DE1954454C3

DE1954454C3 - Substituierte Carbanilide

Info

Publication number: DE1954454C3
Application number: DE19691954454
Authority: DE
Inventors: Edward Joseph Glen Rock N.J. Nikawitz; George Robert Racine Wis. Walter
Original assignee: L Givaudan and Co SA
Current assignee: Givaudan SA
Priority date: 1969-10-29
Filing date: 1969-10-29
Publication date: 1978-12-21
Also published as: DE1954454B2; DE1954454A1

Description

NH-CO—NH-

(D

in der R einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Cz-CVAIkylrest in 3'- oder4'-Stellung bedeutet

2. S^Dichlor-^äthylcarbanilid.

3. S^Dichlor^'-n-propylcarbanilid.

4. S/t-Dichlor^'-isopropylcarbanilid.

5. S^Dichlor-S'-isopropylcarbanilid.

6. S/l-DichloM'-n-butylcarbanilid.

7. 3,4-Dichlor-4'-sec.-butyIcarbanüid.

8. S/t-Dichlor^'-tert-butylcarbanilid.

9. S/t-Dichlor-^-isobutylcarbanilid.

10. S/t-Dichlor^'-tert-amylcarbanilid.

11. S/l-DichloM'-igemischtesJ-peniylcarbanilid

12. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

(H)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

(HI)

wobei in den Formeln II und HI R die im Anspruch I angegebene Bedeutung besitzt und Z Isocyanato in dem einen Reaktionspartner und eine Aminogruppe in dem anderen Reaktionspartner darstellt, umsetzt. 13. Antibakterielles Mittel enthaltend ein substituiertes Carbanilid nach Anspruch 1.

Die Erfindung betrifft 3,4-Dichlorcarbanilide der allgemeinen Formel

(D

in der R einen geradkettigen oder verzweigtkettigen

Cl-<4 O i> NH -CO—NH

Cl

(H)

mit einer Verbindung der allgemeinen Forme¹

O >—Z

(III)

wobei in den Formeln II und III R die obige Bedeutung besitzt und Z Isocyanato in dem einen Reaktionspartner und eine Aminogruppe in dem andern Reaktionspartner darstellt umsetzt

Es ist ersichtlich, daß die neuen Verbindungen entweder durch Kondensation eines 3,4-Dihalogenphenylisocyanats mit einem 3- oder 4-Alkylanilin oder durch Kondensation eines 3- oder 4-Alkylphenylisocyanats mit einem 3,4-Dihalogenanilin erhalten werden.

Allgemein kann so vorgegangen werden, daß der eine der Reaktionspartner, vorzugsweise, aber nicht zwingend, in einem Lösungsmittel gelöst zu einer kräftig gerührten Menge des andern Reaktionspartners, der ebenfalls vorzugsweise, aber nicht zwingend, in einem Lösungsmittel gelöst ist zugegeben wird. Man wird mit Vorteil die Reaktionspartner in stöchiometrischen Mengen verwenden, jeder Reaktionspartner kann aber auch in mäßigem Oberschuß verwendet werden. Wie oben festgehalten, können die Reaktionspartner direkt miteinander vermischt werden. Es ist jedoch zweckmäßig, einen oder vorzugsweise beide der Reakitionspartner in Lösung miteinander zu versetzen, um die anfänglich exotherme Reaktion unter Kontrolle zu halten, innige Vermischung der Partner zu gewährleisten und nicht zuletzt deshalb, weil das Reaktionsprodukt voluminös anfällt

Als wasserfreies Lösungsmittel kann jedes Lösungsmittel, das mit den substituierten Isocyanaten und Anilinen keine Reaktion eingeht, verwendet werden; Beispiele solcher Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylole, Petroläther, Pentan, Hexan, Heptan, Acetonitril, Äthyläther, Isopropyläther, sowie andere Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, halogenierte Kohlenwasserstoffe, deren Halogensubstituenten unter den oben angegebenen Reaktionsbedingungen nicht mit der Anilinverbindung reagieren, cycloaliphatische Verbindungen, als auch Gemische solcher Lösungsmittel.

Das Verhältnis von Lösungsmittel zu Ausgangsmaterialien kann sehr breit sein, ausgehend von keinem Lösungsmittel bis ungefähr 15 oder noch mehr Volumen Lösungsmittel pro Volumen Reaktionspartner. Die obere Grenze ist flexibel, weil das Reaktionsprodukt in den meisten geeigneten Lösungsmitteln schwer löslich ist und die unten angegebenen Isolierungsmethoden

eine wirksame Isolierung des Reaküonsproduktes auch aus großen Mengen Lösungsmitteln gestatten. Obschon, wie oben gesagt, das Lösungsmittel beim Umsatz fehlen darf, hat es sich von Vorteil erwiesen, mindestens ca, 5 Volumenteile Lösungsmitte! pro Volumenteil Reaktanden zu verwenden, da das voluminöse Reaktionsprodukt ein wirksames Rühren des Reaktionsgemisches erschwert und demgemäß die Reaktanden nicht mehr die gewünschte Berührung miteinander haben.

Die Reaktionstemperatur kann von <0°C bis zu der ι ο Rückflußtemperatur des angewandten Lösungsmittels variieren. Dieser breite Bereich ist möglich, weil die Isocyanate sehr reaktive Verbindungen sind und der erfindungsgemäße Umsatz unterhalb Raumtemperatur und sogar unterhalb 0⁰C vor sich gehen kann. Wegen der stürmischen Reaktion ist es vorteilhaft, den Umsatz bei Raumtemperatur zu beginnen und durch Kühlung des Reaktionsgemisches diese Temperatur einzuhalten, obschon auch bei Nichtkühlung der spontane Temperaturanstieg nicht von Nachteil ist Man kann demgemäß dem Reaktionsgemisch sogar Wärme zuführen. Die Beendigung der Reaktion läßt sich visuell z.B. so feststellen, daß durch äußere Wärmezufuhr kein Anzeichen von weiterem Umsatz mehr festgestellt werden kann. >>

Die Reaktionszeit hängt logischerweise von der Reaktionstemperatur ab, indem bei tiefen Temperaturen, Z-B-O⁰C, die Reaktion natürlich viel langsamer vor sich geht als bei erhöhten Temperaturen, wie z. B. bei 100°C oder der Rückflußtemperatur des Reaktionsge- in misches. Da eine grobe Anzahl Lösungsmittel, die die verschiedensten Siedepunkte aufweise;, können, für die Reaktion in Frage kommen, kami demgemäß auch die Reaktionszeit stark variieren. Zweckmäii gerweise wird ein solches Lösungsmittel gewählt, dessen Siedepunkt r> eine für den vollständigen Ablauf des Umsatzes notwendige Reaktionszeit von ca. einer Stunde bis ca. 20 Stunden, vorzugsweise von wenigen Stunden, gestattet

Der vollständige Umsatz kann z. B. mittels Analyse auf die Reaktanden im Reaktionsgemisch mittels üblicher Methoden festgestellt werden.

Die Isolierung des Reaktionsproduktes aus dem Reaktiomsgemisch kann auf verschiedene Weise vor sich gehen. Falls die Reaktionsprodukte in fester Form anfallen, werden sie zweckmäßig abfiltriert und mit einem Lösungsmittel, z. B. einem der oben angegebenen, in dem allfällig vorhandene Ausgangsmaterialien löslich sind, gewaschen. Das Reaktionsprodukt kann hierauf umkristallisiert werden. Andererseits kann das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch auch mittels Wasser· dampfdestillation entfernt werden und hierauf das Reaktionsprodukt, z. B. auf die oben angegebene Weise, aufgearbeitet werden. Ferner kann das Reaktionsprodukt so gereinigt werden, indem es in einem Lösungsmittel, in dem bloß die Ausgangsmaterialien löslich sind, gerührt wird, wobei sich die letzteren auf diese Weise entfernen lassen. So können z. B. Spuren von nicht umgesetzten Anilinen durch Rühren der Reaktionsprodukte in verdünnten Säuren entfernt werden. w>

Wenn die Reaktionsprodukte in dem für den Umsatz angewandten Lösungsmittel im wesentlichen löslich sind, was bei einigen der oben angeführten Lösungsmittel der Fall sein kann, insbesondere, wenn die letzteren in großer Menge verwendet wurden, können die Reaktionsprodukte durch Konzentration des Reaktionsgemisches isoliert werden, wobei mittels Destillation oder Wasserdampfdestillation das Lösungsmittel auch vollständig entfernt werden kann. Oft kann das Reaktionsprodukt auch mittels Ausfrieren aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden; man wird sich hierbei der hierzu üblichen Techniken bedienen. Auf diese Weise isolierte Produkte können wie oben angegeben gereinigt werden.

Alle die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind unlöslich in Wasser, aber gut löslich in Aceton und Dimethylformamid. Für verschiedene Anwendungszwecke der neuen Verbindungen ist es wesentlich, daß die letzteren in verschiedenen Lösungsmitteln löslich sind. Im allgemeinen kann gesagt werden, daß die neuen Verbindungen im geeigneten Lösungsmittel löslicher sind als die bekannten Trichlorcarbinilide und schon deshalb mit Vorteil anstelle der letzteren als antibakterielle Verbindungen verwendet werden.

