Aceton und 60 ml Wasser werden 1,06 g Natriumcarbonat gegeben. Das Gemisch wxrd bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und anachliessend 2 1/2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Die klare Lösung wird unter vermindertem Druck zur Acetonentfernung eingeengt und die wässrige Lösung mit Aktivkohle entfärbt. Die Lösung wird filtriert und das Piltrat mit 20 jSiger Salzsäure stark alkalisch geraaoht. Sie ausgefallene Substanz wird filtriert und mit Wasser gewaschen und N₁N'-Äthylen-bis(5-nitroisophthainahnsäure) erhalten. Die Säure, die nicht unter 300° C schmilzt, wird aus wässrigem Dimethylformamid umkristallisiert.

c) N.N■-Äthylen-biB(5-aainoiaopnthalamxnsaure)

Zu einer Lösung aus 4,46 g N.N'-Äthylen-bisCS-nitroiaophthalaminsäure) in 20 ml einer n-NaOH-Lösung werden 75 ml Wasser und 500 mg eines Katalysators aus 5 £ Palladium auf Holzkohle zugefügt. DaB Gemisch wird bei Raumtemperatur und 3,5 kg/cm Wasserstoffdruck bis zur vollständigen Wasserstoffabsorption geschüttelt. Dar Katalysator wird abfiltriert und das wässrige Piltrat mit Essigsäure angesäuert. Die ausgefallene Substanz

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wird abfiltriert und ait Wasser geweschen und N.N'-Äthylenbis(5-aeinoieopüthalaain3äure) als weisse Substanz erhalten, die nicht unter 300° 0 schmilzt.

d) N.N' -iUhylen-biai 5-amino-2,4.6-trij odisophthalaminsäure) Zu einer Suspension fön 7,72 g N,N'-Äthylen-bis(5-aminoieophthalaainsäure) in 100 ail Wasser wird Über 30 Minuten tropfen« weise eine Lösung von 16 g JGl und 12,4 g KCl in 70 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und 40 al einer n-ifaOH-Lösung sowie eine Lösung von δ g JCl und 6,2 g KCl in 40 al Wasser zugefügt» Das Reaktionsgemisch wird Über Nacht gerührt· Sie abgeschiedene Substanz wird abfiltriert und in 500 al Wasser und 43 al einer n-NaOH-Löaung gelöst. Zu dieser Lösung werden 20 g Ifatriumbisulfit augefügt und die erhaltene Lösung über !lacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wird ait Aktivkohle entfärbt, filtriert und angesäuert· Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert und gründlich mit Wasser gewaschen und N,K^l-Xtiiylen-bis(5-amino-2,4,6'-trijodisophthalaminsäure) erhalten, die nicht unter 300° C schmilzt·

e) N,N'-Äthylen-bis(5-acetaaido-2,4■6-trijodiaophthalaminaäure) Ein Gemisch aus 5,5 g Ii,W^l-Äti3ylen-l)is(5~amino-2,4_>6-trijodisophthalaain säure) und 100 al Eseigsiiureanhydrid, das 2 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure enthält, wird etwa 2 Stunden am Rückfluss erhitzt· Das abgekühlte /ieaktionsgemiech wird filtriert, zur Entfernung überschüssigen Eseißeäureanhydrids unter vermindertem Druck eingeengt und in Eiswaeoer gegossen. Die ausgefallene Substanz wird filtriert und gründlich mit Wasser gewaschen. Die Substanz wird in Äti.F.nol gelöst, mit Aktivkohle

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entfärbt, filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Die erhaltene K,N'-Äthylen-bi8(5-acetamido-2,4_f6-trijodiso~ phthalaminsäure) schmilzt nicht unter 300° C.

Beispiel 2

Gemäss der Verfahrensweise von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge N.N'-Dimethyläthylendiamin anstelle des Äthylendiamine wird N,N'-Dimethyl-N,N'-äthylenbis(5»acetamido-2,4,6~trijodi80phthalamineäure) erhalten·

Beispiel 3

Gemäss der Verfahrensweise von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge 1,2-Propandiamin anstelle des Äthylendiamins wird N,N'-l_f2-Propylen-bis(5-acetamido-2_t4,6· trijodisophthalaminsäure) erhalten.

Beispiel 4

GemäsB der Verfahrensweise von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge Buttersäureanhydrid anstelle des Essigsäureanhydride wird N,N'-Äthylen-bis(5-butyramido-2,4,6-trijodisophthalaminsäure) erhalten.

Beispiel 5

Gemäss der Verfahrensweise von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten menge 2,3-Dimethoxy-l,4-butandiamin anstelle des Äthylendiamins wird N,N'-(2,3-Dinethoxytetramethylen)bis(5-aoGtamido-2,4,6-trijodisophthalaminsäure) erhalten.

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Beispiel 6

GemäßB der Verfahrensweise von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge von 2-Methoxy-l,4-butandiaiain anstelle des Äthylendiamins wird NjN'-U-iSethoxytetramethylene ie(5-acetamido-^,416-trij odisophthalaminsäure)erhalten .

Beispiel 7

Gemäss der Verfahrensweise von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge von 3-iIethoxy-l,6-hexandiamin anstelle des Äthylendiamins wird NjN'-iB-Methoxyhexamethylen)-bis(acetamido-2,4|6-trijodiBophthalaminsäure) erhalten.

Beispiel 8

Gemäßs der Verfahrensweise von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge von 2,2~Dimethyl-l,3-propandiamin anstelle des Äthylendiamine wird N,N'-(2,2-Dimethyltrimethylen)bis(5-acetamido-2,4,6-trijodisophthalaminsäure) erhalten.

Beispiel 9

öeinäes der Verfahrensweise von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge von N,N^f-Isopropyl~l,6-hexan~ diamin anstelle des Äthylendiamins wird N,N'-Diiaopropyl-N,N'-hexamethylen-bie(5-acetaiaido-2,4,6-trijodiaophthalamineäure) erhalten.

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Beispiel 10

(Jemäss der Verfahrensweise von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge von 3-Isobutoxy-l,6-hexandiamin anstelle des Äthylendiaains wird N,N'-(3-Isobutoxy~ hexamethylen)bis(5-acetamido-,2,4,6-trijodisophthalaminaäure) erhalten.

Beispiel 11

Eine Lösung von 6,6 g Raliumhydroxyd in 200 ml Äthanol wird zu einer Suspension von 61 g N»N^>-Äthylen-biB(5~acetaaido-2,4,6-trijodisophthalaminsäure) in 500 al Äthanol zugefügt. Zu diesem Gemisch wird langsam unter heftigem Rühren 12,6 g Dimethyl· sulfat zugesetzt und das Gemisch 6 Stunden gerührt· Das Reaktionsgemisch wird mit 1 Liter Wasser verdünnt und die abgeschiedene Substanz abfiltriert. Der erhaltene Dimethylester der N,N·-Äthylen-bis(5-acetamido-2,4,6-trijodisophthalaminsäure) wird weiter durch Lösen in heissem Dimethylformamid, Filtrieren und Verdünnen des Filtrate mit «asser gereinigt. Das Produkt wird abfiltriert und gründlich mit Wasser gewasohen.

Beispiel 12

Gemäsa der Verfahrensweise von Beispiel 11, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge Diäthylsulfat anstelle des Dimethylsulfate wird der Diäthylester der !!,N'-Äthylen-bis-(5-acetamido-2,4,6-trijodisophthalaminsäure) erhalten.

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Beispiel 13

Zu einem gerührten Gemisch aus 28,5 g N,N'-Äthylen-bie(5-amino-2,4,6-tri jodisophthalaminsäure) in 500 al Dimethylacetamid werden 25 β n-Hexanoylehlorid zugesetzt und das Gemisch 4 Stunden unter Rühren auf 100° C erhitzt und dann in Wasser gegossen und bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Die ausgefallene Substanz wird in verdünntem Natriumhydroxyd gelöst, mit Aktivkohle entfärbt und dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die N,N'-Äthylen-bis(5-n-hexanoylamido-2,4,6-tri j odisophthalaminsäure) wird filtriert und gründlich mit Wasser gewaschen.

Beispiel 14

Zu einer Suspension von 122,6 g N,N·-Äthylen-bis(5-acetamido-2,4,6-trijodisophthalaminsäure) in 1 Liter Wasser werden 200 ml einer η 4iatriumaydroxydlösung zugegeben und die erhaltene Lösung gefriergetrocknet und das gewünschte Dinatriumealz der N₁N · -Ä thylen-bis(5-acetamido-2,4.6-trijodisophthalaminsäure) erhalten·

Durch Verwendung einer äquivalenten Menge N-Methylglucamin wird das entsprechende H-Methylglucaminsalz der N,N'-Äthylenbis ( 5-acetamido-2,4,6-trijodisophthalaminsäure) erhalten.

Beispiel 15

Es wird eine Lösung zur intravenösen Urographie der folgenden Zusammensetzung (je 100 ml) hergestellt:

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Natriumsalz der N,N'-Äthylen-bis(5--acetajnido-2,4,6-

trijodisophthalaminsäure) 65»5 g

Natriumoitrat (ale Puffer) 320 mg Dinat rium-äthylendiamin-te traessig-

säuredihydrat (Abscheidungsmittel) 40 ag

Methylparaben (ala Schutemittel) 100 mg Propylparaben (ale Schut«mittel) 30 ag

Die Lösung wird durch Lösen dee Natriumaalees in einer begrenzten Menge sterilen Wassere, Einstellen des pH-Werts auf etwa 7 und Zugabe der restlichen Komponenten und Einstellen dee Volumens auf 100 ml hergestellt· _A.

- Patentansprüche -

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Claims

Patentansprüche

lUs-trijodiaophthalaminsäureverbindungen der allgemeinen formel

COCSi

COOH

R₁ H₁ -H-CH-

R R

R₁ R₁

- CH-N- CO

in der R ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, η eine ganze Zahl von 0 bis 5, Rj exn Waaeerstoffatom oder einen niederen Alkylrest und Rg einen niederen Alkanoyi rest bedeutet, und deren Salze und niedere Alkylester«
2. Bia-trijodiaophthalaminsäureverbindungen nach Anspruch 1, wobei in der allgemeinen Formel R und R₁ Wasserstoffatooe bedeuten und η a O ist.

BiB-trijodisophthalaminsäureverbindungen nach Anspruch 2, wobei in der allgemeinen Formel R₂ ein Aoetylrest ist.

t Bis-trijodÜsophthalaminsäureverbindungen nach Ansprueh 1» wobei in der allgemeinen Formel der an jedem Stickstoffatom gebundene Rest R₁ ein niederer Alkylrest und die restlichen Reste R₁ und R Wasserstoffatome bedeuten und η * 0 ist*

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-IH-

.5. BiB-trijodiapphthalaminsäureyerbindungen nach Anspruch 4» wobei in der allgemeinen Formel die niederen Alkylreste R und R₁ Methylgruppen und die niederen Alkanoylreate R₂ Acetylgruppen sind.

6· Bi e-tri j odisophtlialamineäure verbindungen nach Anspruch 1, wobei in der allgemeinen Formel jeder Beet B und jeder Beat H₁ am Stickstoffatom Waaseratoffatome und die an Kohlenstoff gebundenen Reate R₁ niedere Alkoxygruppen Bind und η * 2 iet,

7· Bis-trijodisophthalatainsäureverbindungen naota. Anapruch 6, wobei die niederen Alkoxygruppen Hethoxygruppen sind.

8« Bie-trijodiaophthalaainaäureverbindungen nach Anspruch I₁ wobei in der allgemeinen Formel jeder Beat B und jader Beat B₁ am Stickstoffatom ein Wasserst off atom, jeder an ein Kohlenatoff atom gebundene Beat R₁ eine niedere Alkylgruppe und η * 1 iet.

9· Bis-trijodieophtJialaminaäureverbindungan naoh Anapruoh 8, wobei die niedere Alkylgruppe eine Methylgruppe iet.

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