DE2017331C3 - 23.12.69 Japan 104194-69 Phenoxycarbonsäuren, deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

R³ R^J

\ /
X-C-COY

(IV)

in der X ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe ist, kondensiert oder

(c) das Phenoxycarbonsäurederivat der allgemeinen Formel I a mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H-Y'

in der Y'ein C₁ _₄-Alkoxyrest, eine Phenoxy- oder Aminogruppe der allgemeinen Formel

— N

R⁵

R"

ist. unter Bildung des Esters oder Amids einer Plienoxycarbonsäure der allgemeinen Formel 1 b

R-¹

O — C-COY'

Die Erfindung betrifft Phenoxycarbonsäuren, deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

Die Arterisklerose ist eine Krankheit, von der ältere Menschen befallen werden und für die es bisher keine befriedigende Therapie gab. Die Ursache der Arteriosklerose ist bis jetzt unbekannt. Sie äußert sich histopathologisch in der Abscheidung von Lipiden im Blut. Dementsprechend widmete sich die Forschung dem gestörten Lipidstoffwechsel, und den außergewöhnlich hohen Cholesterinblutspiegeln wurde besondere Beachtung geschenkt.

Es sind verschiedene experimentelle und klinische Tatsachen bekanntgeworden, die auf eine Beziehung zwischen der Arteriosklerose und einem erhöhten Cholesterin- oder Lipidblutspiegel hinweisen. Somit ist die Entwicklung von Arzneistoffen zur Verringerung eines erhöhten Cholesterin- oder Lipidblutspiegels von besonderer Bedeutung zur Verhinderung der Arteriosklerose. Es wurden zwar in den verschiedensten Laboratorien große Anstrengungen unternommen, derartige Arzneistoffe zu entwickeln, und es wurde eine Anzahl von ihnen auch klinisch untersucht, doch erwies sich keine dieser Verbindungen vollständig befriedigend. Einige dieser Verbindungen sind verhältnismäßig wirksam, doch haben sie unangenehme Nebenwirkungen, während andere Verbindungen ungenügend wirksam sind, so daß sie in großen Dosen verabfolgt werden müssen.

Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen herzustellen, die den Cholesterin- und Lipidblutspiegel wirksam erniedrigen und praktisch ungiftig sind. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Die Erfindung betrifft somit neue Phenoxycarbonsäuren und deren Derivate der allgemeinen Formel I

R⁴

(Ib)

>—O—A"

in der R¹, R², R³, R⁴. D. E und Y' die vorstehend angegebene Bedeutung haben und A" ein Wasserstoffatom oder ein Rest der allgemeinen Formel

R³

R⁴
C-COY

in der R³, R⁴ und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die nach (a) oder (b) erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer Base in das entsprechende Salz überführt.

8. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmittel und bzw. oder Hilfsstoffen.

O—C —COY

Ο—Α

in der R¹ und R² gleich oder verschieden sind um Wasserstoffatome, C,_₈-Alkylreste oder Phenyl- odei Tolylgruppen bedeuten oder R¹ und R² zusammer mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind eine Cycloalkylidengruppe mit 4 bis 9 Ringkohlen Stoffatomen oder eine p-Methylcyclohexylidengruppi <i5 bilden, R³ und R* gleich odor verschieden sind unc Wasserstoffatome oder C₁ _₄-Alkylreste bedeuten, \ eine Hydroxylgruppe, ein C₁ _₄-Alkoxyrest, eine Phen oxygruppe oder eine Aminogruppe der allgemeinet Formel

- N

R"

ist, in der R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind um Wasserstoffatome, C₁ ^-Alkylreste, p-Chlorphenyl-2-Phenylphenyläthyl- oder Cyclohexylgruppen sind

A. ein Wasserstoffatom oder ein Rest der allgemeinen Formel

R³ R⁴

—C—COY

ist, in der R³, R⁴ und Y die angegebene Bedeutung haben und D und E gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome bedeuten und R⁴ ein C₁ _4-Alkylrest ist, wenn die Reste R¹ und R² Methylgruppen sind.

Diese Verbindungen können erfindungsgemäß dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise entweder

(a) ein Bisphenol der allgemeinen Formel II

Aminogruppe der allgemeinen Formel

R⁵

-N

R"

ist. unter Bildung des entsprechenden Esters oder Amids einer Phenoxycarbonsüure der allgemeinen Formel Ib

D R³ R^J

R¹

R²

OH

(H)

O —C-COY'

v-O—A"

(Ib)

in der R¹, R², D und E die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Keton der allgemeinen Formel III

R³—CO —R⁴ (III)

in der R³ und R⁴ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und Chloroform in Gegenwart von mindestens 3 Moläquivalenten eines Alkalihydroxids zu einer Phenoxycarbonsäure der allgemeinen Formel 1 a

zur Umsetzung bringt, in der R¹, R², R³, R⁴, D, E und Y' die vorstehend angegebene Bedeutung haben und A" ein WasserstofTatom oder ein Rest der allgemeinen Formel

R³

R^J

— C--COY

R'

R²

D R³ R^J

ÄS. ^{X X}

(Jb V-O-C—COOH
C (la)

>—O— A'

ist. in der R³, R⁴ und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

Beispiele für die Alkylreste R³, R⁴, R⁵ und R⁶ sind

die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butylgruppe. Beispiele für den Alkoxyrest Y sind die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy- und tert.-Butoxygruppe. Beispiele für die Halogenatome D und E sind Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.

Die Verfahrensweisen (a), (b) und (c) können durch die nachsiehcnd wiedergegebenen Reaktionsschemata erläutert werden:

Verfahren a)

kondensiert, in der A' ein Wasserstoffatom oder ein Rest der allgemeinen Formel

R³ R-¹

— C-COOH
ist. oder

(b) das Bisphenol der allgemeinen Formel II mit einer Carbonsäureverbindung der allncmcincn Formel IV

R³ R⁴

- OH

+ CHCl₃+ R-'-CO-R⁴

-OH

(111)

X- C- COY

(IV)

in der X ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe ist, kondensiert oder

(c) das Phenoxycarbonsäurcderivat der allgemeinen Formella mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H Y'

in der Y' ein C, _d-Alkoxyresl. cine Phenoxy- oder

R¹

Alkalihydroxid

Verfahren b)

R¹

/""■OH

R'

f X-C-COY

OH

(II) (IV)

D R-¹ R^J

V-O-C'-COOH

)—O—A'

(la)

Die vorstehend wiedcrgcbcnen Verfahren werden nachstehend im einzelnen erläutert.

Verfahren a)

Umsetzung eines Bisphenols(II) mit Chloroform und einem Keton (III) in Gegenwart eines Alkalihydroxids

Bei dieser Umsetzung wird mindestens 1 Mol Chloroform tropfenweise zu einem Gemisch aus ! Mol eines Bisphenols der allgemeinen Formel Il und mindestens 1 Mol eines Kelons der allgemeinen Formel III in Gegenwart von mindestens 3 Mol eines Alkalihydroxids gegeben. Beispiele für die verwendbaren Alkalihydroxide sind Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 20 bis 150 C während 3 bis 40 Stunden durchgeführt. Je nach den Reaktionsbedingungen, z. B. den Mengenverhältnissen der Reaktionsteilnehmer, der Reaktionstemperatur und der Reaktionszeit, fällt als Hauptprodukt entweder eine Monocarbonsäure der allgemeinen Formel I a an, in der A' ein Wasserstoffatom ist, oder eine Dicarbonsäure der allgemeinen Formel Ia, in der A' der Rest

(p V-o-c-coY

Ο-Λ

	O	R1	F	R3 \
		\	(D	\ / — O—C-
Verfahren
	-Y'	D . I
+ H-
			R4 /
			-COY

R²

O—A"

'} R⁴

\ /
— C-COOH

ist. Bei der Umsetzung von etwa 1 Mol des Ketons der allgemeinen Formel III mit etwa 1 Mol Chloroform und etwa 3 Mol Alkalihydroxid je 1 Mol des Bisphenols der allgemeinen Formel II erhält man die Monocarbonsäure als Hauptprodukt, während bei Verwendung überschüssiger Mengen des Ketons, Chloroform und Alkalihydroxid die Dicarbonsäure als Hauptprodukt erhalten wird.

Die Monocarbonsäure und die Dicarbonsäure können durch übliche Reinigungsverfahren, wie Um- (Ib)

kristallisation oder Chromatographie, voneinander getrennt werden.

Die Umsetzung kann in Gegenwart von überschüssigem Chloroform und bzw. oder des Ketons der allgemeinen Formel IH oder in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Verdünnungsmittels, wie Diöx?n, Benzol oder Toluol, durchgeführt werden.

Die verfahrensgemäß eingesetzten Bisphenole der allgemeinen Formel II können nach dem in der Zeitschrift J. Amer. Chem. Soc, Bd. 61 (1939), S. 345, beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Verfahren b)

Kondensation eines Bisphenols der allgemeinen

Formel 11 mit einem n-Halogcn- oder </-Hydroxy-

ciirbonsiiurcdcrivat der allgemeinen Formel IV

Wenn der Rest X in dem Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel IV ein Halogenatom bedeutet, wird 1 Mol des Bisphenols der allgemeinen Formel II in einem inerten Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert und mit mindestens 1 Mol einer Base zur Bildung des entsprechendes Salzes umgesetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit mindestens 1 Mol des «-Halogencarbonsäurederivats der allgemeinen Formel IV, in der X ein Halogenatom bedeutet, versetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in üblicher Weise aufgearbeitet. Man erhält die entsprechenden Phenoxycarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I. Beispiele für die in diesem Verfahren verwendbaren inerten Verdünnungsmittel sind Benzol und Toluol. Beispiele für verwendbare Basen sind Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Alkalialkoholate. Alkalicarbonate, Natriummetall, Natriumhydrid und tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triäthylamin und Pyridin. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 20 bis 120^cC durchgeführt.

609627/108

Je nach den angewendeten Reaktionsbedingungen, /.. B. den Mengenverhältnissen der Reaktionsteilnehmer, der Reaktionstemperatur und der Reaktionszeit, erhalt man entweder die Monocarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I, in der Λ ein Wasserstoffatom ist, oder die Dicarbonsäurederivale der allgemeinen Formel 1, in der A den Rest

R⁽ R⁴

C COY

bedeutet. Wenn die Base und bzw. oder das n-Halogcncarbonsäurederivat der allgemeinen Formel IV in üquimolaren Mengen zum Bisphenol der allgemeinen Formel II eingesetzt werden, erhält man hauptsächlich das Monoearbonsäurederival. Das Dicarbonsäurederivat wird als Hauptprodukt erhallen, wenn sowohl die Base als auch das «-Halogencarbonsäurederivat der allgemeinen Formel IV in einer Menge von mindestens 2 Mol'Mol des Bisphenols der allgemeinen Formel II eingesetzt werden.

Bei Verwendung einer Carbonsäureverbindung der allgemeinen Formel IV, in der X eine Hydroxylgruppe bedeutet, wird 1 MoI des Bisphenols der allgemeinen Formeln mit mindestens 1 Mol des n-Hydroxycarbonsäurederivats der allgemeinen Formel IV, in der X eine Hydroxylgruppe bedeutet, in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Schwefelsäure, p-ToluolsuIfonylchlorid, Arsensäure, Borsäure, Natriumhydrogcnsulfat odrr Kaliumhydrogensulfat, und in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Verdünnungsmittels zur Umsetzung gebracht. Beispiele für verwendbare Verdünnungsmittel sind Benzol, Toluol und Dioxan. Der saure Katalysator wird in einer Menge von 0,01 bis 0,5 Mol je Mol des Bisphenols eingesetzt. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 10 bis 90° C durchgerührt.

Je nach den angewendeten Reaktionsbedingungen, z. B. den Mengenverhältnissen der Reaktionsteilnehmer, der Reaktionstemperatur und der Reaktionszeit, erhält man entweder das Monocarbonsäuredcrivat der allgemeinen Formel I, in der A ein Wasserstoffatom bedeutet, oder das Dicarbonsäurederivat der allgemeinen Formel I, in der A den Rest

R³

R⁴

bedeutet.

-C-COY

Verfahren c)

Veresterung oder Amidierung eines Phenoxycarbonsäurederivats der allgemeinen Formel I a

Das Phenoxycarbonsäurederivat der allgemeinen Formel I a oder sein reaktionsfähiger Ester wird nach üblichen Veresterungs- oder Amidierungsverfahren in den entsprechenden Ester oder das Amid der allgemeinen Formel I b übergeführt, z. B. durch Behandlung mit einem Veresterungsmittel, einem Amin oder Ammoniak. Der Ausdruck »reaktionsfähiger Ester« des Phenoxycarbonsäurederivats der allgemeinen Formel I a bedeutet z. B. ein Acylhalogenid, ein intramolekulares Säureanhydrid, einen Ester oder ein Salz der Säure. Der Ausdruck Veresterungsmittel bedeutet z. B. einen Alkohol, ein Phenol, Diazomethan, ein

Dialkylsulfat, ein Alkylhalogcnid oder ein Alkylhalogcnsulfit.

Die Veresterung bzw. Amidierung des Monocarbonsäurederivats der allgemeinen Formel Ia, in der A' ein Wasserstoffatom bedeutet, liefert den Monoester bzw. das Monoamid der allgemeinen Formel Ib, in der A' ein Wasserstoffatom bedeutet. Die Veresterung oder Amidierung des Dicarbonsäurederivats der allgemeinen Formel la, in der A' den Rest

R-' R⁴

C COOH

bedeutet, ergibt einen Diester oder ein Diamid der allgemeinen Formel Ib, in der A" den Rest

R-'

R⁴

C-COY'

bedeutet, sowie einen Monoester oder ein Monoamid der allgemeinen Formel 1 b, in der A" ein Wasserstoffatom bedeutet, je nach den Reaktionsbedingungen, den Mengenverhältnissen der Rcaktionsteilnehmer, der Reaktionstemperatur und der Reaiktionszeit.

So erhält man z. B. einen Diester der allgemeinen Formel 1 b, in der A" den Rest

R¹

R⁴

— C-COY'

und Y' einen Alkoxyrest bedeutet, wenn man I Mol des Dicarbonsäurederivats. wobei A' den Rest

R-¹

R⁴

— C-COOH

bedeutet, mit mindestens 2 Mol eines Alkohols oder mindestens 2 Mol Diazomethan zur Umsetzung bringt oder 1 Mol eines Salzes des Phenoxyclicarbonsäurederivats mit mindestens 2 Mol eines Dialkylsulfates,

eines Alkylhalogenids oder eines Alkylhalogensulfits' behandelt, oder ein Mol eines Säurehalogenids oder eines intramolekularen Säureanhydrids des Phenoxydicarbonsäurederivats mit mindestens 2 Mol eines Alkohols oder Phenols kondensiert. Bei der Umsetzung des intramolekularen Säureanhydrids des Phenoxydicarbonsäurederivats mit dem Alkohol oder Phenol kann man auch einen Monoester der allgemeinen Formel I b erhalten, in der A" ein Wasserstoffatom und Y' einen Alkoxyrest oder die Phenoxygruppe

bedeutet.

Das bei diesem Verfahren eingesetzte Phenoxycarbonsäurederivat der allgemeinen Formel I a wird nach dem Verfahren (a) oder (b) erhalten. Im Verfahren der Erfindung können die Phenoxycarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I, in der Y eine Hydroxylgruppe und bzw. oder A ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Umsetzung mit einer Base in das entsprechende Salz übergeführt werden. Die Salzbildung erfolgt an der Carboxyl- und bzw. oder phenolischen

Flydroxylgruppe. Alkalisalze können durch Umsetzung des Phenoxycarbonsäurederivats der allgemeinen Formel I, in der Y eine Hydroxylgruppe und bzw. oder A ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Natrium-

hydroxid. Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonal, Nalriumbicarbonat oder Ammoniak oder mit einem Alkalialkoholat. wie Natriummethylal. in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol S oder Äthanol, oder mit einem Alkalihydroxid, -earbonat, oder -bicarbonal in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Aceton oder Methanol, und gegebenenfalls i.i Gegenwart einer geringen Menge Wasser hergestellt werden. Die erhaltenen Alkalisalze können durch doppelte Umsetzung mit einem Erdalkalisalz, wie Calciumchlorid, in die entsprechenden Hrdalkalisalze übergeführt werden.

Verbindung

Nach dem Verfahren der Hrfindung können gende Phenoxyearbonsüurederivate hergestellt w den:

In den nachstehend aufgeführten Vcrbindun bedeutet der Rest B eine Gruppe der Formel

	C j	1,	2	IvC4H11	2	n-C4H<,	_2	CH,	CH,
B		Ci I -- COOH	CH-COOCH,	Β —<	/\_\- O — C — COOH
	CH COOH		CH,	Z — COOH	/ CH,
B	C2H5	(	'-QH7	CH, -\ \ CH, \ j
	C COOH	: — coon	N^A- ο — C — COOH
	C2H5	-QH,
B		CH,
		C-COOCH1 I
B		Li-C4H9
B -			CH,
Β —

Physikalische Konstante

F. 133 bis 135 C

in' 1.5353

n'o' 1,5291

F. 214 bis 216 C (Cyclohexylaminsab

;ii³ 1.5270

ηϊ 1,5391

F. 108 bis 110°C

Cholcsterii

spiepel-

scnkung

F. 149 bis 150.5 C 41

49

37

59

47

20

Fortsetzung

Verbindung

Physikalische Konslantc

Cholesterin-

spicgel-

scnkunp

CH₂

CIi₁

f \- ο c coocn,

CH, CH₄

>- O C COOCH₅

CH.

1.5185

CH., -

/- O — C COOC₂H₅

CH₁

CH., /- O C - COOC₂H₅

CH.,

n'_D ³ 1.5280

B- |CH₂ - COOH]

F. 141 bis 143 C

15

B ICH₂-COOC₂H,]

I-'. 7V his 78.5 C

Ferner können erfindungsgemäß auch die Methylesler. Äthylester. n-Propylcster. Isopropylester. n-Butylester. Isobutylester oder tert.-Butylester der vorgenannten Monocarbonsäuren und die Natrium-. Ka- 4S lium-. Calcium-, Magnesium-. Aluminium- oder Ammoniumsalze der Monocarbonsäuren hergestellt werden.

Die erf'indungsgcmäß hergestellten Verbindungen können /. B. oral vcrabfolct werden. Gewöhnlich be-

trägt die oral verabfolgte Tagesdosis bei Erwachsenen 0.0Ϊ bis 10 g, vorzugsweise 0.05 bis 3 g. Der Wirkstoff kann zu üblichen Arzneipräparaten zur oralen Verabreichung verarbeitet werden. Er kann z. B. in einer Kapsel eingeschlossen, in flüssiger Form, in 1 ablettcnform oder in Pulverform vorliegen. Zur Herstellung von Arzneipräparaten wird der Arzneistoifmit geeigneten Trägerstoffen vermischt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiele 1 bis Allgemeine Verfahrensvorschrift

Ein Gemisch aus einem Bisphenol und einem Salzsäure oder Schwefelsäure angesäuert. Man erhält Keton wird mit zerstoßenem Kaliumhydroxid oder bo ein öliges Produkt, das mit Äther extrahiert wird. Die Natriumhydroxid versetzt. Das Gemisch wird unter Ätherlösung wird mit verdünnter wäßriger Natrium-Rühren bei 20 bis 80" C tropfenweise mit Chloroform carbonatlösung extrahiert, mit Äther gewaschen, antrcrsetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch gesäuert und erneut mit Äther extrahiert. Die verauf 50 bis 150° C erhitzt. Danach wird das Reaktions- einigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem femisch eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser 65 Natriumsaulfat getrocknet und eingedampft. Das Versetzt. Rohprodukt wird durch Umkristallisation oder Chro-

Nach dem Abkühlen wird das erhaltene Ge- matographie gereinigt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1

«lisch mit Aktivkohle behandelt und mit verdünnter zusammengestellt.

OH

— OH

- CHCl, + R³ —CO — R⁴ KOH oder NaOH C

Beispiel Ausaan^sverbindunnen \r ' D

-4-

-OH

R' - CO —

KOH

oder

NaOH

D R¹ R⁴

\ / Ο—C—COOH

—Ο —C-COOH R^J V

Reaktion Produkt

Strukturformel

R¹

oder

D R¹ R⁴

\ /
—C-COOH

<5>-^0H
E

physikalische Konstunten

R-

(g)

Ig) Ig)

Zeit. Std. lTenip.) Ausbeute lgl

_ Γ

O ;— OH

b

CH₃COCH,

61 ε

KOH	24 e	IO
17g	(40—5Or	C) Rück
		fluß

10g

O V-OC(CH₁I₂COOH

F. 159—160 C

(aus C,,H,J

, ι

O — OH

!Oe

CH,-CO—CH,

65 g

KOH 23 g 10

28,4 g (35—40° C) Rückfluß

8g

O >—OC(CHj)₂COOH

F. 155—157⁰C (aus Äther-Petroläther)

—. >-; ο v-oh

2

CH₁COCH,

97.2 g

KOH 28 g 10 CH₃-

47.8 g (40—50" C) Rückfluß 16 c

O — C(CH,)₂COOH

F. 164—166 C

O/—OH

62

CH₃-CO-C₂H₅

44g

KOH 12 e 20

16.2 g (35^-45 C) Rückfluß

O >-O—C(CH₃)(C₂H₅)-COOH

F. 141— 143^rjC

Ausüurmsv erbindungen D

>—OH

; O v- OH

< O ;—OH

C4"' O , — OH

L '·—' CH,

R·¹—CO —R⁴

	CHC!.,	Reaktion	Produkt
KOH
oder			Strukturformel
NaOH

Zeit.
Std.
(Temp.) Ausbeule (

CH,

CH₃COCH₃ 336 g

C-

KOH 96,8 g

115 g (30—35C)Rück- /

fluß CH₃

53,2 g

O V-OC(CH₃)XOOH

CH₃-CO-CH₃ KOH 7 g

30 e 12,5 g (30—40 C) Rück

fluß 5 g

CH₃- CO- n-C,H₇ KOH 24 g

120g 36 g (45—50 C) 90 C

O V-O-C(CH₃I₂-COOH

O V-O-C(CH₃)In-C₃H₇)COOH

2g

ptiysikaüsche Konstunten

F. 142—142.5X

F. 134—135 C —

/Ic,' I—*

1,5328

CH₃COCH₃

78.8 g

KOH 22,7 g

38,8 g (30-^*0 C) Rückfluß

C -K O V-O — C(CHj)₂COOH

!fr

1,5610 μ

gelblich- °°

braunes öl

o ;—oh

QH₁₁ 1Oe

CH₃-CO-CH₃

56 a

NaOH 17 g

25 g (30-40'C) Rückfluß O >—O — C(CH₃I₂-COOH

1,5431 hellbraunes öl

Beispiel Ausuanüsverbinduntwn
Sr D

pi (.£> V-OH

R¹ — CO — R⁴·

	CHCI1	Reaktion	Pridukt
KOH
oder			Slrukturformel
NaOH

physikalische Konsumier!

α—<	CH2	-OH
	ö>
Cl-		-OH
25 g	< o
CH2-		/ C
20 g
CH,

IgI

CH₃-CO-CH₃

141,5 g

CH₁-CO-CH,

151.2»

CH₃-CO-CH₃ 50.1 e

CH₃-CO-CH₃ 56 g

Ig)

Zeit.
Std.
iTemp.l Ausbeute (g|

KOH 40,8 g 8 Cl—<^c7)>—0—C(CH,)₂ — C00H

69,8 g (30—40^GC)Rück- ^i

fluß _c„

KOH 17 g 7

35 g (30—35° C) Rückfluß

21.6g

KOH 47.6 g 7 CH₂

101.4g (35-^0-C) Rückfluß 5 a

KOH 14,46 g 8
24,4 g (3O-^O^C C) Rückfluß

O—C(CH,)₂—COOH

0 — C(CH₃I₂-COOH

Ο—C(CH₃J₂-COOH)

—C(CH,)₂C00H

F. 173^CC

farblose

Kristalle

F. 108—110 C

F. 165—166⁰C

1,5431

Ausgangsverbindungen — OH

φ ;■—oh

R-'— CO — R¹

	CHCI,	Reaktion	Produkt
KOH
oder			Strukturformel
NaOH

Ig)

(gl

Zeit. Std. I Temp.) Ausbeute Ig)

physikulische Konstanten

_ Γ

— OH

O >-0H

CH,COCH,	KOH	14,4 g	5
!0Og	32 g	(30-40	C) Rück
			fluß

CH₃COC₂H₅ 93,6 g

KOH 14.4 g 32 g (35—45"' C) Rückfluß O /—O—C(CH₃J₂-COOH

OH

CH₃

O >—O — C—COOH

OH

F. 181 —182.5 C

F. 138—141 C

O >-0H

CH,—CO—n-C,H- KOH 14.4 ε 1 12h 32 e (35-^45 C)90 C

CH₃

-—\ i

O V-O-C—COOIl

n-C,H,

O V-OH

hellbrauner harzartiger Stoff

Fortsetzung

Beispiel Aiisgangsverbindiinuen Nr. D

-OH

OH

R' CO R'

KOH CKCI,

»der

ViOII

/cn.
SlJ.

Produkt Strukturforme

\y-bcillC IiII

ph\ sik;ilischc

Kenstanten

Ui

CH₁ CH,

50 g

O V-OH

CH., _r

χ Ο /-OClCH₁^-COOH

CH1COCH,	KOH	21 ir	5	C
168g	57.7 g	135-40	C) Rück fluß	CH, \O.
				11.2 g
				CH,
C H, C OC, H,	KOH	7.5 e	10	X ο >
17O'g	20 g	140-- 50	C) Rück fluß
/—OH
CH,
-0 —C-COOH
I
CH, -OH

F. 132-135 C

1.5440

1 s.

Beispiele 19 bis 29
Verfahrensvorschrift

Eine Lösung aus dem Bisphenol in wasserfreiem Toluol wird mit einer Toluolsuspension von Natriumhydrid unter Kühlung versetzt. Nach kurzem Rühren wird das Gemisch mit einer Lösung eines a-Halogencarbonsäurederivats in Toluol tropfenweise versetzt und mehrere Stunden unter Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und das Toluol abdestilliert. Es hinterbleibt ein Rohprodukt, das durch Umkristallisation oder Chromatographie gereinigt wird. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.

Tabellen

O V-OH

R³ R⁴ R¹

\ /' NaH \ + Br—C—COY > C

R³ R⁴

O V-O-C — COY

oder C

Beispiel Nr.	Ausgangsverbindungen	c-K^V-ohJ	R2	R-	-C	R4
	R1	(ei	Br		- COY
	I ti»

R³ R⁴

/-. \ /
O /—0—C-COY

/o ;>-oh

Toluol Reaktion Produkt

Temp. Zeit Slrukturfo

Konstanten

(mil I Cl

(Sid.I Ausheule Im

2g

CH,

Br—C —COOC,H₅ 20 60 80

CH, )4-, O '-OCiCH₃)XOOC₂H₅

F. 103.5 bis
104.5 C

2 g

Br—C-COOH CH,

1.2 g

CH,

60 80

!5 « -■-.. O ;·—OC(CH,),-COOH)

j:

0.5 »

CH,-<^>	-OH	2	)^OH	2	Br-	-C-	g	- COOH	20	60 W) 2	CH,-
2g			-			CH	CH3				0.3 g
				11.2	CH-
		CH.,
	Br-	-COOC2H5	20	60—80 2	Q
l_V_y 3,84 g					1.3 g

F. 159 160 C

% O )—O—C(CH.,),-COOC,H₅ I

1.5274

Fortsetzung

Beispiel Ausgangsverbindungen
Nr.

2g

CH,

CH,

10g

OH

OH

R-' R^J

Br—C-C OY

Toluol Reaktion

Temp. Zeit

ι ml ι ι (Ί

CH, Br-C-COOC₂H₅ 20 60—80

n-C,H-

10 g

CH₃

Br-C-COOCH₅ 100 60-80

CH₃

17g

Produkt
Siruklurforniel

iStd.l Ausbeute (

CH,

—C-COOCH, n-C,H-

O V-OC(CH,(,COOC₂H₅

pln->ikali>ehe Konstanlen

1.5170

hellgelbes öl

η" 1.5233

Ν» l

CH,

CH,

\ C- / CH3	K^oV-OH	2	^oV-OH	Br-	I -c — CH3	COOH	100	60 -80 2	C- CH,
2g			5g					2.5 g
CH3		J2		CH3				CH3
I C —		Br-	ί -c — i	COOH	100	60—80 2
Fi-C5H11			I CH,				n-CjH,
2g	7g					1.5 g

-ν.' Ο ,-OCICHj₁-COOH

- OC(CH₃J₂-COOH

F. 141 -143 C

n'i

1.5431

00

Fortsetzung	R2	CH3	1	R'	**	Sg	R4	Toluol	Reaktion Temp. Zeit	Produkt Strukturforme	ι
	IgI	I C — I		Rr		-C -COY
Beispiel Ausanniisverbindunuen Nr. R1			IgI		mill	ι Ci iStd.i	Ausbeute gl
	n-CjH,,	OH		CH,			CH,
	2g		Br		100	60 -80 2
27			C2VU			H-C5H1,
					1.5 g

2g CH₃

CH₃

5g

_ 2

CH,

Br-C-COOC₂H₅ 20 70 W)

CH,

1.5	g	CH,	SO ml Benzol	Rückfluß 2	1.2 g
	-C-COOC2H5 CH,			CH,
Br			CH,
\ 7			3 ~> ο

CH,

— O — C-COOC₂H₅ CH₅

O —OQCH,),- COOCH₅

^x; ο —oh

O )—0 —C(CH₁I₂-COOC₂H₅

-, ο ;-oh

ph\sik;ilische Konstanten

in

1.5076

F. 117.5 bis 118.5 C

1.5472

Beispiele 30 und 31 Allgemeine Verfahrensvorschrift

Ein Gemisch aus dem Bisphenol und n-Hydroxyisobuttersauremethylester wird bei 20 bis 80 C mit 10 bis 20° ₀ Schwefelsaure versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Natriumcarbonat- lösung und Benzol behandelt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Umkristallisation oder Chromatographie gereinigt. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt.

-.' O — OH

CH₁

^- HO-C-COOC₂H₅ CH₁

20% —H₂SO₄ 20—80 C

C -K O )~ O—ClCH,)₂COOC₂H₅

R²

Beispiel	Aus	iianysverhin	düngen	1	HO	CH,
Sr	R'					-C -COOC2H5
		cf O	OH			CH,
	R2

I.SO,

Re.iktions- Produkl
/en

iSld.i

Strukturformel

Ausheule I

physikalische Konstanten

O —OH

26.8 g

26.4»

I Ou

O >—Ο —C(CH,)₂—COOC₂H₅

50 C 15 g

F. 103—-104.5 C

CH,

n-CH,

< O —OH

27 2

a

1.5
70 C

CH,
C —

O )^OC(CH,)₂—COOC₂H₅

13 g

1.5138
hellgelbes öl

Beispiele 32 bis 47
Allgemeine Verfahrensvorschrift

Ein Gemisch aus einem Phenoxycarbonsäurederivat. einem Alkohol, einigen Tropfen konzentrierter Schwefelsäure und gegebenenfalls Benzol wird eine bestimmte Zeit unter Rückfluß erhitzt. Hierbei wird das bei der Umsetzung gebildete Wasser zusammen mit dem Lösungsmittel abdestilliert. Das Lösungsmittel wird dem Reaktionsgemisch wieder zugeführt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Es hinterbletbt ein Rohprodukt das durch Umkristallisation oder Chromatographie gereinigt wird. Die Ergebnisse sintl in T:ihpllp IV -riicnrampnnpetpiii

33

34

O IL.

ft

konz.

lkoho

HOOD

Qi O O

J

O

O O U

Qi

χ ο

c oi C

U O O U

U U

P)

X O

:ur-'

-r

U O O U

y υ

λ Λ

0) u-,

CQ π

U —

υ ο

X O O U

y υ

O C U

χ y υ

ίο!

u ■«-.

c^ pu! \ii ^.innrer hind linsen

R¹ R^J

-Ο —C —COOH

Alkohol

Reaktion Produkt |jen/ol Zeit Strukturformel

physikalische Konstanten

O . — A'

	CH3	Ig)	lül	iStd.l	Ausheute
	/-0—C —COOH C2H5
		99% C2H5OH 20 g	Benzol 20 g	15	O
					3.5 g
		CH3
O		CH- OH CH3	Benzol 30 g	30
		20 2			5.4 u
	— O — C(CH3K-COOH

O ' — O — C(CH,),-COOH

4.3

C₁H₅OH 15.Og

Benzol 20,0 g

CH, CH,

O V-O-C-COOCH

ν ··' i N.

CH, CH₃

f V-<(O/-O—C(CHj)₂-COOC₂H₅

hellgelbes öl

n'i

1,5295

hellgelbes öl 1,5193

hellgelbes öl ηψ
1,5274

CH₃

O '■■ — O—C—COOH n-C,H-

99% CH₅OH 20 g

Benzol 20 g CH₃

O VO-C-COOC₂H₅
n-C,H,

1,5170

0.5 a

uissMn verbindungen R¹

0-C-COOH

Alkohol

Reaktion Produkt Benzol A'ii Strukturformel

physikalische Konstanten

5.5 g CH,

c —

—A'

O —O-C(CH₃)₂-COOH

;—0-ClCH₃I₂-COOH

OV-O-C(CHj)₂-COOH

CHj

'Öy-0—C-COOH

C₂H₅

Ό V oh

99% C,H,0H

a

99%

99%

C,H,OH

lÖOml

99% C,H,OH

IOO sz

Is₁I iStd.i Ausbeute lui

Benzol 8

20 iz

Benzol 10

20 e

r c-k(o>-o-C(Crf₃)₂cooc₂H₅

c —

n-C_sH„

hellgelbes öl

-0-C(CHj)₂-COOC₂H₅

ο ;—oh

CH₃

O V-O-C-COOC₂H₅ C₂H₅

ο —oh

η Ό'

2 1.5138

hellgelbes öl

F. 117-118 C

Il -

1.5600

σ

Fortsetzung

Beispiel Ausi!;int!sverhi ndungen

Nr

IuI

R^J R⁴

\ /
-O—C -COOH

A'

Alkohol

Reaktion Produkt Benzol /eil Strukturformel

igi iStd.i Aufheule n;i

ph> sikali>uhc

Konstanten

43

99% CH₅OH

5Ö a

Benzol 18 30»

C₃H-InI
X O V-O-C-COOC₂H₅

\ O ';—oh

1.5580

0.8 si

44

0—C(CHj)₂-COOH CH,

CH₃ 60 ml

CH,

X_x O /-0-CICH₃)J-COOCH

CH₃ F. 108—110 C

VoV-oh

45

CHj

CHj

35.3 g

O ^0-C(CHj)₂-COOH

O >-0H

99.5% C₂H₅OH 50 a

Benzol 10 100 g

CHj

O /—O—C(CH₃I₂-COOC₂H₅

O /-OH

1.5472

Fortsetzung

Beispiel Aiisuanusverbinclunucn

R²

IuI

R-' R⁴

_s \ / O >-O—C-COOH

Alkohol

Reaktion Produkt Benzol /en Strukturforme

physikalische Konstanten

lJ ι Xu-hciile it!!

>—Ο—C-COOH

W. 5 'Ό C H, OH 2(X) nil

yy	.5 Il	Bon/ol :i.:
C	H, (JH	50 ml
50	nil

Benzol 21.5 C

KX) -ι

Ti-C₅H_n
24.5 -

QH₅
--0-C-COOC₂H₅

cn,

1.5436

■ G —-OH

CH,

O -C- COOC;H₅
CH,

1.54SO

-OH

Beispiele 4S bis Allgemeine Verfahren*Vorschrift

Durch Umsetzungeines l,l-Bis-(4'-hydroxyphenyl)-carbonsaurederi\ats mit Thionylchlorid «ird das Säurechlorid erhalten.

In ein Gemisch eines Amins, wasserfreiem Äther und Diäthylamin wird tropfenweise eine Lösung des vorgenannten Saureehlorids in wasserfreiem Äther bei einer Temperatur von 10 bis 15 C Begeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch bei der gleichen Temperatur gerührt und anschließend noch einige Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abültnert und umkristallisiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengestellt.

43

44

ö O

T. Y.

χ.

U X

X Y.

O O

X Lj U

\ ο

O ':

Ιοι

"I =§1

rl«·, DC r ι

— f- I r-,

r ι —

7 §

rl rir,

•3 2

:3 C/)

^ 1

O O

U O ^:

IU

'E

U O U

(J

O U

U U

Hei spie I 52

Vl·

Herstellung von CyCIo-CJI₁₁₁-Ip-CJl₄OC(CH ,I₂CONI I₂],

Km Gemisch aus IO ml 28%igem wäßrigem Ammoniak und 5OmI 1,2-Diehloräthan wird tropfenweise mit einem Gemisch aus 30 ml 1,2-Dichloräthan und 9 g des Säurechlorids versetzt, das durch Umsetzung von IO g 1,1 - Bis - (4' - hydroxyphenyl) - cyelohexan-O,O-diisobultcrsäure und 5 g Thionylchlorid erhalten worden war. Das Reaktionsgemisch wird während der Zugabe bei 0 bis 5" C gehalten. Nach beendeter Zugabe wird das Rcaklionsgemisch 5 Stunden bei K) C gerührt, anschließend mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, Fs hinterbleiben 4 g Produkt in Form hellgelber Kristalle, die durch Umkristallisation gereinigt werden.

Berechnet ... C 71,20, H 7,82, N 6.39; gefunden .... C 70,92, Il 7,76. N 6.37.

Beispiel 53

Herstellung von W₁C - I p-C₍,H₄()C(CH,)₂C()()C₂H₅],

IUn Gemisch aus 20g Bis-(4-hydroxyphenyl)-methan. 151.2 g Aceton und 101,4 g Kaliumhydroxid wird bei 35 bis 40" C tropfenweise mit 47.6 g Chloroform versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel abdcstilliert. der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird eingedampft. Fs hinterbleibt ein öliger Rückstand, aus dem durch Behandlung mit einer Säure die freie Carbonsäure in Freiheit gesetzt wird.

Die rohe freie Carbonsäure wird mit Äthanol veresterl. und der erhaltene lister wird an aktiviertem neutralem Aluminiumoxid ehromatographisch gereinigt. Ausbeute IOg Fster; n;' = 1,5185.

2.s

.15 Berechnet
gefunden .

C 70,07, H 7.26; ("Ό.27, Il 7.37.

Beispiel 54

I lerstellung von

KII₁I₂CIP-CJI₄ O (CHJ₂COOK],

Die im Beispiel 5 erhaltene Dicarbonsäure wird unter gelindem Frwärmen mit IO%iger wäßriger Kaliumhydroxidlösung versetzt. Man erhält farblose Plättchen, die in Wasser etwas löslich sind. 1-'. >22(V C.

Die Wirkung der eiTmdungsgemäß hergestellten Verbindungen bei der Fmiedrigung des C'holesterinbluispiegels wurde an männlichen Mäusen (15 bis 18 g schwer) untersucht, die mit einem normalen, handelsüblichen Futter in Tablettenform gefüttert wurden. Fs werden Gruppen von mindestens 6 Mäusen gebildet, und den Tieren wird intravenös 500 mg-kg oxyäthyliertes tert.-Octylphenol-Formaldehyd-Kondensat, nachstehend als* »OPF-Kondensat« bezeichnet, injiziert. Die Testverbindungen werden den Mäusen in geeigneten Dosen unmittelbar nach der Injektion der OPF-Kondensat-Lösung oral verabreicht. Finer Gruppe der Mäuse wird OPF-Kondensat-injiziert; diese Gruppe erhält keine Testverbindung, sondern nur einen Trägerstoff. Diese Gruppe dient als »OPI-Kondensal-inji/ierte Kontrollgruppe«. Fine andere Gruppe der Mäuse wird überhaupt nicht behandelt und dient als normale Kontrollgruppe.

24 Stunden nach der Injektion der OPF-Kondensat-Lösung werden die Mäuse getötet und der Cholesteringehalt im Serum bestimmt. Die Cholcsterinspiegclsenkung wird nach folgender Gleichung berechnet:

Cholestcnnspicgelscnkimg -: I "!'J'-Kundcnsal-inji/icrtc Kontmllpruppe | [behandelte Mäuse]

[ OIM-kondcnsal-mji/icne Konuollgruppe | | normale Kontrollgruppe]

Die Klammern bedeuten die Mittelwerte des Serumcholesterins. Der Ausdruck [ OPF-Kondensat-inii- , ,

L- π τ u ι .. τι j \λ ι W-ibiiuhini: inn Haspid

zierte KontrollgruppcJ bedeutet z. B. den Mittelwert des Serumcholestcrins S (mg/dl) der OPF-Kondensatinjizierten Kontrollgruppc. Die Frgebnisse sind in Tabelle Vl zusammengestellt.

(!1c

rinspk'L!l'i-

senk'ing I" 01

Tabelle Vl
Verbindung von Beispiel

so 16

Cholesic- ■ ο

rinspiegelsenkung „

(%]

19

29

55

24

19

20 ⁶⁵ 19 57 83 89 58 18 25 70 50 20 43 20 38 22 34 42 60 20

4α*

Fortsetzung

Verbindung νυη Beispiel

33 34 36 42 43 44 46 47 48 49 50 51 52 53 54

	5	Verbindung von Beispiel	\_/	Clofibrat	CH, CH3	rbinduiml	Cholesle-
					X /'	rinspiegel-
Choleste-				>—O—C-COOH	senkung
rinspiegel-
senkung	IO			— OH	i%)
(%)				CH3 CH,
	15		\ / -O — C-CQOCH,
20		/χ /
21		/~\-CH ~~
22			~OH	61
64 27	20
47 18
56		/, S /\ /	f(/-(p-Chlorphenoxy)-isobutters;iure;ithyl-
20		\_J/~CH	ester. Vercleichsve
21	2S	63
25
19
20	16
32
42

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   1. Phenoxycarbonsäuren und deren Derivate der allgemeinen Formel I

   4. Phenoxycarbonsäure der Forme!

   ÖVo-C(CH₃)(n-C₃H-)-COOH

   R¹

   D R³ R⁴

   \ /
   Ο—C-COY

   Ο—Α

   (D

   in der R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, C^g-Alkylreste oder Phenyl- oder Tolylgruppen bedeuten oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cycloalkylidengruppe mit 4 bis 9 Ringkohlenstoffatomen oder eine p-Methylcyclohexylidengruppe bilden, R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder C₁ _4-Alkylreste bedeuten, Y eine Hydroxylgruppe, ein C!_₄-Alkoxyrest, eine Phenoxygruppe oder eine Aminogruppe der allgemeinen Formel

   — N

   R⁵

   R^h

   ist, in der R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, C₁ _₄-Alkylreste, p-Chlorphenyl-, 2-Phenylphenyläthyl- oder Cyclohexylgruppen sind, A ein Wasserstoffatom oder ein Rest der allgemeinen Formel

   40

   R³

   R⁴

   -C-COY

   ist, in der R³, R⁴ und Y die angegebene Bedeutung haben und D und E gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome bedeuten und R⁴ ein C₁ _₄-Alkylrest ist, wenn die Reste R¹ und R² Methylgruppen sind.

   2. Phenoxycarbonsäure der Formel

   OV-O — C(CH₃I₂- COOH

   O >-O—C(CH₃J₂-COOH

   3. Phenoxycarbonsäure der Formel

   /(θ >O-C(CH₁)(C₂H₅) COOH

   \ O /OC(CH,KC₂H₅) C(K)II

   45

   55

   60

   / O Vo-C(CH₃Kn-C₃H₇J-COOH 5. Phenoxycarbonsäure der Formel

   OH

   6. Phenoxycarbonsäure der Formel

   O - C(CH₃)(C₂H₅) - COOH

   O VOH

   7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

   (a) ein Bisphenol der allgemeinen Formel II

   R¹

   R²

   OH

   OH

   (H)

   in der R¹, R², D und E die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Keton der allgemeinen Formel III

   R³ —CO —R⁴

   (III)

   in der R³ und R⁴ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und Chloroform in Gegenwart von mindestens 3 Moläquivalenten eines Alkalihydroxids zu einer Phenoxycarbonsäure der allgemeinen Formel 1 a

   R'

   \ /
   -O—C—COOH

   -O-A'

   Hai

   kondensiert in der Λ' ein Wasscrstoffatom oder ein

   Rest der allgemeinen Formel

   R³ R⁴

   — C-COOH

   ist. oder

   (b) das Bisphenol der allgemeinen Formel II mit einer Carbonsäureverbindung der allgemeinen Formel IV