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Röntgenkontrastmittel Die vorliegende Erfindung betrifft Röntgenkontrastmittel,
die polyjodierte Phenylfettsäuren enthalten, die durch eine nicht kernständige niedere
Alkoxyalkyl- oder Oxyalkylgruppe gekennzeichnet sind und die eine besondere Trennschärfe
bei der Sichtbarmachung der Gallenblase zeigen.
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Röntgenkontrastmittel für die Untersuchung der Gallenblase aus Jod-Amino-phenyl-Derivaten
gesättigter aliphatischer Carbonsäuren, die durch aliphatische oder cycloaliphatische
Kohlenwasserstoffradikale mit 2 bis 8 C-Atomen substituiert sind, gegebenenfalls
in Form ihrer Salze, sind bekannt. Diese haben jedoch den Nachteil, daß bei ihrer
Anwendung gleichzeitig Schatten im Dickdarm abgebildet werden, was bei der Diagnose
äußerst hinderlich ist. Auch können die in der Abbildung der Gallenblase auftretenden
Schatten so stark sein, daß die Identifizierung von Gallensteinen erschwert ist.
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Diese Nachteile treten bei den erfindungsgemäßen Kontrastmitteln nicht
auf.
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Die Röntgenkontrastmittel gemäß der Erfindung enthalten die Säuren
der folgenden allgemeinen Formel:
und ihre nicht giftigen Metall- und Aminsalze, in der X = H, OH, J, N H2. und Acylamino
bedeutet, R für eine niedere Alkylgruppe steht, n eine ganze Zahl zwischen 0 und
4 ist und die Gruppe - (CH2)n -0 R 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält.
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Die Darstellung der Verbindungen erfolgt nach den üblichen Methoden
der organischen Chemie und ist nicht Gegenstand des vorliegenden Schutzrechtes.
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Die Röntgenkontrastmittel gemäß der Erfindung werden vorzugsweise
in Form der freien Säuren verabfolgt, die in Tabletten mit den üblichen Bindemitteln,
wie Stärke, Klebstoffe, Zucker u. dgl., eingebracht werden können. Sie können auch
als ungiftige Metallsalze, beispielsweise Natrium- oder Kalziumsalze, oder als Salze
ungiftiger organischer Amine, wie Mono-, Di-und Tri-Äthanol-Amine und der entsprechenden
Propanolamine, Diäthyl- und Dipropylamine u. dgl., verabreicht werden.
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Die Röntgenkontrastmittel nach der Erfindung werden, vorzugsweise
in ungiftige pharmazeutische Trägersubstanzen eingebracht, verabfolgt. In Form der
freien Säure können sie als Tabletten mit den üblichen Bindemitteln, wie Stärke,
Klebstoffe, Zucker u. dgl., gegeben werden.
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Das gepulverte Diagnostikum kann in Milch, Wasser Orangensaft oder
anderen trinkbaren Flüssigkeiten gelöst oder suspendiert sein, während die freien
Säuren auch in 15-ccm-Ampullen in Wasser suspendiert, das Methylzellulose oder Kaolin
enthält, oder in andere suspendierende oder Säure entgegenwirkende Zubereitungen
eingebracht werden können. Mit einer peroralen Dosis von etwa 3 g kann ein befriedigendes
Röntgenbild in etwa 12 bis 24 Stunden erhalten werden.
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An Hand der folgenden Beispiele wird das Verfahren zur Herstellung
der Röntgenkontrastmittel im einzelnen beschrieben.
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Beispiel t a-Äthoxy-ß-(2, 4, 6-trijod-3-aminophenyl) -propionsäure
Das erforderliche Zwischenprodukt, Äthoxyessigsäureanhydrid, wird in folgender Weise
hergestellt: Zu einer Lösung von 104 g Äthoxyessigsäure und 79 g trockenem Pyridin
in 300 ml wasserfreiem Äther wird unter Rühren bei - 10" tropfenweise eine Lösung
von 60 g Thionylchlorid und 50 ml wasserfreiem Äther hinzugegeben. Die Reaktionstemperatur
wird während des Zusetzens bei - 10" gehalten und das Gemisch weitere 3 Stunden
lang gerührt, wobei die Temperatur auf 0" steigen kann.
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Nach Entfernen des abgesetzten Pyridinhydrochlorids durch schnelles
Filtrieren und Waschen mit wasserfreiem Äther wird das Ätherfiltrat und die Waschflüssigkeit
bis zu einem Rückstand eingeengt, der destilliert wird und Äthoxyessigsäureanhydrid
liefert.
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Eine Mischung von 25,2 g Natriumäthoxyacetat, 114 g Äthoxyessigsäureanhydrid
und 30,2 g m-Nitrobenzaldehyd wird gerührt und 7 Stunden lang auf 135 bis 140° erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und in 11 Wasser gegossen und die abgeschiedene
a-Äthoxy-m nitrozimtsäure durch Filtrieren abgetrennt und durch Umkristallisieren
aus wäßrigem Methanol gereinigt. (Die substituierte Zimtsäure kann auch durch eine
Reaktion erhalten werden, bei der das Natriumsalz der Äthoxyessigsäure durch das
Kaliumsalz ersetzt ist, durch Umsetzung molarer Mengen von Äthoxyessigsäure, Triäthylamin,
m-Nitrobenzaldehyd und 3 Mol Äthoxyessigsäureanhydrid bei 100 bis 105Q während 20
Stunden, oder durch Umsetzung von Äthoxyessigsäureanhydrid, Trimethylamin und m-Nitrobenzaldehyd
bei 100 bis 105° während 20 Stunden.) Eine Lösung von 0,1 Mol a-Äthoxy-m-nitrozimtsäure
in 100 ml 1 n-wäßrigen Natriumhydroxyds wird mit Wasserstoff bei 50 bis 70" und
50 lbs (35 atm) Druck in Gegenwart von Palladium auf Holzkohle (501o) oder Raney-Nickel
als Katalysator behandelt. (Die Reduktion kann bei höheren Drücken bei Zimmertemperatur
in Gegenwart der obigen Katalysatoren durchgeführtwerden. Hydrierung der freien
Säure in Äthanollösung in Gegenwart von Adams-Platinoxyd liefert dasselbe Produkt.)
Nach Entfernen des Katalysators durch Filtrieren wird das Filtrat von dem Reduktionsverfahren
im Vakuum auf etwa 25 ml eingeengt, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert
und auf etwa 65 ml mit 6 n-Chlorwasserstoffsäure verdünnt. Zu der vorher auf 70°
erhitzten sauren Lösung werden unter Rühren 53,5 g Jodmonochlorid in 125 ml 6 n-Chlorwasserstoffsäure
hinzugegeben. Nach 1 Stunde werden 270ml Wasser im Verlaufe von 15 Minuten zugefügt,
während die Reaktionstemperatur auf 70" gehalten wird. Zu der verdünnten Lösung
werden getrennt, aber gleichzeitig 15 g Jodmonochlorid und 500 ml Wasser im Verlaufe
von 5 Stunden zugesetzt, worauf das Gemisch gekühlt und die rohe Säure durch Filtrieren
abgetrennt wird. Die festen Substanzen werden in verdünntem Alkali gelöst, mit Natriumhydrosulfit
behandelt und durch Zugaben einer gesättigten Natriumchloridlösung ausgeschieden.
Das Natriumsalz wird durch Filtrieren abgetrennt, in Wasser gelöst und mit Natriumbisulfit
angesäuert, worauf sich die rohe Säure abscheidet und durch Filtrieren abgetrennt
wird. Durch Umkristallisieren aus wäßrigem Alkohol wird a-Äthoxy-ß-(2, 4, 6-trij
od-3-aminophenyl) -propionsäure erhalten.
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Beispiel 2 a-Äthoxy-p-(2, 4, 6-trijod-3-oxyphenyl) -propionsäure
Eine wäßrige Lösung, die 0,1 Mol Natrium-a-äthoxym-nitrozimtsäure (die wie im Beispiel
1 erhalten wurde) enthält, wird hydriert, nach Abfiltrieren des Katalysators und
Zusatz von 17 ml konzentrierter Schwefelsäure auf 5° abgekühlt und mit 6,7 g Natriumnitrit
in 25 ml Wasser diazotiert, wobei während der ganzen Reaktion die Temperatur unter
5° gehalten wird. Die kalte Lösung des -Diazoniumsulfats wird zu einer kochenden
Lösung von 500 ml Wasser, 41 ml konzentrierter Schwefelsäure und 5 ml einer gesättigten
Kupfersulfatlösung in solchen Mengen zugegeben, daß die Temperatur der kochenden
Lösung oberhalb 900 bleibt. Wenn die Entwicklung von Stickstoff vollständig ist,
wird die Lösung abgekühlt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit
Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft,
wobei ein Rückstand von roher a-Ãthoxy-p-(3-oxyphenyl)-propionsäure erhalten
wird,
die ohne weitere Reinigung für die Jodierung verwendet wird.
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Zu einer Lösung der rohen Säure von der Diazotierung, die in 130
ml Eisessig eingetragen ist, werden unter Rühren 58 g Jodmonochiorid in 80 ml Essigsäure
im Verlauf von 1 bis 1,5 Stunden hinzugegeben. Nach 15 Minuten werden 400 ml Wasser
tropfenweise der Lösung zugesetzt und das Rühren eine weitere Stunde fortgesetzt.
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Das Reaktionsgemisch wird langsam auf 80" erwärmt und 40 Minuten lang
bei dieser Temperatur gehalten, worauf man es abkühlen läßt. Das überschüssige Jodmonochlorid
wird durch Zusatz von festem Natriumbisulfit zersetzt und die jodierte Säure abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und durch Umkristallisation aus wäßrigem Alkohol gereinigt.
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Beispiel 3 a-(2, 4, 6-Trij od-3-aminobenzyl) -ß-methoxy propionsäure
Das erforderliche Zwischenprodukt, ß-Methoxypropionsäureanhydrid, wird aus 1 Mol
ß-Methoxypropionsäure, wie im Beispiel 1 beschrieben wurde, hergestellt. Das weitere
Zwischenprodukt, a-(m-Nitrobenzal)-ß-methoxypropionsäure, wird durch Umsetzung von
Natrium-ßmethoxypropionat, ß-Methoxypropionsäureanhydrid und m-Nitrobenzaldehyd,
wie im Beispiel 1 beschrieben wurde, hergestellt.
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Durch Hydrierung von a-(m-Nitrobenzal) -ß-methoxypropionsäure in
verdünnter alkalischer Lösung in Gegenwart von Palladium auf Holzkohle und anschließende
Jodierung wie im Beispiel 1 wird die a-(2, 4, 6-Trijod-3 - aminobenzyl) -ß - methoxypropionsäure
erhalten. Die jodierte Säure wird durch Umkristallisieren aus wäßrigem Alkohol gereinigt.
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Beispiel 4 a-(2, 4, 6-Trijod-3-aminobenzyl)-e-methoxycapronsäure
Das erforderliche e-Methoxycapronsäureanhydrid wird aus der entsprechenden Säure
wie im Beispiel 1 hergestellt. Das Anhydrid wird zu a-(m-Nifrobenzal)-s-methoxycapronsäure
durch Umsetzung mit Triäthylamin und m-Nitrobenzaldehyd, wie im Beispiel 1 beschrieben
wurde, umgesetzt.
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Nach Hydrierung der a-(m-Nitrobenzal)-e-methoxycapronsäure und Jodierung
ohne Isolierung des als Zwischenprodukt auftretenden Reduktionsprodukteswird die
a-(2, 4, 6-Trij od-3-aminobenzyl) -s-methoxycapronsäure gebildet und aus wäßrigem
Alkohol umkristallisiert.
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Beispiel 5 a-Äthoxy-ß-(2, 4, 6-trijod-3-acetylaminophenyl)-propionsäure
Eine Lösung von 20 g der im Beispiel 1 erhaltenen -Aminosäure in 50 ml Essigsäureanhydrid,
die 10 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure enthält, wird auf einem Dampfbad 5 Stunden
lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Eis gegossen und auf einem Dampfbad erwärmt,
um das überschüssige Essigsäureanhydrid zu hydrolysieren. Die feste Substanz wird
durch Filtrieren entfernt und aus Äthylacetat-Aceton umkristallisiert.
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In ähnlicher Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt
werden: a-Methoxy-ß-(2, 4, 6-trij od-3-acetylaminophenyl) -propionsäure, a - (2,
4, 6-Trijod-3-acetylaminobenzyl) -ß-methoxypropionsäure.
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Aus dem Vorhergehenden ergibt sich, daß bei Verwendung von Anhydriden
anderer Säuren, wie Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid u. dgl., die entsprechenden
Acylaminoverbindungen hergestellt werden können.
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In jedem der obigen Beispiele können die erhaltenen Säuren in bekannter
Weise mit einer Metallbase neutralisiert werden, um die Metallsalze herzustellen,
beispielsweise Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumsalze, oder mit einem Amin,
beispielsweise mit jedem der oben erwähnten. Wenn die 3-Stellung durch eine Aminogruppe
besetzt ist, können die Verbindungen bequem in die Säureadditionssalze, beispielsweise
das Hydrochlorid und Sulfat, übergeführt werden. Wie bereits angegeben wurde, kann
die Aminogruppe acyliert werden, beispielsweise mit einer niederen aliphatischen
Säure- oderBenzoesäuregruppe, entweder vor oder nach der Jodierung.
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Beispiel 6 a-Äthoxy-ß-(2, 4, 6-trijod-3-acetyloxyphenyl) -propionsäure
Durch Umsetzung äquimolarer Mengen der im Beispiel 2 erhaltenen Verbindung, Acetylchlorid
und Pyridin in Benzollösung wird die Acetyloxyverbindung dieses Beispieles erhalten.
Das Reaktionsgemisch wird mehrere Stunden unter Rückfluß erhitzt, und nach Abkühlen
trennt sich die Acetyloxyverbindung ab. Das rohe Produkt wird durch Filtrieren entfernt,
gründlich mit Wasser gewaschen und aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert.
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In ähnlicher Weise wird die Propionyloxy-, Butyryloxy-, Benzoyloxyverbindung
durch Verwendung des entsprechenden Säurehalogenids an Stelle von Acetylchlorid
hergestellt.
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Aus dem Vorhergehenden ergibt sich, daß durch Behandeln der in den
vorhergehenden Beispielen beschriebenen Oxyverbindungen mit einem Säurehalogenid,
wie dieses oben beschrieben wurde, die verschiedenen Acyloxyderivate gemäß der Erfindung
hergestellt werden können.
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PATENTNSPROCHE: 1. Röntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeichnet,
daß es Verbindungen der allgemeinen Formel
enthält sowie deren ungiftige Metall- und Aminsalze, wobei X ein Glied der aus H,OH,J,NH2,
Alkoxy, Acyloxy und Carboxylacylamino bestehenden Klasse ist, während R eine niedere
Alkylgruppe ist und n eine ganze Zahl zwischen 0 und 4, wobei die Gruppe - (CH2)nO
R 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält.