DE1922606B2

DE1922606B2 - Alkandioyl-bis-(3-acylaminomethyl- 5-carboxy-2,4,6-trijod-anilide) und deren salze, verfahren zur herstellung dieser verbindungen sowie diese verbindungen enthaltende roentgenkontrastmittel

Info

Publication number: DE1922606B2
Application number: DE19691922606
Authority: DE
Inventors: Ernst Dr.; Pitre Davide Dr.; Mailand Felder (Italien)
Original assignee: Bracco SpA
Current assignee: Bracco SpA
Priority date: 1968-05-02
Filing date: 1969-05-02
Publication date: 1977-03-17
Also published as: BE732412A; ES366520A1; DE1922606A1; CH502104A; NL6906750A; FR2007675B1; GB1202179A; BR6908500D0; AT291229B; AT285040B; FR2007675A1; US3557197A

Description

J ^J

worin Alkylen einen zweiwertigen Alkylenrest Die vorliegende Erfindung betrifft Alkandioyl-bis-

mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, welcher durch 15 (S-acylaminomethyl-S-carboxy-^Aö-tnjud-an.lide, de-

mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, ren ungiftige, wasserlösliche Metall- und/oder Am.n-

und R einen niedrigen Alkylrest bedeutet, bzw. salze, ein Verfahren zur Herstellung der vorgenannten

deren ungiftige, wasserlösliche Metall- und/oder Verbindungen sowie d.ese Verbindungen enthaltende

Aminsalze. Röntgenkontrastmittel gemäß den vorstehenden An-

2. Pimelinoyl-bis-(3-acetylaminomethyl-5-carb- ao Sprüchen.

oxy-2,4,6-trijodanilid). Einige der erfindungsgemaßen Verbindungen können

3. Suberinoyl-bis-(3-acetylaminomethyl-5-carb- auch als Hydrate vorliegen. Das Kristallwasser läßt oxy-2,4,6-trijodanilid). sich durch Trocknen bei erhöhter Temperatur im

4. Azelainoyl-bis-^-acetylaminomethyl-S-carb- Vakuum entfernen. Bei den vorliegenden Verbinoxy-2,4,6-trijodanilid). 25 düngen, die ein relativ hohes Molekulargewicht auf-

5. Sebacinoyl-bis-(3-acetylaminomethyl-5-carb- weisen, ist die Hygroskopizität, d. h. die Bildung von oxy-2,4,6-trijodanilid). Hydraten abhängig von der Kristallmodifikation. Sie

6. Pimelinoyl - bis - (3 - propionylaminomethyl- kann in einigen Fällen von Ansatz zu Ansatz etwas 5-carboxy-2,4,6-trijodanilid). verschieden sein. Durch Kochen, etwa mit Essigester

7. Suberinoyl - bis - (3 - propionylaminomethyl- 30 oder durch Umkristallisieren aus Alkohol oder wäß-5-carboxy-2,4,6-trijodanilid). rigem Alkohol wird manchmal eine stabilere Kristall-

8. Azelainoyl - bis - (3 - propionylaminomethyl- modifikation gebildet, welche nicht mehr hygrosko-5-carboxy-2,4,6-trijodanilid). pisch ist. Dies gelingt jedoch nicht in allen Fällen.

9. Sebacinoyl - bis - (3 - propionylaminomethyl- Die in Anspruch 1 angegebenen Verbindungen, 5-carboxy-2,4,6-trijodanilid). 35 in denen il vorzugsweise Methyl oder Äthyl bedeutet,

10. Pimelinoyl - bis - (3 - butyroylaminomethyl- sollen vorzugsweise als Gallenkontrastmittel, und 5-carboxy-2,4,6-trijodanilid). zwar als injizierbare Gallenkontrastmittel, verwendet

11. 4,7,10,13 - Tetraoxahexadecan - 1,16 - dioyl- werden.

bis-Q-acetylaminomethyl-S-carboxy^Ao-trijod- Einige der einschlägigen Verbindungen eignen sich

anilid). 40 aufgrund ihrer besonderen Eigenschaften auch als

12. 2-Mcthyladipinoyl-bis-(3-acetylaminome- Gefäßkontrastmittel, insbesondere als Angiographiethyl-5-carboxy-2.4,6-trijod-anilid). mittel.

13. 4,7-Dioxadecan-l,10-dioyl-bis-(3-acetyl- Die Verwendung von jodierten organischen Veraminomcthyl-S-carboxy^Ao-trijod-anilid). bindungen als schattengebende Verbindungen für die

14. 4,7,10-Trioxatridecan-l,13-dioyl-bis-(3-ace- 45 Sichtbarmachung der Gallenblase ist bekannt. Alle tylaminomethyl-S-carboxy^Ao-trijod-anilid). bisher praktisch verwendeten Kontrastmittel weisen

15. Verfahren zur Herstellung von Verbin- Mängel verschiedener Art auf. Die oral verabreichten diingen der Formel 1 sowie deren Metall- und/oder Kontrastmittel werden nur teilweise resorbiert, was Aminsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Schattendichte wesentlich beeinträchtigt. Sie sind, eine 3-Acylaminomethyl-5-amino-2,4,6"trijodben- so im Gegensatz zu den modernen Gefäß- und Urozoesäure mit einem Säurchalogenid, einem ge- graphie-Kontrastmitteln, beschränkt verträglich. Sie mischten Anhydrid oder einem Ester einer Di- verursachen daher oft unangenehme Nebenwirkungen carbonsäure der allgemeinen Formel wie Durchfall. Die bis heute verwendeten intravenös

HOOC-Alkvlen-COOH (W) verabreichten Cholezystographiemittcl führen immer

55 gelegentlich wieder zu letal ausgehenden Zwischenumsetzt, wobei Alkylen einen Rest mit 4 bis 10 fällen (La Radiologia Medica, Vol. LII, Juli 1966, Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch meh- Seiten 626 -657). Ihre Verträglichkeit erreicht in rere Sauerstoffatome unterbrochen ist, bedeutet keinem Fall die hohen Werte der modernen Uro- und danach die erhaltene Verbindung gegebenen- graphie- und Gefäß-Kontrastmittel. Das Auffinden falls in ihre ungiftigen, wasserlöslichen Metall- 60 neuer, praKtisch verwendbarer Cholezystographic- und/oder Aminsalze überführt. mittel mit verbesserter Verträglichkeit entspricht daher

16. Röntgenkontrastmittel, dadurch gekenn- einem aktuellen Bedürfnis.

zeichnet, daß sie als schattengebende: Kompo- Ein ideales parenterales Cholezystographiemittel nenten Alkandioyl-bis-(3-acylaminomethyl-5-carb- soll sich vorwiegend in der Gallenblase konzentrieren oxy-2,4,6-trijod-anilide) gemäß Anspruch I bzw. 65 und nur geringe Harnkonzentration erreichen. Es deren ungiftige, wasserlösliche Metall- und/oder muß überdies eine maximale Verträglichkeit aufweisen. Aminsalze enthalten. Die neuen Alkandioyl-bis-(3-acylaminomethyl-5-carboxy-2,4,6-trijodanilide) bzw. deren Salze gemäß

■orliegender Erfindung erfüllen diese an parenteral Cholezystographiemittel gestellten Anforderungen sehr gut. Typische Beispiele für schaitengebende Komponenten in Röntgenkontrastmittel gemäß Formel 1 der voriegenden Erfindung sind:

R —CO-	-CO-	— Alkylen —
CH₃-	-CO-	-(CH₁),-
C₂H₅	-CO-	(S- Η·)β
CH₃-	-CO-	-(CHo)₇-
C₂H₅-	-CO-	-(CH₂),-
CH₃-	-CO-	-(CH₁).-
C₂H₅	-CO-	-(CH,),-
CH₃-	-CO-	- (CH.)₅ -
C₂H₅-	-CO-	-(CHoJ₅-
CH₃-	-CO —	— CH₂CH₂(OCH₂CHo)₂ —
C₂H₅		-CH₂-CH₂ 0-CH₂
	CH₅CO-	-CH₂-CH₂-O-CH₂
— CH₂CH-(OCHXH₂). —

Name

CH, Sebacinoyl-bis-P-acetylaminomethyl-S-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

Sebacinoyl-bis-ß-propiony'aminomethyl-S-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

Azelainoyl-bis-P-acetylaminomethyl-S-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

Azelainoyl-bis-P-propionylaminomethylö-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

Suberinoyl-bis-O-acetylaminomethyl-S-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

Suberinoyl-bis-(3-propionylaminomethyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

Pimelinoyl-bis-iS-acetylaminomethyl-S-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

Pime'ir.oyl-bis-iB-propionylaminomethyl-S-carboxy-2.4,6-trijod-anilid)

4,7-Dioxadecan-l,10-dicyl-bis-(3-acetyiamincmethyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

4,8-Dioxaundecan-l,ll-dicyl-bis-(3-propionylaminomethyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

4,7.10,13-Tetraoxahexadecan-l,l6-dioyl-bis-(3-acetylaminomethyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

In den folgenden Tabellen I und H sind die für parenteral Gallenkontrastmittel maßgebenden Eigenschaftsdaten der erfindungsgemäßen Kontrastmittel A, B, C, D, E, F, G, H, I und K und diejenigen der einzigen bisher praktisch verwendeten parenteralen Gallenkontrastmittel L und M sowie die Daten einer weiteren vorbekannten strukturell vergleichbaren Verbindung (N) aufgeführt. Die Daten wurden in allen Fällen nach identischen Methoden und unter identischen äußeren Bedingungen bestimmt.

A: Pimelinoyl-bis-O-acetylaminomethyl-S-carboxy-2,4,6-trijodanilid)

B: Suberinoyl-bis-(3-acetylaminomethyl-5-carboxy-2,4,6-trijodanilid)

C: Azelainoyl-bis-P-acetylaminomctliyl-S-carboxy-

2,4,6-trijodanilid)
D: Sebacinoyl-bis-P-acetylaminonicthyl-S-carboxy-

2,4,6-trijodanilid)
E: Pimelinoyl-bis-(3-propionylaminomethyl-

5-carboxy-2,4,6-trijodanilid) F: Suberinoyl-bis-(3-propionylaminomethyl-

5-carboxy-2,4,6-trijodanilid) G: Azelainoyl-bis-(3-propionylaminomcthyl-5-carboxy-2,4,6-trijodanilid')

11: Sebacinoyl-bis-(3-propionylaminomethyl-

5-carboxy-2.4.6-trijodanilid) I: Pimelinoy!-bis-(3-butyroylaminomethyl-5-carboxy-2,4,6-trijodanilid)

K : 4,7,lO,13-Tetraoxahexadecan-l,]6-dioyl-his-(3-acctylaminomethyl-5-carboxy-2,4,6-trijod- L: Adipinoyl-bis-(3-carboxy-2.4,6-trijod-anilid)

(Jodipamid, vgl. US-PS 27 76 241) M: Diglycoloyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

(Acidum ioglycamicum, vgl. US-PS 27 76 241) N: Adipinoyi-bis-(3-amino-5-carboxy-2,4,6-trijodanilid)

(USA.-Patentschrift Nr. 33 06 927, Beispiel 1)

Tabelle 1

Verbin dung	Toxizität DL 50 mg/kg Maus intravenös	Ausscheidung des Kon trastmittels in "■£ d>:r i. v.-Eingabe von 100 mg/kg beim Kaninchen nach 3 h Galle Harn	18	Ausschei dungsver hältnis Galle/Harn
A	10 000	39	17	2,2
B	7000	36	8	2.1
C	6 550	56	10	7
D	4 900	46	19	4,6
E	8 050	65	15	3,4
V	5 100	57	13	3,8
G	6 400	35	15	2.7
H	4000	68	14	4.5
1	- 5 000	70	38	5
I.	2 380	37	41	0.98
M	3 750	30	28	0.73
M	-5(XX)	20	0,71

Der weit bessere Bilitropismus (vgl. Il Farmaco XIX 2 [1964], Seite 162, I. Zeile) und die im allgemeinen bessere Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Kontrastmittel A, B, C, D, E, F, G, H und I gegenüber den vorbekannten parenteralen Gallenkontrastmitteln L, M und N ist augenfällig. Die Verträglichkeit reicht bei einigen der einndungsgemäßen VerTabelle II

bindungen an diejenige von Urographie- und Gefä kontrastmitteln heran.

Diese Verbindungen geben nach intravenöser Ve

abreichung beim Hund und bei der Katze gute Koi

trastabbildungen der Gallenorgane: Siehe Tabelle I

in welcher die Resultate von Cholezystographie (Mittelwerte aus 2—4 Einzelversuchen) auf geführtsini

Verbin- Cholezystographie:

dung Cholezystographische Indizes nach Hopp e*)

Werte von 0 bis maximal 4

beim Hund (1), bei der Katze (2) nach Verabreichung von

a) 100 mg Testsubstanz/kg intravenös

b) 165,6 mg organisch gebundenem Jod/kg intravenös

c) 165,6 mg J/kg per fusion (4 h) intravenös

lh 2h 4h 5h

6h

8h

24 h

A	2/a	1	1,5	1,5	3,8	2,5	2,5	1,75
B	l/a	2	2,25	2		2	1,25	1,8
C	1/b	1,5	1,75	2,5		3		1
	1/c			3,25	3,5	3,5	3,5	1.5
E	l/a	2	2,3	2		1,75	1,5	3
	1/b	2	2,5	3	3	3,5	3,5	1,5
	1/c			3,5		3.75	3,75	2
F	l/a	1	1,75	1.75		2	2,25	0,5
	1/c			3	3,25	2,5	2,5
G	l/a	1,75	1,75	2		2,5	2,5	2
	1/b	1,25	2	3		3,5	3,5	1
	1/c			3.25		3,25	3,5	3,5
H	l/a	0,5	1,25	1,5		2	2	I
	1/b	2,5	3	3,5	3,75	4	4
1	l/a	0,5	1,25	1,5		2	2	2,5
	2/a	0,75	1,5	1,75		1,75	1,75
	1/c			3.75	2	3.75	3,75	0,5
K*	·) l/a	1,75	2,5	2,8		2,5	2,25
	1/b	2	2	2,5	2.5	2	0,5
	1/c			2	2	2,5
M	l/a	0,5	1	1	1	1,2

*) Cholezystographischer Index nach Hoppe: Siehe Margolin et al., J. American Pharmaceutical

Association 42, (1953), S. 476-481.
**) Verträglichkeit von Substanz K : DL 50 ------ 8(XX) mg/kg.

Einige der erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen — z. B. die Substanzen O, P und Q — eignen sich aufgrund ihrer hohen Verträglichkeit auch als Angiographiemittel: Siehe Tabelle IH.

Tabelle III

Verbin dung	Toxizität Dl. 50 mg/kg Maus intravenös	Ausschci- dungsvcr- liiiltnis (iallf/llarn
O	11 100	0,59
P	II KX)	0.62
0	H)OOO	0.76
R	9 600	■ 0.5

60 Verbindungen:

0: 2-Methyladipinoyl-bis-(3-acctylaminomcthyl-5-carboxy-2,4.6-(i ijod-anilid)

P: 4.7-Dioxadccan-l,10-dioyl-bis-(3-acetyIaminomethyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

Q: 4,7,10-Trioxatridecan-l,13-dioyl-bis-(3-acetylaminomethyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

und /um Vergleich die vorbekannte zur Angiographic bereits verwendete

R : 3.5- Bis-(acclylamino)-2,4,6- trijod -benzoesäure

(vgl. I. c I e k et al, Fortschritte auf dem Gebiete der Röntgenstrahlen und d..;· Nuklearmedizin 106. 1 (1967) Seile ?4 -34i

Die neuen Verbindungen werden, entsprechend H c i s ρ i e 1 2

ihrer Anwendung als parenteral Gallenkontrast- . , , . , .

mittel, in Form ihrer ungiftigen, wasserlöslichen Subcnnoyl-bis-(3-accly1aminomcthyl-5-carboxy-

Mctall- oder Aminsalze verwendet. 2,4,6-trijod-anilid)

Als Metallsalze kommen in Betrachl: Die Natrium-. 5 Die Herstellung erfolgt analog der im Beispiel 1

Lithium-, Calcium- und/oder Magncsiumsal/e oder beschriebenen Methode:

Mischungen derselben; als Aminsalze vorzugsweise 23,45 g 5-Amino-3-acctylaminomethyl-2,4,6-lnJ⁰d-

Alkanolaminsalze, wie beispielsweise die N-Meihyl- benzoesäure werden in 40 ml Dimethylacetamid mit

ghicamin-, Diäthanolamin- oder Morpholinsalze. 5,05 g Korksäure - dichlorid (Subcrinoyl - dichlorid)

Die vorgenannten Salze werden durch Mischen io umgesetzt (3 h, 95"C), wobei 17,3 g (66% Ausbeute)

mit eimern oder mit mehreren TrägcrstofTen in eine des Subcrinoyl-di-anilides vom Schmelzpunkt 230 bis

zur Verwendung als Röntgenkontrastmittel geeignete, 235"C erhallen werden,

pharmazeutisch annehmbare Form verarbeitet. Äquivalcnlgcwichf

Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Ver- Gefunden 662

bindungcn werden als reaktives Den vat einer Dicarbon- ,_{5 bcrcchnet für} C₂₈H₂AN₄O₈ · H₂O: 664 saure der allgemeinen Formel Il wurden deren Saure-

halogcnide, im besonderen deren Säurechlorid, ein Mikroanalyse:

gemischtes Anhydrid oder ein reaktiver Ester der- Nach 3 h/11070,2 mm [C₂₈H₂₁₁J₄N₆O₈]

selben verwendet. ^{c: bcr}-: 25,67 %,; gef.: 25,63 %

Die Umsetzung wird bei einem Temperaturbereich 20 J^: ber.: 58,13%; gef.: 58,22%

von oberhalb 20 C und unterhalb 250' C durch- Dünnschichtchromatograrnm:

gefuhrt. Rt --= 0,44 (Isobulanol/Isopropanol/Ammoniak

über die Herstellung, die Eigenschaften der neuen _;_- 5:2:3)

schattengebenden Verbindungen sowie die Herstellung .. .

der erfindungsgemäßen Röntgenkontrastmittel orien- 15 Löslichkeitcn:

tieren die folgenden Beispiele Unlöslich in Wasser und Chloroform, wenig

löslich selbst in siedendem Methanol und Äthanol.

Beispiel 1 Salze:

Pimc!inoyl-bis-(3-acctylaminomethyl- Löslichkeiten in Wasser von 20^rC:

5-carboxy-2,4.6-trijod-anilid) 3<> Natriumsalz: ca. 100%

Zu einer Lösung von 23.45 g (0.04 Mol) 5-Amino- N-Methylglucaminsalz: ca. 100%

3-acetylaminomethyl-2.4.6-trijod-benzoesäure in 40ml . 1-1

Dimethylacetamid werden innert 10 Minuten 4,7g ei spiel

Pimelinsäure-dichlorid getropft. Die Reaktionslösung Azelainoyl-bis-O-acetylaminomethyl-S-carboxy-

wird während 3 Stunden bei 90 C gerührt, danach ³⁵ 2,4,6-trijod-anilid)

abgekühlt und in 400 ml Wasser gegossen. Der ent- . . , _. ., , .

Mandene Niederschlag wird in verdünnter Natron- Analog Be.spiell werden 23,45 _g S-Amino-S-acetyl·

lauge «löst und mit Salzsäure wieder ausgefällt. ammomethy 1-24,6-njod-benzoesaure in 40 ml Di-

Man kocht den neuen Niederschlag mit 100 ml methylacetarnid mit 5,4 g Azela.nsaure-d.chlor.d um

siedendem Äthanol aus und erhält als Rückstand ⁴° ^gT*^{Zt (} ' , ■ V ■ _1<:Q ,,„ο, _A -r_U ■ s a

16,6 g (64,2% der Theorie) des Pimelinsäure-di- _K ^{N an} erhalt dabei 15,9 g (60 / der Theorie1 de:

anilid Derivates vom Schmelzpunkt 233-238'C. Azelainsaure-di-anihdes vom Schmelzpunkt 205 b,

Die weitere Reinigung dieser Verbindung erfolgt ² *-·

über ihr Cyclohexylamin-Salz. Dieses wird erhalten Äquivalenigewicht:

durch Auflösen desAnilid-Derivates in methanolischem ⁴⁵ Berechnet für C₂₈H₃₀J₆N₄O₈ · 2H₂O = 680

Cyclohexylamin und Ausfällen des Salzes durch Zu- gef.: 680

satz von Isopropanol. Mikroanalyse:

Nach der Zerlegung dieses Salzes mit Salzsaure C-ber ■ 26 30^o/-eef · 26 12°'

erhält man die reine, bei 237—24O⁰C schmelzende ,.' \.'\ o'oii/'. __r . ςτ-ιοο/

_Λ ,. c_o J, ber.. 3/,Ji /₀, gel.. D/, /.o /₀

Verbindung. ° Dünnschichtchromatogramm: Analyse: R, = 0,60 (Butanol/Eisessig/Wasser = 3: 2:1) Berechnet für C₂₇Hi₈JeN₄O₈

(Probe 3 h bei 110° 0,2 mm getrocknet, zur Ent- Löslichkeiten:

fernung von Kristallwasser) ₅₅ Unlöslich in Wasser und Chloroform, wen

C: ber.: 25,02%; gef.: 25,07°/ löslich in kaltem Methanol und Äthanol, etw;

J: ber.: 57!76%; gef!: 57,'ö6% löslich in siedendem Äthanol (2,5%). Dünnschichtchromatogramm: Salze: R, = 0,46 (auf Kieselgel, Hießmittel: Butanol/ Löslichkeiten in Wasser von 20⁰C: Eisessig/Wasser = 3:2:1) ^6o Natriumsalz: ca. 100% Löslichkeiten: N-Methylglucaminsalz: ca. 100% Unlöslich in Wasser und Chloroform, wenig B e i s d i e 1 4

löslich selbst in siedendem Methanol und Äthanol.