Zur Illustration der antibakteriellen Eigenschaften der neuen Verbindungen dienen die folgenden in Seife vorgenommenen Versuche, wobei mit strukturell nahe verwandten Verbindungen verglichen wurde. Diese bakteriostatischen Versuche in vitro wurden folgendermaßen durchgeführt: Eine Verbindung wurde in einem Lösungsmittel, normalerweise Alkohol, Aceton oder Dimethylformamid, in einer Konzentration von 6% gelöst '/2 ml davon wurde zu 100 ml einer 3%igen Lösung von Stückseife gegeben. Die verwendete Seife war eine neutrale, weiße Toilettenseife vom Natriumsalztyp. Diese Seife wies die folgende Zusammensetzung an Fettsäuren auf:

öl- und Linolsäure	ca. 45
Palmitinsäure	ca. 30
Stearinsäure	ca. 10
Niedere Fettsäuren (Laurin-, etc.)	ca. 15

Man erhielt so eine wäßrige Seifenlösung, die 30 000y/ml Seife und 300y/ml Wirkstoff enthielt Das Verhältnis von Seife zu Wirkstoff in dieser Lösung betrug 100/1. Es wurden nun zwei Verdiinnungsreihen hergestellt wozu keimfreies destilliertes Wasser verwendet wurde und das Endvolumen in den Reagenzgläsern jeweils 2,0 ml betrug. In jedes Reagenzglas wurden hierauf 28 ml flüssiger Dextrose Trypticase Extrakt Agar gegeben. Dann gab man den Inhalt der Reagenzgläser in keimfreie Petrischalen und ließ erhärten. Die höchste Endkonzentration an Wirkstoff betrug 20y/ml. Hierauf wurde mit einer Kultur von Staphylococcus aureus inokuliert und während 48 Stunden bei 35⁰C inkubiert Als »bakteriostatisch wirksame Konzentration« (in y/ml) galt jeweils die niedrigste Konzentration, die das Wachstum des Testorganismus vollständig verhinderte. Auf analoge Weise wurden außerdem Versuche in Abwesenheit von Seife durchgeführt, wobei die Verdünnungen im Lösungsmittel hergestellt wurden. Dabei betrug dessen Endkonzentration im Agar nie mehr als 5%.

Die Resultate dieser Versuche mit den neuen Verbindungen der Formel I sind in der untenstehenden Tabelle aufgeführt Die Kolonne 2 gibt die Aktivitätswerte der jeweiligen Versuchslösung ohne Seife wieder. Die Kolonne 3 gibt die Resultate der Versuche, in welchen das Verhältnis von Seife zu Verbindung=50 :1 betrug, wieder, in der Kolonne 4 war das entsprechende Verhältnis 100 :1. In beiden Fällen bedeuten die Zahlen die minimale Konzentration (y/ml), in welcher das Wachstum von Staphylococcus aureus vollständig verhindert wurde.

Tabelle

BakteriastuUsche Aktivität von 3,4-Dichlor-3'- und 4'-C₂-C₅-alky|carbanilidcn, verglichen mit derjenigen von ähnlich gebauten Carbaniliden

I.	2.	3.	4.
3,4-Diclilnrcarbanilide	Wasser	Seifen	Seifen
		lösung	lösung
		50:1	100:1
3,4-DichloM'-äthyl-	>20	20	2,5
carbanilid
3,4-Dichlor-4'-n-propyl-	0,625		0,312
carbanilid
3,4-Dichlor-4'-isopropyl-	0,156		0,156
carbanilid
3,4-Dichlor-3'-iso-	0,312		0,078
propylcarbanilid
3,4-Dichlor-4'-n-butyl-	1.25	1,25	2,5
carbaniüd
3,4-Dichlor-4'-sec-	0,156		0,156
butylcarbanilid
3,4-Dichlor-4'-tert.-	0,312	0,312	0,312
butylcarbanilid
3,4-Dichlor-4'-iso-	10	5	2,5
butylcarbanilid
3,4-Dichlor-4'-tert.-	0,625		2,5
amylcarbanilid
3,4-Dichlor-4'-(ge-	0,625		0,625
mischtcs)-pentyl-
carbanilid
Andere Carbanilide
3,4-Dichlor-4'-hexyl-	>20		10
carbanilid
3,4-Dichlor-4'-mcthyl-	>20	20	10
carbaniiid
3,4-Dichlor-2'-propyl-	>20		10
carbanilid
4-ChIor-4'-propyl-	>20		10
carbanilid
3-Chlor-l'-propyS-	>20		10
carbaniüd
3,4-Dichlor-2'-iso-	>20		20
propylcarbanilid
4-Chlor-2'-isopropyl-	>20		10
carbanilid
4-Isopropyl-3'-(tri-	>20		10
fluormethyl)carbanilid
3-Chlor-4'-isopropyl-	>20		10
carbanilid
3,4-Dichlor-3'-(2-hy-	>20	20	10
droxyülhyUcarbanilid
l-(3,4-Dichlorphenyl)-	>20		20
3-isobutyU3-phenyl·
harnstoff

Es muß festgehalten werden, daß eine Verbindung, die, unter den angegebenen Bedingungen geprüft, in obiger Tabelle einen Wert von ca. 5 oder mehr ergibt, über ungenügende Aktivität verfügt, um als antibakterielles Mittel eingesetzt zu werden. Daher sind z. B. das 3,4-DichIor-4^f-methylcarbaniljd und das 3,4-Dichlor-4'-hexylcarbanilid als solche Mittel ungeeignet, da sie in keinem der durchgeführten Versuche diesen Wert unterschreiten. <-, Die erfindungsgemäßen 3,4-DihaIogen-3'- oder 4'-C₂-C5-alkyl-carbanilide fallen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren pulverförmig, normalerweise farblos aa und können als solche als antibakterielle Mittel verwendet werden, oder ergeben, in einen geeigneten

κι inerten Träger eingearbeitet, eine Vielzahl von Mitteln mit antibakteriellen Eigenschaften.

Beispielsweise können die pulverförmigen erfindungsgemäßen Verbindungen in pulverisierte Träger, wie z. B. Stärke oder Talk, gegebenenfalls zusammen

is mit medizinischen Wirkstoffen, eingearbeitet werden und sind in dieser Form zur Applikation am Körper, Gesicht oder Füßen geeignet Sie können des weitern in gepreßte Festkörper eingearbeitet werden. Lösungen der neuen Verbindungen der Formel I, z. B. Isopropyl-

>o myristat, Äthyl- oder Isopropylalkohol oder Gemischen solcher Lösungsmittel können in kosmetische Mittel, wie z. B. Stifte, Pasten, Gelees, Cremes, Lotions, Roll-ons, Aerosole oder andere flüssige Applikationsformen eingearbeitet werden und so zur Verhinderung

_>-, des Bakterienwachstums auf der Haut eingesetzt weroen. Lösungen der neuen Verbindungen können ferner zur Reinigung von medizinischen Instrumenten, Geräten zur Nahrungsmittelherstellung oder überhaupt generell zur Reinigung von Oberflächen verwendet

jo werden, auf weichen das Bakterienwachstum verhindert werden soll.

Es ist bekannt, dsaß viele bakteriostatisch aktive Agenzien, speziell diejenigen des quaternären Ammoniumsalztyps, in Anwesenheit von kapillar- oder oberflä-

)-, chenaktiven Stoffen, wie z. B. Seifen oder Detergenzien, inaktiviert werden. Die bakteriostatische Aktivität der neuen Verbindungen der Formel I hingegen wird durch eine große Anzahl bekannter oberflächenaktiver Substanzen nicht wesentlich reduziert, sondern oft im Gegenteil noch erhöht. Aus diesem Grund sind diese reuen Verbindungen der Formel I speziell nützlich in Kombination mit solchen kapillaraktiven Materialien.

Eine große Anzahl dieser Materialien eignet sich infolge ihrer oberflächen- und kapillaraktiven Eigen-

r, schäften für die mannigfaltigsten Zwecke. Beispiele solcher Materialien sind Seifen, d. h. Alkalimetallsalze von Fettsäuren; Salze von sulfatierten Alkoholen, wie z. B. Natriumlaurylsulfat; Salze von sulfatierten und sulfonierten Alkylamiden-, Salze von Alkylarylsulfona-

->o ten, ζ. B. Natriumdodecylbenzolsulfonat; Alkylnaphthalinsulfonsäuren und ihre Salze; Salze von sulfonierten Alkyl-aryl-polyätheralkoholen und viele andere solcher Produkte, Detergenzien und Emulgatoren, seien dies anionische, kationische, nichtionische oder amphotere

ν-, oberflächenaktive Stoffe. Eine ausführliche Boschreibung solcher kapillaraktiver oder oberflächenaktiver Agenzien findet sich in Encyclopedia of Surface-Active Agents; I. P. S i s 1 e y, Chemical Publishing Co, Inc. New York, N. Y.; and Surface Active Agents, A. M.

bo Schwartz and J. W. Perry, Interscience Publishers, Inc, New York, N. Y.

