DE1922606A1 - Neue Roentgenkontrastmittel,deren Anwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

DA-2417

Beschreibung

zu der
München 90.

Patentanmeldung

der

BRACCO INDUSTRIA CHIMICA Societa per Azioni, Hailand (Italien)

betreffend

Neue Röntgenkontrastmittel, deren Anwendung und Verfahren su ihrer Herstellung

(Priorität: 2. 5.1968 - Schweiz - Nr. 6626/68) Die vorliegende Erfindung betrifft neue Röntgenkontrastmittel, welche ale Bchattengebende Komponenten die neuen Alkandioyl-bis-(3-acylaminomethyl-5-carboxy-2,4,6-trij od-anilide) der allgemeinen Formel

R-CO-NH-CH₂""Χγ^ "NH-CO-Alkylen-CO-NH' ^γ^ CH₂-NH-CO-R J J

worin Alkylen einen zweiwertigen Alkylenrent mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, welcher durch mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, und R einen niedrigen Alkylrest.

71/CH ../..

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Il

vorzugsweise Methyl oder Äthyl, bedeutet, bzw. deren ungiftige, wasserlösliche Metall- und/oder Aminsalze enthalten.

Diese Verbindungen 30llen verzugsweise als Gallenkontrastmittel, und zwar vorwiegend als injizierbare Gallenkontrastmittel, vorwendet werden.

Einige der einschlägigen Verbindungen eignen eich aufgrund ihrer besonderen Eigenschaften auch als Gefässkontrastmittel, insbesondere als Angiographiemittel.

Die Verwendung von kodierten organischen Verbindungen als sohattengebende Verbindungen fUr die Sichtbarmachung der Gallenblase ist seit längerer Zeit bekannt. Alle bisher praktisch verwendeten Kontrastmittel weisen Mängel verschiedener Art auf. Die oral verabreichten Kontrastmittel werden nur teilweise resorbiert, was die Schattendichte wesentlich beeinträchtigt. Sie sind, im Gegensatz zu den modernen Gefäss- und Urographie-Kontrastmitteln, beschränkt verträglich. Sie verursachen daher oft unangenehme Nebenwirkungen wie Durchfall. Die bii heute verwendeten intravenös verabreichten Cholezyetographiemittel führen immer gelegentlich wieder zu letal, ausgehenden Zwischenfällen (La Radiologia Medica, Vol. LII, Juli 1966, Seiten 626 - 657). Ihre Verträglichkeit erreicht in keinem Fall die hohen Werte der modernen Urographie- und Gefäse-Kontrastmittel. Das Auffinden neuer, praktisch verwendbarer Cholezyetographiemittel mit verbesserter Verträglichkeit entspricht daher einem aktuellen Bedürfnis. . ; :

Ein ideales parenterales Cholezyetographiemittel soll eiohvorwiegend in der Gallenblase konzentrieren und nur geringe Harnkonzentration erreichen. Es muss überdies eine maximale Verträglichkeit aufweisen.

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Die neuen All:andioyl~bis-( 3-acyleuninomethyl~5-*carboxy-2, 4»6-trijodanilide) bsw. deren Salze gem'äso vorliegender Erfindung erfüllen diese an parenterale Cholezystographieraittel gestellten Anforderungen sehr gut.

In den folgenden Tabellen I und II sind die fUr parenteral· Uallenlcontraetmittel massgebenden Eigenschaftsdaten der erfindungsgeaassen Kontrastmittel A, B₉ C₉ D_f E₉ F_f G, H, I und K und diejenigen der einzigen bisher praktisch verwendeten parenteralen Gallenkontrastmittel L und M eowie die Daten einer weiteren vorbekannten, strukturell vergleichbaren Verbindung (N) aufgeführt. Die Daten wurden in allen Fällen nach identischen Methoden und unter identischen äuseeren Bedingungen bestirnt.

A: Pimelinoyl-bis-(3-acetylaminomethyl-5-carboxy-2,4,6-triJodanilid)

B: Suberinoyl-bis-( 3-ac«tylaainoaethyl-5-carboxy-2,4,6-tri Jodanilid)

C: Aeelainoyl-»bis-(3-acetylaminomethyl-5 carboxy-2,4,6-trijodanilid)

D: Sebacinoyl-bie-(3-acetylaminomethyl-3-carboxy-2_t4»6-trijodanilid)

E: Pimelinoyl-bie-(3-propionylaeinomethyl"5-carboxy-2,4,6-trijodanilid)

F: Suberinoyl-bis-(3-propionylaminonethyl-5-carbo jqr-2,4,6-trijodanilid)

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G: Azelainoyl-bio-( 3~propionylaminotnethyl-5-oarboxy-2,4,6-trt Jodanilid)

H:. Sebacinoyl-bie-(3-propionylaainomethyl-5~carboxy-2,4,6-triJodanilid)

I: Pimelinoyl-bie-( 3-butyroylaminonethyl-5-carboxy-2,4»ö-trijodantlid)

K: 4,7» 10,13-Tetraoxahexadecan~l,16-dioyl-bia-( 3-aeatylaminoaathjrl-5-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

Li Adipinoyl-bia-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid) (Jodipamide)

Mt Diglycoloyl-bie-(3-carboxy-2,4,6-triJod-anilld) (Aoidua ioglycaaioua)

R: Adlpinoyl-bie-(3-aaino-5-carboxy-2,4,6-trljod-anilid) (Anarikaniache Patentschrift Nr 3*306*927· Exaapla 1)

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Tabelle I

	iOXj ZlIaC T\T CA	Aussehe idune	des Kontrast	Harn	Aueocheidunffs-
Verbin-	Uli 5Ü mg/kg Maus		der i.v.-Ein	l8	verhältnis
dung	intravenös	gäbe von 100 mg/kg beim Kaninchen nach 3h.	17	Galle / Harn
	10*000	Galle	8	2,2
A	7*000	39	10	2.1
B	6.· 550	36	19	7
C	4*900	56	15	4.6
D	8*050	46	13	3,4
E	5'100	65	15	3.8
P	6*400	57	14	2.7
S	4*000	35	38	4.5
H	^5*000	68	41	5
I	2* 38θ	70	28	0,98
L	3*750	37		0,73
M	~5*000	30	0,71
N	20

\ im allgemeinen /

Der weit bessere Bilitropiemus und die^besaere Verträglichkeit der erfindungagemässen Kontrastmittel A, B, C₇ D, E, P, G, H und I gegenüber den vorbekannten parenteralen Gallenkontrastmitteln L, M und N ist augenfällig. Die Verträglichkeit reicht bei einigen der erfindungagemässen Verbindungen an diejenige von Urographie- und Gefässkontraetmitteln heran.

Diese Verbindungen geben nach intravenöser Verabreichung beim Hund und bei der Katze gute Kontrastabbildungen der Gallenorgane: Siehe Tabelle H₁ in weicher die Resultate von Cholesystographien (Mittelwerte aus 2 - 4 Einaelversuchen) aufgeführt sind.

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Tabelle II

	Cholezyatographie	•	mg	Indizes nach Hoppe*	h.	2	per	ι gebundenem Jod/kg intravenös	h.	(4h.) intravenös	6	h»	8 h.	24	ron
Verbin	Cholezystographieche		0 bia maximal ί		I	h.	fusion	5	5 h.	2,	5	2,5
	Werte von				2	,5	4			2		1,25
dung	beim Hund		(1), bei der TCatz«	,5	1	,25	1,	5		3			1,
	a) 100					,75	2	25		3,	5	3,5	1»	l· h.
	b) 165,			2,		2,		3,8	1,	75	*»5	1
	c) 165,			2,	,3	3,			3,	5	3,5	1,
					,5	2	5		3,	75	3,75	3	75
A	2/a			is		3	75	3,5	2		2,25	1,	8
B	Va				75	3,			2,	5	2,5	2
σ	Vb		,75	I,		I,		3	2,	5	2,5	0,	5
	Vc		,25	2	,75	3			3,	5	3,5
E	Va	; (2) nach Verabreichung >				2	25		3,	25	3,5	2	5
	Vb	Teatsubatanz/kg intravenös	,5	1,		3	5	3,25	2		2.	1
	1/c	6 mg organisch	,5	3	25	3,	5		4		4	3,	5
P	Va	6 mg J/kg ]	,5	1|		1,	5		2		2	1
	Vc	1	,75	1,	25	3,	75		1,	75	1*75
σ	l/a	1			5	1,	75		3,	75	3,75	2,,
		2	,75	2,		1»	8	3,75	2,	5	2,2$		5
	Vc	1		2	5 .	3,	5		2,	5		0,
H	Va					2,			2		2,5
	Vb	2	,5			2,		2	■_- * tf	te.-		0,	•5Ü-
I	Va	2				2
	2/a			1				5
	Vc	1
κ«»	Va				5
	Vb	1
	Vc	1
M	Va
		0
2
0
O1
1
2
o

* Cholazyβtographischer Index nach Hoppe: Siehe Margolin et »1., J. American Pharmaceutical Association 42. (1953), S. 476-481.

** Verträglichkeit von Substanz: K: DL 50 » 8000 Bg/kg. _?

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ORIGINAL INSPECTED

Einige der erfindungageaa.ee ex-hal tenen Verbindungen - z.B. die Sub β tanzen O_f P und Q - eignen sich aufgrund ihrer hohen Verträglichkeit auch als AngiographiemitIeI: Siehe Tabelle III.

Tabelle III

	mg/kg	tat DL 50	100 100 000	' AuQBcheidunffaverhältnis	/ Harn
	>	Maus intravenös	600	Galle	,59 ,62 ,76
0 P Q		11· 11· 10»	0 0 0	.5
R		9·	«0

0: 2-Methyl»dipinoyl-bi«-(3-acetylaminomethyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

P: 4,7-Dioxadeean-I,10~dioyl-bis«(3- aeetylaainomethyl-5-carboxjr-2,4,6-trijod-anilid)

Q: 4_t7_r10-Trioxatridecan-l,13-dioyl-bi«-(3"acetylaeinoeethyl-5-carboxy-2,4_t6-trijcd anilid)

und sum Vergleich die vorbekannte zur Angiographie bereit« verwendete

R: 3_v5'Bi«~(acetylamlno)-2_t4_t6~trijod-benEoesäure.

Die neuen Verbindungen werden, entsprechend ihrer Anwendung als parenterale aallenkontrastaittel, gewöhnlich in Fora ihrer ungiftigen, wasserlöslichen Metall- oder Aminsalze verwendet«

7I/IWT

• m/ · ♦

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BAD ORIGINAL

Ale Metallsalze komasen in Betracht: Die Natrium-, Lithium-, Calcium- und/oder Magnesiümsalze odor Mischungen derselben; als Aminsalze vorzugsweise Alkanolaminealce, vie beispielsweise die N-Me thy lglukaiain-, Biäthanolamin- oder Merpholinsalze und viele andere mehr.

den neuen Röntgenkontrastmittel und deren Anwendung betrifft die vorliegende Erfindung auch die Hereteilung derselben.

Biese ist dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Alkandioylbls-(3-acylaminomethyl-5-oarbexy-2,4,6-trijod-anilide) der allgemeinen Formel I synthetisiert, indem man

eine S-Acylaminomethyl-S-araino-?,4,6-triJodbenisoesäure (2 Hol) mit einem reaktiven Derivat einer Di-oarbonsäure (1 Hol) der allgemeinen Formel

HOOC-Alkylen-COOH II, ·

worin Alkyltn einen zweiwertigen Alkylenreet mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch aehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, bedeutet, umsetzt

und danach die erhaltene Verbindung in eine eur Verwendung al« Röntgenkontrastmittel geeignete, pharmazeutisch annehmbare Pore verarbeitet, etwa durch Salsbildung und durch Nischen mit eine« oder mit mehreren Ingredienzien.

Als reaktive« Derivat einer Säure der allgemeinen Formel II werden vorzugsweise deren Säure-halogenide, in besonderen deren Säurechlorid, ein gemischtes Anhydrid oder ein reaktiver Ester derselben verwendet.

Die Umsetzung wird bei einem Temperaturbereich von oberhalb 20° C und unterhalb 250° C durchgeführt.

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BAD OBJGlNAL

Typische Beispiele für schattengebende Komponenten in Röntgenkontrastaitteln gemäss Formel I der vorliegenden Erfindung sind:

R-CO-

-Alkylen»

Name

CH₃-CO-C₂H₅-CO- CH₃-CO-C₂H₅-CO- CH₃-CO-C₂H₅-CO- CH₃-CO-C₂H₅-CO- CH₃-CO-

C₂H₅-CO-

CH₃CO-

-CH₂CH₂

-CH,

-CH₂-CH₂ --0-CHg' ^H2

-CHgCH₂(OCHgCHg)₄-S ebao inoyl-bis- (3-aoetylaminoee thyl- 5-carboxy-2,4,6-tri jod-aallld)

Sebacinoyl-bie~( 3-propionylaainoaethyl-5-carboxy-2,4,6-triJod-anilid)

Aselainoyl-bis-(3-acetylaainomethyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

Azelainoyl-bi»' (3-propionylaminoeethyl-5~carboxy-2_f4»6-trijod-anilid)

Suberinoyl-bia-(3~acetylaainomethyl-5-oarboxy-2,4,6-trijod-anilid)

Suberinoyl-bis-(3-propionylaminomethyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

Pinelinoyl-bis-(3-acetylaminomethyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

Pimelinoyl-bia-(3-propionylaninomethyl- ^-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

4,7 -Dioxftdeoan-l,10-dioyl-bie-(3-ac etylaminoaethyl-5-carboxy-2,4 *6-trijod-anilid)

418-Dioxaundeoan-l,ll-4ioyl-bis-(3-propionylaminomethyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

4,7,10,13-Tetraoxahexadeoan-l,16-dioylbie-(3-acetylaminometbyI-5-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

sowie deren Salse, vorsugmveiee deren Watriue- und Alkanolaainsalse, und teilweise auch deren Caloiua- und/oder Magnesl\maalse, letstere als Bestandteile von Miechealspräparaten.

71/INT

909846/1261 ^BAD

- ίο -

Ueber die Herstellung und die Eigenschaften der neuen schattengebenden Verbindungen orientieren die folgenden

SUBSTANZBEISPIBLB Pimelinoy1-bis-(3-acetylaminomethyl-S-carboxy^,4,6-trijod-anilid)

Zu einer Lösung von 23,45 g (0,04 Mol) 5-Anino-3-acetylaainomethyl-2,4,6trij<k^en2oesäur· in 40 ml Diaethylaeetamid werden innert 10 Minuten 4,7 g Piaelinsäure-di-ehlorid getropft. Si· Reaktlonslusung wird während 3 Stunden bei 90° C gerührt, danach abgekühlt und in 400 al Wasser gegossen. Der entstandene Niederschlag wird in verdünnter Natronlaug· gelöst and mit SaIssäure wieder ausgefällt. Man kocht den neuen Niederschlag mit 100 ml siedendem Aethanol aus und erhält als Rückstand 16,6 g (64,2 % der Theorie) des neuen Piaelinsäure-di-anilid-Derivates vom Schmelepunkt 233 - 238° C.

Die weitere Reinigung dieser Verbindung erfolgt über ihr Cyolohexylaain-sals. Dieses Wird erhalten durch Auflösen des Anilid-Derivates in aethanolisohea Cyolohezylaaln und Ausfüllen dea
Salses durch Zusats von Isopropanol. -

Nach der Zerlegung dieses Salsee mit Salzsäure erhält aan die reine, bei 237 - 240° C schmelzende Verbindung.

2i berechnet für

(Probe 3 h bei 110%),2 mm getrocknet, but Bntfer^ nung von Kristallwasser)

C: ber.: 25,02 #; gef.: 25,07 %
u: ber.: 57,76 %\ gef.: 57,66 Ji

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BAD ORIGINAL

- li -

DüraiBchlchtchromatogramm: Rf = 0,46 (auf Kieselgel, Pliessmittel: BuOH/AcOH/Waaeer · 3 : 2 : t) Löelichkeiten:

Salze:

Unlöslich in Wasser und Chloroform, iranig löslich selbst in siedendes Methanol und Aethanol. '

Löelichkeiten in Wasser von 20° Hatriumsals: ca. 100 i» H-Methylglukaminsais: ca. 100 Jt

C:

Suberinoy1-bie-(3-ac*tylaminomethyl-5-carboxy-2,4,6-tri j od-anilid)

Die Heratellxuig erfolgt analog der in Beispiel 1 im Detail beschriebenen Methode:

23»45 g S-

werden in 40 al Dinethylacetamid mit 5»05 g lorkeäure-dichlorid (Suberinoy1-di-chlorid) umgesetzt (3h, 95° C)₁ vobai 17,3 g (66 % Ausbeute) des neuen Suberinoy1-di-anilidee vom Schmelzpunkt 230 - 235° C erhalten werden.

Aeguivalentgewicht: Mikroanalyse:

gefunden 662;

berechnet fUr ^C28^H28^J6^N4°8*^H2° *

nach 3h/i1O°/O,2

C: ber.x 25,67 *% gef.t 25,63 J: ber.: 58,13 *S gef·: 58,22

pünnachichtchromatograM:

LOslichkeiten:

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Rf m 0,44(lBobutanol/Iaopropanol/ Ammoniak »5:2:3) unlöslich in Wasser und Chloroform, wenig löslich selbst in siedendem Methanol und Aethanol.

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Saite: Ltislichkeiten in Wasser von 20° Ot Hatriumsals: ca. 100 % H-Methylglukaejineale: oa. 100 * Azelainoyl-bie- (3-acetylaminomethyl-5-carboxy-2,4»6-tri jod-anilid)

Analog Beispiel 1 werden 23 »45 g S-Amino^-acetylaminomethyl-2,4,6-trijod-benzoesHure in 40 ml Dimethylacetamid mit 5,4 g Azelaineäure-di-chlorid umgesetzt (3h, 95° C).

Man erhält dabei 15*9 g (60 Jt der Theorie) des neuen Azelain-Bäure-di-anilides vom Schmelzpunkt 205 - 210° C.

berechnet für C₂gH-_oJgH,O_e*2H2O - 680t gef.: 680

C ber.: 26,30 Jt; gef.s 26,12 Jt J ber.: 57,5* Jt; gef.t 57,28 Jt

RF « 0,60 (BuOH/AcOH/Vaeser «3 : 2 ι Ο

ünlöelioh in Wasser and Chlorofom, venig löelioh in kaltem Methanol and Aethanol, etwas löelioh in siedendem Aethanol (2,5 Jt).

Lueliohkeiten in Wasser von 20° Ct Natriumsalz oa. 100 Jt H-Methylglukamineals oa. 100 Jt

pünnBchichtchromatog Lttslichkeiten:

Salse:

71/CH

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Sebacinoyl-bis-(3-acetylaminomethyl~5-carboxy-2,4₍6-trijod-anilid)

Analog vie im Beispiel 1 beschrieben, werden 23,45 g 5-Amino-3-acetylaminomethyl-2,4,6-trijOd-bensoesäure in 40 ml Dimethylacetamid mit 5»5 g Sebacinsäure-di-chlorid umgesetzt (3h, 95°C)·

Man erhält 22,2 g (83,5 % der Theorie) des neuen Sebacinoyl-dianilides welches nach dem Umkristallisieren aus Aethanol und längerem Trocknen bei 100° C im Vakuum bei 247 - 250° C schellet (sintern bei 205°).

^£5ϊϊ52^: berechnet fUr C-QH-gJ^SLOg

Aeo^uivalentgewicht: berechnet: 679; gef.: 684

C: ber.: 26,93 ti gef.: 26,78 % J: ber.: 56,91 ti gef.: 56,62 %

Adipinoyl-bis-(3-acetylaminoeethyl-5-oarboxy-2,4 *6-trijod-anllid)

Analog wie im Beispiel 1 beschrieben, werden 23,45 g 5-Amino-3-acetylaminomethyl~2_f4,6-trijod-bensoeeäure in 45 ml Dimethylac at amid mit 4,4 g Adipinsäure-di-chlorid umgesetst (3 h, 95° C->. Die Reinigung des erhaltenen Adipinaaure-di-anilides erfolgt Über dessen Cyclohexylamin-salz.

Ausbeute: 14,4 g (56 t der Theorie) pp.: 247 - 250° C.

^SSHilSiSSifiSliÄ^i¹ berechnet für ^C26^H24^J6^N4°8*^H2^Oi ^⁰*

gef.: 650

71/CH ../..

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Dünnachichtchromatograan; Löslichkeiten:

Salee:

- 14 -

berechnet fUr ^C26^H24^J6^N4°8

C: ber.: 24,36 Jt| gef.: 24.21 Jt J: ber.: 59,40 Jt; gef.: 59,10 Jt Ri' «0,52 (BuOH/AcOH/Waeeer «3:1

Unlöslich in Wasser und Chloroform, wenig löslich in kaltes Methanol und Aethanol (1 Jt), venig löslich in siedendem Methanol und Aethanol (3 J*

LtSslichkeiten in Wasser tob 20° C:

Natriumsal*: ca. 100 Jt N-MethyUlucaainealm: ca. 100 Jt

2-Methy 1-adipinoy1-bis- (3-*c β ty laminomethy l-5-o*rboxy-2,4,6-

trijod-anllid)

Analog wie im Beispiel 1 beschrieben, werden 7 g 5-Am±no-3-»cetylaminomethyl-2_t4,6-trijod-benzoesaure in 10 al Dime thy lacetamid mit 1,3g 2-Methy1-adipinsäure-di-chlorid uageeetst. Nach der Üblichen Aufarbeitung und dem Waschen alt siedendea Aethanol erhält man 2,8 g des neuen 2-Methyl-adipinflÄure-dianilides, welches bei 237° C unter Zeroetsung eohallst.

Aeauivalentgewicht: berechnet fUr CJWA^JUOi 657

gef.: 657,2 Mikroanalyse:

J: ber.: 58,76 Jt) gef.: 58,48 Jt Dünnschichtchromatograma: Bf * 0,24 (Isobutanol/Isopropanol/

berechnet fUr ^C27^B26^J6^II4⁰

4⁰8

71/CH

Ammoniak »5

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2)

Löslichkeiteh:

Sals·:

- 15 -

Unlöslich in Wasser, Chlorofom und Aethanol, löslich in siedend·» Methanol (5*).

Lösliohkeiten in Wasser τοη 20° C. Natriumsal«: ca. 100 % N-Methjlgluoaxiinsals! ca. 100 J*

Beispiel

a) 4,7-Dioxadecan-1,1O-dioyl-bis-(i-acetylaalnomethyl-S-oarboxy-2,4,6-trijod-anilid)

Analog wie im Beispiel 1 beschrieben, werden 23*45 β 5-Amino-3-acetylaminomethyl-2,4,6-trijod-bensoesäⁱure in 40 ml Dimethylacetamid mit 5,85 g 4,7-Dioxadeoan-1,tO-dicarbonstture-di-chlorid !angesetzt (3 h, 95° C).

Nach Umkristallisieren aus 200 ml 50 £ igem Aethanol erhalt 7,6 g des neuen Di-anilides vom Schmelzpunkt 230 - 235° C.

Analyse:

Dünnachiohtchromato^ Löeichkeiten:

berechnet fllr ^C2e^H28^J6^R4°10

C: ber.t 25.06 ti gef.: 24,96 t

Jt ber.t 56,74 *s «ef.: 56,49 *

Bf - 0,37 (BuOH/AcOH/Waaeer - 3 : 2 t 1)

Unlttslioh in Wasser und Chlorofos», leicht löslich in kaltem Methanol (15 Ji) und Aethanol (10 H), sehr leioht löslich in siedeudem Methanol und Aethanol (30 *).

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Balge: Dae Natrium- und das N-Methylglukaain-ealc elnd sehr leicht löslich in Wasser von 20° C. (-100 g/100 ml)· Das benutzte 4,7-Dioiadecfcn-l,10-dioarbonettvire-<3i-chlorid wird erhalten durch Erwärmen von 48,5 g 4,7-Dioxedeoan-l_f10-dioarboe^ etture mit 70 ml Thionylchlorid. Kp: 155 - 160° 0/5

b) 4.7.10-Trloxatrldecan-l.13-dloyl-bie-(3-aceti 2.4.6-trl.1od-anilid) wird analog der vorhergehenden Ttrblndung erhalten durch Umsetzung von 17,7 g 5-Amino-3'-aoetyla«ino-aethyl-2,4,6-trijod-benzoesäure mit 5,2 g 4,7,10-Trioxatrid#«aa-l,15-dioarbonsäure-di-chlorid in 20 ml Eimethylacetamid (3 h bei 75° C)

Das durch Auefallen mit heieeem Vaseer erhaltene rohe Produkt vird gereinigt durch Umfallen aus verdünnter Natronlauge mit Salzsäure, Umkristallisieren aus Isopropanol und enschliessendea Umfallen aus NaHCO--Lösung mit verdünnter Salzsäure.

Schmelzpunkt; 186° C (sintern bei 180° C) Aequivalent^ewlcht; berechnet = 693» gefunden =■ 694. Mikroanalyse; berechnet für ^30^52^6*4^11

C: ber.: 25,99 f; gef.:25_f94if

J: ber.: 54,94 *; gtf.: 54,80 *. DUnnschichtchromatogramm:R-r « 0,33 (Butanol/Eieeseig/Vaeser =

3:2:1 auf Kieselgel) LöBliohkeitent Praktisch unlöelich in Vaster, Aethyl-

acetat und Chloroform, leicht lOalloh in

niedrigen Alkoholen.

4,7,10-Trioxatridecan-l,13-dicarbonsäure-di-chlorid vird au« der vorbekannten freien Dicarbonsäure durch Umsetzung mit Überschüssigem Thionylchlorid erhalten.

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ORIGINAL

Beispiel 8

4,7110, ^-Tetraoxnthexadecan-l, 16-dioyl-bie-( 3-aoetylaeinomethyl-5-earboxy-2,4,6-trijod-anilid)

23»5 g 5->Affllno-3~acetylamino-methyl»2_t4,6-trijod~benzoe0aur· in 40 ml Dimethylacetamid werden bei 95° C innert 20 Minuten mit 8 g 4,7,10,13-Tetraoxahexadecan-l,l6-dloarbonB&ure-dichlorid versetzt. Die Reaktionslösung wird während 3 Stunden bei 95° - 100° C gerührt, danach abgekühlt und in 300 ml Vaaaer gegossen. Das ausgefallene rohe Produkt wird in verdünnter Natronlauge gelöst. Die Lösung wird mit 2 g Aktivkohle entfärbt und in stark verdünnte Salzsäure einlaufen gelassen.

Menge: 15,5 g ( 54 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 165° C
Aequivalentgevicht: 722

Das ausgefallene 4,7,10_f13-Tetraoxahexadecan-l,l6-dioyl-dianilid-Derivat wird durch Umkristallisieren aus Isopropanol und erneutes Umfallen mit NaHCO--Lösung und verdünnter SaIesäure gereinigt.

Schmelzpunkt: 175° C Aequivalentgewicht: gefunden: 724

berechnet für

909846/1281

Hikroanalyee; berechnet für °32^H36^J6^lf4⁰12 ^¹*****¹ Trocknen bei 12o°0)

C; ber.: 26,87 f; gef.; 26,85 * J: ber.; 53,25 i; gef.: 55,10 1

DUnnBChicht-

chromatogramm: Rf = 0,36 (Butanol/Eieeeeig/WaeBer =3:2:1)

(auf Kieselgel GP 254)

Löslichkelten; Unlöelich in Wasser, Chloroform und Aethyl-

acetat, leicht löslich in niedrigen Alkoholen«

Salze: Löelichkeiten in Waeeer von 20° C.

Natriumsale: ca. 100 i- (g/r) N-Methylglucaminealet ca. 100 % (β/τ)

Das als Zwischenprodukt erforderliche 4,7,10,13-Tetraoxahex*- decan-l,l6~carboneäure-di-ohlorid wird vie folgt erhalten:

a) 148,5 g 4,7,10,13-Tetraoxahexadecan-l,l6-dl-nitril (U.S. Patentschrift Mr. 2·401·607) werden bei 15° C zn einer Lösung von 232 g (2,45 Mol) konzentrierter Schvofeleäure in 290 ml absolutem Aethanol gefügt. Man kooht während 15 Stunden unter Rühren am Rückflusskühler, kühlt ab» gieeat die ReaktitmelöBung in 1000 g Ei« und 250 g Amnoniumeulfat, extrahiert den gebildeten 4,7,10,13-Tetraoxahexadeoan-l,l6~ dicarbonsäure-dläthylester mit Methylenchlorid, trocknet das Extrakt, dampft das Lösungsmittel ab und destilliert das Produkt.

Ausbeute: 97 g 4,7,10,13-Tetraoxahexadecan-l,l6-dicerbon-

säure-diäthylester.
Siedepunkt: 190° - 195° C / 0,005 mm Hg

909846/1261

b) 97 g 4_f7_f10_f13-Tetraoxab.exadecan-l,l6-diearboneäure-diäthylester gelöst in 200 ml Wasser werden zu einer Lösung ▼on 24,4 g NaOH in 50 ml Wasser gefugt. Die Reaktiontmisehung vird 90 Hinuten auf dem Dampfbad erhitzt.

Naoh dem Abkühlen wird die Reaktionaaieohung mit Aether extrahiert. Die väserige Phase vird but Trockene verdampft. Der Rückstand vird mit Aceton gevMohen·

. Das erhaltene Di-Na-SaIz der 4,7,10,13-Tetraoxahexadeoan-1,16-dicarbonsäure (107 g, Fp: 102° - 104° C, Gehalt 87,9jC_f Ausbeute: 100 ^) vird in ca. 300 ml Wasser aufgenommen, mit der berechneten Menge konzentrierter Salzsäure in die freie Di-carbonsäure Übergeführt und die Lösung zur Trockene verdampft.

Der Rückstand vird in Aceton aufgenommen, das ausgeschiedene Natriumchlorid vird abfiltriert, da· acetonische Piltrmt vird vollständig eingedampft.

Der Eindampf rückstand vird mit Diäthyltther extrahiert. Aue dem getrockneten Aetherextrakt verden nach dem Eindampfen als Rückstand 56 g flüssige 4,7,10,13-Tetraoxahexadecan-1,16-dicarbonsäure erhalten.

Ausbeute: 68 £ der Theorie Aequlvalentgevicht: 149,5 (berechnet 147,2)

71/CH

909846/1261

ßAD ORIGINAL

ο) 4,7,10,13-Tetraoxahexadecan-l,lö-dicarbonsäure-dichlorid wird aus der freien Säure b) (56 g) durch vor*iehtigen Zusatz von ca. 100 ml Thionylchlorid und nachfolgend·· Erwärmen auf 40° - 50° C erhalten.

Dae Überschüssige Thionylchlorid wird nach de· Klarfiltrieren der Reaktlonelösung ie Vakuum abgedampft. Der Abdampfrüokstand besteht aus de« gevUneohten Di-carbone*uredi-chlorld.

Beispiel

SebaoinoYl-bia-(5-propic
anilld)

48 g (0,06 Hol) 5-Amino-3-propionylaaljaoHnethyl-2,4,6-trijod~ benzoesäure werden in 9QmI Dine thy lace taoid gelöst, innert 10 Minuten mit 11,6 g (0,048 Mol) Bebacineäure-di-chlorid rereetet und während 3 Stunden unter Rühren auf 95 0 gehalten.

Man giesst die Reaktionslösung in 800 al Wasser. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit. Wasser gewaschen, in ▼erdUnnter Natronlauge gelöst und mit Salzsäure erneut ausgefüllt·

Man erhält 52,8 g (95 f der Theorie) des neuen Sebaoinsäure-

di-anilid-Der

gewicht: 706.

di-anilid-Derivates rom Sohmelspunkt 164° - 174° C.AequiYalent-

909846/1261 . bad otoinal

Die weitere Reinigung dieses Produktes erfolgt - analog vie beim Beispiel 1 beschrieben - über das Cyclohexyl-amin-Sals. Eine Reinigung wird auch durch Aufschlämmen in wenig Methanol und darauffolgendes Umfallen mit Natronlauge/Salsaltur« erhielt.

Schmelzpunkt; Aequlvalentgewicht:

Mikroanalyse: DUnnaohiohtchromato-

«ramm :

Löslichkeiten:

Salze:

205° - 210° C

gefunden: 697
berechnet für

^^C32^H36^J6^Sf4⁰8^2H2⁰

701

naoh 5 h llO° 0/0,2 on Hg

C: ber.: 28,13 4 ; gef. ι 28,50 i J: ber.: 55,73 1 } gef.: 55,08 1

= 0,69 (Butanol/Eietesig/Vaeeer * 3 : 2 : 1) (auf Kieselgel OP 254 Merck)

Unlöslich in Wasser und Chloroform, wenig löslich in kaltem Aethanol, löslich in kaltem Methanol und in siedendem Aethanol, (sehr) leioht löslich in siedendem Methanol.

LöelichJceiten in Vasser von 20° 0.

Hatriumsalz: oa. 100 f (g/τ) N-Methylgluoaminsalz: ca. 100 f> (g/τ)

Beispiel

Agelainoyl-biB-(3-propionylamino-fflethyl»5«carboxy»2.4.6-trijodanilld)

Analog wie im Beispiel 1 und 9 beschrieben; worden 39 g 5-Amino-

71/CH

909846/1261

3-propionylamino-methyl-2,4,6-trijod-bensoesä'ure in 70 ml Dimethy!acetamid mit 8,8 g Azelaineäure-di-chlorid umgesetzt (3 hr 95° C).

Rohauebeute: 41,7 g ( das sind 95 f der Theorie)

Die Reinigung dee Reaktionsproduktee erfolgt über dessen Cyclohexylamin-eale.

Man erhält echlieeelich 20,1 g reines Azelainoyl-bls-(3-propionylamino-methyl-5-carbo3cy-2_f 4,6-trijod-anilid ) _t welches . bei 207° - 210° C schmilzt (sintern bei 195⁰C).

Analyse; berechnet für C-^H--JgH.Og Aequivalengewicht; berechnet: 676; gefunden: 670

C: ber.: 27,54 *; gef.: 27,46 i J: ber.: 56,32 #; gef.s 56,12 f

Dünneohichtchromato-»

graarn: Rf = 0,21 (Isobutanol/Isopropanol/Aa-

ffloniak »5:3:2)

( auf lieeelgel)

Löslichkeiten: unlöslich in Wasser und Chloroform, venig

löslich in kaltes Aethanol, löelioh in kaltem Methanol und heissea Aethanol, leicht löslich in heissem Methanol.

Sauget Löslichkeiten in Wasser τοη 20° 0.

Natriumsalz: ca. 100 1 (g/v) N-Me thy lglucaminealz: ca. 100 f (g/v)

71/CH

909846/1261

Beispiel 11

Suberlnoy 1—bis—(5—ργορΙομγΊ im 1 no—ins thy 1—5—c whoxy—2. 4«6*- trl.iod-anllid)

Analog vie Im Beispiel 1 und 9 beschrieben, «erden 48 g •5-Amino-3-propionylamino-aethyl-2, 4,6-triJod-beneoeeäure in 90 ml Dimethylacetamid mit 10,15 RorksÄure-di-chlorld (Suberinoyl-di-chlorid) uagesetBt (3 h_f 95° 0), wobei 49,9 S (93 1 Ausbeute) des neuen Suberinoyl-di~«nilldee erhalten werden.

Die Reinigung erfolgt über das Cyoloherylmein-Sal·

Schmelzpunkt der freien Säure: Aequivalentgewicht: Mikroanalyse;

DünnschichtchromatograjMi t Lösliohkeiten:

210° - 213° 0

berechnet: 669; gefundent 665

C: bei·.: 26,93 ti £«f.i 26,87 1 J: ber,: 56,91 *f gef.t 56,75 t

Rf « 0,23 (Ieobutanol/Isopropanol/

Aoaoniak ■ 5 « 3 ! 2) (auf Eieselgel)

Unlöelich in Wasser, Chloroform und Seeamöl, wenig lOslloh in kaltem Aethanol, löeUoh in kaltem Methanol und siedendem Aethanol, leicht löslich in siedendem Methanol.

71/CH

9098*6/1261

Sale»;

Löelichkelten in Wasser von 20 C. HatriumsalE: ca. 100 £ («/▼) N-Methylglucamineale: oa. 100 f (β/τ)

Beispiel 12

Pi eellnoyl—bls— (5-»propionylamino~gethyl—5—oar^yp'—2 _n 4. ^- trljod-anilid)

Analog wie in den Beispielen 1 und 9 beschrieben, werden 48 g 5-Aaino-3-propionylaaino-m6thy1-2,4,6-triJod-bensoeeaure in 90 al Dimethjlacetamld alt 9,5 g Piaellnaaure-di-ohlorld uegesetEt ( 3h, 95° C), wobei 40,4 g (76 < Auebeate) de· neuen Pimelinoyl-di-anilidee erhalten werden.

Die Feinreinigung erfolgt Über das Cyclohexyla«in-8alt. Schmelzpunkt der freien Säure: 213° - 216° 0·

Aeoulvalentgewlcht: Mikroanalyse:

Dtinnfleh Ich tnh TvtBie. i:n

berechnet: 662; gefunden: 661 berechnet für C

C: ber.: 26,30 ^; gef.: 26_f2C f J: ber.: 57,51ti gef.s 57,28 f

Bf = 0,31 (Isobutanol/Ieopropanol/

Aaaoniak -5:3:2) (auf Kieselgel)

71/CH

909846/1261

BAD ORtGlNAL

Lgsllchkeiten;

Salea;

Unlöslich in Wasser und Chloroform, wenig löslioh in Methanol und Aethanol.

lösliehkeiten in Wasser τοη 20° C.

NatriuBsalz: oa. 100 t (β/τ) N-Methylgluoaalnaals: oa· 100 £ (β/τ)

Beispiel 13

Adlpionrl-bis-(3-propJ
trilod-anllld)

Analog wie in den Beispielen 1 und 9 beschrieben, werden 43g 5-Amino-3-propionylamino-methyl-2_v4,6-trijod-beneoesäure in 90 ml Dimethyl-acetamid mit 8,8 g Adipinsäure-dichlorid umgesetzt (3 h, 95° 0), wobei 46 g (88 1 Ausbeute) des neuen Adipinsäure-di-anilid-DeriTates erhalten werden.

Die Feinreinigung erfolgt Über das Cyolohexylaein -SalB. Charakteristische Daten τοη Adipinoyl-bis-(3-propionylajiino-5-carboxy-2,4 _y 6-trijod-anilid\\

Schaelgpunktι 228° - 232° 0 (Zereeteung) AeoulTalentgewicht: bereohneti 65$ gefunden» 652

9± bereohnet für ⁰2S^H28^J6*4°8

C: her.: 25,67 £; gef.ι 25,57 t Zx her.: 58,13 t; gef.: 57,92 jC

71/OH

909846/1261

~ 26 -

DünnBchlchtchromatogramat Löelichkeiten: Rf = 0,15 (Ieotoutanol/Ieopropanöl/

Ammoniak * 5 : 3 : 2) (auf Kieeelgel)

Unlöellch in Wc88«r lind Ch Io ro fore, wenig löslich in kalten Aethanol, löelich in kaltem Methanol und heieeem Aethanol, leicht löslich in heieeem Methanol.

71/CH

Löalichkeiten in Vaeeer τοη 20° C. >

Hatriumeals: oa. 100 f> (g/r) N-Hethyl^lucaaineelB ι oa. 100 f> (β/τ)

909840/1261

Beispiel 14

4.8-Moxaundecan-l.ll-dioyl-biB-(3-propionylaeino-«sthyl·- 2.4.6-tri.1od-anilid).

Analog vie in den Beispielen 1 und 9 beschrieben, «erden 24 g 5-Amino-3-propionylamino-methyl-2,4,6-triJod-beneoesäur· in 60 ml Dimethylaeetamid mit 6,2 g 4,8-I)ioxaundeoan-l_vll-dicarbon säure-di-chlorid umgesetzt ( 3| h, 90° C).

Dae erhaltene rohe Produkt wird duroh Uafällen aus verdünnter Natronlauge mit Salzsäure und duroh Umkristallisieren au· 5Obigem Aethanol gereinigt.

Schmelzpunkt: Aequiralentgewicht: Mikroanalyse:

198 - 203

Dünnechlchtchromato
gramm:

Löslichkeiten:

berechnet	für	*#C31 3	4 6*4	OlO#2H2° *	710
gefunden					706
berechnet	fUr	C,.H,.J	61U0I	0 (nach
Trocknen	bei 1205 C)
C: ber.	: 26,	gef.	: 26,85 1>
J: ber.	: 55,	gef.	: 54,92 i
,90*;
,02 $;

- R_f * 0,49 (Butanol/Eisessig/Waeeer « 3:2:1 auf Kieselgel).

Unlöslich in Wasser und Chloroform, wenig löslich in kaltem Aethanol, leicht löslich in kaltem Methanol und eehr leicht löslich in siedendem Methanol und Aethanol.

909846/1261

Saite t DaB Natrium- und dae N-Methylglukejilnsals sind aehr leicht löBlich in Wasser Ton 20° C ( 100 x/100 al).

Das als Zwischenprodukt eingesetzte 4,8-Dioxaundeoan-l,lldioarboneäure-dl-chlorid wird erhalten durch Erväraen τοη ^,e-Dloxaundecan-l^ll-dicarbonaaure [Hlxon, Journal of the American chemical Soolety 22 (1948) Seite 1333-1534] (15,4 g) mit 20 ml Thionylchlorid auf 55 - 75° C, Dae neue Dicarbonsäuren i-chlorid eledet bei 125 - 128° C / 0,005 am/hg.

Auebeute: 15 g (90,5 f der Theorie) Aequiralentgewicht: berechnet 128,56 ψ} gefunden 126,5

909846/1261

Beispiel«

4.8-DfoxaundecantriJod-anilid).

29,3 g 5-Aaino-3-eoetylaaino-aethyl-2,4,6-trlJod-beiieoeeture «erden in 70 ml Dimethylacetaaid ait 7,1 g 4,ft-Dloxaundeoan-l,lldiearboneäure-di-chlorid uagesetst durch 3atündigea Erhitsen auf 95° C.

Die HeaktionslBsung wird auf 700 al Wasser gerührt. Da· ausgefallene Produkt wird in verdünnter Natronlauge gelBst und in 60° 0 warne, verdünnte Saleelure einlaufen gelassen. Der entstandene Niederschlag (21 g, das sind 62* der Theorie) besteht aus dea gewttnsohten Produkt_r welches nach den Uekristallieieren aus 95*igea Aethanol bei 235 - 240° Q schallst.

Zur Analyse wird nochmals aus verdünnter Natronlauge alt Salssture uagemit.

Schaelapunkt: 205 - 210° 0

4fQuivalentgewioht t berechnet ■ 67^pj gefunden ■ 680.

berechnet für ^C2')^H30^J6^lf4°10

DünnachichtchroBato- Cs ber.t 25,6*>j gef.t Jj ber.: 56,15*; gef.i 56,O8*.

R_f * C,21 (Isopropanol/Ieobutanol/Aaaonlak 5 t 3 * 2 auf Kieselgel).

S09HS/12I1

BAD

LBsliohksiten: Praktüch· unlöslich in Wasser und Chloro-

fom, dagegen leicht löelioh in Methanol und Aethagol.

Das Natriua- und da· il-Methylelukaeinsal* find »pielend leicht lOelioh in Wasser, oa 100« / 100 SJl bei 20° C.

Beispiel 16

snilid

Zu 43 * (0,07 Mol) 5-Aeino-3-but7royl«ino-e*thyl-2,4,6-triJod~ bensoesaure in 10 ml Diaethjlacetaaid werden innert 10 Minuten 8,25 * (0,042 Mol) PiaelinsHure-di-ohlori4 «etropft. Die Heaktloa« lösung wird während 3i Stunden bei 15° O «erührt.

Die Aufarbeitung der erhaltenen Reaktionsalsehung erfolgt ia Prinsip nach der in Beiepiel 1 i« Einseinen beschriebenen Methode.

Ausbeute; 21,7 ς (das sind 62,5J* der Theorie). SchaelSDunktt 210 - 215° C (eintern bei 200° C). Aequivalentfewicht: berechnet - 676,03; gefunden * 676.

71/CH ../..

109146/1211

BAD

Analyse:

ber.

Ci J:

Hol.-<Jtw. t 1352,07.

Dtlnnschichtchromato- Löslichkeiten:

3al»e;

T?

ber.ι 27,54*; ««f.: 27,55*. ber.: 56,32*; gfit.x 56,28*.

o,67

■ 3«2:1

auf Kieselgel)·

Praktisch unlöelioh in Wasser und Chloroform, wenig löslich in kalte« Aethanol, löelich in kalte« Methanol, leicht löslich in siedende« Methanol und Methanol.

Das Natrium- und das N-Me thylglukasinsals sind spielend leioht wasserlöslich (^100 g / 100 «1 Wasser bei 20° C).

Beispiel 17

Suberinoyl-bl8-(3-butyi anllld)

Zu einer Lösung von 43 g 5-Amino-3-butyroylamino-«ethyl-2,4,6-trijod-bensoeaäure in 100 «1 Dimethylacetaaid «erden 8,85 g Korksäure-di-Chlorid (Suberinoyl-di-ohlorid) getropft. Die R«aktionslösung wird Während 3i Stunden bei 95° C gerUhrt.

71/CH

809840/1261

Die Aufarbeitung der erhaltenen Reaktioneraiechung erfolgt in Prinzip nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode· Die FrtisetEung und Ausfüllung des Produktes aus seinen Salzen (Ra-SaIs resp. Cyclohexylarainsalz) erfolgt jeweils durch Eintragen der S alt lösung in verdünnte, ca 2*ige 65° G warme, wässerige Salzsäure. Die Bildung des Cyolohexylaminsalses erfolgt durch Zusatz von Cyclohexylamin zu einer Suspension des vorgereinigten Anilides in Isopropanol.

Ausbeuteι

Schmelgpunkt t

23,8 g (« 5Of6 der Theorie).

205 - 208o c (sintern bei 195° C),

Aeauivalentgewicht: ber.t 6Ö3j gef.: 690.

Analyse:

DUnnaohichtchroma.— Lösliohkeitent

berechnet für ^C32^H36^J6^Ri°8· KoI.-Gew.t 1366,09.

Ct ber.: 28,13*; _gef.: 28,50*. Jt ber.t 55,73*1 gef.t 55,29*.

Rf ■ 0,45 (Ieopropanol/Ieobutanol/Aeeonialc « 5 t 3 s 2 auf Kieselgel).

Diese neue Verbindung ist praktisch unlttslioh in Wasser und Ohlorofora, wenig luslich in kaltem Methanol und Aethanol, dagegen »iealioh leicht löslich in siedendem Methanol (6,5 f / 100 ml) und Aethanol (3,5 β / 100 el).

Das Natrium» und das N-Methylglukaainsals sind spielend leicht löslich (-100 g/100 al Wasser von 20° C).

909846/1261

- 33 Beispiel 3.8

AselainoyIrbis— (3—butyroylaiainol-5—carboxy— 2«4.6—tri Jod—an?

43 g 5-Amino-3-butyroalamino-methyl-2_t4»6-trijod-bensoestturs in 100 ml Dime thy lac etamid werden in 10 Minuten mit 9 »45 g Aislainsäure-di-chlorid versstst und während 3 Stunden bei 95° C gerilhrt.

Die Aufarbeitung erfolgt nach der im Beispiel 17 beschriebenen Methode.

Ausbeute: 31 g (- 64»2£ der Theorie), gghwi ««mirfcι 210 - 213° C (sintern bei 190° C). AfffuivmT «mtiyyioht ^ berechnet m 690J gefundenI 700·

berechnet für C^HoS^VjOg. Mol.-Oew. ι 13^0*12· Ct ber.i 28_f72jtj gef.t 28,8^.

Ji ber.t 55,175t» gef.t 54,8ojt.

^tfnn79^·}oh^chroma- Tt_f - 0,58 (Ieopropanol/Isobutanol/>—t)n1 ak ·

5 1 3 1 2 auf Kieeelgel).

EBsliohkeiteni Diese neue Verbindung i*t unlöslioh in Was«er

und Chlorofom, wenig IBslioh in kaltem Aethanol (lit), siemlioh leioht löslich in kalte« Methanol (Ai) und siedendem Aethanol (%) und > sshr leicht löslich in siedendem Methanol

Das Natrium- und das If-Ma thy lglulrsai η sals sind spielend leioht löslich in Wasser (**100 g/100 ml Wasser von 20° C).

909846/1281

BAD ORIGINAL

Beispiel 19

Sebacinoyl—bis-= (3—butyroy l^M^ino~me thy 1—5—carboxy—2.4.6-· triiod«»

g 5-Araino-3~butyroylamino-aethyl-2_t4_f6-trijo(l-ben»oe*äur· werden in 100 ml Dimethylacetaraid mit 10 g Sebacinsäure-di-ohlorid umgesetzt (3 Stunden bei 95° C rühren).

Die Aufarbeitung erfolgt nach der im Beispiel 17 beschriebenen Methode.

Ausbeute:

Sohmelapunkt:

31,5 g (■ 64»55^ der Theorie). 185 - i88° c.

Aaouivalentgawicht; berechnet: 6971 gefunden! 710

/Ulli YTf ΐ

LBslichkeiten:

ber. HIrC₃₄H₄₀J₆If₄O₈. Mol.-dew.» 1395,15.

C: ber.: 29,29*; gef.» 29,38*. J: ber.: 54,62*; gef.: 54,37*.

Rf - 0,55 (Ieopropenol/Ieobutanol/Ammoniak 5:3:2 auf KiSMlgsl).

Diese neue Verbindung ist praktisch unlöslich in Wasser und Chloroform, wenig löslich in kaltem Aethandl (1*), löslich in kaltem Methanol und leicht löslich in siedendem Methanol und Aethanol

Saite:

Das Natrium- und das N-Methylglukaminealm eind spielend leicht wasserlöslich (100 g/100 ml Wasser bei 20° C).

71/CH

909846/1261

BAD ORIGINAL

Beispiel 20

-bi_e^Q^

36,8 g ^Anino-3-butyro7lamino-aethyl-2_f4_t6--trijod>b«isoealui·· werden in 85 al Dimethy laoetamid alt 6,6 g Adlplnsaure-di-ohlori· tsjtgesetst (3 Stunden , 95° C).

Aufarbeitung: Ausfällen des Produktes durch Eingiesssn in Wasser, Umfallen aus NaOH-Lösung mit 3*igtr 70° C warmer Sal«säurt. Da· Rohprodukt (28 g) wird in 1100 ml Essigsäure suspendiert und kurs bis sum Sieden erhitet. Nach dem Abkühlen wird das Produkt genutscht, gewaschen und nochmals aus verdünnter Natronlauge alt Salesäure umgefällt.

16,4 g (- 41* der Theorie).

220 - 223° C (sintern bei 205° 0).

berechnet: 694; gefunden: 687.

§ßlffielSfiHnkjL«

bsr. für C₃₀H₃₂J₆N

Mol.-Oew,: 13⁸8,O4

Cs ber.t 26,93*; gef.t 26,85^. Jt ber.s 56,91*J gef.t 56,89*.

tp.gromm_t:

0,63 (Butanol/Eieessig/Waeser * 3 t 2 : 1 auf Kieselgel).

71/CH

909146/1261

SAD ORIGINAL

Löslichkeit ent Diese neue Verbindung iet praktisch unlöslioh

in Wasser und Chloroform, etwa· löslich in kaltem Aethanol (1,5*), löslich in siedende· Aethanol (I)C) und sehr leicht löslioh in kaltem Methanol (2O)C).

Das Natrium- und das N-Mtthylglukaainsals sind epielend leicht wasserlöslich £-100 g/100 ml Wasser von 20° C).

909846/1261

BAD ORSGINAL FORMUNGSBEISPIELE

Die weiter vorne beschriebenen neuen Verbindungen werden entapre« ohend ihrer bevorzugten Verwendung als parenterale Gallenkontraatffllttel in der Regel zu injizierbaren oder infundierbaren Salzlösungen verarbeitet.

Dazu eignen sich besonders gut wässerige lösungen von Alkanolaminsalzen der in den vorstehenden Beispielen genannten Säuren, eventuell mit einem Gehalt an entsprechendem Natrium-, Lithium- oder Wr Calcium- oder Magneslum-salz, wobei diese Lösungen gewöhnlich etwa 140 - 380 mg Jod / al enthalten.

Zusammensetzung von 2 typischen Lösungen: * ·

3L5-.i-JLJLL.S-i J

a. Azelainoyl-bls- (3-aoetylaalnometbyl~5-oarboxy--2,4,6-trijod-anilid)-dl-hydrat 521 g

b. N-Methylglukamin 136,7 g '

c. Natriumhydroxid 2,66 g

d. Athylendiamln-tetra-essigsäure-di-natriumsalz 0,01 g

e. Vasser (bidestilliert) ad 1000 ml

Die Salzlösung wird genäse obigem Rezept bereitet, indem man Substanz d in wenig Wasser auflöst, nacheinander mit den Substanzen a,

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b und c versetzt und die durch Umrühren erhaltene Lösung auf pH 7,1 iO,2 einstellt, feinfiltriert, in Ampullen von IO und 20 ml abfüllt und anschliessend sterilisiert.

Jodgehalt: 300 mg / ml.

a. Sebacinoyl-bis-(3-propionylaminomethyl-5~
carboxy-2,4,6-trijod-anilid)-hydrat 275 g

b. N-Methylglukamin 5⁸,5 g o. Natriumhydroxid 3,67 g

d. Athylendiamin-tetraessigsäure-di-natriumsalB 0,01 g

e. Wasser (bidestilliert) ad 1000 al

Die Salzlösung wird gemüse obigem Rezept hergestellt, in Ampullen von 20 ml oder in Stechflaschen von 100 und 200 ml abgefüllt und sterilisiert.

Jodgehalt: 150 mg / ml.

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Claims (20)

1. Die neuen Alkjandioyl-bie-(3-eoylaininomethyl-5-oarboxy-2_f4_f6-trljod-anilide) der allgemeinen Formel

   COOH COOH

   R-CO-NH-CH

   NH-CO-Alkylen-CO-IH

   CH₂-BH-CO-R

   vorin Alkylen einen sveivertigen Alkylenrest ait 4 bi· 10 Kohlenstoff atomen, welcher duroh mehrere Sauerstoffatome unterbrochen oein kann, und R einen niedrigen Alkylrest, Torsugsveiee Methyl- oder Äthyl, bedeutet, bcw. deren ungiftig·, vaaserltteliche Netall- und/oder Aminsalze.
2. 2. Röntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeichnet, dass si· als schattengebende Komponenten die neuen Alkandioyl-bis-(3-acylaminomethyl-5-carbozy-2,4,6-trijod-anilide) der Formel I im Anspruch 1 luv. deren ungiftige Metall- und/oder Aminsalse enthalten·

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   • ·/ · ■

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   BAD ORIGINAL
3. 3. Röntgenkontrastmittel gemäse Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie Sebacinoyl-, Azelainoyl-, Suberlnoyl- oder Pimelinoylbis-(3-acetyl- oder -propionylaminomethyl-J-carboxy·^»4,6-trijod-anilide) bzw. deren ungiftige, leicht wasserlösliche Metalloder Aminsalze enthalten.
4. 4. Röntgenkontrastmittel gemäss Anspruch 2, daduroh gekennzeichnet, daaa sie Dioxy-, Trioxa- oder Tetraoxa-alkan-dioyl-bis-(3-aoetyl- oder -propionylaminomethyl-ii-carbojqr-^^t'e-trijodanilide) bzw. deren ungiftige, leicht wasserlösliche Metallöder Aminsalze enthalten.
5. 5. Verwendung von konzentrierten, wässerigen, ungiftigen Metall- und/oder Aminealelöeungen aus den neuen Alkandioyl-bie-(3-aoetyl- und -propionylaminomethyl-S-carboxy-Z^ie-trijodaniliden) als parenteral« (Jallenkontrastmittel.
6. 6. Verfahren zur Herstellung von neuen Röntgenkontrastmittel», dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Alkandioyl-bis-(3-acylaminomethyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-anilide) der allgemeinen Formel I in Anspruch 1 synthetisiert, indes man

   eine 3-Aoylaainomethyl-5-amino-2,4,6-trijodbenzoesäure*e mit einem reaktiven Derivat einer Di-oarbonsäure »e der allgemeinen Formel

   HOOC-Alkylen-COOH II,

   worin Alkylen einen zweiwertigen Alkylenrest mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, bedeutet, umsetzt

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   BAD ORIGINAL

   und danach die erhaltene Verbindung in eine zur Verwendung als Röntgenkontrastmittel geeignete, pharmazeutisch annehmbar· Form verarbeitet, etwa durch Salzbildung oder durch Misohtn mit einem oder mit mehreren Ingredienzien.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet» dass man als reaktives Derivat einer Säure der allgemeinen Formel II vorzugsweise deren Säure-halogenid, im besonderen deren Chlorid, ein gemischtes Anhydrid oder gegebenenfalls einen reaktiven Ester derselben verwendet·
8. 8. Pimelinoyl-bis-(3-acetylaminomethyl-5-oarboxy-2,4,6-trijodanilid).
9. 9. Suberinoyl~bie-(3-aoetylaminomethyl~5-carboxy~2,4»6-triJodanilid).
10. 10. Azelainoyl-bis-(3~ao6tylaminoeethyl-5-carboxy-2,4,6-triJodanilid).
11. U. Sebacinoyl~bie-(3-aoetylaainoeethyl-5-oarboxy-2_>4,6-trijodanilid).
12. 12. Fimelinoyl-bis-(3-propionylaminomethyl-5-carboxy-2,4,6-triJodanilid).
13. 13. Suberinoyl-bia-(3-propionylaminomethyl-5-carboxy-2,4,6-triJodanilid).

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14. 14. Azelainoyl-bis- ( 3~propionyX&minoinethyl-5-carboxy-2,4 »6-tri jodanilid).
15. 15. S ebac inoyl-bi a- (3-pro pionylaminomettayl- 5~earboxy-2,4,6- trl Jodanilid).
16. 16. Pimelinoyl-bis- (3-buty roy laminome thy l-5-earboxy-2,4 _v 6- trijod-Einilid).
17. 17. 4,7,20,13-Tetraoxahexadocan-l_t.\6-dioyl-bie-(3-acetylaminomethyl-" 5»carboxy-2_t4»6-trijod~anilid).
18. 18. 2-Methyladipinoyl-bie- (3-acety!aiainometiiyl-5~carboxy-2,4,6-trijod-anilid).
19. 19. 4t7-Dioxadecan-l, 10-dioyl-bie-( 3-moe-^rlaminoB»thyl-5-earboxy-2,4,6-trijod-anilid).
20. 20. 4» 7,10-Trioxatridecan-1,13-dioyl-bie-(3-Qce"tyleaino«ethyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-anilid).

    BRACCO INIXJSTRIA CHIMICA So c ie ta per Asionl

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