_{6 6} Sebarinoyl-bis-ß-acetykminomethyl-S-carboxy-

Löslichkeiten in Wasser von 2O⁰C: 2,4,6-trijod-anilid) Natriumsalz: ca. 100 % Analog wie im Beispiel 1 beschrieben, werden 23,4 N-Methylglucaminsalz: ca, 100 % 5 - Amino - 3 - acetyiaminomethyl - 2,4,6 - trijod -benzi

saure in 40 ml Dimethylacetamid mit 5,5 g Sebacinsäure-dichlorid umgesetzt (3 h, 95"C).

Man L'ihält 22.2 g (83,5% der Theorie) des Scbacinoyl-cli-anilides, welches nach dem Umkristailisiercn aus Äthanol und längerem Trocknen bei 100"C im 5 Vakuum bei 247 250' C schmilzt (sintern bei 205 C).

Analyse:

Berechnet für C_3nIl₃₂J_nN₄O_n

Äquivalentgewicht: io

Berechnet: 679; gcf.: 684
C: her.: 26,93%; gcf.: 26,78%
J: her.: 56,91 %; gcf.: 56,62%

Dünnschiehtcliromatogramm:

Rf 0,24 (Isobutanol/lsopiOpanol/Ammonia

5:3:2)

Löslichkeiten:

Unlösliih in Wasser, Chloroform und Äthano

löslich in siedendem Methanol (5%,).
Salze:

Löslichkcilen in Wasser von 20"C.:

Natriumsalz: ca. 100%

N-Mcthylglucaminsalz: ca. 100%

Beispiel 5

15

Adipinoyl-bis-(3-acelylaminomelhyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

Analog wie im Beispiel 1 beschrieben, werden 23,45 g 20 - Amino - 3 - acetylaminomethyl - 2,4,6 - irijod - benzoesäure in 45 ml Dimethylacetamid mil 4,4 g Adipinsäurc-dichlorid umgesetzt (3 h. 95 C). Die Reinigung des erhaltenen Adipinsäure-di-anilides. erfolgt über dessen Cyclohexylamin-Salz. 35

Ausbeute:

14.4 g (56%, der Theorie) Fp.: 247—250 C Äquivalentgewicht:

Bc.-echnet für C₂₆H₂₄J₀N₄O_n · HoO: 650 _3o

gef.: 650

Mikroanalyse:

Berechnet für C_2nHo₄J₁₅N₄O₈

C: ber.: 24,36%: gef.: 24,21%

J : ber.: 59,40 %; gef.: 59,10 % 35

Dünnschichtchromatogramm:

Rr = 0,52 (Butanol/Eisessig/Wasser = 3: 1:2)

Löslichkeiten:

Unlöslich in Wasser und Chloroform, wenig 40 löslich in kaltem Methanol und Äthanol (1 %), wenig löslich in siedendem Methanol und Äthanol (2°/)

Salze:

Löslichkeiten in Wasser von 20"C ⁴⁵

Natriumsalz: ca. 100";
N-Methylglucaminsalz: ca. 100%

B e i s ρ i e I 6 50

2-Methyl-adipinoyI-bis-(3-acetylaminomethyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

Analog wie im Beispiel 1 beschrieben, werden 7 g - Amino - 3 - acetylaminomethyl - 2,4,6 - trijod - benzoe- 55 säure in 10 ml Dimethylacetamid mit 1,3 g 2-Methyladipinsäure-dichlorid umgesetzt

Nach der üblichen Aufarbeitung und dem Waschen mit siedendem Äthanol erhält man 2,8 g des 2-Methyl- adipinsäure-di-anilides, welches bei 237° C unter Zer- 60 setzung schmilzt.

Äquivalentgewicht: Berechnet für C₄₇H₈₈J₈N₄O₈ · H_tO: 657

gef.: 657,2 ^

Mikroanalyse:

Berechnet für Q₇H₁₈J₈N₄O₈ J: ber.: 58,76%; gef.: 58,48%

Beispiel 7

a) 4,7-Dioxadecan-l,10-dioyl-bis-

(3-acetylaminomethyI-5-carboxy-2,4,6-trijod-anilid) Analog wie im Beispiel 1 beschrieben, werden 23,45 j

5-Ammo-3-acetylaminomethyl-2,4,6-trijod-benzoe

saure in 40 ml Dimethylacetamid mit 5,85 g 4,7-Di

oxadecan-lJO-dicarbonsäure-dichlorid umgesetzt (3 Ii

Nach Umkristallisieren aus 200 ml 50%igem Äthanol erhalt man 7,6 g des Di-anilides vom Schmelzpunkt 230—235 ° C.

Analyse:

Berechnet für C₂₈H₂₈J_nN₄O₁₀
C: ber.: 25,06%; gcf.: 24,96%
J: ber.: 56,74%; gef.; 56,49%

Dünnschichtchromatogramm:

Rr - 0,37 (Butanol/Eisessig/Wasser = 3:2:1)

Löslichkeiten:

Unlöslich in Wasser und Chloroform, leicht: μλΑ ⁱⁿ _u ^kaltem Methanol (15%) und Äthanol (10/J, sehr leicht löslich in siedendem Methanoi und Äthanol (30%).

Salze:

Das Natrium- und das N-Methylglucamin-salz sind sehr leicht löslich in Wasser von 2O⁰C (-100 g/100 ml).

Das benutzte 4,7-Dioxadecan-l,10-dicarbonsäuredi-chlond wird erhalten durch Erwärmen von

™ f -τ- ⁴'⁷-^Dloxadecan-U0-dicarbonsäure mit 70 ml Thionylchlorid. Kp: 155-160°C/3 mm/hg.

b) 4,7,10-Trioxatridecan-l,13-dioyl-bis-(3-acetylaminomethyl-S-carboxy^^.o-trijod-anilid) wird analog der vorhergehenden Verbindung erhalten durch Umsetzung von 17,7 g 5-Amino-3-acetylamino-methyI-

rfi, ι^υ??ί^ΜΖ^^{υΓε mit 5}'²S 4,7,10-Trioxatridecan-1,13-dicarbonsäure-dichlorid in 20 ml Dimethylacetamid (3 h bei 75°C).

mh^Ti ^{AusfäUen mit} heißem Wasser erhaltene rohe Produkt wird gereinigt durch Umfallen aus verdünnter Natronlauge mit Salzsäure, Umkristallisieren ^Vr^S?f7?^ano1 ^md anschließendes Umfalten aus MaHCO₃-Losung mit verdünnter Salzsäure.

Schmelzpunkt:

186°C (sintern bei 180⁰Q Äquivalentgewicht:

Berechnet = 693; gefunden = 694 Mikroanalyse:

C: ber.: 25,99%; gef.: 25,94% J: ber.: 54,94%; gef.: 54,80%

Dünnschichtchromatogramm:

Rr 0,33 (lUitanol/P.iscssig/Wasscr
auf Kicselgel)

Löslichkeiten:

3:2: I

Praktisch unlöslich in Wasser, Äthylacelat und

Chloroform, leicht löslich in niedrigen Alkoholen.

4,7,10-Trioxatiidecan-l ,13-dicarhonsütire-di-chlorid wird aus der vorbekannten freien Dicarbonsäure durch Umsetzung mit überschüssigem Thionylchlorid erhallen.

Beispiel 8

4,7,10,13-Tetraoxahexadccan-l,16-dioyl-bis-(3-acetylaminomethyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

23,5 g 5- Amino- 3-acctylami no -methyl -2,4,6- trijodben/oesäure in 40 ml Dimcthylacetamid werden bei 95 ¹C 20 Minuten mil 8 g 4,7,10,13-Tetraoxahexadccan-l,16-dicarbonsäure-dichlorid versetzt. Die Rcaklionslösung wird während 3 Stunden bei 95 — 100⁰C gerührt, danach abgekühlt und in 300 ml Wasser gegossen. Das ausgefallene rohe Produkt wird in verdünnter Natronlauge gelöst. Die Lösung wird mit 2 g Aktivkohle entfärbt und in stark verdünnte Salzsäure einlaufen gelassen.

Menge: 15,5 g (54% der Theorie)
Schmelzpunkt: 165°C
Äquivalcntgcwicht: 722

Das ausgefallene 4,7,lO,l3-Tetraoxahexadecan-1,16-dioyl-di-anilid-Derivat wird durch Umkristallisieren aus Isopropanol und erneutes Umfallen mit NaHCO₃-Lösung und verdünnter Salzsäure gereinigt.

Schmelzpunkt:

175^C1C

35 χ

Aquivalentgewicht:
Gefunden: 724
berechnet für ¹Z₂C₃₂H₃₆J₆N₄O₁₂ ■ H₂O = 724

Mikroanalyse: berechnet für C₃₂H₃₆J₆N₄O₁₂ (nach Trocknen bei

120° C)

C: ber.: 26,87%; gef.: 26,85%
J: ber.: 53,25%; gef.: 53,10%

Dünnschichtchromatogramm:

Rt = 0,36 (Butanol/Eisessig/Wasser = 3:2:1
auf Kieselgel)

Löslichkeitsn:

Unlöslich in Wasser, Chloroform und Äthyl- acetat, leicht löslich in niedrigen Alkoholen.

Salze:

Löslichkeiten in Wasser von 20°C Natriumsalz: ca. 100% (g/v) N-Methylglucaminsalz: ca. 100% (g/v)

55

Das als Zwischenprodukt erforderliche 4,7,10,13-Tetraoxahexadecan-l^o-carbonsäure-dichlorid wird •wie folgt erhalten:

a) 148,5 g 4,7,10,13 - Tetraoxahexadecan -1,16 - di nitril (USA.-Patentschrift 24 01 607) werden bei 15⁰C zu einer Lösung von 232 g (2,45 Mol) konzentrierter Schwefelsäure in 290 ml absolutem Äthanol gefügt. Man kocht während 15 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler, kühlt ab, gießt die Reaktionslösung €5 in 1000 g Eis und 250 g Ammoniumsulfat, extrahiert den gebildeten 4,7,10,13-Tetraoxahexadecan-l,16-dicarbonsäure-diäthylester mit Methylenchlorid, trock net das Extrakt, dampft das Lösungsmittel ab und destilliert das Produkt.

Ausbeute:

97 g 4,7,10,13-Tetraoxahexadecan-l,16-dicarbon-

säure-diäthylester
Siedepunkt:

190--195"C70,O05mm Hg

b) 97 g 4,7,10,13-Tctraoxahexadecan-1,16-dicarbonsäurc-diäthylesler, gelöst in 200 ml Wasser, werden zu einer Lösung von 24,4 g NaOH in 50 ml Wasser gefügt. Die Reaktionsmischling wird 90 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt.

Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird mit Aceton gewaschen.

Das erhaltene Di-Na-SaI/ der 4,7,10,13-Tetraoxahexadecan-Uivdicarbonsäure (107 g, Fp.: 102 bis 104⁰C, Gehalt 87,8%, Ausbeute: 100%) wird in ca. 300 ml Wasser aufgenommen, mit der berechneten Menge konzentrierter Salzsäure in die freie Di-carbonsäure übergeführt und die Lösung zur Trockne verdampft.

Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen, das ausgeschiedene Natriumchlorid wird abfiltriert, das acetonische Filtrat wird vollständig eingedampft.

Der Eindampfrückstand wird mit Diäthyläther extrahiert. Aus dem getrockneten Ätherextrakt werden nach dem Eindampfen als Rückstand 56 g flüssige 4,7,10,13 - Tetrahexadecan - 1,16 - dicarbonsäure erhalten.

Ausbeute:

68 % der Theorie
Äquivalentgewicht:

149,5 (berechnet 147,2)

c) 4,7,10,13 - Tetraoxahexadecan - 1,16 - dicarbonsäure-dichlorid wird aus der freien Säure b) (56 g) durch vorsichtigen Zusatz von ca. 100 ml Thionylchlorid und nachfolgendes Erwärmen auf 40—50° C erhalten.

Das überschüssige Thionylchlorid wird nach dem Klarfiltrieren der Reaktionslösung im Vakuum abgedampft. Der Abdampfrückstand besteht aus dem gewünschten Dicarbonsäuredichlorid.

Beispiel 9

Sebacinoyl-bis-Q-propionylamino-methyl-S-carboxy-2,4,6-trijodanilid)

48 g (0,08 Mol) S-Amino-S-propionylamino-methyl-2,4,6-trijod-benzoesäure werden in 90 ml Dimethylacetamid gelöst, inert 10 Minuten mit 11,6 g(0,048Mol) Sebacinsäure-dichlorid versetzt und während 3 Stunden unter Rühren auf 95°C gehalten.

Man gießt die Reaktionslösung in 800 ml Wasser. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in verdünnter Natronlauge gelöst und mit Salzsäure erneut ausgefällt.

Man erhält 52,8 g (95% der Theorie) des Sebacinsäure-di-anilid-Derivates vom Schmelzpunkt 164 bis 174°C. Äquivalentgewicht: 706.

Die weitere Reinigung dieses Produktes erfolgt — analog wie beim Beispiel 1 beschrieben — über das Cyclohexylamin-Salz. Eine Reinigung wird auch durch Aufschlämmen in wenig Methanol und darauffolgendes Umfallen mit Natronlauge/Salzsäure erzielt.

Schmelzpunkt:
205 210" C

Äquivalentgewicht:
Gefunden: 697
berechnet Tür '/.Γ,,ΙΙ,,Ι,Ν,Ο, ■ 2H₂O 7(11

Mikroanalyse:

Nach 5 h IH) C/0.2 mm Hg [CV₂H₁₁₁-I₁₁N₁O,)
C: ber.: 28,13",,; gef.: 2H,5O%
.1: her.: 55,73",,; gef.: 55.08",,

Dünnschichtchromatogramm:

Rr 0,69 (Biitanol/I-isessig/Wasser .-3:2:1
auf Kicselgcl)

Löslichkeiten:

Unlöslich in Wasser und Chloroform, wenig löslich in kaltem Äthanol, löslich in kaltem Methanol und in siedendem Äthanol, (sehr) leicht löslich in siedendem Methanol.

Salze:

I öslichkcilen in Wasser von 20"C.
Natriumsalz· ca. 100% (g/v)
N-Methylglucaminsalz: ca. 100",, (g/v)

Beispiel 10

Azelainoyl-bis-(3-propionylamino-mcthyl-5-carboxy-2.4,6-trijod-anilid)

Analog wie im Beispiel 1 und 9 beschrieben, werden g 5-Amino-3-propionylamino-methvl-2,4,6-trijodbenzoesäurc in 70 ml Dimethylacetamid mit 8,8 g Azelainsäure-dichlorid umgesetzt (3 Ii. 95 C).

Rohausbeute: 41,7g (das sind 95% der Theorie).

Die Reinigung des Reaktionsproduktes erfolgt über dessen Cyclohexylamin-Salz.

Man erhält schließlich 20,1 g reines Azelainoyl-bis-(3 - propionylamino - methyl - 5 -carboxy- 2,4,6- trijodanilid). welches bei 207—210⁰C schmilzt (sintern bei 195"C).

Analyse:

Berechnet für C₃₁H₃₁J₀N₄O₈

Äquivalentgewicht:

Berechnet: 767: gefunden: 670
C: ber.: 27,54%; gef.: 27,46%
J: ber.: 56,32%; gef.: 56,12%

Dünnschichtchromatogramm:

Rf = 0,21 (Isobutanol/Isopropanol/Ammoniak
= 5: 3:2 auf Kieselgel)

Löslichkeiten:

Unlöslich in Wasser und Chloroform, wenig löslich in kaltem Äthanol, löslich in kaltem Methanol und heißem Äthanol, leicht löslich in heißem Methanol.

Salze:

Löslichkeiten in Wasser von 20°C. Natriumsalz: ca. 100% (g/v) N-Methylglucaminsalz: ca. 100% (g/v)

Beispiel 11"

Suberinoyl-bis-(3-propionylamino-methyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

Analog wie im Beispiel 1 und 9 beschrieben, werden

g 5-Amino-3-propionylanuno-methyl-2,4,6-trijodbenzoesäure in 90 ml Dimethylacetamid mit 10,15 Korksäure-dicbJorid (Suberinoyl-dichlorid) umgesetzt (3h, 95 C), wobei 49,9g (93",; Ausbeute) des Suherinoyl-di-anilidcs erhalten werden.

Die Reinigung erfolg! über das Cyclohexyiamin-SaI/.

Schmelzpunkt der freien Säure:
210 213 C

Äqui\alcnlgewicht:

Berechnet: 669: gefunden: 665

Mikroanalyse:

C: her.: 26,93",,; gef.: 26,87% J: ber.: 56,91%,; gef.: 56,75%

Dünnschichtchromatogramm:

Rf 0,23 (Isobutanol/Isopropanol/Ammoniak 5:3:2 auf Kicselgel)

öslichkciten:

Unlöslich in Wasser, Chloroform und Scsamöl, wenig löslich in kaltem Äthanol, löslich in kaltem Methanol und siedendem Äthanol, leicht löslich in siedendem Methanol.

Salze:

Löslichkeiten in Wasser von 20⁰C. Natriumsalz: ca. 100",, (g/v)
N-Mcthylglucaminsalz: ca. 100% (g/v)

Beispiel 12

PimclinoyI-bis-(3-propionyIamino-methyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

Analog wie in den Beispielen 1 und 9 beschrieben, werden 48 g 5-Amino-3-propionylamino-methyl-2,4,6-trijod-benzoesäure in 90 ml Dimethylacetamid mit 9.5 g Pimelinsäure-dichlorid umgesetzt (3 h, 95⁰C), wobei 40,4 g (76% Ausbeute) des Pimelinoyl-di-anilidcs erhalten werden.

Die Feinreinigung erfolgt über das Cyclohexylamin-Salz.

Schmelzpunkt der freien Säure:
213— 216" C.

Äquivalentgewicht:

Berechnet: 662; gefunden: 661

Mikroanalyse:

Berechnet für C₂₈H₃₀J₆N₁O₈
C: ber.: 26.30%; gef.: 26,20% J: ber.: 57,51%; gef.: 57,28%

Dünnschichtchromatogramm:

Rf = 0,31 (Isobuianol/Isopropanol/Ammoniak = 5: 3: 2 auf Kieselgel)

Löslichkeiten:

Unlöslich in Wasser und Chloroform, wenig löslich in Methanol und Äthanol.

Salze:

Löslichkeiten in Wasser von 20⁰C. Natriumsalz: ca. 100% (g/v)
N-Methylglucaminsalz: ca. 100% (g/v)

Beispiel 13

a) Adipionyl-bis-(3-propioiiylamino-inethyl-

5-carboxy-2,4,6-trijod-anflid)

Analog wie in den Beispielen 1 und 9 beschrieben, werden 48 g S-Ajmino-S-propionylamino-methyWAötrijod-benzoesäure in 90 ml Dimethyl-acetamid mit 8,8 g Adipinsäare-dichlorid umgesetzt (3 h, 95°Q,

wobei 46 g (88 % Ausbeute) des Adipinsäure-di-anilid-Derivates erhalten werden.

Die Feinreinigung erfolgt über das Cyclohexylamin-SaIz.

Charakteristische Daten von Adipinoyl-bis-(3-propionylamino-methyl-S-carboxy^Ao-trijod-anilid):

Schmelzpunkt:

228—232° C (Zersetzung)

Ä"ui\ alentgewicht:

Berechnet: 655; gefunden: 652

Mikronaalyse:

Berechnet für C₂₈H₂₈J₆N₄O₈
C: ber.: 25,67 %; gef.: 25,57% J: ber.: 58,13%; gef.: 57.92%

Dünnschichtchromatogramm:

Rf = 0,15 (Isobutanol/Isopropanol/Ammoniak = 5: 3: 2 auf Kieselgel)

Löslichkeiten:

Unlöslich in Wasser und Chloroform, wenig löslich in kaltem Äthanol, löslich in kaltem Methanol und heißem Äthanol, leicht löslich in heißem Methanol.

Salze:

Löslichkeiten in Wasser von 20° C. Natriumsalz: ca. 100% (g/v)
N-Methylglucaminsalz: ca. 100% (g/v)

Beispiel 14

4,8-Dioxaundecan-l ,11-dioyl-bis-

(3-propicnylamino-methyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-

anilid)

Analog wie in den Beispielen 1 und 9 beschrieben, werden 24 g S-Amino-S-propionylamino-methyl^Aotrijod-benzoexsäurc in 60 ml Dimetylacetamid mit 6,2 g 4,8-Dioxaundecan-l,11-dicarbonsäure-dichlorid umgesetzt (3V₂ h, 90⁰C).

Das erhaltene rohe Produkt wird durch Umfallen aus verdünnter Natronlauge mit Salzsäure und durch Umkristallisieren aus 50%igem Äthanol gereinigt.

Schmelzpunkt: 198—203° C

Äquivalentgewicht:

Berechnet für V₂C₃₁H₃₄J₀N₄O₁₀ · 2H₂O = 710 gefunden = 706

Mikronanalyse:

Berechnet für C₃₁H₃₄J_nN₁₁O₁₀ (nach Trocknen bei 120⁰C)

C: ber.: 26,90%; gef.: 26,85% J: ber.: 55,02%; gef.: 54,92%

Dünnschichtchromatogramm:

Rf = 0,49 (Butanol/Eisessig/Wasser -=3:2:1 auf Kieselgcl)

Löslichkeiten:

Unlöslich in Wasser und Chloroform, wenig löslich in kaltem Äthanol, leicht löslich in kaltem Methanol und sehr leicht löslich in siedendem Methanol ubd Äthanol

Salze:

Das Natrium- und das N-Mcthylglucaminsalz sind sehr leicht löslich in Wasser von 2O⁰C (100 g/100 ml).

Das als Zwischenprodukt eingesetzte 4,8-Dioxaundecan-ljl-dicarbonsäure-dichlorid wird erhalten durch Erwärmen von 4,8-Dioxaundecan-l,11-dicarbonsäure [H i χ ο η, Journal of the American chemical Society 70 (1948), Seite 1333—1334] (15,4 g) mit 20 ml Thionylchlorid auf 55—75°C. Das Dicarbonsäuredichlorid siedet bei 125—128°C/0,005 mm/hg.

Ausbeute:
15 g (90,5% der Theorie)

Äquivalentgewicht:

Berechnet 128,56; gefunden 128,5

B e i sp i el 15

4,8-Dioxaundecan-l,ll-dioyl-bis-(S-acetylamino-methyl-S-carboxy^Aö-trijod-anilid)

29,3 g 5-Amino-3-acetylamino-methyl-2,4,6-trijodbenzoesäure werden in 70 ml Dimethylacetamid mit 7,1 g 4,8-Dioxaundecan-l,ll-dicarbonsäure-dichlorid umgesetzt durch 3stündiges Erhitzen auf 95° C.

Die Reaktionslösung wird auf 700 ml Wasser gerührt. Das ausge. allene Produkt wird in verdünnter Natronlauge gelöst und in 60³C warme, verdünnte Salzsäure einlaufen gelassen. Der entstandene Niederschlag (21 g, das sind 62% der Theorie) besteht aus dem gewünschten Produkt, welches nach dem Umkristallisieren aus 95%igem Äthanol bei 235-24O°C schmilzt.

Zur Analyse wird nochmals aus verdünnter Natronlauge mit Salzsäure umgefällt.

Schmelzpunkt:
205—210°C

Aquivalentgewicht:

Berechnet = 678; gefunden = 680

Analyse:

Berechnet für C₂₉H₃₀J₆N₄O₁₀ C: ber.: 25,68%; gef.: 25,64% J: ber.: 56,15%; gef.: 56,08%

Dünnschichtchromatogramm:

Rf = 0,21 (Isopropanol/Isobutanol/Ammoniak = 5:3:2 auf Kieselgel)

Löslichkeiten:

Praktisch unlöslich in Wasser und Chloroform, dagegen leicht löslich in Methanol und Äthanol.

Salze:

Das Natrium- und das N-Methylglucaminsalz sind sehr leicht löslich in Wasser, ca. 100 g/100 ml bei 20"C.

Beispiel 16

Pimelinoyl-bis-O-butyroylamino-melhyl-S-carboxy-2,4,6-trijod-anilid

Zu 43 g 0,(07 Mol) S-Amino-S-butyroylamino-melhyl-2,4,6-trijod-benzoesäurc in 90 ml Dimethylacctamid werden innert 10 Minuten 8,25 g (0,042 Mol) Pimelinsäure-dichlorid getropft. Die Reaktionslösung wird während Vj_i Stunden bei 95⁰C gerührt.

Die Aufarbeitung der erhaltenen Reaktionsmischung erfolgt im Prinzip nach der im Beispiel 1 im einzelnen beschriebenen Methode.

Ausbeute:

29,7 g (das sind 62,5% der Theorie)

709 511/464

17 * 18

Schmelzpunkt: Beispiel 18

210 - 215⁰C (sintern bei 200⁰C) Azelainoyl-bis-(3-butyroyIamino-methyl-

Äquivalentgewicht: 5-carboxy-2,4,6-trijod-ani]id)

Berechnet = 676,03; gefunden = 676 ., _c .

5 43 g J-A

Analyse: benzoesäure in 100 ml Dimethylacetamid werden in

Ber. für C₃₁H₃₄J₆N₄O₈ Mol.-Gew.: 1352,07 10 Minuten mit 9,45 g Azelainsäure-dichlorid versetzt

C: ber.: 27,54%; gef.: 27,55% _Und während 3 Stunden bei 95°C gerührt.

J: ber.: 56,32%; gef.: 56,28% Die Aufarbeitung erfolgt nach der im Beispiel 17

Dünnschichtchromatogramm: " beschriebenen Methode.

Rf = 0,67 (Butanol/Eisessig/Wasser = 3:2:1 Ausbeute:

auf Kieselgel). 31 g (= 64,2 % der Theorie)

Löslichkeiten: Schmelzpunkt:

Praktisch unlöslich in Wasser und Chloroform, 210 — 213°C (sintern bei 190⁰C)

wenig löslich in kaltem Äthanol, löslich in kaltem - . . ■ ,_f

Methanol, leicht löslich in siedendem Methanol ^ßSnT= 690; gefunden: 700
und Äthanol.

_c .,„. Analyse:

^Sa·²^ _M . , . _XT.. . ,, · , Berechnet für C₃₃H₂₈J₆N₄O₈. Mol.-Gew.-.1380,12

Das Natrium- und das N-Methylglucaminsalz 20 "^c ·?« 7?°/· aef · 2886°/

sind sehr leicht wasserlöslich (~ 100 g/ 100 ml , ^: κ « ντ^ν-«rf· SdVnV

Wasser bei 20⁰C). ^{J: ber}·^{: 55}'^{17 X}" ⁸^" ' ^/o

Dünnschichtchromatogramm:

B e i s ρ i e 1 17 Rf = 0,58 (Isopropanol/lsobutanoI/Ammoniak

a₅ = 5: 3: 2 auf Kieselgel).
Suberinoyl-bis-O-butyroylamino-methyl-S-carboxy-

2,4,6-trijod-anilid) Löslichkeiten:

Diese Verbindung ist unlöslich in Wasser und

Zu einer Lösung von 43 g S-Amino-S-butyroyl- Chloroform wenig löslich in kaltem Äthanol

amino-methyl-2,4,6-trijod-benzoesäure in 100 ml Di- _{(10/) z}j_emij_cri !eicht löslich in kaltem Methanol

methylacetamid werden 8,85 g Korksäure-dichlorid 30 (4°/)'_und siedendem Äthanol (5%) und sehr

(Suberinoyl-dichlorid) getropft. Die Reaktionslösung _leicht ,_{oslich in s}i_edendem Methanol (20%).
wird während 3'/a Stunden bei 95°C gerührt.

Die Aufarbeitung der erhaltenen Reaktionsmi- Salze:

schung erfolgt im Prinzip nach der im Beispiel 1 be- Das Natrium- und das N-Methylglucaminsalz

schriebenen Methode. Die Freisetzung und Ausfäl- 35 sind sehr leicht löslich in Wasser (~ 100 g/100 ml

lung des Produktes aus seinen Salzen (Na-SaIz bzw. Wasser von 2O⁰C).

Cyclohexylamin-Salz) erfolgt jeweils durch Eintragen . .

der Salzlösung in verdünnte, ca. 2%ige 65⁰C warme, Beispiel 19

wäßrige Salzsäure. Die Bildung des Cyclohexylamin- Sebacinoyl-bis-(3-butyroylamino-methyl-

Salzes erfolgt durch Zusatz von Cyclohexylamin zu 4° 5-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

einer Suspension des vorgereinigten Anilides in Iso- ., <-»· -, t. ^ 1 · ₍₎, , « 1 _f , ■· 1

,^l e & 43 g 5_Amino-3-butyroylamino-methyl-2,4,6-tnjod-

^{p p} ' benzoesäure werden in 100 ml Dimethylacetamid mit

Ausbeute: 10 g Sebacinsäure-dichlorid umgesetzt (3 Stunden bei

23,8 g(- 50% der Theorie) 95°C rühren).

Schmelzpunkt- Die Aufarbeitung erfolgt nach der im Beispiel 17

205 - 208°C (sintern bei 195°C) beschriebenen Methode.

Äquivalentgewicht: Ausbeute:

Ber.: 683; gef.: 690 31,5 g (= 64,5 % der Theorie)

Analyse: ⁵° ^f "# =

Berechnet für C₃₂H₃₆J₆N₄O₈. Mol.-Gew.: 1366,09 ^1ίΟ~ ^{l88 c}

C: ber.: 28,13%; gef.: 28,50% Äquivalentgewicht:

J: ber.: 55,73 %; gef.: 55,29 % Berechnet: 697; gefunden: 710

Dünnschichtchromatogramm: 55 Analyse:

Rt = 0,45 (Isopropanol/Isobutanol-Ammoniak Berechnet für C₃₄H₄₀J₆N₄O₈. Mol.-Gew.: 1395,15.

= 5: 3: 2 auf Kieselgel) C: ber.: 29,29 %; gef.: 29,38 %

Löslichkeiten: ^{J: ber}-^{: 54}.62%; 8^cf-^{: 5}^³⁷%

Diese Verbindung ist praktisch unlöslich in Wasser _6o Dünnschichichromatogramm:

und Chloroform, wenig löslich in kaltem Methanol Rf = 0,55 (Isopropanol/Isobutanol/Ammoniak

und Äthanol, dagegen ziemlich leicht löslich in = 5: 3: 2 auf Kieselgel),

siedendem Methanol (6,5 g/100 ml) und Äthanol Löslichkeiten·

(3,5 g/100 ml). _{Djese Vcrbindung ist} praktisch unlöslich in

Salze: 65 Wasser und Chloroform, wenig löslich in kaltem

Das Natrium- und das N-Methylglucaminsalz Äthanol (1%), löslich in kaltem Methanol (4%)

sind sehr leicht löslich (~ 100 g/100 ml Wasser und leicht löslich in siedendem Methanol (10%)

von 20°CV und Äthanol (8%).

19 20

Sake: terale Gallenkontrastmittel in der Regel zu injizier-

Das Natrium- und das N-Methylglucaminsalz baren oder infundierbaren Salzlösungen verarbeitet,

sind sehr leicht wasserlöslich (100 g/100 ml Wasser Dazu eignen sich besonders gut wäßrige Lösungen

bei 20⁰C). von Alkanolaminsalzen der in den vorstehenden Bei-

B e i s ρ i e 1 20 5 spielen genannten Säuren, evtl. mit einem Gehalt an

.... ,,-,,.. ι · ,, , , , entsprechendem Natrium-, Lithium- oder gegebenen-

Ad.pinoyl-b.s-p-butyroylam.no-rnethyl-S-carboxy- _faU/Calcium- oder Magnesiumsalz, wobei diese

A^ö-tnjod-anilid) Lösungen gewöhnlich etwa 140 —380 mg Jod/ml

36,8g S-Amino-S-butyroylamino-methyWAo-trijod- enthalten.

benzoesäure werden in 85 ml Dimethylacetamid mit io Zusammensetzung von 2 typischen Lösungen:
6,6 g Adipinsäure-dichlorid umgesetzt (3 Stunden,

95°C). Beispiel 1

Aufarbeitung: Ausfällen des Produktes durch Eingießen in Wasser, Umfallen aus NaOH-Lösung mit a) Azelainoyl-bis-(3-acetylamino-3%iger 70⁰C warmer Salzsäure. Das Rohprodukt 15 methyl-S-carboxy^Ao-trijod-(28 g) wird in 1100 ml Essigsäure suspendiert und anilid)-di-hydrat 521 g

kurz bis zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen _{b) N}__Methylglucamin 136,7 g

wird das Produkt genutscht, gewaschen und nocnmals

aus verdünnter Natronlauge mit Salzsäure umgefällt. ^c) Natriumhydroxid 2,66 g

Ausbeute: ²⁰ d) Äthylendiamin-tetra-essigsäure-

16,4 g (= 41 % der Theorie) dinatriutnsalz 0,01 g

Schmelzpunkt: e) Wasser (destilliert) auf 1000 ml

220 — 223⁰C (sintern bei 205°C) Die Salzlösung wird gemäß obiger Formulierung

Äquivalcntgewicht: ²5 bereitet, indem man Substanz d) in wenig Wasser

Berechnet: 694; gefunden: 687 auflöst, nacheinander mit den Substanzen a), b) und c)

versetzt und die durch Umrühren erhaltene Lösung

Analyse: ,„„„„ auf pH 7 1 ± 0,2 einstellt, feinfiltriert, in Ampullen

Berechnet furX₃₀H₃₂J₆N₄Cy Mol.-Gew.: 1388,04 _γοη \_Q _{und 20 m}, _{abfflm und anschl}i_eßend _steiilisicrt.

S^::S852 so Jodgehalt: 300 mg/ml.

Dünnschichtchromatogramm: . .

Rr = 0,63 (Butanol/Eisessig/Wasser = 3:2:1 B e 1 s ρ 1 e I 2

auf Kieselgel) _{a) Se}bacinoyl-bis-(3-propionylamino-

Löslichkeiten: ³⁵ methyl-S-carboxy^Ao-trijod-

Diese Verbindung ist praktisch unlöslich in anilid)-hydrat 275 g

Wasser und Chloroform, etwas in kaltem Ätha- _M N-Methvlelucamin 58 5 g

nol (1,5 %), löslich in siedendem Äthanol (3 %) ^{Ö) N Mettlvl}S^lucamin ³⁸>^D S

und sehr leicht löslich in kaltem Methanol (20%). ^c) Natriumhydroxid 3,67 g

Salze: d) Äthylendiamin-tetraessigsäure-

Das Natrium- und das N-Methylglucaminsalz di-natriumsalz 0,01 g

sind sehr leicht wasserlöslich (~100 g/100 ml e) Wasser (bidestilliert) auf 1000 ml

Wasser von 2O⁰C).

-, , „ , _.. ₄ . _{t t} . . 45 Die Salzlösung wird gemäß obigem Rezept herge-

Herstellung der Rontgenkontrastm.ttel _{steUt>
jn Ampullen von 20 m) oder in} Stechflaschen

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden ent- von 100 und 200 ml abgefüllt und sterilisiert,

sprechend ihrer bevorzugten Verwendung als peren- Jodgehalt: 140 mg/ml.

Claims

JL Patentansprüche:

1. Alkandioyl-bis^-acylaminomethyl-S-carboxy^AO-trijodanilide) der allgemeinen Formel

COOH fOOH

^i ov' ιοί:

R —CO — NH-CH, -'""ι "NH -CO -Alkylen — CO-NH j CH₃-NH-CO-R