Die neuen bakteriostatischen Verbindungen können in solchen antibakteriellen Kompositionen, wie z. B. Seifen oder anderen oberflächenaktiven Mitteln, oder Mitteln, die Detergenzien enthalten, in relativ kleinen Mengen verwendet werden. Schon Mengen von 0,1 bis 1% des Totalgewichts des Mittels können in Frage kommen, obschon vorzugsweise Konzentrationen von 1

bis 3% angewandt werden. Mengen von weniger als 0,1 % erweisen sich im allgemeinen als wenig nützlich, da die dadurch erreichte Wirksamkeit zu gering ist. Obschon auch Mengen von 5% oder mehr in Frage kommen, ergibt sich doch die obere Grenze aus Nützlichkeitserwägungen heraus. Allgemein gilt, daß eine Erhöhung der Konzentration des Wirkstoffs die germicide Wirksamkeit des Mittels erhöht. Bei höheren Konzentrationen wird jedoch einerseits das Verhältnis der Kosten von Bsktericid zu Endprodukt unökonomisch, andererseits können solch hohe Konzentrationen die Eigenschaften des letzteren ungünstig beeinflussen.

Bei der Verwendung in Seife können die Wirkstoffe während des mechanischen Herstellungsprozesses der Seifen, z. B. beim Mahlprozeß zugegeben werden. Dabei muß auf eine gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffes in der Seife geachtet werden. Die Wirkstoffe können zu diesem Zweck, z. b. in einer geringen Menge eines geeigneten Lösungsmittels, z. B. Alkohol oder Aceton, gelöst werden. Andererseits k^nn diese Zugabe aber auch ohne Zuhilfenahme eines Lösungsmittels erfolgen. Generell kommt jede Methode, die eine feine Verteilung des Wirkstoffs im Endprodukt gestattet, in Frage.

Die neuen bakteriostatischen Verbinungen können in annähen Konzentrationen, wie oben für Seife angegeben, kosmetischen Mitteln und Mit'-'r, d;L andere Detergenzien als Seife enthalen, einverleibt werden, wobei jeweils die bei der Herstellung solcher Mittel üblichen Methoden angewandt werden können.

Obschon die erfindungsgemäßen Verbindungen in reiner Form zugänglich sind, sind Reinigungsmethoden oft nicht nötig; technische Gemische, wie sie in den Beispielen 5 und 10 weiter hinten beschrieben sind, können in vielen Handelsprodukten Verwendung finden; die antibakterielle Wirksamkeit des Mittels ist jeweils zufriedenstellend, auch wenn es neben den wirksamen meta-para-Isomeren auch eine gewisse Menge der unwirksamen ortho-Isomeren enthält.

In den folgenden Beispielen handelt es sich um Gewichtsteile. Die bei der Herstellung der neuen Verbindungen verwendeten Lösungsmittel wurden vor Gebrauch nach üblichen Methoden getrocknet.

Beispiel 1

2,7 g p-Propylaniiin (Reinheit 95%) und 20 ml Diäthyläther werden in einen 250-ml-Kolben, der mit einem Rührer, Tropftrichter und Rückflußkühler versehen ist, gegeben. Unter Rühren wird über einen Zeitraum von 30 Minuten eine Lösung von 3,7 g 3,4-Dichlorphenylisocyanat in 50 ml Diäthyläther zugegeben. Man rührt 15 Stunden weiter. Das gebildete weiße Reaktionsprodukt wird abfiltriert, mit 20 ml Ditähyläther gewaschen und aus 65 ml Alkohol umkristallisiert Nach 15stündigem Stehenlassen bei -10⁰C wird der Festkörper abfiltriert mit 10 ml eiskaltem Alkohol gewaschen und bei einem Druck von 4 mm Hg bei 50° C getrocknet. Man erhäl« 43 g 3,4-Dichlor-4'-propylcarbaniiid vom Schmelzpunkt 180 bis 182° C.

Beispiel 2

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 setzt man 6,1 g p-Äthyianiün mit 9,4 g 3,4-Dich!orpheny!isocyanat um. Man erhält 11,2 g 3,4-Dichlor-4'-äthylcarbani!id vom , Schmelzpunkt 205 bis 206°C. Aus der Mutterlauge werden weitere 2,4 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 204 bis 205⁼ C gewonnen.

Beispiel 3

5,4 g p-Cumidin (enthaltend ungefähr 90% de« p-Isomeren und je ca. 5% des m- und o-Isomeren]

, werden in einen 250 ml Kolben gegeben, der mit Rührer RückfluDkühler und Tropftrichter ausgerüstet ist, Man gibt 30 ml wasserfreien Diäthyläther zu und rührt heftig Man löst 7,5 g frisch destilliertes 3,4-Dichlorphenylisocyanat in 30 ml wasserfreiem Diäthyläther und gibt

ι diese Lösung über einen Zeitraum von 15 Minuten zur Cumidinlösung. Das Reaktionsgemisch erhitzt sich bis zur Rückflußtemperatur und ein farbloser Niederschlag bildet sich. Man gibt 25 ml wasserfreien Diäthyläther zu um das Rühren zu erleichtern, welch letzteres 15 Stunden fortgesetzt wird. Hierauf wird der Niederschlag abfiltriert und mit 20 ml wasserfreiem Diäthyläther gewaschen Man kristallisiert am 105 ml Alkoho um. Man "läßt die Lösung i 5 Stunder in der Käite stehen Hierauf filtriert man den farblosen Festkörper ab wäscht ihn mit 20 ml eiskaltem Alkohol und trocknet ihr auf dem Dampfbad. Man erhält 9 g 3,4-Dichlor-4'-iso· propylcarbanilid vom Schmelzpunkt 176 bis 178°C.

Beispiel 4

Man gibt 81 g p-Cumidin und 600 ml trockenes Toluo in einen ? Liter Kolben, der mit Rührer, TropftricHtpr Thermometer lind Rückflußkühler ausgerüstet ist. Untei kräftigem Rühren gibt man 113 g frisch destilliertes 3,4-Dichlorphenylisocyanat, gelöst in 100 ml trockenem

ι Toluol, über einen Zeitraum von 45 Minuten τ·· In den ersten 20 Minuten steigt die Temperatur dabei von 23 auf 42°C. Es bildet sich ein farbloser Niederschlag. Man gibt 90 ml Toluol zu, um das Rühren zu erleichtern. Die Endtemperatur beträgt 55°C. Man gibt 100 ml Toluol zu

, und rührt das Ganze während weiteren 3 Stunden bei 40°C. Dann erhöht man die Temperatur langsam aul 90°C und beläßt für weitere 2 Stunden bei dieser Temperatur. Man läßt das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen und kühlt dann unter

ι Rühren 1 Stunde in Eis. Der Niederschlag wird abfiltriert, zuerst mit 100 ml und hierauf mit 50 m eiskaltem Toluol gewaschen und bei 80° C bei einerr Druck von 4 mm Quecksilbersäure getrocknet. Mar erhält 187 g einer glasigen Schmelze von 3,4-Dichlor-4'· isopropylcarbanilid (in reiner Form) vom Schmelzpunki 175 bis 178° C. 10 g des Produktes werden aus 110 m Alkohol umkristallisiert. Nach 15stündigem Stehenlassen bei — 10°C wird der Festkörper abfiltriert zweima mit je 15 ml eiskaltem Alkohol gewaschen und bei 80°C bei einem Druck von 5 mm Hg getrocknet. Die Ausbeute beträgt 8,6 g. Das Produkt weist offensichtlich 2 Schmelzpunkte auf. Gelegentlich wird ein Schmelzpunkt von 176 bis 178⁰C (glasige Schmelze) beobachtet Normalerweise bildet sich eine glasige Schmelze bei 176 bis 178° C, die bei 182 bis 183° C klar wird. Auch ein Schmelzpunkt von 183 bis 184° C kann manchmal festgestellt werden.

Beispiel 5

93 g technisches Cumidin (ungefähre Zusammensetzung: 83% para-, 5% meta- und 12% ortho-Isomeres) und 100 ml Hexan werden in einen 250 ml Kolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer, einem Tropftrichter und einem Rückflußkühler versehen ist gegeben. 13 g 3,4-DichlorphenyI-isocyanat gelöst in 60 ml Hexan, werden unter kräftigem Rühren über einen Zeitraum von 30 Minuten zur Cumidin-Hexanlösung zugegeben. Es bildet sich ein farbloser Nieder-

schlag, und die Temperatur steigt spontan auf 45°C. Man rührt das Gemisch während einer weiteren Stunde bei Zimmertemperatur. Hierauf wird das Ganze 1 Stunde unter Rückfluß gehalten und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der farblose Niederschlag wird abfiltriert, zweimal mit je 40 ml Hexa^r, gewaschen und dann auf dem Dampfbad getrocknet. Man erhält 21,5 g technisches 3,4-Dichlor-4'-isopropylcarbanilid vom Schmelzpunkt 161 bis 167"C; das Produkt beginnt bei 125°C zu sintern.

Dasselbe Ergebnis wurde erhalten, wenn das Ausgangsmaterial nur 75% des p-lsomeren enthielt.

Beispiel 6

2,7 g m-Cumidin und 30 ml Heptan werden in einen 250-ml-Kolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer, einem Tropftrichter und einem Rückflußkühler versehen ist. gegeben. Unter kräftigem Rühren werden über einen Zeitraum von 30 Minuten 3,7 g 3,4-Dichlorpnenylisocyanat, gelöst in 20 ml Heptan, zugegeben. Man rührt Jas Ganze weitere 2 Stunden. Nach Stehenlassen über Nacht wird aus dem Reaktionsgemisch der farblose Niederschlag abfiltriert, mit 10 ml Heptan gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet. Man erhält 6 g S^-Dichlor-S'-isopropylcarbanilid. Man kristallisiert aus 50 ml Toluol um, wobei man die entsprechende Lösung über Nacht bei - 10⁰C hält. Man erhält 5,7 g Produkt vom Schmelzpunkt 176 bis 176,5° C.

Beispiel 7

6 g p-Butylanilin und 7,5 g 3,4-Dichlorphenylisocyanat werden in Anwesenheit von 80 ml Diäthyläther gemäß Beispiel 2 zur Reaktion gebracht. Man erhält 12,7 g rohes 3,4-Dichlor-4'-n-butylcarbanilid; der Schmelzpunkt dieses Produktes beträgt 174 bis 175⁰C. Zur Umkristallisation werden 5 g Rohprodukt in 110 ml Alkohol gelöst.

Beispiel 8

6 g sekundäres Butylanilin (enthaltend 80% p-Isomeres), 60 ml Diäthyläther und 7,5 g 3,4-Dichlorphenyl-isocyanat werden in einen 250-ml-Kolben gegeben, der mit Rührer und Rückflußkühler versehen ist Man läßt unter Rühren über Nacht stehen. Hierauf wird der Äther abdestilliert und der Rückstand aus einem Gemisch aus 50 ml Hexan und 25 ml Toluol umkristallisiert, wobei man das Ganze über Nacht bei — 10⁰C stehen läßt. Man filtriert den Niederschlag und wäscht ihn mit 10 ml eiskaltem Filtrat und trocknet ihn. Man erhält 63 g S^-DichloM'-sec.-butylcarbanilid vom Schmelzpunkt 130bisl31°C.

Beispiel 9

Man gibt 6 g p-tert-Butylanilin und 80 ml Toluol in einen 250-ml-Kolben, der mit Rührer, Thermometer, Tropftrichter und Rückflußkühler versehen ist Unter Rühren gibt man über einen Zeitraum von 30 Minuten 7,5 g 3,4-Dichlorphenyl-isocyanat, gelöst in 30 ml Toluol zu. Man zählt das Reaktionsgemisch unter Rühren während einer weiteren Stunde bei Zimmertemperatur und dann während einer Stunde bei 75° C. Man läßt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen und kühlt hierauf das Ganze unter Rühren 1 Stunde in Eis. Der farblose Niederschlag wird abfiltriert und mit 10 ml eiskaltem Toluol gewaschen. Man trocknet ihn in einer Porzellanschale. Man erhält 13 g reines 3,4-DichIor-4'-tert-butylcarbanilid vom Schmelzpunkt 203 bis 204⁰C. Man kristallisiert das Produkt aus 75 ml absolutem Alkohol um, läßt 15¹ Stunden bei -1O⁰C stehen, filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit 10 ml eiskaltem Alkohol und trocknet ihn bei 4 mm Quecksilbersäure bei 50°C. Man erhält 9,9 g reines 3,4-Dichlor-4'-tert.-butylcarbanilid vom Schmelzpunkt 205 bis 206°C.

Beispiel 10

6 g technisches tert.-Butylanilin (enthaltend ungefähr 80% p-Isomeres und ungefähr 20% o-Isomeres) werden mit 7,5 g 3,4-Dichlorphenyl-isocyanat in 80 ml Diäthyläther wie oben beschrieben zur Reaktion gebracht. Man erhält 10,5 g technisches 3,4-Dichlor-4'-tert.-butylcarbanilid vom Schmelzpunkt 183 bis 188°C.

Beispiel 11

6 g p-lsübutylanilin, 60 ml Diäthyläther und 7,5 g 3,4-Dichlorphenyl-isocyanat werden in einen 250-ml-Kolben gegeben, der mit Rührer und Rückflußkühler ausgerüstet ist Man hält das Reaktionsgemisch 15 Stunden unter Rühren, filtriert hierauf den entstandenen Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus 150 ml Toluol um. Man erhält 10,9 g 3,4-Dichlor-4'-isobutylcarbanilid vom Schmelzpunkt 168 bis 169° C.

Beispiel 12

Man gibt 6,5 g p-tert.-Amylanilin und 50 ml Toluol in einen 250 ml Kolben, der mit Rührer, Thermometer, Tropftrichter und Rückflußkühler versehen ist. Unter Rühren gibt man über einen Zeitraum von 30 Minuten 7,5 g 3,4-Dichlorphenyl-isocyanat in 20 ml Toluol zu. Das Ganze wird während weiterer 2 Stunden bei Zimmertemperatur und hierauf 2 Stunden bei 9O⁰C gerührt. Man läßt über Nacht stehen und rührt hierauf die Lösung während einer Stunde bei 0⁰C. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit 25 ml eiskaltem Toluol gewaschen und getrocknet Man erhält 123 g 3,4-DichloM'-tert-amylcarbanilid vom Schmelzpunkt 174 bis 176° C. Umkristallisation aus 75 ml Äthylendichlorid ergibt IUg Produkt vom Schmelzpunkt 211 bis 212° C.

Beispie! 13

3,3 g p-(gemischtes)Pentylanilin (enthaltend 50% 1-Methylbutylisomeres und total 50% andere Pentylisomere), 60 ml Heptan und 3,7 g 3,4-Dichlorphenyl-isocyanat werden über Nacht in einem 250-ml-Kolben, der mit Rührer und Rückflußkühler ausgestattet ist, gehalten. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig kaltem Heptan gewaschen und getrocknet. Man erhält 5 g 3,4-Dichlor-4'-(gemischtes)pentylcarbanilid. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von 50 ml Hexan und 14 ml Toluol erhält man 2,8 g 3,4-Dichlor-4'-(gemischtes)-pentylcarbanilid vom

Schmelzpunkt 139 bis 143° C.

Beispiel 14

Wie weiter vorne gesagt, können die Chlorsubstituenten im gewünschten Endprodukt aber auch von einem Anilin-Ausgangsmaterial und der Alkylsubstituent von einem Isocyanat-Ausgangsmaterial stammen. p-Isopropylphenyl-isocyanat kann deshalb nach folgender Methode erhalten werden: Man leitet bei 5°C 110 g Phosgen in 500 ml trockenes Toluol, das in einem 1-Liter-Kolben, der mit einem Rührer, Rückflußkühler, Thermometer und Tropftrichter ausgerüstet ist, gerührt wird. Das obere Ende des Rückflußkühlers ist mit einer Waschflasche verbunden, die 25%iges Natriumcarbonat enthält 27 g p-Cumidin, gelöst in 25 ml Toluol, werden hierauf über einen Zeitraum von 20 Minuten bei 40 bis

50°C zur Phosgenlösung gegeben. Das Ganze wird hierauf langsam auf Rückflußtemperatur erhitzt und 4 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das Toluol wird hierauf bei ca. 300 mg Hg abdestilliert. Man fraktioniert das zurückbleibende öl bei 3 mm Hg.

!•riiktion

Siedepunkt

Ausheule η

Mi his 69 t
(tV bis 71 C"

71 C

24 g

1.5 IW reines

p-lsoprnpyl-phe-

nvlisoevanat

3.2 g 3.4-Dichloranilin. 3.2 g p-lsopronylphenylisocyanat und 60 ml Heptan werden in einem Gefäß unter Rühren 2 Stunden bei Rückflußtemperatur gehalten. Man läßt das Ganze über Nacht stehen, filtriert hierauf den entstandenen Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus 100 ml Alkohol um. Die Ausbeute beträgt 5,5 g

S^-DichloM'-isopro^ylcarbanilid vom Schmelzpunkt 176 bis 178°C (glasige Schmelze). Dieselbe Methodik des Vertauschens dds Alkyl- bzw. der Chlorsubstituenten in den entsprechenden Ausgangsmaterialien kann angewandt werden, um jedes der in den Beispielen 1 bis 13 oder überhaupt jedes unter die allgemeine Formel I fallende Carbanilid herzustellen.

Anwendungsbeispiel 1

Zwei Teile fein gemahlenes 3,4-Dichlor-4'-isopropylcarbanilid oder zwei Teile S^-DichloM'-sec.-butylcarbanilid werden innig mit 98 Teilen Natronseifenspänen vermischt. Das Gemisch wird gemahlen und in Formen gepreßt.

Anwendungsbeispiel 2

0,5 Teile Hexachlorophen und 0,5 Teile 3,4-Dichlor-4'-isopropylcarbanilid werden in einem Gemisch von 80 Teilen Alkohol oder Isopropanol und 19 Teilen Isopropylmyristat durch Erwärmen gelöst; die resultierende Lösung kann direkt als Lotion mit antibakteriellen Eigenschaften oder auch zur Herstellung eines Aerosol-Sprays Verwendung finden.

Claims

Patentansprüche:

1. Substituierte Formel

Carbanilide der allgemeinen

CrCs-Alkylrest in 3'- oder 4'-Stellung bedeutet

Die Erfindung betrifft auch Mittel, die die neuen Verbindungen der allgemeinen Fromel I als antibakterielle Wirkstoffe enthalten und ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel