DE2441474A1 - Bakteriostatische mittel - Google Patents

Bakteriostatische mittel

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DE2441474A1
DE2441474A1 DE19742441474 DE2441474A DE2441474A1 DE 2441474 A1 DE2441474 A1 DE 2441474A1 DE 19742441474 DE19742441474 DE 19742441474 DE 2441474 A DE2441474 A DE 2441474A DE 2441474 A1 DE2441474 A1 DE 2441474A1
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Edward J Nikawitz
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    • C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
    • C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
    • C11D3/00—Other compounding ingredients of detergent compositions covered in group C11D1/00
    • C11D3/48—Medical, disinfecting agents, disinfecting, antibacterial, germicidal or antimicrobial compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing the group —CO—N<, e.g. carboxylic acid amides or imides; Thio analogues thereof
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Description

L. Givaudan & Cie Societe Anonyme, Vernier-Geneve (Schweiz)
Bakteriostatische Mittel
Die vorliegende Erfindung "betrifft bakteriostatische Mittel zur Verhinderung des Wachstums von Bakterien sowie die Verwendung von substituierten Benzaniliden, "welche - speziell wenn sie in Seifen oder andere oberflächenaktive Agentien enthaltende Formulierungen eingearbeitet sind - bakteriostatische Aktivität entfalten, als antibakterielle Agentien.
Viele Verbindungen sind bereits als Bakteriostatika
in Seifen, Detergentien und Kosmetika vorgeschlagen worden. Wie aber der Fachwelt wohlbekannt ist, sind die Anwendungsmöglichkeiten vieler dieser bakteriostatischen Verbindungen sehr begrenzt. So sind z.B. phenolische Bakteriostatika, wie Bisphenole, Salicylanilide und Hydroxydiphenyläther, lichtempfindlich, und wenn sie in ein Stück Seife oder Detergens eingearbeitet werden, so wird sich das Stück verfärben, wenn es längere Zeit Sonnenlicht ausgesetzt wird. Bakteriostatische
Bt/8.8.1974 509812/0994
2AA1A7A
Carbamate von Bisphenolen des in U.S. Patent No. 3.651.128 beschriebenen Typs sind zwar nicht lichtempfindlich, zeigen aber eine geringe Löslichkeit in alkoholischen Lösungsmitteln, wodurch ihre Verwendbarkeit in kosmetischen und topischen pharmazeutischen Zubereitungen vermindert wird. Bakteriostatische Carbanilide, welche ebenfalls nicht lichtempfindlich sind und die weisse Farbe von Seife nicht beeinträchtigen, sind jedoch bei Zersetzung toxischer, als dies erwünscht ist, wodurch ihre Verwendbarkeit in Seifen und Kosmetika begrenzt ist.
In Uebereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung wurde nun gefunden, dass substituierte Benzanilide in bakteriostatischen Mitteln und in einem Verfahren zur Verleihung bakteriostatischer Aktivität an Seifen, Detergentien und kosmetische Formulierungen nützlich sind. Diese substituierten Benzanilide enthalten im Anilinteil mindestens eine Trifluormethylgruppe, wobei in den Phenylresten die zu -CO- und -NH- ortho-ständigen Position unsubstituiert sind, und zeigen die allgemeine Formel
O-NH
worin A H, Gl, Br, CF oder C(CH-) , B H, Cl oder Br,
C H oder Cl,
X H, Cl, Br oder F und Y H oder CF- bedeuten,
wobei aber,
• wenn X Cl bedeutet, C H sein muss und wenn Y CF- bedeutet, B H sein muss, es sei denn
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2UH74
A bedeute Cl, in welchem Falle B entweder H oder Cl sein kann,
und wobei mindestens eines von A, B, C oder X einen Halogenid-Substituenten darstellt.
Wie hierunter weiter illustriert werden wird, zeigen den substituierten Benzaniliden der allgemeinen Formel I strukturell nahe verwandte Verbindungen praktisch keine antimikrobielle Aktivität und keine Verwendbarkeit als Bakteriostatika.
Die substituierten Benzanilide der allgemeinen Formel I zeigen in Gegenwart von Seife eine minimale bakteriostatische Aktivität von 2,50 mcg/ml gegen Staph. aureus; sie zeigen nur eine geringe oder keine Tendenz zur Verfärbung unter Lichteinfluss und eine niedrige orale Toxizität. Das 4-Chlor-3l,5'-di(trifluormethyl)-benzanilid zeigt z.B. an der Ratte eine LD50 von 61OOO + 1833 mcg/kg.
Repräsentative Beispiele der unter die allgemeine Formel I fallenden Anilide, beispielsweise 4,4l-Dibrom-a,a,atrifluor-m-benzotoluidid, 4-Chlor-3',5'-di(trifluormethyl)-benz~ anilid und 4-Brom-a,α,α,α',α',α'-hexafluor-benzo-3'»5'-xylidid, sind in alkoholischen Lösungsmitteln löslich oder ziemlich löslich.
Die für die Herstellung der substituierten Benzanilide der allgemeinen Formel I verwendeten Methoden sind bekannt und beschrieben, siehe z.B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Stickstoffverbindungen, II/III, 4-14, Die Herstellung der substituierten Benzanilide der allgemeinen Formel I erfolgt im allgemeinen durch Reaktion von im wesentlichen äquimolaren Mengen eines durch Halogen oder CF_ substituierten Benzoylchlorids und eines Trifluormethyl-substituierten Anilins in
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Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels und eines Säureacceptors, wie Pyridin, bei Temperaturen von etwa 0° bis 1000C und während etwa 1-30 Stunden.
Die Reaktionsprodukte werden aus dem Reaktionsgemisch durch einen Ueberschuss von Wasser ausgefällt. Ist das verwendete Lösungsmittel Pyridin oder ein anderes alkalisches Lösungsmittel, so ist es angezeigt, das Lösungsmittel mit einer Säure, wie Salzsäure, teilweise oder vollständig zu neutralisieren. Die Umkristallisation des abfiltrierten Rohprodukts kann aus geeigneten Lösungsmitteln erfolgen, beispielsweise aus Toluol, Gemischen von Toluol und Hexan oder verdünnten Alkoholen.
Die durch Umkristallisieren erhaltenen substituierten Benzanilide sind kristalline, weisse, geruchlose Festkörper, welche in Aceton, Alkohol oder Dimethylformamid löslich sind.
Die substituierten Benzanilide der allgemeinen Formel I können als antibakterielle Mittel allein oder in Gegenwart der verschiedensten kapillar- oder oberflächen-aktiven Substanzen neben Seife verwendet werden. Solche Substanzen umfassen Salze sulfatiert er Alkohole, wie Natriumlaurylsulfat, Salze sulfatierter und sulfonierter Alkylsäureamide (Igepon T), Salze von Alkylarylsulfonaten, wie Natriumdodecylbenzolsulfonat, Alkylnaphthalinsulfonsäuren und deren Salze (Nekal), Salze von sulfonierten Alkylaryl-polyäther-alkoholen (Triton 720), sowie viele andere bekannte Produkte, Detergentien und Emulgiermittel vom anionischen, kationischen,
nicht-ionischen oder amphoteren Typ. Eine umfassende Beschreibung vieler der vorstehend genannten kapillar-und oberflächen-aktiven Verbindungen befindet sich in "Encyclopedia of Surface-Active Agents" (I. P. Sisley, Chemical Publishing Co., Inc., New York) und "Surface Active Agents" (A. M.
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Schwartz and I. W. Perry, Interscience Publishers, Inc, dew York, New York).
Es ist bekannt, dass viele bakteriostatisch wirksame Verbindungen, vor allem solche vom Typ quaternärer Ammoniumsalze, in Gegenwart von kapillar- oder oberflächen-aktiven Substanzen, wie Seifen und Detergentien, inaktiviert w.erden. Die bakteriostatische Aktivität der erfindungsgemässen substituierten Benzanilide der allgemeinen Formel I wird dagegen in der Regel durch eine Vielzahl von oberflächenaktiven Verbindungen nicht gemindert und in einigen Fällen sogar erhöht. Aus diesem Grunde sind die substituierten Benzanilide der Formel I besonders wertvoll in Verbindung mit solchem kapillar-aktiven Material.
Als weitere Beispiele besonderer Anwendungen der substituierten Bensanilide der Formel I kann deren Verwendung in Gegenwart trockener, pulverisierter Trägermaterialien, wie Stärke oder Talk, sowie gegebenenfalls in Gegenwart von Heilmitteln angegeben werden. Erwünschtenfalls können sie auch gepressten Feststoffen zugegeben werden. Lösungen der substituierten Benzanilide der Formel I in geeigneten Lösungsmitteln können kosmetischen Kompositionen, wie Stiften, Pasten, Gelees, Cremes, Lösungen, Roll-ons, Sprays, usw. beigefügt werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch in feingemahlener Form in an sich bekannter Weise in Salben eingearbeitet werden, um diesen antibakterielle Eigenschaften zu verleihen. Ferner können Lösungen oder Dispersionen der substituierten Benzanilide der Formel I zur Reinigung von medizinischen Instrumenten, Geräten zur Herstellung von Lebensmitteln oder anderen Oberflächen, die keimfrei sein müssen, verwendet werden.
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Die substituierten Benzanilide der Formel I können in vergleichsweise geringen Mengen in den oben beschriebenen antibakteriellen Kompositionen (einschliesslich Seifen und andere oberflächen-aktive oder detergierende Kompositionen) verwendet werden. Es können so geringe Mengen wie 0,1 bis 1 Gew.$ (bezogen auf das Gesamtgewicht) verwendet werden, obgleich die im allgemeinen bevorzugte Menge zwischen 1 und 3 Gev.fo liegt. Mengen von unter 0,1$ sind im allgemeinen von geringem Viert, da sie in der Regel keine hinreichende Aktivität erzeugen. Obgleich Mengen von 5?° oder mehr verwendet werden können, ergibt sich die obere Konzentrationsgrenze aus rein praktischen Ueberlegungen. Als Regel gilt, dass mit zunehmender Konzentration des Wirkstoffs die germicide Aktivität des Produktes zunimmt. Was Seife betrifft, so kann die Erfindung so praktiziert werden, dass die Wirkstoffe der Seife in irgendeiner geeigneten Form während des Zerkleinerns, Mahlens oder einer ähnlichen Operation zugesetzt werden. Dabei ist auf eine gleichmässige Verteilung der Wirkstoffe in der Seife zu achten. Die Wirkstoffe können in einer geringen Henge eines geeigneten Lösungsmittels gelöst, in einem geeigneten Dispersionsmittel dispergiert oder mit einem geeigneten Netzmittel benetzt werden, bevor sie der Seife zugefügt werden. Im allgemeinen ist jede Methode, welche zu einer gleichmässigen Verteilung des Wirkstoffs in der zum Schluss erhaltenen Seife führt, für diesen Zweck befriedigend.
Wie oben erwähnt, können die bakteriostatischen Verbindungen der Formel I in ähnlichen Konzentrationen auch in kosmetische Produkte und in Detergentien, die keine Seifen sind, in bekannter Weise eingearbeitet werden. Schliesslich können sie auch in Aerosolen verwendet werden, die zur Behandlung von belebten oder unbelebten Oberflächen oder zur Luftdesinfektion dienen.
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2UK74
Ein ähnlicher Bereich der Gesamtkonzentration von bakteriostatischen Wirkstoffen eignet sich auch für Mischungen der substituierten Benzanilide der Formel I mit anderen bakteriostatisch wirksamen Verbindungen, wie z.B. mit bakteriostatischen Phenolen, Bisphenolen, Carbaniliden, Salicyclaniliden oder irgendwelchen anderen Bakteriostatika oder Bakteriziden. -
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1
50 g m-Aminobenzotrifluorid und 150 ml Pyridin wurden in einen 500 ml Kolben mit Rührer, Rückflusskühler, Thermometer und Tropf trichter gegeben. Innerhalb von 1 Stunde wurden unter Rühren 54,7 g p-Chlorbenzoylchlorid zugefügt, wobei der Flascheninhalt während der Zugabe des p-Chlorbenzoylchlorids bei 100C gehalten wurde. Es bildete sich ein Niederschlag, und zur Erleichterung des Rührens wurden 50 ml Pyridin zugefügt. Das Rühren wurde während 20 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt, und anschliessend wurde für
2 Stunden auf 550C erhitzt, worauf der Flascheninhalt in
3 1 Eiswasser gegossen wurde. Fach 3-stündigem Stehenlassen wurde die Eiswasserlösung filtriert. Der erhaltene Festkörper wog nach dem Trocknen 84,9 g. Durch Umkristallisieren des Produkts in 100 ml Aethanol während 12 Stunden bei -100C erhielt man 63,4 g festes, weisses 4-Chlor-3'-(trifluoronethyl) benzanilid vom Schmelzpunkt 113-1150C. Die Analyse auf Chlor und Stickstoff zeigte folgendes Resultat:
- Berechnet für
C1 H9Cl FJIO Gefunden
% Cl 11,83 11,85
1° N 4,67 4,95
Beispiel 2
Zu 4,5 g 5-Amino-2-chlorbenzotrifluorid und 50 ml Pyridin in einem 250 ml Kolben mit Rührer, Rückflusskühler, Thermometer und Tropftrichter wurden innerhalb von 30 Minuten 4,7 g p-(Trifluormethyl)benzoylchlorid in 5 ml Dioxan zugegeben, wobei der Flascheninhalt während der Zugabe des p-(Trifluormethyl)benzoylchlorids gerührt wurde. Anschliessend wurde noch während 1 Stunde bei 230C und dann während 4 Stunden
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bei 800C weitergerührt. Der Flascheninlialt wurde dann in 1 Liter Eiswasser gegossen, worauf 100 ml konz. Salzsäure zugegeben wurden. Nach 24-stündigem Stehen wurde filtriert, wobei man 8,1 g eines rohes Produkts erhielt. Durch Umkristallisieren in 70 ml Toluol erhielt man 5,5 g 4'-Chlor-α,cc,α,α1 ,α1 ,α'-hexafluor-p-tolu-m-toluidid in Form eines weissen Festkörpers vom Schmelzpunkt 163-1650C. Die Analyse auf Fluor zeigte folgendes Ergebnis:
Berechnet für
' Gefunden
Va F 31,0 , 31,1
Beispiel 3
Es wurde wie in Beispiel 2 vorgegangen, ausser dass man 2,6g 5-Amino-2-chlorbenzotrifluorid in 40 ml Pyridin und 2,3 g p-Chlorbenzoylchlorid in 5 ml Dioxan verwendete und dass, man 20 Stunden bei 230C und dann noch 6 Stunden bei 800C rührte. Umkristallisation des Rohprodukts aus 40 ml 85/Sigem Alkohol lieferte 2,2 g 4,4t-Dichlor-3.'-(trifluormethyl)benzanilid in Form eines weissen Festkörpers vom Schmelzpunkt 137-138,50C. Die Analyse auf Kohlenstoff, Wasserstoff und Fluor lieferte folgendes Resultat:
C H F
Berechnet 3 für Gefunden 43
C14H8 C 42 P-NO 50, 45
50, 05 2, 29
2, . 17,
- 17,
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2AA1A7A
Beispiel 4
Es wurde gleich wie in Beispiel 2 vorgegangen, ausser dass 7,8 g 5-Amino-2-chlorbenzotrifluorid in 100 ml Pyridin und 6,9 g m-Chlorbenzoylchlorid in 10 ml Dioxan eingesetzt wurden. Zur Isolation des Rohprodukts wurde das Reaktionsgemisch in 1500 ml Eiswasser gegossen, worauf 200 ml konz,-Salzsäure zugegeben wurden. Umkristallisation des Rohprodukts aus einer Mischung von 80 ml Hexan und 70 ml Toluol lieferte 9,8 g 3,4'-Dichlor-a,a,a-trifluor-m-benzötoluidid in Form eines weissen Festkörpers vom Schmelzpunkt 135-1370C. Die Analyse auf Kohlenstoff, Wasserstoff und Fluor lieferte folgendes Ergebnis:
Berechnet für
% C % H % F
C14H8CW° Gefunden
50,3 50,24
2,42 2,46
17,05 16,78
Beispiel 5
Es wurde wie in Beispiel 2 gearbeitet, ausser dass 7,8 g 5-Amino-2-chlorbenzotrifluorid in 70 ml Pyridin und 8,8 g 4-Brombenzoylchlorid eingesetzt wurden und dass 3 Stunden bei 230C und dann 4 Stunden bei 800C gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in 2 1 Eiswasser und 100 ml konz. Salzsäure gegossen, worauf 16,7 g eines Rohprodukts durch Filtration abgetrennt wurden. Das Rohprodukt wurde durch Aufrühren in 60 ml lO^iger Natronlauge, verdünnt mit 60 ml Wasser, und dann in 60 ml lO^iger Salzsäure, verdünnt mit 60 ml Wasser, gewaschen. Durch Umkristallisation des gewaschenen Rohprodukts aus einem Gemisch von 90 ml Toluol und 100 ml Hexan und dann aus einem Gemisch von 15 ml Wasser und 60 ml Aethanol
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-JLL-
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lieferte 3,8g 4-Brom-4'-chlor-a, α,a-trif luor-m-benzot oluidid in Form eines weissen Pestkörpers vom Schmelzpunkt 136-137,50C. Die Analyse auf Kohlenstoff, Wasserstoff und Fluor lieferte, folgendes Ergebnis:
Berechnet für
Cn.H0BrClP-HO 14 8 3
44, 4
2, 13
15, 09
Beisüiel 6
Gefunden ,52
44 ,27
2 ,38
15
Es wurde wie in Beispiel 2 vorgegangen, ausser dass 2,4 g 5-Amino-2-brombenzotrifluorid in 50 ml Pyridin und 2,2 g 4~Brombenzoylchlorid eingesetzt wurden, und dass 2 Stunden bei 230C und dann 2 Stunden bei 800C gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in 1 Liter Siswasser und 100 ml konz. Salzsäure gegossen, worauf 4 g eines Rohprodukts durch Filtration isoliert wurden. Umkristallisation des Rohprodukts aus einem Gemisch von 30 ml .Hexan und 35 ml Toluol lieferte 3,5 g 4,4'-Dibrom-a,a,a-trifluor-m-benzotoluidid in Form eines weissen Festkörpers vom Schmelzpunkt 147-149,50C. Die Analyse auf Fluor lieferte folgendes Ergebnis:
Berechnet für
F-IIO Gefunden
5* F 13,48 13,6
Beispiel 7
Es wurde wie in Beispiel 6 vorgegangen, ausser dass 2,4 g 5-Amino-2-brorabenzotrifluorid in 50 ml· Pyridin und 2,1 g 3,4-Dichlorbenzoylchlorid eingesetzt wurden. Umkristallisation von 3,8g des Rohprodukts aus einer Mischung von 30 ml Hexan und
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55 ml Toluol lieferte 3,3 g 4t-Brom-3,4-dichlor-a,a,a-trifluorm-benzotoluidid in Form eines weissen Pestkörpers vom Schmelzpunkt 188-1910C. Die Analyse auf Kohlenstoff, Wasserstoff und Fluor lieferte folgendes Ergebnis:
<fo C fo H fo F
Berechnet für Gefunden
C14H7BrGl2P3NO 40,4
40,6 1,63
1,71 14,1
15,8
Beispiel 8
Bs wurde wie in Beispiel 2 vorgegangen, ausser dass 2,4 g 5--Ajnino-2-brombenzotrifluorid in 50 ml Pyridin und 2,2 g 3-Brombenzoylchlorid eingesetzt wurden und dass 1 Stunde bei 230C und dann 4 Stunden bei 800C gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in 1,5 1 Eiswasser, enthaltend 100 ml konz. Salzsäure, gegossen, und es wurden 4,6 g eines Rohprodukts durch Filtration abgetrennt. Umkristallisation des Rohprodukts aus einer Mischung von 40 ml Hexan und 35 ml Toluol und dann aus einer Mischung von 40 ml Hexan und 30 ml Toluol lieferte 2,7 g 3,4'-Dibrom-a,a,a-trifluor-m-benzotoluidid in Porm eines weissen Pestkörpers vom Schmelzpunkt 142-1440C. Die Analyse auf Fluor lieferte folgendes Ergebnis:
Berechnet
C14H8Br2F^		 für Gefunden
13,48 13,3
Beispiel 9
Es wurde wie in Beispiel 8 vorgegangen, ausser dass 3,6 g 5-Amino-2~brombenzotrifluorid in 50 ml Pyridin und 2,6 g
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4-Chlorbenzoylchlorid eingesetzt wurden-. Umkristallisation von 5,6 g des Rohprodukts aus einer Mischung von 40 ml Hexan und 55 ml Toluol lieferte 4,2 g 4!-Brom-4-chlor-a,a,a-trifluorm-benzotoluidid in Form eines weissen Festkörpers vom Schmelzpunkt 153-1540C. Die Analyse auf Kohlenstoff, Wasserstoff und Fluor zeigte folgendes Ergebnis:
C H F
Berechnet für Gefunden
C14H8BrCl PHO 44,43
44,4 2,24
2,54 15,37
15,09
Beispiel 10
Es wurde wie in Beispiel 8 vorgegangen, ausser dass 3,6g 5-Amino-2-fluorbenzotrifluorid in 50 ml lyridin und 3,5 g 4-C'hlorbenzoylchlorid eingesetzt wurden. Umkristallisation von'6,3 g des Rohprodukts aus einer Mischung von 50 ml Toluol und 25 ml Hexan lieferte 5,2 g 4-Chlor-a,a,a-4l-tetrafluorm-benzotoluidid in Form eines weissen Festkörpers vom Schmelzpunkt 141-1420C. Die Analyse auf Fluor zeigte folgendes Ergebnis:
Berechnet für
C H8Cl F HO Gefunden
% F 24,95 . 25,1
£09812/0394
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Beispiel 11
Es wurde wie in Beispiel 8 vorgegangen, ausser dass 3,6 g 5-Amino-2-fluorbenzotrifluorid in 50 ml Pyridin und 4,4 g p-Broinbenzoylchlorid eingesetzt wurden. Umkristallisation von 7 g des Rohprodukts aus einer Mischung von 10 ml Hexan und 50 ml Toluol lieferte 5,2 g 4-Brom~a,a,a-4'-tetrafluor-mbenzotoluidid in Form eines weissen Festkörpers vom Schmelzpunkt 135-1370C Die Analyse auf Fluor zeigte folgendes Ergebnis:
Berechnet für
C.-H0Br F.NO Gefunden 14 8 4 i__
5* F 21,0 21,3
Beispiel 12
Es wurde wie in Beispiel 2 vorgegangen, ausser dass 9,2 g 3,5-di(Trifluormethyl)anilin in 70 ml Pyridin und 7 g p-Chlorbenzoylchlorid eingesetzt wurden, und dass während 20 Stunden bei 230C und dann 7 Stunden bei 800C gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wird in 1 Liter Yfesser gegossen, worauf 11,3 g eines Rohprodukts durch Filtration abgetrennt wurden. Umkriatallisation des Rohprodukts· aus einem Gemisch von 60 ml Hexan und 65 ml Toluol lieferte 9,7 g 4-Chlor-3',5'-di(trifluormethyl) benzanilid in Form eines weissen Festkörpers vom Schmelzpunkt 168-170,50C. Die Analyse auf Kohlenstoff, Viasserstoff und Fluor zeigte folgende Resultate:
H F
Berechnet . F für Gefunden 95
σΐ5Η8σΐ O 6N0 48, 35
49, 2 2, 13
2, 1 31,
51,
509312/0994
Beispiel 13
Es wurde wie in Beispiel 2 gearbeitet,, ausser dass 6,9 g 3,5-di(Trifluormethyl)anilin in 60 ml Pyridin und 6,6 g 4-Brombenzoylchlorid in 5 ml Pioxan eingesetzt wurden und dass während 2 Stunden bei 230C und dann während 5 1/2 Stunden bei 700C gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in 2 1 Eiswasser, enthaltend 100 ml konz. Salzsäure, gegossen, und das Rohprodukt wurde durch Filtration abgetrennt. Das rohe Prod\ikt wurde durch 1-stündiges Aufrühren in 30 ml !Obiger Salzsäure, verdünnt mit 100 ml Was.ser, gewaschen. Der Waschvorgang wurde dann mit 30 ml lO^iger Natronlauge, verdünnt mit 100 ml Wasser, wiederholt. Umkristallisation des gewaschenen Rohprodukts (11,1 g) aus einem Gemisch von 40 ml Hexan und 55 ml Toluol lieferte 9,1 g 4-Brom-a,α,α,α',a',a'-hexafluorbenzo^',5'-xylidid in Form eines weissen Festkörpers vom Schmelzpunkt 168,5-1700C. Die Analyse auf Kohlenstoff, Wasserstoff und Fluor zeigte folgendes Resultat:
fo C ?o H
Berechnet für Gefunden
C1n-H0Br ΈΛ10 .
JLp D D		 43,91
43,7 1,96
1,96 27,8
27.70
Beispiel 14
Es wurde vrie in Beispiel 13 gearbeitet, ausser dass 4,6 g 3,5-di-(Trifluormethyl)anilin in 50 ml Pyridin und 4,2 g 3,5-Dichlorbenzoylchlorid in 5 ml Dioxan eingesetzt wurden. Umkristallisation von 7,3 g des Rohprodukts aus' 85 ml Toluol lieferte 4,3 g eines weissen Festkörpers vom Schmelzpunkt 204-2100C. Das umkristallisierte Produkt wurde in der gleichen V/eise gewaschen wie das Rohprodukt von Beispiel 13, und man
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erhielt 3,9 g 3,4-DiöilorHi,aftt,ol,eI,a'-h.€xafluorT3eiizo-3l»5f· xylidid in Form eines ireissen Festkörpers vom Schmelzpunkt 214-216f5-°C. Die Analyse auf Kohlenstoff,- Wasserstoff und Fluor zeigte folgendes Resultat:
Berechnet für
C-. ,-H-Cl0F,- HO Gefunden
JLt) / £. t>
ίο C 44,8 44,7
ίο Η 1,75 1,97
ίο F 28,40 28,62
Beispiel 15
Die antibakteriellenEigensehaften der gemäss Beispiel 1-14 hergestellten Verbindungen in Seife wurde geprüft, wobei wie folgt "vorgegangen wurde: Die Verbindung wurde in einem geeigneten lösungsmittel, gewöhnlich Dimethylformamid, zu einer 6#igen lösung gelöst. 1/2 ml dieser lösung wurde zu 100 ml einer 3$igen Stammlösung einer festen, neutralen, weissen Toilettenseife vom "lUX^-Typ zugegeben. Die Fettsäure-Zusammensetzung dieser Seife war die folgende:
OeI- und linolsäure etwa
Palmitinsäure etwa
niedere Fettsäuren {laurin-
säure, usw.) etwa
Stearinsäure etwa
Die wässerige Seifenlösung erhielt 30 000 mcg/ml Seife und 300 mgc/ml der zu untersuchenden Verbindungen; das Verhältnis zwischen Seife und Wirkstoff betrug somit 100:1. In Reagenzgläsern wurde mit sterilem Wasser eine Verdünnungereihe auf jeweils die Hälfte hergestellt und zwar so, dass das Volumen in jedem Reagenzglas 2,0 ml betrug. Jedem Reagenzgle-ü wurden dann 28 ml geschmolzener Dextrose-Trypticase-Extrakt-Acar
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(B.B.L.) zugesetzt. Der Inhalt der Reagenzgläser wurde dann in sterile Petrischalen gegossen und erhärten gelassen. Die höchste Endkonzentration an Wirkstoff in der Verdünnungsreihe betrug 20 mcg/ml. Hierauf wurde mit Staphylococcus aureus inokuliert und 48 Stunden bei 350C inkubiert. Als minimale Hemmkonzentration wurde diejenige Menge an Testverbindung in mcg/ml bezeichnet, die das Wachstum des Testorganismus noch vollkommen hemmte. In analoger Weise wurde auch eine Verdünnungsreihe ohne Seife hergestellt. Die Endkonzentration des Agar sollte nicht grosser als 5$ sein.
Die Ergebnisse der Tests mit den Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung, im Vergleich zur strukturell eng verwandten Verbindungen (durch das Symbol "C" bezeichnet) sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt, wobei die Werte in der ersten Spalte auf die Testlösung ohne Seife und diejenigen in der zweiten Spalte sich auf die Lösung beziehen, die ein Gewichtsverhältnis zwischen Seife und Untersuchungssubstanz von 100:1 aufweisen. In beiden Fällen bezeichnen die Zahlen die minimale Konzentration (mcg/ml) bei welcher das Wachstum von S. aureus vollständig gehemmt wird; bei der nächst niedrigeren Konzentration wird Wachstum beobachtet.
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Tabelle
cn ο co
Verbindung
Nr.
1 2 3 4 5 6 7 8
10 11 12
Benzanilid Substituenten in Stellungen Aktivität ohne Seite mit Seife
Cl
Cl
Br
Br
Cl Cl
Cl
CF
Cl
Cl
Br
Br
Cl Cl
Cl
3 Cl
cf"
CF-		 Cl
CF
CF		 Cl
CF- Cl
CF . Cl
CF, Cl
CF
CF-
.10 * 0,625
A 2,5
A 2,5
A 2,5
A 2,5
A 625 2,5
o, 50 0,312
2, 0,625
A 625 0,625
o, 0,312
A 2,5
A 0,312
* A = Inaktiv bei 20 mcg/ml (höchste untersuchte Konzentration)
Verbindung
Substituenten in Stellungen Aktivität
ohne Seife mit Seife
oo
ro
ο
13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
σ.
σι
Br
Br
Cl
Cl
CP,
Cl
Cl
Br
σι σι
Cl Br Cl Br Cl C(CH-)
3'3
Cl
""5
'3
π ν
CF CF
cf
3 Br
3 Br
3 Br
3 Br
3 F
F
3
3
3
3
3 Cl
3
■3
CF,
cfI
1,25 0,312 I N
A 1,25 H 4^
0,625 0,625 t
A 0,312
A 1,25
A 1,25
0,625 0,312
0,312 0,312
A 0,312
A 2,5
A 10,0
B ** B
A 10,0
A 10,0
A; 10,0
B B
B B
B B
** B = Inaktiv bei 10 mcg/ml (höchste untersuchte Konzentration)
Verbindung Substituenten in Stellungen Aktivität
Nr. \ ohne Seife mit Seife
C12 Cl C
JfJ C14 Br
C17 Cl
C18 Cig
"21
Cl Cl Cl CF3
CF		 CF CF B B
F Cl CF3 Cl
Cl		 CF3 20,0 5,0
Cl Cl CF3 Cl CF, B
A		 B
10,0
F Cl Cl A 5,0
Cl CF3 B B
Cl CF B B
Cl CF3 B B
CF- B B
F B B
Br Cl B B
Cl Cl CF .B B
Cl CF Cl CF B B
CF SCN CF B B
Cl c?3 SCN A 5,0
Cl Cl CF B B
Cl CF A 10,0
A 10,0
F A 10,0
to
Cl C?, CF, A 10,0
3 3
Cl
Verbindung Nr.
Substituenten in Stellungen Aktivität
ohne Seife mit Seife
C28 CF, Cl
C29 Br Cl
C30 Cl
C~l ci
°32 Cl
cn
ο		 C33 Cl Cl
co
00 		C34 Cl Cl
lsi °35 Cl Br
CF
O C36 Cl
co
co		 °37
'38 339
CP,
cp'
Cl Cl
Cl
Cl Cl
ei ■ Cl
Cl
Cl Cl
Cl Cl
Cl
CF-
CP,
cp'
Cl
Cl
B B
B B
A 5,0
A 10,0
A 10,0
B B
A . A
B B
B B
10,0 20,0
A 10,0
A 5,0
2UU74
Aus dieser Tabelle geht ohne weiteres hervor, dass die antimikrobiell Aktivität der Verbindungen strikt von der Position der Substituenten abhängt, und dass Verbindungen, welche mit den Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung eng verwandt aber nicht in der gleichen Weise substituiert sind, sich bei einer in ähnlicher Weise durchgeführten Prüfung als inaktiv erwiesen.
Beispiel 16
Nachstehend werden typische Seifenformulierungen illustriert, welche unter Verwendung der erfindungsgemässen Benzanilide hergestellt werden können.
(a) Zwei Teile eines feingemahlenen substituierten Benzanilids gemäss vorliegender Erfindung werden gründlich mit 98 Teilen Sodaseifenspänen vermischt. Diese Mischung wird dann gründlich vermählen und in Formen gepresset. Die Sodaseife kann, wie oben beschrieben, vom LUX-Typ oder irgendeine andere geeignete Seife sein.
(b) Ein Teil irgendeines feingemahlenen bakteriostatischen substituierten Benzanilids gemäss vorliegender Erfindung wird mit einem Teil 3»4,4'-Trichlorearbanilid oder mit einem Teil Hexachlorophen oder mit einem Teil Dibromsalicylanilid oder mit einem Teil Tribromsalicylanilid oder mit einem Teil eines Gemische der beiden letztgenannten Verbindungen (Diaphen) sorgfältig vermischt. Diese Mischung wird dann wie oben beschrieben mit 98 Teilen Sodaseifenspänen innig vermengt und in Formen gepresst.
Das Gemisch der Bakteriostatika kann auch zunächst mit einem oder zwei Teilen ITatriumlaurylsulfat oder Igepon T oder Triton 720 vermengt werden, worauf das erhaltene Gemisch innig
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-äff- " —
mit 97-96 Teilen Sodaseife vermählen wird.
Die Dispersions- oder Netzmittel werden in einer anderen Ausführungsart des Verfahrens zuerst in einer geringen Menge von Wasser, Aceton, Alkohol, etc. gelöst'-oder emulgiert und dann vor der Einarbeitung in die Seife mit den Bakteriostatika geniäss vorliegender Erfindung oder durch deren Kombination mit anderen Bakteriostatika vermischt.
(c) Eine. Menge von 0,1-0,3 g irgendeines der wirksamen substituierten Benzanilide gemäss vorliegender Erfindung wird in einer Mischung von 95 g Aethanol und 5 g Propylenglykol gelöst. In ein Aeio solgefäss geeigneter Grosse gefüllt, unter Vervrendung von Stickstoff als Treibgas, dient diese Lösung als wirksames bakteriostatisches Aerosol für die Desinfektion von Luft, für die Desinfektion von unbelebten Substanzen, wie Badewannen, oder als Deodorant für die Achselhöhle und in der weiblichen Intimhygiene.
ORIGINAL INSPECTED 509812/0994

Claims (48)

  1. Patentansprüche
    nJ Bakteriostatisches Mittel, enthaltend eine bakteriostatisch wirksame Menge eines Benzanilids der allgemeinen Formel
    :O-NH
    worin A H, Cl, Br, CF oder C(CH_) , B H, Cl oder Br,
    C H oder Cl,
    X H, Cl, Br oder F und
    Υ Η oder CF, bedeuten,
    wobei aber,
    wenn X Cl bedeutet, C H sein muss und wenn Y CF_ bedeutet, B H sein muss, es sei denn A bedeute Cl, in welchen Falle B entweder H oder Cl sein kann,
    und wobei mindestens eines von A, B, C oder X einen Halogenid-Substituenten darstellt, in Mischung mit einer Seife, einer Detergens- oder kosmetischen Formulierung oder einem inerten Träger.
  2. 2. Mittel gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es das Benzanilid der Formel I in einer Konzentration zwischen etwa 0,1 bis etwa 3 Gew.$ (bezogen auf das Gewicht der Komposition) enthält.
  3. 3. Mittel gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das darin enthaltene Benzanilid die Formel
    509812/0994
    244H74
    0-NH
  4. 4. Mittel gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das darin enthaltene Benzanilid die Formel
    0—NH
  5. 5. Mittel gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das darin enthaltene Benzanilid die Formel
    O-NH
  6. 6. Mittel gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das darin enthaltene Benzanilid die Formel
    0—NH
    SÜS12/09S4
  7. 7. Mittel gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das darin enthaltene Benzanilid die Formel
    O-NH
  8. 8. Mittel gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das darin enthaltene Benzanilid die Formel
    O-NH
  9. 9. Mittel gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das darin enthaltene Benzanilid die Formel
    O-NH
  10. 10. Mittel gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das darin enthaltene Benzanilid die Formel
    O-NH
  11. 11. Mittel gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das darin enthaltene Benzanilid die Formel
    O-NH
  12. 12. Mittel gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das darin enthaltene Benzanilid die Formel
    O-NH
    509812/0994
    2UH74
  13. 13. Mittel gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das darin enthaltene Benzanilid die Formel
    O-NH
  14. 14. Mittel gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das darin enthaltene Benzanilid die Formel
    O-NH
  15. 15. Mittel gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das darin enthaltene Benzanilid die Formel
    O-NH
    509812/0994
    2UU74
  16. 16. Mittel gemäss Anspauaii 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das darin enthaltene Benzanilid die Formel
    O-NH-
  17. 17. Mittel gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das darin enthaltene Benzanilid die Formel
    O-NH
  18. 18. Mittel gemäss Anspruch 1 oder 2f dadurch gekennzeichnet, dass das darin enthaltene Benzanilid die Formel
    O-NH
    509812/0994
    2UU74
  19. 19. Mittel gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das darin enthaltene Benzanilid die Formel
    O-NH
  20. 20, Mittel gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das darin enthaltene Benzanilid die Formel
    O-NH
  21. 21, Mittel gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das darin enthaltene Benzanilid die Formel
    0—NH
    509812/0994
  22. 22. Mittel gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das darin enthaltene Benzanilid die Formel
    O-HMH
  23. 23. Mittel gemäss Anspruch 1 oder. 2, dadurch gekeimt zeichnet, dass das darin enthaltene Benzanilid die Formel
    O-NH
  24. 24. Mittel gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das darin enthaltene Benzanilid die Formel
    C(CH3J3-
    O-NH
    509812/0994
  25. 25» Verfahren zur Herstellung eines bakteriostatischen Mittels, dadurch gekennzeichnet, dass man einer Seife, einer Detergens- oder kosmetischen Formulierung oder einem inerten Träger eine geringe, bakteriostatisch wirksame Menge eines substituierten Benzanilidsder allgemeinen Formel
    X)-NH
    worin A H, Cl, Br, CF oder C(CH ) , B H, Cl oder Br,
    C H oder Cl,
    XH, Cl, Br oder F und Y H oder CF, bedeuten, wobei aber,
    wenn X Cl bedeutet, C H sein muss und wenn Y CF_ bedeutet, B H sein muss, es sei denn A bedeute Cl, in welchem Falle B entweder II oder Cl sein kann,
    und wobei mindestens eines von A, B, C oder X einen Halogenid Substituenten darstellt, zusetzt.
  26. 26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet,
    dass man das Benzanilid dem Mittel in einer Konzentration zwischen etwa 0,1 bis etwa 3 Gew.$ (bezogen auf das Gewicht der Komposition) zusetzt.
    509812/0994
    2UU74
  27. 27. Verfahren nach Anspruch 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, dass das Benzanilid die Formel
    0—NH
  28. 28. Verfahren nach Anspruch 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, dass das Benzanilid die Formel
    O-NH
  29. 29. Verfahren nach Anspruch 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, dass das Benzanilid die Formel
    O-NH
    509812/0994
    2UU74
  30. 30. Verfahren nach Anspruch 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, dass das Benzanilid die Formel
    O-NH
    Br
  31. 31. Verfahren nach Anspruch 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, dass das Benzanilid die Formel
    O-NH
    CF
  32. 32, Verfahren nach Anspruch 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, dass das Benzanilid die Formel
    Cl
    0—NH
    CF 3
    Cl
    509812/0994
  33. 33. Verfahren nach Anspruch 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, dass das Benzanilid die Formel '
    O-NH
  34. 34. Verfahren nach Anspruch 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, dass das Benzanilid die Formel ■' '-
    O-NH
  35. 35. Verfahren nach Ansprach 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, dass das Benzanilid die Formel
    O-NH
    5 09812/0994
  36. 36. Verfahren nach Anspruch 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, dass das Benzanilid die Formel
    O-NH
  37. 37. Verfahren nach Anspruch 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, dass das Benzanilid die Formel
    O-NH
  38. 38. Verfahren.nach Anspruch 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, dass das Benzanilid die Formel
    O-NH
    509812/0994
  39. 39. "Verfahren nach Anspruch 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, dasa das Benzanilid die Formel
    O-NH
  40. 40. Verfahren nach Anspruch 25"oder 26, dadurch gekennzeichnet, dass das Benzanilid die Formel
    O-NH
    Br
  41. 41. Verfahren nach Anspruch 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, dass das Benzanilid die Formel
    O-NH
    509812/0994
  42. 42. Verfahren nach Anspruch 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, dass das Benzanilid die Formel
    O-NH
  43. 43« Verfahren nach Anspruch 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, dass das Benzanilid die Formel
    0—NH
  44. 44. Verfahren nach Anspruch 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, dass das Benzanilid die Formel
    O-NH
    509812/0994
    ~
  45. 45. Verfahren nach Anspruch 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, dass das Benzanilid die Formel
    O—N H
  46. 46. Verfahren nach Anspruch 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, dass das Benzanilid die Formel
    O-NH
  47. 47. Verfahren nach Anspruch 25, oder 26, dadurch gekennzeichnet, dass das Benzanilid die Formel
    σ-ΝΗ
    CF3
    CF3
    50981 2/0994
  48. 48. Verfahren nach Anspruch 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, dass das Benzanilid die Formel
    C(CH3J3
    O-NH
    50981 2/0994
    -U-
    244U74
    49· Verwendung von Benzaniliden der allgemeinen Formel
    O-NH
    worin A H., Cl, Br, CF oder C(CH ), B H, Cl oder Br,
    C H oder Cl,
    XH, Cl, Br oder F und
    wobei aber,
    X H oder CF, bedeuten,
    wenn X Cl bedeutet, C H sein muss, und wenn Y CF bedeutet, B H sein muss, es sei denn A bedeute Cl, in welchem Falle B entweder H oder Cl sein kann,
    und wobei mindestens eines von A, B, C oder X einen Halogenid-Substituenten darstellt, als Bakteriostatika.
    509812/0994
    ORIGINAL INSPECTED
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