DE1493776B2

DE1493776B2 - Substituierte o-Phenoxyphenylester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel

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Publication number: DE1493776B2
Application number: DE19651493776
Authority: DE
Inventors: Jakob Dr. Riehen Bindler; Ernst Dr. Basel Model
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1964-02-14
Filing date: 1965-02-12
Publication date: 1973-11-29
Also published as: BE659636A; GB1051823A; BR6567123D0; CH432546A; NL6501783A; IL22976A; FI42091B; DK116513B; ES309318A1; FR4371M; SE339479B; DE1493776C3; DE1493776A1; NL142074B

Description

— Z

(D

Diphenyläther mit bakterizider Wirkung waren schon bekannt, siehe z. B. die französische Patentschrift 707 144.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß substituierte o-Phenoxyphenylcster der Formel

worin X Chlor oder Brom, Y Wasserstoff, Chlor oder Brom und Z als einwertiger Säurerest einen Alkylcarbonylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylcarbonylrest mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen, den gegebenenfalls in p-Stellungdurch Chlor substituierten Benzoylrest, einen Alkylbenzoylrest mit einer oder mehreren Alkylgruppen mit je 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkyl- oder Dialkylcarbamoylrest, deren Alkylgruppen je 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, einen Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 19 Kohlenstoffatomen, einen Alkylsulfonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls chlor- oder bromsubstituiert ist, oder einen chlor- oder bromsubstituierten Alkylcarbonylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und als zweiwertiger Säurerest die Carbonylgruppe, den Oxalylrest, einen Alkylendicarbonylrest mit 3 bis 13 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylendicarbonylrest mit 4 bis ^Kohlenstoffatomen bedeutet sowie η = 1 ist, wenn Z einen einwertigen Säurerest bedeutet, und η = 2 ist, wenn Z einen einwertigen Säurerest bedeutet.

2. 2-Acetoxy-4,4'-dichlor-diphenyläther.

3. 2-Oxalyloxy-bis-4,4'-dibromdiphenyläther.

4. Verfahren zur Herstellung substituierter o-Phenoxyphenylester gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein o-PhenoxyphenoI der Formel

(Π)

— Z

OH

worin X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder ein Alkalimetallsalz desselben mit einem Halogenid oder Anhydrid einer einbasischen Säure der Formel

Z-OH (III)

oder einer einbasischen Säure der Formel

Z(OH)₂ (III a)

wobei Z jeweils die in Anspruch I angegebene Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel oder einem Überschuß an Halogenid oder Anhydrid

worin X Chlor oder Brom, Y Wasserstoff, Chlor oder Brom und Z als einwertiger Säurefest einen Alkylcarbonylrest mit I bis 18 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylcarbonylrest mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen, den gegebenenfalls in p-Stellung durch Chlor substituierten Benzoylrest, einen Alkylbenzoylrest mit einer oder mehreren Alkylgruppen mit je 1 bis ^kohlenstoffatomen, einen Alkyl- oder Dialkylcarbamoylrest, deren Alkylgruppen je 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, einen Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 19 Kohlenstoffatomen, einen Alkylsulfonylrest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls chlor- oder bromsubstituiert ist, oder einen chlor- oder bromsubstituierten Alkylcarbonylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und als zweiwertiger Säurerest die Carbonylgruppe, den Oxalylrest, einen Alkylendicarbonylrest mit 3 bis 13 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylendicarbonylrest mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet sowie η = I ist, wenn Z einen zweiwertigen Säurerest bedeutet, und η = 2 ist, wenn Z einen einwertigen Säurerest bedeutet, ausgezeichnete antimikrobielle Eigenschaften besitzen und zugleich nur wenig toxisch sind.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der Formel I zeigen in verschiedenen Versuchsanordnungen, wie dem von X. Bühl mann, W. A. Vise h e r und H. B r u h i n, ZbI. Bakt. Abteilung I, Ori- ginale, 180, 327 bis 334 (I960), beschriebenen Incor- porationstest (Prüfung des Bakterien- bzw. Pilzwachstums auf Nährböden, denen verschiedene Konzentrationen der Wirkstoffe einverleibt sind) und dem von H. B r u h i η und X. B ü h 1 m a η η, Path. Microbiol.

26, 108 bis 123 (1963), beschriebenen Diffusionstest (Messung der Breite von Hemmzonen) gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien sowie pathogenen Pilzen, wie z. B. Staphylococcus aureus,

Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhi, Candida albicans, Sporotrichum schenckii und Trichophyton mentagrophytes eine vorzügliche wachstumshemmende Wirkung.

In den Verbindungen der Formel I ist Z beispielsweise ein Alkylcarbonylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie der Acetyl-, Propionyl-, Hexanoyl-, Dodecanoyl- oder Oktadecanoylrest, ein Alkenylcarbonylrest mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie der Acrylyl-, Crotonyl-, ω-Undecenoyl- oder Oleylrest, ein Benzoylrest, ein Alkylbenzoylrest mit einer oder mehreren Alkylgruppen von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie der p-Toluoylrest, ein Alkyl- oder Dialkylcarbamoylrest, deren Alkylreste 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, wie der Methylcarbamoyl-, Dirnethylcarbamoyl- oder Di-n-propylcarbamoylrest, ein Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 19 Kohlenstoffatomen, wie der Athoxycarbonyl- oder Decyloxycarbonylrest, ein AlkyLsulfonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie der Methylsulfonyl- oder Butylsulfonylrest, ein Chloralkylsulfonyl- oder Bromalkylsulfonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie der Chlormethylsulfo-λ nylrest, oder chlor- oder bromsubstituierter Alkylcarbonylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie der Chlo.racetylrest.

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I setzt man in an sich bekannter Weise ein substituiertes o-Phenoxyphenol der Formel

(Π) man einen substituierten o-Aminodiphenyläther der Formel

(IV)

OH

NH,

worin X und Y die in der Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ein Alkalimetallsalz desselben mit einem Halogenid oder Anhydrid einer einbasischen Säure der Formel

Z-OH (III)

oder einer zweibasischen Säure der Formel

Z(OH)₂ (III a)

wobei Z jeweils die in der Formel I angegebene Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel oder einem Überschuß an Halogenid oder Anhydrid als Lösungsmittel bei einer Temperatur, die zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels liegt, um.

Der Säurerest Z kann auch einen weiteren substituierten o-Phenoxy-phenoxyrest tragen, d. h. unter die allgemeine Formel I sind auch Dicarbonsäureester zu zählen, wenn Z den Säurerest der Kohlensäure oder einer Dicarbonsäure, z. B. einer aliphatischen α,ω-Dicarbonsäure mit 2 bis 13 Kohlenstoffatomen, wie der Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure, Sebacinsäure, Dodecandisäure oder Brassylsäure (Tridecandisäure), oder einer aliphatischen ungesättigten α,ω-Dicarbonsäure mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie der Fumarsäure, bedeutet.

Zur Herstellung der in den vorstehend genannten Verfahren benötigten Ausgangsstoffe stehen verschiedene Verfahren zur Verfugung. Beispielsweise führt in welcher X und Y die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, in ein Diazoniumsalz, insbesondere das Sulfat, über und verkocht dieses in an sich bekannter Weise mit wasserhaltiger Schwefelsäure. Die substituierten o-Aminodiphenyläther sind ihrerseits durch Reduktion oder Hydrierung der entsprechenden o-NitrodiphenyJäther leicht herstellbar.

Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung von Verbindungen der Formel II besteht darin, daß man einen entsprechend substituierten o-Alkoxydiphenyläther, insbesondere o-Methoxydiphenyläther, durch Behandlung mit Aluminiumchlorid in siedendem Benzol oder durch Erhitzen mit Bromwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure-Essigsäuregemischen entalkyliert. Die benötigten o-Alkoxydiphenyläther werden ihrerseits erhalten, indem man zunächst Alkalisalze geeignet substituierter Guaiacole oder anderer o-Alkoxyphenole mit 2-Halogen-l-nitro-benzolenoder 4-Halogen-l-nitro-benzolen, die weitere mit der Definition der Formel I vereinbare Substituenten enthalten können, zu substituierten 2-Alkoxy-2'-nitrodiphenyläthern oder 2-Alkoxy-4'-nitro-diphenyläthern umsetzt und diese in üblicher Weise durch Reduktion in die entsprechenden Aminoverbindungen überführt. In letztern wird die Aminogruppe entweder nach Sandmeyer durch Halogen oder die Cyanogruppe ersetzt, oder man führt die Aminoverbindungen in ihre Diazoniumsulfate über und behandelt letztere mit Äthanol in Gegenwart von Kupferpulver bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, wobei an die Stelle der intermediären Diazoniumgruppe ein Wasserstoffatom tritt. Das in beiden Fällen erhaltene Reaktionsprodukt wird schließlich zu einem Ausgangsstoff der Formel II entalkyliert, z. B. mit Aluminiumchlorid in siedendem Benzol. Man kann auch die im vorangehenden genannten Aminoverbindungen zuerst entalkylieren, insbesondere mittels konz. Bromwasserstoffsäure, und nachher die Aminogruppe durch Wasserstoff ersetzen.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von gewissen Ausgangsstoffen der Formel II besteht in der Halogenierung von o-Hydroxydiphenyläthern, wobei man als Halogenierungsmittel vorteilhaft elementares Chlor, Brom oder Sulfurylchlorid verwendet.

Ferner gelangt man zu gewissen halogensubstituierten o-Hydroxydiphenyläthern der Formel II durch Kondensation von 2-Chlorbenzoesäure, die weiteres Halogen enthalten kann, insbesondere von 2,5-Dichlorbenzoesäure, mit geeignet halogenieren o-Alkoxyphenolen, anschließende Decarboxylierung und Entalkylierung.

Die erfindungsgemäß herstellbaren, substituierten o-Phenoxyphenylester stellen im allgemeinen farblose bis schwach gelblich gefärbte feste Körper oder Flüssigkeiten dar, welche entweder durch Destillation unter vermindertem Druck oder durch Umkristallisieren gereinigt werden können. Sie zeichnen sich durch eine geringe Toxizität für Warmblüter aus und sind für die Haut in den in Betracht kommenden'Konzentrationen reizlos. Ein weiterer Vorteil der erfin- .

dungsgemäßen Halogen-o-hydroxydiphenyläther ist ihre Farblosigkeit oder geringe Eigenfarbe. Diese Eigenschaft erschließt ihnen viele Verwendungsgebiete, welche bekannten stark farbigen Verbindungen verschlossen sind. Die erfindungsgemäß herstellbaren Ester der Formel I sind in Wasser schwer löslich, dagegen in praktisch allen organischen Lösungsmitteln löslich.

Die Anwendbarkeit der erfindungsgemäß herstellbaren Ester der allgemeinen Formel I zur Bekämpfung von Mikroorganismen, insbesondere von Bakterien und Pilzen, und zum Schützen von organischen Materialien und Gegenständen vor dem Befall von Mikroorganismen ist sehr vielseitig. So kann man sie direkt in das zu schützende Material einarbeiten, beispielsweise in Material auf Kunstharzbasis, wie Polyamide und Polyvinylchlorid, in Papierbehandlungsflotten. in Druckverdicker aus Stärke oder Celluloseabkömmlingen. in Lacke und Anstrichfarben, welche z. B. Casein enthalten, in Zellstoff, in Viscose-Spinnmasse, in Papier, in tierische Schleime oder öle, in Permanentschlichten auf Basis von Polyvinylalkohol, in kosmetische Artikel, wie in Seifen, z. B. in Hand- oder Toilettenseifen, in Salben oder Puder. Ferner kann man sie auch Zubereitungen anorganischer oder organischer Pigmente für das Malergewerbe, Weichmachern usw. beigeben.

Außerdem kann man die Ester der Formel I in Form ihrer organischen Lösungen, z. B. als sogenannte »Sprays« oder als Trockenreiniger oder zum Imprägnieren von Holz verwenden, wobei als organische Lösungsmittel vorzugsweise mit Wasser nichtmischbare Lösungsmittel, insbesondere Petrolfraktionen, aber auch mit Wasser mischbare Lösungsmittel, wie niedere Alkohole, z. B. Methanol oder Äthanol oder Äthylenglykol-monomethyläther oder -monoäthyläther in Frage kommen.

Ferner kann man sie, zusammen mit Netz- oder Dispergiermitteln, in Form ihrer wäßrigen Dispersionen verwenden, z. B. zum Schützen von Substanzen, die zum Verrotten neigen, wie Leder, Papier usw.

Wirkstofflösungen oder -dispersionen, die zum Schützen dieser Materialien verwendet werden können, weisen vorteilhaft einen Wirkstoffgehalt von mindestens 0,001 g/Liter auf.

Ein bevorzugtes Anwendungsgebiet der Ester der Formel I besteht im Entkeimen von Waschgut und zum Schützen von Waschgut gegen Befall durch Mikroorganismen. Man verwendet hierzu entweder Wasch- oder Spülflotten, die die genannten Ester mit Vorteil in Konzentrationen von etwa 1 bis 200 ppm, bezogen auf die Flotte, enthalten.

Als waschaktive Substanzen enthalten die Waschflotten beispielsweise anionaktive Verbindungen, wie durch lipophile Gruppen substituierte aromatische Sulfonsäuren bzw. deren wasserlösliche Salze, etwa das Natriumsalz der Dodecylbenzolsulfonsäure, oder wasserlösliche Salze von Schwefelsäuremonoestern höhermolekularer Alkohole oder ihrer Polyglykol- äther, beispielsweise lösliche Salze von Dodecylalkoholsulfat oder von Dodecylalkoholpolyglykoläthersulfat, oder Alkalisalze höherer Fettsäuren (Seifen), ferner nichtionogene waschaktive Substanzen, wie Polyglykoläther höherer Fettalkohole, ferner PoIyglykoläther höhermolekularer alkylierter Phenole so- wie auch sogenannte »amphotere« waschaktive Substanzen, etwa Umsetzungsprodukte der Alkalisalze niederer Halogenfettsäuren mit lipophile Reste enthaltenden Polyalkylenpolyaminen, z. B. mit Laury diäthylentriamin. Daneben kann die Flotte auc noch übliche HilfsStoffe, wie wasserlösliche Perborat Polyphosphate, Carbonate, Silikate, optische Aufhe ler, Weichmacher, sauer reagierende Salze, wie An monium- oder Zinksilicofluorid oder gewisse organ sehe Säuren, wie Oxalsäure, ferner Appreturmitte z. B. solche auf Kunstharzbasis oder Stärke, enthalte!

Als Waschgut, welches mit erfindungsgemäße Ve: bindungen enthaltenden Wasch- oder Spülflotte entkeimt werden kann, kommt vor allem organische Fasermaterial in Betracht, nämlich solches natürliche Herkunft, wie cellulosehaltiges, beispielsweise Baun wolle, oder polypeptidhaltiges, z. B. Wolle oder Seid· oder Fasermaterial synthetischer Herkunft, wie solche auf Polyamid-, Polyacrylnitril- oder Polyesterbasi oder Mischungen obengenannter Fasern.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Ester verleihe in den vorstehend genannten Konzentrationen sowol der Flotte als auch dem damit behandelten Waschgu eine weitgehende und remanente Keimfreiheit gege: Staphylococcen- und Coliformen, die selbst nach Be lichten des Wirkstoffes bzw. der damit behandelte! Ware bestehenbleibt. Sie zeichnen sich durch ihr Lichtbeständigkeit auf dem damit behandelten Wasch gut sowie durch ihre hohe Aktivität und Wirkung.^ breite gegen grampositive und gramnegative Orga nismen aus.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Ester sind aucl gegen die Schweißgeruch erzeugende Bakterienflon sehr wirksam und darum und wegen ihrer geringei Toxizität als desodorierende Mittel für Wäsche um inkorporiert in Reinigungsmitteln, wie in Seifen ode in Haarwaschmitteln oder als Zusätze für kosmetisch. Mittel, wie Salben oder Cremen, geeignet.

Die Eignung der erfindungsgemäß herstellbarei Ester der Formel I zur Wäschedesinfektion zeigt siel z. B. in der nachfolgenden Versuchsanordnung:

Versuchsanordnung

Es wurde die desinfizierende Wirkung von einiger halogenieren 2-Acyloxydiphenyläthern, Kohlensäure bis-(phenoxyphenyl)-ester bzw. Dicarbonsäure-bis (phenoxyphenyl)-ester aus dieser Anmeldung sowit diejenige von zwei vorbekannten bakteriziden Diphe nyläthern gemäß der französischen Patentschrift 707 144 durch Ermittlung der remanenten Bakteriostase von Baumwollgewebe geprüft und miteinandei verglichen. _ „ _T, , . ,

A. Geprüfte Verbindungen

1. 2-Acetoxy-4,4'-dichlordiphenyläther
(gemäß vorliegender Erfindung).

2. 2-Äthoxycarbonyloxy-4,2',4'-trichlor-'
diphenyläther

(gemäß vorliegender Erfindung).

3. ^-Octadecanoyloxy^^'-dichlordiphenyläther
(gemäß vorliegender Erfindung).

4. 2-Benzoxyloxy-4,4'-dichlordiphenyläther (gemäß vorliegender Erfindung).

5. Crotonyloxy^^'-dichlordiphenyläther (gemäß vorliegender Erfindung).

6. 2-Oxalyloxy-bis-4,4'-dibromdiphenyläther (gemäß vorliegender Erfindung).

7. 2,2-Fumaryloxy-bis-(4,4'-dichlordiphenyläther) (gemäß vorliegender Erfindung).

8. Kohlensäure-O,O'-bis-[2-(4'-chlorphenoxy)-5-bromphenylester

(gemäß vorliegender Erfindung).

9. Kohlensäure-0,0'-bis-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-

5-chlorphenylester Versuchs-

(gcmäß vorliegender Erfindung). substanz

10. Kohlcnsäure-O,O'-bis-[2-(4'-chlorphenoxy)-

5-chlorphenyleslcr -^s ^

(gemäß vorliegender Erfindung).

11. KohIensäure-O,O'-bis-[2-(4'-bromphenoxy)-5-bromphenylester

(gemäß vorliegender Erfindung).

12. 2-Hydroxy-diphenyläther ι ο (gemäß französischer Patentschrift 707 144).

13. 4-Hydroxy-diphenyläther

(gemäß französischer Palentschrift 707 144).

B. Durchführung der Versuche

Einer Waschflotte, die !,25 g Seifen waschmittel pro Liter enthalt, wird einer der oben angegebenen Wirkstoffe in einer Konzentralion von 25, 50 und 100 mg pro Liier zugegeben.

Das Seifenwaschmitte! bestehl aus 10

40,0% Na-Scife,

31,0% Na-Tripolyphosphat, 9,0% Na-Pyrophosphat, 6,0% Na-Silikat;

3,0% Mg-Silikat, '■

■ 0,5% Äthylendiamintetraessigsäuretrinatriumsalz.

5,0% Soda calc. und

5,5% Na-Sulfat.

Die Waschmittellösung wird hergestellt, indem man 1,25 g Seifenwaschmittel in etwa 250 ml sterilem ionenfreiem Wasser unter Rühren zum Kochen erwärmt und löst. Anschließend wird mit kaltem sterilem Permutitwasser auf 1000 ml gestellt.

Von den zu prüfenden Verbindungen werden je 100 mg in 50 ml destillierter Cellulosemethyläther kalt oder durch leichtes Eirwärmen gelöst. Die Waschflotten werden hergestellt, indem man je 4OmI Waschmittellösung und die der Endkonzentration entsprechende Menge Wirkstofflösung (0,5, 1 oder 2 ml) in bereitgestellte, sterilisierte Applikationsgläser gibt. Einer Blindkontrolle wird kein Wirkstoff zugegeben.

In diese Waschflotten gibt man nun je 2 g rohes Baumwollgewebe sowie eine Keimsuspension von Staphylococcus aureus und Escherichia coli. Dann wird 20 Minuten bei 4O⁰C gewaschen. Anschließend wird die Flotte verworfen und das Baumwollgewebe zweimal bei 40° C mit sterilem Permutitwasser gespült. Aus dem gewaschenen Gewebe werden hierauf Rondellen von 20mm Durchmesser gestanzt; diese Rondellen werden über Nacht luftgetrocknet und auf mit Staphylococcus aureus oder Escherichia coli beimpfte Agarplatten gelegt und 24 Stunden bei 37° C bebrütet. Danach wird festgestellt, ob sich eine kreisförmige Hemmzone um die Rondellen herum gebildet hat. Die Bildung einer solchen Hemmzone bedeutet remanente bakteriostatische Wirkung.

C. Resultate Remanente bakteriostatische Wirkung des Waschgutes

Konzen-	Staph. aureus	Escherichia coli
triiiion	Hemmzonc	Hemmzone
in ppm	in mm	in mm
25	0-	2-
50	4-	3-
100	4-	3-
j 25	0 +	0 +
ί 50	2 —	I _
100	2_	2-
25	7 _	0 +
50	T, _	0-
100	-\ _	J _
25	"ι	—
; KlO		3
! 25	O	4-
50	10-	5-
100	10-	ί
! 25	6-	0-
50	8-	7 —
100	9 _	8-
50		3-
100	6-	4-.
50	8-	η _
100	10-	η
50	9 —	6-
100	9 —	5 —
25	0 +	0 +
50	0 +	0 +
!00	2 _	0 +
25	0 +	0 +
50	0 +	0 +
. 100	0 +	0 +

8 9

10 11 12

13

τ- Es entwickeln sich Keime bis an und unter das Gewebe: keine remanente bakteriostatische Wirkung.

Es entwickelt sich eine Hemmzone um das Gewebe herum. Der Abstand vom Rand des Gewebes bis zum Rand der Hemmzone ist in Millimeter angegeben: remanente bakteriostatische Wirkung.

D. Schlußfolgerung

Versuchssubstanz

Blindkontrolle 1

Konzentration in ppm

100

Staph. aureus Hemmzone

0+

6-6- 8-

Escherichia coli

Hemmzone

in mm

0 +

5-

8-

10-

Diese Versuche zeigen, daß die halogenierten Acyloxydiphenyläther, Kohlensäure-bis-(phenoxyphenyl)-ester bzw. Dicarbonsäure-bis-(phenoxyphenyl)-ester gemäß vorliegender Erfindung bakteriostatiseh wirken, wenn sie in Konzentrationen von 25, 50 und 100 ppm zu Waschflotten gegeben werden. Sowohl das Waschgut wie auch die Waschflotte erwiesen sich als keimfrei und die getrocknete Wäsche zeigte eine remanente bakteriostatische Wirkung.

Bei den in gleicher Weise mitgeprüften Verbindungen, 2- bzw. 4-Hydroxydiphenyläther gemäß der französischen Patentschrift 707 144, konnte bei 100 ppm noch keine solche Wirkung beobachtet werden. ·

Besonders wertvoll ist die Verwendbarkeit der erfindungsgemäß herstellbaren Ester der Formel I als Wirkstoffe zur Heilung von Krankheitszuständen der

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1 4 y5 lib

10

Haut, des Intestinalsystems und der Harn wege des Warmblüters, die sich aus der hervorragcnderrwirksamkeit gegenüber pathogenen Bakterien und Pilzen, der relativ geringen Toxizität sowie der weitgehend in unveränderter, wirksamer Form erfolgenden Ausscheidungaus dem Körper ergibt, die z. B in folgender Versuchsanordnung nachgewiesen werden kann:

Gruppen von Albinomäusen im Gewicht von IH bis 22g wird morgens 1 ml physiologische Kochsalzlösung intraperitoneal injiziert. Anschließend wird der Harn während 2 Stunden im Stofl'wecliselkafig gesammelt. Dann wird die zu prüfende Substanz per os verabreicht und der Harn nochmals während 4 Stunden gesammelt. Der Versuch wird am folgenden Tag mit denselben Mäusen wiederholt. Zur Bestimmung der bakteriostatischen Aktivität des Harns wird Nähragar mit einer Suspension von Staphylococcus aurcus bzw. L-lscherichia coli vermischt und in Platten gegossen.

Nach dem Erstarren werden Löcher in die l'iaiie gestanzt und mit je 0,1 ml Harn gefüllt. Die Planen werden 24 Stunden bei 37°C aufbewahrt und hierauf der Durchmesser der Hemmzonen gemessen. Nach Verabreichung von 10mg pro Kilogramm Körpergewicht von 2-Acetöxy-4,4'-dichlor-diphen\lather (=■■[2 - (4' - Chlor - phenoxy) - 5 - chlor - phenyl J - acetat I lassen sich folgende durchschnittliche Hemm/onendurchmesser feststellen:

Zeitintervall der Probenahme
(V. = Verabreichung)

1. Ta 2

2. Tag

vor V.
nach V.
vor V.
nach V.

Hemmzonendurchmesser Im tnmi in Lochplatten nut

Staphylococcus

aureus Smith

0
37
29
34

Escherichia coil

t) 24 19 20

Besonders bemerkenswert sind die Werte der dritten Zeile, aus denen hervorgeht, daß bis 24 Stunden nach der ersten Verabreichung noch bakteriostatisch wirksamer Harn ausgeschieden wird, d. h. eine protrahierte Wirkung vorliegt.

In den nachfolgenden Beispielen wird die Herstellung von Estern der Formel I näher erläutert.

Beispiel I

127 g 2-Hydroxy-4,4'-dichlor-diphenylälher werden mit 60 g Acetanhydrid gemischt, 2 Tropfen Pyridin zugefügt und die Mischung 10 Stunden unter Rückfluß gekocht, überschüssiges Acetanhydrid und die freigesetzte Essigsäure werden im Vakuum (12 Torr)

ίο abdestilliert und der Rückstand im Hochvakuum fraktioniert. Die unter 0,08 Torr bei 156 bis 160¹C übergehende Fraktion besteht aus reinem 2-Acetox\- 4,4-dichlor-diphenyläther.

In analoger Weise können z.B. der 2-Acetoxy-4,2\4'-trichlor-diphenyläther vom Kp. 175 bis 177 C 0,05 Torr und der 2-Acetoxy-4,4'-dibrom-diphenyläther vom Kp. 168 bis 172'C/0,06 Torr, hergestellt werden.

Beispiel 2

'

Analog Beispiel I erhält man unter Verwendung der äquimolaren Menge Propionsäureanhydrid bzw. Crotonsäureanhydrid den 2-Crotonyloxy-4,4'-dichlor-dtphenyäther vom Kp. 166 bis 168°C/0,16 Torr sowie z. B. den 2-Propionyloxy-4,2',4'-trichlordiphcnylälher vom Kp. 162 bis 165°C/0,03 Torr.

Beispiel 3

58 g 2-Hydroxy-4,2',4'-trichlor-diphenyläther werden mit 31g Benzoylchlorid gemischt, 2 Tropfen Pyridin und 10 ml Chlorbenzol zugefügt und das Gemisch 10 Stunden auf 150 bis 160⁰C erhitzt. Hierauf wird das Chlorbenzol abdestilliert und der Rückstand im Hochvakuum fraktioniert. Die unter 0,05 Torr bei 211 bis 216⁰C übergehende Fraktion besteht aus reinem 2-Benzyloxy-4,2',4'-trichlor-diphenyläther.

Analog erhält man durch Umsetzung der in der nachfolgenden Tabelle in Kolonne 1 aufgeführten Säurechloride, in dem obengenannten Benzoylchlorid äquimolaren Mengen, mit den 2-Hydroxy-diphenyäthern, weiche die in Kolonne 2 aufgeführten zusätzlichen Substituenten enthalten, die entsprechenden substituierten 2-Acyloxy-diphenyläther. Physikalische Daten sind in Kolonne 3 angegeben.

Tabelle zu Beispiel 3

1	2	3
1. N.N-Dimethyl-carbamoylchlorid 2. Chlorameisensäureäthylester 3. Chloracetylchlorid 4. Octanoylchlorid 5. Dodecanoylchlorid 6. Octadecanoylchlorid 7. Chloracetylchlorid 8. Benzoylchlorid	4,4'-Dichlor- 4,2',4'-Trichlor- 4,2',4'-Trichlor- 4,4'-DichIor- 4,4'-DichIor- 4,4'-Dichlor- 4,4'-DichIor- 4,4'-Dichlor-	Kp. 194 bis 197°C 0,09 Torr Kp. 174 bis 178°C 0,09 Torr Kp. 188 bis 194°C 0,1 Torr Kp. 189 bis 197°C 0,08 Torr Kp. 212 bis 218°C 0,075 Torr Kp. 246 bis 257° C 0,09 Torr Kp. 162 bis 167°C 0,1 Torr Kp. 200 bis 205°C 0,015 Torr

Fortsetzung

1	2	3
9. p-Chlorbenzoylchlorid 10. Dichloracetylchlorid 11. Trichloracetylchlorid 12. Pivaloylchlorid 13. Pivaloylchlorid	4,4'-Dichlor- 4,2',4'-Trichlor- 4,2',4'-Trichlor- 4,4'-Dichlor- 4,2',4'-Trichlor-	Kp. 220 bis 225° C 0,1 Torr Kp. 182 bis 194°C 0,3 Torr Kp. 189 bis 195°C 0,09 Torr Kp. 161 bis 166°C 0,05 Torr Kp. 171 bis 177⁰C 0,06 Torr

Beispiel 4

28 g Natriumsalz des 2-Hydroxy-4,4'-dichlor-diphenyläthers (durch Umsetzung der Hydroxyverbindung mit Natriummethylat in üblicher Weise erhalten) werden in 100 ml abs. Benzol mit einer Lösung von 13 g Methylsulfonylchlorid in 25 ml abs. Benzol tropfenweise versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 5 Stunden bei 20 bis 25⁰C gerührt. Dann wird das ausgeschiedene Natriumchlorid durch Filtration entfernt, das Benzol abdestilliert und der Rückstand aus Ligroin umkristallisiert. Man erhält 20,5 g 2-Methylsulfonyloxy-4,4'-dichlor-diphenyläther vom Fp. 113,5 bis 115° C.

Verwendet man im vorstehenden Beispiel an Stelle des obigen Natriumsalzes die äquimolare Menge des Natriumsalzes eines 2-Hydroxy-diphenyläthers, dessen zusätzliche Substituenten in Kolonne 2 der folgenden Tabelle angegeben sind, und setzt dieses Salz anstatt mit Methylsulfonylchlorid mit der zu diesem äquimolaren Menge des auf der gleichen Zeile in Kolonne 1 der Tabelle genannten Säurechlorids um, so erhält man die entsprechenden substituierten 2-Acyloxy-diphenyläther.

	Tabelle zu Beispie	4	3
1	2	Kp. 175 bis 177° C 0,05 Torr Kp. 186 bis 19TC 0,1 Torr
1. Acetyl- chlorid 2. Chlor- methylsulfo- nylchlorid	4,2',4'-Trichlor- 4,4'-Dichlor

Beispiel 5

a) Eine Lösung von 15,3 g Fumarylchlorid in 30 ml abs. Benzol wird bei einer Temperatur von 10 bis 15° C unter gutem Rühren tropfenweise zu einer Lösung von 63 g des Natriumsalzes von 2-Hydroxy-4,4'-dichlordiphenyläther in 200 ml abs. Benzol gegeben. Nach 3 Stunden Stehenlassen bei der gleichen Temperatur wird das ausgefallene Natriumchlorid abfiltriert und das Filtrat zur Entfernung des Benzols im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol/Petroläther umkristallisiert. Der so erhaltene, reine 2,2-Fumaryloxy-bis(4,4'-dichlor-diphenyläther) (= Fumarsäure - bis - [2 - (A' - chlor - phenoxy) - 5 - chlor - phenyl]-ester) schmilzt bei 147 bis 148° C.

b) In analoger Weise zu diesem Beispiel wird ausgehend von Oxalylchlorid und 2-Hydroxy-4,4'-dibromphenyläther der 2-Oxalyloxy-bis-4,4'-dibrom-diphenyläther vom Kp. 79 bis 8PC hergestellt.

Beispiel 6

a) 144,7 Teile 4,2',4'-Trichlor-2-hydroxy-diphenyläther und 39,5 Teile Pyridin werden in 600 Volumteilen Methylenchlorid gelöst. In die klare Lösung leitet man bei 10 bis 2O⁰C 25 Teile Phosgen ein. Während der Phosgenzugabe fallen weiße Kristalle aus. Das überschüssige Phosgen wird dann entfernt, indem man Stickstoffgas durch das Gemisch leitet.

Die Kristalle werden abgetrennt und mit Methylenchlorid nachgewaschen. Das Filtrat wird dann mehrmals mit 150 Volumteilen Wasser ausgeschüttelt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Methylenchlorids erhält man den Kohlensäure - O,O' - bis - [2 - (2',4' - dichlorphenoxy) - 5 - chlorphenyl]-ester als hochviskoses öl, das beim Stehen kristallisiert. Aus Isopropyläther umkristallisiert hat der Diester den Fp: 128 bis 130⁰C.

b) In analoger Weise werden die folgenden Kohlensäureester der Formel I erhalten:

Tabelle zu Beispiel 6

Verbindungen

1. Kohlensäure-O,O'-bis-[2-(4'-chlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester

2. Kohlensäure-O,O'-bis-

i2-(4'-bromphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester

3. Kohlensäure-O,O'-bis-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-

5-bromphenyl]-ester

4. Kohlensäure-O,O'-bis-[2-(4'-chlorphenoxy)-5-bromphenyl]-ester

^ 5. Kohlensäure-O,O'-bis-

[2-(4'-bromphenoxy)-5-bromphenyl]-ester

6. Kohlensäure-O,O'-bis-

[2-(2',4^/-dibromphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester

Schmelzpunkt

84 bis 86° C

68 bis 70⁰C

116 bis 118°C

77 bis 78° C

103 bis 105⁰C

160 bis 162°C

Im folgenden wird noch die Herstellung von Ausgangsverbindungen der Formel II beschrieben, wobei

die Beispiele A. a. bis A.b. und B. a. bis B. d. die Herstellung von Ausgangsverbindungen Tür die Ausführungsbeispiele 1, 2, 4 und 5 und für einige in analoger Weise hergestellte Verbindungen im Beispiel 3 (vgl. die dazugehörige Tabelle) und Beispiel C. a. bis C. d. die Herstellung von Ausgangsverbindungen für die Ausführungsbeispiele 3 und 6 beschreiben. Beispiel D. beschreibt die Herstellung von Ausgangsverbindungen für die erste Verbindung in der Tabelle zu Beispiel 6. ι ο

A. a) 100 g p-Dichlorbenzol werden innerhalb 15 Minuten zu 500 g Salpetersäure (Dichte 1,5) gefügt. Nach weiteren 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch in viel kaltes Wasser gegossen und die feste Ausfällung an der Luft getrocknet. Hierauf wird das Ganze in eine Lösung eingetragen, welche durch Zusammengeben von 88 g p-Chlorphenol und 37 g Kaliumhydroxid und Erhitzen zu einer klaren Schmelze unter Zusatz von 1 bis 2 rnl Wasser erhalten wurde. Die Mischung wird in einem Bad von 160 bis 170" C 2 Stunden erhitzt, dann abgekühlt und mit verdünnter Alkalilauge geschüttelt, bis die ausgeschiedene Substanz (162 g) kristallin wird. Nach einer Umkristallisation aus Äthanol ist der erhaltene 2-Nitro-4.4'-dichlor-diphenylälher genügend rein. Er wird bei 100" C mittels Eisenspänen und überschüssigem Wasser in Gegenwart von wenig Essigsäure reduziert. Der in einer Ausbeute von 90% der Theorie erhaltene rohe 2-Amino-4,4'-dichlor-diphenyläther kristallisiert aus Leichtbenzin (Kp. 80 bis 100⁰C) in farblosen Nadeln jo vom Fp. 67°C (vgl. Groves et al, J. Chem. Soc [1929]

S. 519).

b) 200 g 100%ige Nitrosylschwefelsäure werden in 1560 g konz. Schwefelsäure gelöst und 301 g 2-Amino-4,4'-dichlor-diphenyläther unter gutem Rühren bei 40 bis 45°C innerhalb von etwa 2 Stunden eingetragen. Man rührt das Gemisch noch 3 Stunden bei Raumtemperatur. Dann läßt man unter Kühlung mit Eiswasser 450 ml Wasser zulaufen, wobei die Temperatur auf 70°C steigt. Nach Zusatz von 800 ml o-Dichlorbenzol wird das Gemisch in einem Ölbad von 200° C so lange zum Sieden erhitzt (Endtemperatur innen 165⁰C), bis keine Diazoverbindung mehr nachweisbar ist. Dann wird die obere, organische Schicht noch heiß abgetrennt, mit 1000 ml Wasser und 125 ml 30%iger Natronlauge versetzt und das o-Dichlorbenzol mit Wasserdampf abdestilliert. Der wäßrige Rückstand dieser Wasserdampfdestillation enthält den 2-Hydroxy-4,4'-dichlor-diphenyläther als Natriumsalz gelöst und das gleichzeitig als Neben-produkt entstandene 3,6-Dichlordibenzofuran als Niederschlag. Dieser wird nach dem Erkalten abfiHriert und gewaschen. Die Filtrate werden in 150 ml konz. Salzsäure gegossen und der entstandene Niederschlag nach dem Erstarren abfiltriert, neutral gewäsehen und getrocknet. Der erhaltene rohe 2-Hydroxy-4,4'-dichlor-diphenyläther wird zur Reinigung im Vakuum destilliert und das Destillat aus Petroläther umkristallisiert. Kp. 201 bis 206° C/12 bis 13 Torr, Fp. 78 bis 79° C (weiße Kristalle).

B. a) In die Schmelze von 317 g 2-Methoxy-4-chlorphenol (4-Chlorguaiacol) und 384 g 2,5-Dichlor-l-nitro-benzol werden unter gutem Rühren bei 115 bis 12O⁰C innerhalb von etwa 4Stunden 223g 50,3%ige Kalilauge eingetropft. Durch einen absteigenden Kühler läßt man Wasser und geringe Mengen organischer Stoffe abdestillieren. Dann wird die Temperatur

12 Stunden auf 145 bis 150° C gehalten. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch in eine Mischung von 3000 ml Wasser und 140 ml 30%iger Natronlauge eingegossen, das Reaktionsprodukt in Äther aufgenommen, die Ätherlösung neutral gewaschen und eingedampft, zuletzt im Vakuum. Der als öl zurückbleibende 2-Methoxy-2'-nitro-4,4'-dichlordiphenyläther wird roh weiterverabeitet.

b) 400 g Eisenpulver werden mit 1000 ml Wasser und 20 ml 80%iger Essigsäure unter gutem Rühren 15 Minuten zum Sieden erhitzt. Nun läßt man durch einen geheizten Tropftrichter den rohen 2-Methoxy-2'-nitro-4,4'-dichlor-diphenyläther innerhalb von etwa 2 Stunden zu laufen und beendigt die Reduktion durch 12stündiges Rückflußkochen des Reaktionsgemisches. Die Masse wird nun mit Natriumcarbonat gegen Phenolphthalein alkalisch gestellt und nach Zugabe von 1000 rnl Chlorbenzol noch einmal zum Sieden erhitzt. Das heiße Gemisch wird zur Entfernung von Eisenschlamm durch Tierkohle filtriert, das Filtrat mit Salzsäure gegen Kongorotsauer gestellt und das Chlorbenzol mit Wasserdampf abdestilliert. Der Rückstand wird mit Natronlauge neutralisiert und der 2-Methoxy-2'-amino-4,4'-dichlor-diphenylether, nach dem Erstarren abfiltriert, mit Wasser vermählen, wieder filtriert, neutralgewaschen und getrocknet. Dieses bei 73 bis 76°C schmelzende Rohprodukt wird in der nächsten Reaktionsstufe ohne weitere Reinigung eingesetzt.

c) 426 g feingemahlener 2-Methoxy-2'-amino-4,4'-dichlor-diphenyläther werden in eine Mischung aus 1500 ml 48 %iger Bromwasserstoffsäure und 500 ml Essigsäure eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden zum Sieden erhitzt, nach dem Erkalten mit Natronlauge abgestumpft, bis es Kongopapier nur noch violett färbt, und mit Natriumacetat gegen Kongorot neutral gestellt. Nun wird das Gemisch filtriert, der Filterkuchen gut neutralgewaschen und unter Zusatz von 250 ml 30%iger Natronlauge in 2000 ml Wasser gelöst, die Lösung filtriert und das Reaktionsprodukt durch Zugabe von Salzsäure bis zur Violettfärbung von Kongopapier ausgefällt, abfiltriert, neutralgewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Ligroin unter Zusatz von Tierkohle schmilzt der 2-Hydroxy-2'-amino-4,4'-dichlor-diphenyiäther bei 126 bis 128° C.

d) In ein Gemisch von 65 ml konz. Salzsäure und 175 ml Wasser werden unter gutem Rühren 67,5 ml feingemahlener 2-Hydroxy-2'-amino-4,4'-dichlor-diphenyläther eingetragen. Bei 0 bis 5° C werden 55 g 33%ige Natriumnitritlösung unter dem Flüssigkeitsniveau zulaufen gelassen und die entstandene Diazosuspension nach weiteren 15 Stunden Rühren in 2500 ml Äthylalkohol und 7 g Kupferpulver eingerührt. Wenn keine Diazoverbindung mehr nachweisbar ist, wird das Gemisch filtriert.

Aus dem Filtrat wird der Alkohol abdestilliert, der Rückstand in Äther aufgenommen, die wäßrige Phase abgetrennt, die ätherische Phase neutralgewaschen und eingedampft. Das zurückbleibende Rohprodukt wird unter Wasserstrahlvakuum destilliert und das bei 197 bis 204°C/12Torr übergehende, beim Abkühlen erstarrende Destillat aus Petroläther umkristallisiert. Der erhaltene 2-Hydroxy-4,4'-dichlordiphenyläther schmilzt bei 78 bis 79° C.

C. a) In einem mit Rührer und absteigendem Kühler versehenen Dreihalskolben werden 476 g 4-Chlor-2-methoxy-phenol (4-Chlorguaiacol) und 578 Teile 3,4-Dichlor-l-nitro-benzol in 400 ml Diäthylenglykol-

dimethyläther geschmolzen und bei etwa 120⁰C 342 g 49,6%ige Kalilauge innerhalb von etwa 4 Stunden zugetropft.

Dann wird die Innentemperatur 12 Stunden auf 140 bis 150⁰C gehalten, wobei Wasser und geringe Mengen von organischen Stoffen, wie zum Teil schon beim Eintropfen der Kalilauge, abdesti liieren. Dann wird die Reaktionsmischung in ein Gemisch von Wasser und Natronlauge gegossen, der Niederschlag abfiltriert, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Der erhaltene 2-Methoxy-4,2'-dichlor-4'-nitrodiphenyläther schmilzt bei 159 bis 161⁰C.

b) 623 g 2-Methoxy-4,2'-dichlor-4'-nitro-diphenyläther werden in 400 ml Dioxan in Gegenwart von 250 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Normaldruck katalytisch hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird vom Raney-Nickel abfiltriert und der 2-Methoxy-4,2'-dichlor-4'-aminodiphenyläther durch Ausfällen mit Wasser abgeschieden, abfiltriert, gewaschen und getrocknet, Fp. 100 bis 102⁰C. .

c) In die Mischung von 254 ml konz. Salzsäure und 1600 ml Wasser werden unter gutem Rühren bei Raumtemperatur 284 g gut gemahlener 2-Methoxy-4,2'-dichior-4'-amino-diphenyläther eingetragen. Die entstandene Suspension wird auf 0 bis 5° C gekühlt und bei dieser Temperatur 225 g 33%ige Natriumnitritlösung unter das Flüssigkeitsniveau zulaufen gelassen. Das Gemisch wird noch 12 Stunden bei 0 bis 5° C verrührt.

In eine Lösung von 400 g krist. Kupfersulfat und 106 g Natriumchlorid in 1280 ml Wasser läßt man bei 8O⁰C eine Lösung von 86 g Natriumbisulfit und 60 g Natriumhydroxid in 640 ml Wasser einlaufen. Man läßt das entstandene Kupfer(I)-chlorid absitzen, gießt das überstehende Wasser ab und reinigt den Niederschlag durch dreimaliges Dekantieren mit Wasser.

Der Rückstand wird in 640 ml konz. Salzsäure gelöst, auf 65 bis 70° C erwärmt und unter Rühren die nach dem ersten Abschnitt von c) hergestellte Diazosuspension eingetragen. Nach dem Erkalten wird der wäßrige Teil abgegossen, der harzartige organische Teil in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit verdünnter Natronlauge ausgeschüttelt, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird unter Wasserstrahlvakuum destilliert. Der erhaltene 2-Methoxy-4,2',4'-trichlor-diphenyläther siedet bei 210 bis 217°C/12 Torr.

Diazotiert man an Stelle von 2-Methoxy-4,2'-dichlor-4'-amino-diphenyläther den gemäß B., Stufen a) und b) hergestellten 2-Methoxy-4,4'-dichlor-2'-aminodiphenyläther in gleicher Weise und verrührt die entstandene Diazosuspension mit 10 000 ml siedendem Äthylalkohol und 28 g Kupferpulver, bis keine Diazoverbindung mehr nachweisbar ist (etwa 10 Minuten), so erhält man nach Filtration und Entfernung des überschüssigen Alkohols 2-Methoxy-4,4'-dichlor-diphenyläther vom Kp. 197 bis 203°C/12Torr.

d) In die Lösung von 187,5 g 2-Methoxy-4,2',4'-trichlordiphenyläther in 800 ml Benzol werden 243 g Aluminiumchlorid gegeben und das Reaktionsgemisch unter Rühren 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird es in Eis-Salzsäure gegossen, die benzolische Schicht abgetrennt und mit Wasser und Natronlauge durchgeschüttelt. Die schwachalkalische wäßrige Schicht wird abgetrennt, durch Einblasen von Wasserdampf von den letzten Resten Benzol befreit, filtriert und mit Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene 2-Hydroxy-4,2',4'-trichlor-diphenyläther ist zunächst schmierig, erstarrt aber nach einiger Zeit. Er wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Petroläther schmilzt er bei 60 bis 6I⁰C.

In analoger Weise erhält man den 2-Hydroxy-4,4'-dichlor-diphenyläther vom Fp. 78 bis 79° C aus der am Ende von c) genannten Methoxyverbindung.

D. In eine Lösung von 100 g 2-Methoxy-diphenyläther in 500 ml Eisessig leitet man unter Rühren 74 g Chlorgas ein, wobei man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 50⁰C hält. Dann wird die Essigsäure abdestilliert und der zurückbleibende 2-Methoxy-4,4'-dichlor-diphenyläther zweimal im Hochvakuum destilliert, wobei die unter 0,4 Torr bei 144 bis 147° C übergehende Fraktion aus dem reinen Produkt besteht. Dieses wird analog Verfahrensführung C, Stufe d), in den 2-Hydroxy-4,4'-dichlor-diphenyläther übergeführt und letzterer durch Umkristallisation aus Petroläther gereinigt, Fp. 78 bis 79°C.

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Claims

1. Substituierte
Formel

Patentansprüche:

ο - Phenoxyphenylester

der

O — als Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels umsetzt.

5. Antimikrobiell Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1, zusammen mit üblichen Trägerstoffen zur äußeren oder inneren Anwendung.