DE2336107A1

DE2336107A1 - Phenoxycarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

Info

Publication number: DE2336107A1
Application number: DE19732336107
Authority: DE
Inventors: Shunji Aono; Noritaka Hamma; Masayoshi Minai; Eiichi Murayama; Yoshio Suzuki
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1972-07-20
Filing date: 1973-07-16
Publication date: 1974-01-31
Also published as: AU5816173A; DD106357A5; BE802539A; HU166643B; GB1410275A; JPS4931651A; FR2193592B1; FR2193592A1; ZA734946B

Description

SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LIMITED
Osaka, Japan

" Phenoxycarbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate "

Priorität: 20. Juli 1972, Japan, Nr. 73 249/72

Die Erfindung betrifft neue Phenoxycarbonsäurederivate, Ver~ fahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, die den Cholesterinblutspiegel erniedrigen.

Die Arteriosklerose ist eine degenerativ-hypex^plastische, meistens chronisch verlaufende Erkrankung der Arterien. Ihre Folgen sind Verhärtungen, Elastizitätsverlust und Verdickung der Arterienwände bis zum vollständigen Verschluß des Lumens, so daß die Versorgung der betroffenen Organe oder Gewebe mit Blut eingeschränkt oder sogar unterbrochen wird. Die Zunahme der Wanddicke beruht vorwiegend auf einer Vermehrung von kollagenem Bindegewebe, ferner auf einer Ein- oder Ablagerung von Neutralfetten oder Cholesterin. Obwohl zahlreiche Faktoren,

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z.B. Blutlipoidvermehrung, als förderlich für die Entstehung einer Arteriosklerose betrachtet werden, ist ihre Ätiologie auch heute noch unbekannt. Ebenfalls unbekannt sind bislang Mittel, die in der Lage sind, die organischen Veränderungen zu beseitigen oder ihre Entwicklung zu hemmen. Besonders wichtig sind die Versuche, den Neutralfett- und Cholesteringehalt in der Arterienwand herabzusetzen. Eine Anzahl von Verbindungen wurde klinisch untersucht, doch befriedigte keine von ihnen vollständig. Einige dieser Verbindungen sind ziemlich wirkungsvoll, sie rufen jedoch schädliche Nebenwirkungen hervor, die . nicht vernachlässigbar sind, während andere eine unzureichende Wirkung ausüben, so daß sie in großen Dosen verabfolgt werden müssen« Eine Verbindung, die zur Zeit praktisch als Arteriosklerosemittel verwendet wird, ist der a-(p-Chlorphenoxy)-isobuttersäureäthylester (Clofibrate); vgl. GB-PS 860 303. Ihre Wirkung ist jedoch nicht sehr hoch, und sie verursacht Nebenwirkungen, wie Urticaria, Hypertrophie der Leber und Alopecie.

Aufgabe der Erfindung ist es, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die wirkungsvoll den Cholesterinspiegel verringern und praktisch ungiftig sind. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Gegenstand der Erfindung sind Phenoxycarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I

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(0H₂)

in der R₁, R₂ und R, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und A ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Aryloxyrest, einen Aralkoxyrest oder einen niederen Alkylketoalkoxyrest bedeutet und η den Wert 4, 5 oder 6 hat, und ihre Salze. Bevorzugte Phenoxycarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I haben die allgemeine Formel Ib

(Ib)

in der R^ und R₂ eine Methyl- oder Äthylgruppe, R^ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe und A ein Wasserstoffoder Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Aryloxyrest, einen Aralkoxyrest oder einen niederen Alkylketoalkoxyrest bedeutet, die allgemeine Formel Ic

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(Ic)

in der R₁ eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, die allgemeine Formel Id

O-C-COOH

(Id)

in der R^ eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, die allgemeine Formel Ie

(Ie)

Cl

in der R^ eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, die allgemeine Formel If

(If)

O-C-COOR

C₂H₅

OCH,

in der R, ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, die allgemeine Formel Ig

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GH,
O - C - COOR

(Ig)

OCH,

in der FU ein Wasserstoffatom oder eine Äthylgruppe bedeutet,

die Formel Ih

0 - C - COOH

(Ih)

die allgemeine Formel Ii

(Ii)

in der R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Äthylgruppe bedeutet,

die allgemeine Formel Ik

CH,

(Ik)

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in der R^ ein Wasserstoffatom oder eine Äthylgruppe bedeutet, oder die Formel Im

CEL
I *

C - COONa
ι

CHg

(Im)

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Phenoxycarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(a) ein Phenol der allgemeinen Formel II

(CH₂)_n

OH

(ID

in der A und η die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel III

R₁ - CO - R₂

(III)

in der R^ und Rp die vorstehende Bedeutung haben, und Chloroform in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene freie Phenoxycarbonsäure der allgemeinen Formel

COOH

ι'

(Ia)

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in der R₁, R₂, A und η die vorstehende .Bedeutung haben, oder ihr reaktionsfähiges Derivat mit einem Alkohol der allgemeinen Formel Ri-OH, in der Ri einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder dessen reaktionsfähigem Derivat verestert, oder

(b) das Phenol der allgemeinen Formel II mit einem Carbonsäure derivat der allgemeinen Formel IV

X-C- COOR, . (^IV)

I " ■
R₂

umsetzt, in der X ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe darstellt und R₁ , Rp und R^ die vorstehende Bedeutung haben, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung verestert oder verseift und gegebenenfalls die gemäß (a) oder (b) erhaltene freie Säure durch Umsetzen mit einer Base in ein Salz überführt.

Beispiele für Alkylreste R₁, R₂, R, und A sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butylgruppe. Beispiele für Alkoxyreste A sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy- und tert.-Butoxygruppe. Beispiele für Halogenatome A'sind das Chlor-, Brom- und Jodatom. Beispiele für substituierte oder unsubstituierte Phenoxy gruppen A sind:

/r\ /ΓΛ^ ^N°² /TX^- ^{{ Alkyl)}

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(Halogen) λ^^ ( Alkoxy)

-O-V ""^ und ~°

Beispiele für Aralkoxyreste A sind die Benzyloxy- und Phenäthyloxygruppe. Beispiele für niedere Alkylketoalkoxyreste sind die CH₃COCH₂O-, CH₃COCH₂CH₂O- und CH₃CH₂COCH₂O-GrUpPe.

Bei der Ausführungsform (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorzugsweise mindestens T Mol Chloroform tropfenweise zu einem Gemisch aus 1 Mol des Phenols der allgemeinen Formel II und mindestens 1 Mol der Carbonylverbindung der allgemeinen Formel III in Gegenwart von mindestens 3 Mol der Base gegeben. Beispiele für verwendbare Basen sind Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von 10 bis 150⁰C, vorzugsweise bei 15 bis 60⁰C, während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 40 Stunden durchgeführt. Die Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels oder in Gegenwart von überschüssigem Chloroform und bzw. oder der Carbonylverbindung der allgemeinen Formel III durchgeführt werden. Beispiele für verwendbare inerte Lösungsmittel sind Dioxan, Benzol und Toluol.

Die Veresterung der erhaltenen freien Phenoxycarbonsäure der allgemeinen Formel Ia kann in an sich bekannter V/eise, z.B. durch Umsetzen mit einem Alkohol, Diazomethan, einem Dialkylsulfat, einem Alkylhalogenid oder einem Alkylhalogensulfit durchgeführt werden.

3 09885/1427

Gemäß Ausführungsform b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Phenol der allgemeinen Formel II mit dem Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel IV umgesetzt. Wenn der Rest X in den Verbindungen der allgemeinen Formel IV ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, wird vorzugsweise folgendermaßen gearbeitet:

Das Phenol der allgemeinen Formel II wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Methanol, Äthanol, Diäthyläther, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid,suspendiert oder gelöst und anschließend mit einer Base, z.B. einem Alkaliraetallhydroxid, Alkalimetallalkoholat, einem Alkalimetall, einem Alkalimetallhydrid, einem organischen tertiären Amin, wie Pyridin, Triäthylamin, Dimethylanilin oder Diäthylanilin,oder einem Alkalimetallcarbonat, zersetzt. Das Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel IV wird hierauf in das Gemisch eingetropft. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von 10 bis 150°C während eines Zeitraumes von 30 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt werden. Anschließend wird das Reaktionsprodukt in an sich bekannter Weise aufgearbeitet und gereinigt.

Wenn der Rest X in den Verbindungen der allgemeinen Formel IV eine Hydroxylgruppe bedeutet, wird die Umsetzung in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonylchlorid,durchgeführt. Man erhält die entsprechende Säure bzw. den entsprechenden Ester_c Wenn das Reaktionsprodukt in Form der freien Säure anfällt, d.h., wenn R.-, in den Verbindungen der allgemeinen Formel I ein Wasserstoffatom bedeutet, kann diese in einen Ester der allgemeinen Formel I überführt werden, in der R-v einen Alkylrest bedeutet. Wenn das Reaktionsprodukt

30988B/U27

ein Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel I ist, in der R* einen Alkylrest bedeutet, so kann dieser Ester mit einer Base oder einer Säure zur freien Säure der allgemeinen Formel I, in der R, ein Wasserstoffatom bedeutet, oder deren Salz verseift werden.

Die Phenoxycarbonsäuren der allgemeinen Formel I, in der R, ein Wasserstoffatom bedeutet, können durch Umsetzen mit einer Base in ein Salz verwandelt werden. Alkalimetallsalze bzw.. Ammoniumsalze können durch Umsetzen mit Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Ammoniak, oder mit einem Alkalimetallalkoholat, wie Natriummethylat in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, oder mit einem Alkalimetallhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Aceton oder Methanol, und gegebenenfalls in Gegenwart einer geringen Menge Wasser hergestellt werden. Die erhaltenen Alkalimetallsalze können durch Umsetzen mit einem Erdalkalimetallsalz, wie Calciumchlorid, in die entsprechenden Erdalkalimetallsalze überführt werden.

In einigen Fällen ist es schwierig, die Phenoxycarbonsäuren der allgemeinen Formel I, in der FU ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Umkristallisation zu reinigen. In diesen Fällen wird die Säure nach der Veresterung durch Chromatographie gereinigt. Der erhaltene gereinigte Ester wird hierauf zur reinen freien Säure verseift.

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Die verfahrensgemäß eingesetzten Phenole der allgemeinen Formel II lassen sich nach dem in J. Am. Chem. Soc, Bd. (1938), S. 59 beschriebenen Verfahren durch Kondensation eines' Phenylcyclohexylalkohols mit- Phenol in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, herstellen.

Spezielle Beispiele für Phenoxycarbonsäuren der allgemeinen

Formel I sind:

Cyclo C₅H₈-I,1-(B)-P-C₆H₄OCH₂CO₂H Cyclo C₅H₈-I₁I-(B)-P-C₆H₄OCHCH₃CO₂H Cyclo C₅H₈-I,1-(B)-P-C₆H₄OC(CH₃)₂CO₂H Cyelo C₅H₈-I,1-(B)-P-O₆H₄OCHC₂H₅CO₂H Cyclo C₅H₈-I,1-(B)-P-C₆H₄OC(CH₅)(C₂H₅)CO₂H Cyclo C₅H₈-I,1-(B)-P-C₆H₄OCH(n-C₃H₇)CO₂H Cyclo C₅H₈-I,1-(BJ-P-C₆H₄OCH(is0-C₃H₇)CO₂H Cyclo C₅H₈-I,1-(B)-P-C₆H₄OC(C₂H₅)₂C0₂H Cyclo C₅H₈-1,1-(B)-P-C₆H₄OCH (11-C₄H₉) CO₂H Cyclo C₅H₈-1,1-(B)-P-C₆H₄OCH(iso-C H₉)CO₂H Cyclo C₅H₈-1,1-(B)-P-C₆H₄OClUt-C₄H )C0₂H Cyclo C₆H₁₀-I,1-(B)-P-C₆H₄OCH₂CO₂H Cyclo C₆H₁₀-I,1-(B)-P-C₆H OCHCH₃CO₂H Cyclo C₆H₁₀-I,1-(B)-P-C₅H₄C(CH₃)₂C0₂H Cyclo C₆H₁₀-1,1-(B)-P-C₆H₄OCHC₂H₅CO₂H Cyclo C₆H₁₀-IjI-(B)-P-C₆H₄O(CH₃)(C₂H₅)C0₂H Cyclo C₆H₁₀-1,1-(B)-P-C₆H₄OCH(11-C₃H₇)CO₂H Cyclo C₆H₁₀-I₁I-(B)-P-C₆H₄OCH(ISo-C₃H₇)CO₂H Cyclo C₆H₁₀-I,1-(B)-P-C₆H₄OC(C₂H₅)₂C0₂H Cyclo C₆H₁₀-1,1-(B) -P-C₆H₄OCH (11-C₄H₉

.3 09885/1427

Cyclo C₆H₁₀-I,1-(B)-P-C₆H₄OCH(IsO-C₄H₉)CO₂H Cyclo C₆H_lo-l,l-(B)-p-C₆H₄OCH(t-C₄H_g)CO₂H

Cyclo C₇H₁₂-I₁I-(B)-P-C₆H₄OCH₂CO₂H Cyclo -C₇II₁₂-1,1- (B)-P-C₆H₄OCHCH₃CO₂H Cyclo C₇H₁₂-I,1-(B)-P-C₆H₄OC(CH₃)₂C0₂H Cyclo C₇H₁₂-I₁I-(B)-P-C₆H₄OCHC₂H₅CO₂H Cyclo C₇H₁₂-I₁I-(B)-P-C₆H₄OC(CH₃)(C₂H₅)CO₂H Cyclo C₇H₁₂-1,1-(B)-P-C₆H₄OCH(Ii-C₅H₇)CO₂H Cyclo C₇H₁₂-I,1-(B)-P-C₆H₄OCH(is0-C₅H₇)CO₂H Cyclo C₇H₁₂-IjI-(B)-P-C₆H₄OCH(C₂H₅)₂C0₂H Cyclo C₇H₁₂-I,1-(B)-P-C₆H₄OCH(U-C₄H₉)CO₂H Cyclo C₇H₁₂-I₁I-(B)-P-C₆H₄OCH(ISo-C₄H₉)CO₂H Cyclo C₇H₂-I₁I-(B)-P-C₆H₄OCH(t-C₄H₉)CO₂H sowie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butylester dieser Säuren und die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Ammonium- und Aluminiumsalze dieser Säuren.

In den vorgenannten Verbindungen bedeutet B einen Rest der Formel

—^ V-(n-oder ISo-C₃H₇) -// V-(_n-, iso-oder t-(

■3 09885/U27

0-(n- oder iso-C-,Ηγ),

-(n-, iso

NO,

-e> -O⁰

Cl

Br

•-O·

CH.

-ο

C₂H₅

(n- oder

iso- oder t-C-Hg),

0-CH₂-H' 7 /

0-CH₂CH₂

, —Μ y-o-CH₂cocH₃,

-0-CH₂CH₂COCH₅,

0-CH₂COCH₂CH₅₁

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. - 14 -

Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittel, die ein Phenoxycarbonsäurederivat der allgemeinen Formel I oder dessen Salz und übliche Trägerstoffe und bzw. oder Verdünnungsmittel und bzw. oder Hilfsstoffe enthalten. Beispiele für Trägerstoffe sind Lactose, Kartoffelstärke, Maisstärke, Cellulosederivate, Gelatine, Maisöl oder Baumwollsamenöl. Die Arzneimittel können in Form von Kapseln, Tabletten oder Pulvern vorliegen. Sie können oral oder parenteral verabfolgt werden. Im allgemeinen beträgt die orale Tagesdosis für Erwachsene 0,01 bis 10 g, vorzugsweise 0,05 bis 3 g. Zur oralen Verabfolgung können die Arzneimittel in üblichen Darreichungsformen eingesetzt v/erden, z.B. als Kapseln, Flüssigkeiten, Tabletten oder Pulver. Zur Herstellung der Arzneimittel wird der Arzneistoff mit geeigneten festen oder flüssigen Trägern vermengt.

Die Wirksamkeit der Phenoxycarbonsäurederivate der Erfindung zur Verringerung des Cholesterinblutspiegels wird folgendermaßen bestimmt:

15 bis 18 g schwere männliche Mäuse

werden mit üblichem Futter in Plätzchenform gefüttert. Die Tiere werden in Versuchsgruppen unterteilt. Den Tieren wird intravenös 500 mg/kg Triton WR 1339» ein Äthylenoxidaddukt eines tert.-Octylphenol-Formaldehyd-Kondensats, injiziert. Die zu untersuchenden Verbindungen werden oral in einer Dosis von 12,5 mg/kg unmittelbar nach der Triton-Injektion verabfolgt. Einer Versuchsgruppe wird lediglich ein Träger ohne den Arzneistoff verabfolgt. Diese Versuchsgruppe dient als Kontrollgruppe. 24 Stunden nach der Injektion von Triton WR 1339 werden die Mäuse getötet und das Serum wird auf seinen Cholesterin-

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gehalt analysiert. Die Wirkung der Verbindungen zur Verminderung des Cholesterinspiegels wird durch folgende Gleichung ausgedrückt:

Wirkung bei der Verringerung des /«/% _ C-T _{x 100} Serumcholesterinspiegels ^v ' C-N

C bedeutet" den Serumcholesterinspiegel (mg/100 ml) einer Gruppe von 24 Mäusen nach der Injektion mit Triton und vor der Behandlung mit der zu untersuchenden Verbindung; T = Serumcholesterinspiegel (mg/100 ml) einer Gruppe .von 12 Mäusen, der Triton und die zu untersuchende Verbindung verabfolgt wurde, gemessen nach der Injektion und nach der Behandlung ;-

N = Serumcholesterinspiegel (mg/100 ml) einer Gruppe von 12 unbehandelten Mäusen.

In Tabelle I sind einige Werte für Verbindungen der Erfindung angegeben und mit der Wirkung von Clofibrate verglichen.

.309885/1427

Tabelle I

Verbindung Nr. (Beispiel Nr.)

,1 2

' 5 6 7 8

10 11 12

15

16 17 19 Clofibrate Wirkung bei der Verringerung des Serumcholesterinspiegels, %

50 48

43 ■ 45 45 48 41 44 47 44 38

39

40 ,

43

39 48

14 (bei einer Dosis von 50 mg/kg)

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel

•3 09885/U27

Ein Gemisch aus 12 g 1-(p-Hydroxyphenyl)-1-phenylcyelohexan und 200 g Methyläthylketon wird mit 31 g Kaliumhydroxid vernetzt. Danach wird das Gemisch bei 20 bis 30⁰C unter Rühren mit 17 g Chloroform versetzt und 3 Stunden auf 40 bis 50°C erwärmt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Es scheidet sich ein Öl aus, das mit Diäthyläther extrahiert wird. Der Ätherextrakt wird erneut mit verdünnter wäßriger Natriumcarbonatlösung extrahiert, die wäßrige Lösung angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Hexan umkristallisiert. Ausbeute 14 g der Titelverbindung vom F. 83 bis 85°C.

Beispiele 2 bis 9

Gemäß Beispiel 1 werden die in Tabelle II angegebenen Verbindungen in den angegebenen Mengen zu den angegebenen Phenoxycarbonsäuren umgesetzt.

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- 18 Tabelle II

Beispiel
Nr.

Ausgangsmaterial

OH

KOH
oder

NaOH

CHCl,

(Temp.) ^g

OH

3 g CH₃COCH₃ KOH

g °3O°

40 g 5 g (2O°-3O^UC)

OH CH,

5 g CH₃COCH₃ KOH

g °30°

100 g 9,5 g (20°-30°C)

OH CH,

5 g

CH₃COC₂H ₅ KOII 6.7 g

°3O°

120 g 9,5 g (2O°-3O°C)

OH Cl

5 g CH₃COCH₃ KOH 5 g 100 g 7 g (20°-3C°C)

OH

Cl

5 g ₃₂Hp KOH 5 g 120 g 7 g {2O°-3O°C)

OH OCH.

3 g CH₃COCH₃ KOH 2'_;7 g 60g 5 g (20°-30°C)

■3 09885/U27

- 19 Tabelle II - Fortsetzung

Reaktions zeit, ■ Std. (Temp.)

Produkt

Strukturformel Kennzahlen

Elementaranalyse
ber. gef.

(5O⁰C)

O-C-COOH CH₅

3,4 g F.
95,5°-97^c

C 78,07 78,10 H 7,74 7,80

3
(50°C)

F.
133°-4,5°C

C 78/37-78,24 H 8,01 8_f04

5,5 g

3
(50⁰C)

O-C-COOH

F.
101°-3°C

C 78,65 78,67 H 8,25 8,37

3
(50⁰C)

CH₅

O-C-COOH ι

CH, F.
129_;5°-131°C

C 70.

71,08

6 g H 6_}76 6,77 Cl 9,51 9_;26

3
(50°C)

1,5592

C 71,39 71,43 H 7,03 7jO2 Cl 9,16 9_?20

(5O⁰C)

F.
132°-3°C

C 78,35 78,48 H 7,26 7,28

•3 09885/U27

Tabelle II - Fortsetzung

	CH₃COC₂H₅ 100 g	KOH 5 g	3,5 g (20°-30°C)
8	CH₃COC₂H₅ 120 g	KOH 9 g	6 g (20°-30°C)
9

09885/1427

Tabelle II - Fortsetzung

(60°C)

O-C-COOH F.
94°- 95°C

3,7 g C 78,37

HO Λ\Τ O VJ-L.

rs, 32

8_r04

(50⁰C)

CH₅

O-C-COOH

OCH.

F.
96°C

C 75_;36 75,25 H 7_;91 7,98

309885/U27

* 22 -

Beispiel 10

CH,
I ^

O-C-COOCH,

Ein Geraisch aus 5 g 1-(p-Hydroxyphenyl)-1-(p-methoxyphenyl)-cyclohexan und 80 ml wasserfreiem Toluol wird unter Kühlung zu einer Suspension von 0,6 g Natriumhydrid in Toluol gegeben. Nach 30minütigem Rühren wird tropfenweise eine Lösung von 5,5 g a-Bromisobuttersäuremethylester in 20 ml wasserfreiem Toluol zugegeben und das Gemisch 3 Stunden auf 60 bis 80⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit V/asser gewaschen, das Toluol abdestilliert und der Rückstand an aktiviertem Aluminiumoxid chromatographisch gereinigt. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 4,7 g der Titelverbindung; riß⁴ 1,5553.

- Beispiele 11 bis 15

Gemäß Beispiel 10 werden die in Tabelle III angegebenen Ausgangsverbindungen zu den in dieser Tabelle angegebenen Endprodukten umgesetzt.

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- 23 Tabelle III

Beispiel.
Nr.

Ausgangsverbindungen

(CH₂) C

OH

R_n R,

Br-C-COOR₃ Base

Lösungsmittel

CH,

Br-C-COOC₀Ht-

CH, NaH
0,4 g

Toluol 80 ml

2,5 g

g

12

Br-C-COOC₀H₁

CH. NaH
0,3 g

Toluol 50 ml

g

2,5 g

CH-ι -^

Br-C-COOH
ι

CH CH₅ONa
Ο/.⁶ δ

Toluol 70 ml

14

CH, I *

■Br-C-COOH I CH,
5 E

CH,ONa
g

Toluol 70 ml

15

OCH₂COCH,

CH,

r ⁵

Br-C-COOH
I
CH,

0_;5 g

Toluol 50 ml

■3 09885/U27

- 24 Tabelle III - Fortsetzung 2336107

Reaktionszeit, Std.
(Temp.)

Produkt

Strukturformel Kennzahlen

Elementaranalyse

t>er. gef.

ο _ηΛο,

(70^u-80^uC)

CH,, ι 3

0-C-COOC₀H,-

CH₃ 0-0-NO₂ η^⁵ 1,5899

C 71,55 71,41

6,61

6,74

(80⁰C)

CH, ' ■ 0-C-COOC₀H^ CH,

F. 57⁰C

C 78_f78 78_f96

H 7,

7,56

OCIL

2.4 fi

6
(80⁰C)

F.
95°-96°C

C 78,07 78_f04 H 7,74 7_;7O

(80⁰C)

0-C-COOH ι

F.
133°-4°C

C 78_;37 78,31 H 8,01 8j 05

2.8 g

(80⁰C)

CH., ι 3

-0-C-C00H 1,5523

C 73,14 73,15 H 7,37 7,37

OCH₂COCH

■3 09885/U27

Bei"'spiel 16

3 g der Verbindung von Beispiel 9 werden in 30 ml 99prozentigem Äthanol gelöst. Danach werden 2 Tropfen Schwefelsäure,zugegeben, • und das Gemisch wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser und Natronlauge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird der Äther abdestilliert und der Rückstand an aktiviertem Aluminiumoxid chromatographisch gereinigt. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 2,8 g der Titelverbindung; njjp 1,5559.

Beispiele 17 bis 18

' Gemäß Beispiel 12 werden die in Tabelle IV angegebenen Ausgangsverbindungen zu den angegebenen Produkten umgesetzt.

309885/142?

- 26 .-Tabelle IV

Beispiel Nr.	Ausgangsverbindung	Alkohol	H₂SO₄ (Tropfen)	•
17	Phenoxycarbonsäure ω	99 % C₂H₅OH	2
	CH, /3~ O-C-COOH	(30 ml)
	NQ^OCH₂COCH
18	2 g.	99 # C₂H₅OH (30 ml)	2
•	/3~ O-C-COOH ,
1,5 g

■309885/U 27

·- 27 - Tabelle IV Fortsetzung 2336107

Reaktionszeit,· Std.

(Temp.)

Produkt

Phenoxycarbons äureester (g)

Kennzahlen

Elementaranalyse

ber. gef. ■·,

ger Hl

Rückfluß)

OCH₂COCH₅

1,7 g i_;5496

C 73,94 73,84 H 7,82 7,85

(Rückfluß)

CH₃

0-C-C00C_oH_R

1_?5898

C 71,55 71,47 H 6 61 6,68 N 2_;78 2j71

•3 09885/U27

Beispiel 19

Die in Beispiel 2 hergestellte Phenoxycarbonsäure wird mit lOprozentiger Natronlauge unter gelindem Wärmen versetzt. Beim Abkühlen werden farblose Plättchen erhalten, die in Wasser mäßig löslich sind; F. oberhalb 200⁰C.

Beispiel 20

2 g der in Beispiel 16 hergestellten Verbindung werden in 30 ml Methanol gelöst und mit 3 ml 20prozentiger Natronlauge versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach mit verdünnter Salzsäure neutralisiert. Hierauf wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Es hinterbleibt ein Öl, das mit Diäthyläther extrahiert wird. Der Ätherextrakt wird mit verdünnter wäßriger Natriumcarbonatlösung extrahiert, die wäßrig alkalische Lösung angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat gotrock-

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net und eingedampft. Es hinterbleibt die rohe Säure, die aus Hexan umkristallisiert wird. Ausbeute 1,7 g der Titelverbindung vom F. 95°C.

Gemäß Beispiel 20 werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:

Beispiel 21

F. 129 bis 131 C.

Beispiel 22

F. 96 bis 97⁰C

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Claims

Patentansprüc h e

1. Phenoxycarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I

O-C-COOR, (I)

(0H₂)_n 0

in der R₁, Rp und R, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und A ein V/asserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Aryloxyrest, einen Aralkoxyrest oder einen niederen Alkylketoalkoxyrest bedeutet, η den Wert 4, 5 oder 6 hat, und ihre Salze.

2. Phenoxycarbonsäurederivate der allgemeinen Formel Ib

(Ib)

in der R₁ und R₂ eine Methyl- oder Äthylgruppe, R-, ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe und A ein V/asserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Aryloxyrest, einen Aralkoxyrest oder einen niederen Alkylketoalkoxyrest bedeutet.

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Phenoxycarbonsäurederivate der allgemeinen Formel Ic

CH

O-C-COOH I

(Ic)

in der R₁ eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet.

4. Phenoxycarbonsäurederivate der allgemeinen Formel Id

O-C-COOH

(Id)

in der R₁ eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet.

Phenoxycarbonsäurederivate der allgemeinen Formel Ie

CH-O-C-COOH

(Ie)

Cl

in der R^ eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet.

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Phenoxycarbonsäurederivate der allgemeinen Formel If

OCIL

in der IU ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet.

7. Phenoxycarbonsäurederivate der allgemeinen Formel Ig

'in der R, ein V/asserstoffatom oder eine Äthylgruppe bedeutet.

8. Phenoxycarbonsäurederivate der Formel Ih

CH I

0 - C - COOH I C₂H₅

(Ih)

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9. Phenoxycarbonsäurederivate der allgemeinen Formel Ii

(Ii)

in der FU ein Wasserstoffatom.oder eine Äthylgruppe bedeutet,

10. Phenoxycarbonsäurederivate der allgemeinen Formel Ik

CH,

\ 3

0 - C - COOR^

CH

OCH₂COCH₃

(Ik)

in der R, ein Wasserstoffatom oder eine Äthylgruppe bedeutet,

11. Phenoxycarbonsäurederivate der Formel Im

C - COONa I

"CH,

(Im)

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12. Verfahren zur ,Herstellung von Phenoxycarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel I

in der R₁, R₂ und R, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und A ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Aryloxyrest, einen Aralkoxyrest oder einen niederen Alkylketoalkoxyrest bedeutet und η den Wert 4, 5 oder 6 hat, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) ein Phenol der allgemeinen Formel II

(ID

\Q.

in der A und η die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel III

R₁ - CO - R₂ (III)

in der R₁ und R₂ die vorstehende Bedeutung haben, und Chloroform in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenen-

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falls die erhaltene freie Phenoxycarbonsäure der allgemeinen Formel Ia

.-O - C - COOH (i_a) I

in der R^, Rp, A und η die vorstehende Bedeutung haben, oder ihr reaktionsfähiges Derivat mit einem Alkohol der allgemeinen Formel Ri-OH, in der Ri einen Alkylrest mit bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder dessen reaktionsfähigem Derivat verestert oder

(b) das Phenol der allgemeinen Formel II mit einem Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel IV

umsetzt, in der X ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe darstellt und R^, R₂ und R-, die vorstehende Bedeutung haben, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung verestert oder verseift und gegebenenfalls die gemäß (a) oder (b) erhaltene freie Säure durch Umsetzen mit einer Base in ein Salz überführt.

13. Arzneipräparate, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch-1 und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.

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