DE2017331B2

DE2017331B2 - Phenoxycarbonsäuren, deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2017331B2
Application number: DE2017331A
Authority: DE
Inventors: Kunio Agatsuma; Shunji Toyonaka Aono; Yasushi Ibaragi Nakamura; Yoshihiro Tanaka
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1969-04-16
Filing date: 1970-04-10
Publication date: 1975-11-20
Also published as: US3821404A; DE2017331A1

Description

R³ R⁴

\ /
X—C-COY

UV)

in der X ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe ist, kondensiert oder

(c)das Phenoxycarbonsäurederivat der allgemeinen Formel 1 a mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H-Y'

in der Y'ein C₁ _₄-Alkoxyrest, eine Phenoxy- oder Aminogruppe der allgemeinen Formel

R⁵

—N

ist, unter Bildung des Esters oder Amids einer Phenoxycarbonsäure der allgemeinen Formel I b

D R³

R⁴

Die Erfindung betrifft Phenoxycarbonsäuren, deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

Die Arterisklerose ist eine Krankheit, von der ältere Menschen befallen werden und für die es bisher keine befriedigende Therapie gab. Die Ursache der Arteriosklerose ist bis jetzt unbekannt. Sie äußert sich histopathologisch in der Abscheidung von Lipiden im Blut. Dementsprechend widmete sich die Forschung dem gestörten Lipidstoffwechsel, und den außergewöhnlich hohen Cholesterinblutspiegeln wurde besondere Beachtung geschenkt.

Es sind verschiedene experimentelle und klinische Tatsachen bekanntgeworden, die auf eine Beziehung zwischen der Arteriosklerose und einem erhöhten Cholesterin- oder Lipidblutspiegel hinweisen. Somit ist die Entwicklung von Arzneistoffen zur Verringerung eines erhöhten Cholesterin- oder Lipidblutspiegels von besonderer Bedeutung zur Verhinderung der Arteriosklerose. Es wurden zwar in den verschiedensten Laboratorien große Anstrengungen unternommen, derartige Arzneistoffe zu entwickeln, und es wurde eine Anzahl von ihnen auch klinisch untersucht, doch erwies sich Keine dieser Verbindungen vollständig befriedigend. Einige dieser Verbindungen sind verhältnismäßig wirksam, doch haben sie unangenehme Nebenwirkungen, während andere Verbindungen ungenügend wirksam sind, so daß sie in großen Dosen verabfolgt werden müssen.

Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen herzustellen, die den Cholesterin- und Lipidblutspiegel wirksam erniedrigen und praktisch ungiftig sind. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Die Erfindung betrifft somit neue Phenoxycarbonsäuren und deren Derivate der allgemeinen Formel 1

R¹

O—C—COY'

O—A"

(Ib)

in der R¹, R², R³, R⁴, D, E und Y' die vorstehend angegebene Bedeutung haben und A" ein Wasserstoffatom oder ein Rest der allgemeinen Formel

R⁴

R³

in der R³, R⁴ und Y die in Anspruch I angegebene Bedeutung haben, zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die nach (a) oder (b) erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer Base in das entsprechende Salz überführt.

8. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmittel und bzw. oder Hilfsstoffen.

R¹

R²

D R³ R⁴

\ /
O—C-COY

Ο—Α

in der R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Q-g-Alkylreste oder Phenyl- oder Tolylgruppen bedeuten oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cycloalkylidengruppe mit 4 bis 9 Ringkohlenstoffatomen oder eine p-Methylcyclohexylidengruppe bilden, R³ und R* gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder C₁ _₄-Alkylreste bedeuten, Y eine Hydroxylgruppe, ein C₁ _₄-Alkoxyrest, eine Phenoxygruppe oder eine Aminogruppe der allgemeiner Formel

-N

ist, in der R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind um Wasserstoffatome, C₁ _₄-Alkylreste, p-Chlorphenyl-2-Phenylphcnyläthyl- oder Cyclohexylgruppen sind

A ein Wasserstoffatom oder ein Rest der allgemeinen Formel

R³ R^J

—C-COY

ist, in der R³, R⁴ und Y die angegebene Bedeutung haben und D und E gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome bedeuten und R⁴ ein Q-4-Alkylrest ist, wenn die Reste R¹ und R² Methylgruppen sind.

Diese Verbindungen können erfindungsgemäß dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise entweder

(a) ein Bisphenol der allgemeinen Formel II

Aminogruppe der allgemeinen Formel

R⁵

— N

\
R"

ist, unter Bildung des entsprechenden Esters oder Amids einer Phenoxycarbonsäure der allgemeinen Formel Ib

15 R¹

OH

R²

D R³ R"¹

\ /
O—C—COY'

O—A"

(Ib)

R²

(ID

OH

in der R¹, R², D und E die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Keton der allgemeinen Formel III

R³—CO —R* (III)

in der R³ und R⁴ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und Chloroform in Gegenwart von mindestens 3 Moläquivalenten eines Alkalihydroxids zu einer Phenoxycarbonsäure der allgemeinen Formel I a

R³

- C—COOH

35

40

zur Umsetzung bringt, in der R¹, R²,R³, R⁴, D, E und Y' die vorstehend angegebene Bedeutung haben und A" ein Wasserstoffatom oder ein Rest der allgemeinen Formel

R³ R^J

—C—COY

ist, in der R³, R⁴ und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

Beispiele für die Alkylreste R³, R⁴, R⁵ und R⁶ sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butylgruppe. Beispiele für den Alkoxyrest Y sind die Methoxy-, Athoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy- und tert.-Butoxygruppe. Beispiele für die Halogenatome D und E sind Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.

Die Verfahrensweisen (a), (b) und (c) können durch die nachstehend wiedergegebenen Reaktionsschemata erläutert werden:

45 Verfahren a)

kondensiert, in der A' ein Wasserstoffatom oder ein Rest der allgemeinen Formel

R³ R^J

—C-COOH
ist, oder

(b) das Bisphenol der allgemeinen Formel II mit einer Carbonsäureverbindung der allgemeinen FormellV

+CHCI3 + R³—CO —R⁴

OH

(H)

(IH)

X—C-COY

(IV)

60

in der X ein Halogenaiom oder eine Hydroxylgruppe ist, kondensiert oder

(c) das Phenoxycarbonsäurederivat der allgemeinen Formel I a mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H-Y'

in der Y' ein C, _₄-Alkoxyrest, eine Phenoxy- oder R¹

Alkalihydroxid

R²

D R³ R⁴

\ /
O—C—COOH

da)

O—A'

Verfahren b)

_R.

OH

_{R R}

+X-C-COY

(H)

(IV)

R¹

R²

D R³ R^J

\ /
O—C—COY

Ο—Α

E
(D

Verfahren c)

R¹

R²

D R³ R⁴

\ /
O—C-COOH

O—A'

R¹

H-Y' \
► C

R²

D R³ R⁴

\ /
O—C-COY'

O—A"

(Ia)

Die vorstehend wiedergebenen Verfahren werden nachstehend im einzelnen erläutert.

Verfahren a)

Umsetzung eines Bisphenols (II) mit Chloroform und einem Keton (III) in Gegenwart eines Alkalihydroxids

Bei dieser Umsetzung wird mindestens 1 Mol Chloroform tropfenweise zu einem Gemisch aus 1 Mol eines Bisphenols der allgemeinen Formel II und mindestens 1 Mol eines Ketons der allgemeinen Formel III in Gegenwart von mindestens 3 Mol eines Alkalihydroxids gegeben. Beispiele für die verwendbaren Alkalihydroxide sind Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 20 bis 150⁰C während 3 bis 40 Stunden durchgeführt. Je nach den Reaktionsbedingungen, z.B. den Mengenverhältnissen der Reaktionsteilnehmer, der Reaktionstemperatur und der Reaktionszeit, fällt als Hauptprodukt entweder eine Monocarbonsäure der allgemeinen Formel I a an, in der A' ein Wasserstoffatom ist, oder eine Dicarbonsäure der allgemeinen Formel la, in der A' der Rest

R³ R⁴

— C—COOH

ist Bei der Umsetzung von etwa 1 Mol des Ketons der allgemeinen Formel Hl mit etwa 1 Mol Chloroform und etwa 3 Mol Alkalihydroxid je 1 Mol des Bisphenols der allgemeinen Formel II erhält man die Monocarbonsäure als Hauptprodukt, während bei Verwendung überschüssiger Mengen des Kelons, Chloroform und Alkalihydroxid die Dicarbonsäure als Hauptprodukt erhalten wird.

Die Monocarbonsäure und die Dicarbonsäure können durch übliche Reinigungsverfahren, wie Um-(Ib)

kristallisation oder Chromatographie, voneinander getrennt werden.

Die Umsetzung kann in Gegenwart von überschüssigem Chloroform und bzw. oder des Ketons der allgemeinen Formel III oder in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Verdünnungsmittels, wie Dioxan, Benzol oder Toluol, durchgeführt werden.

Die verfahrensgemäß eingesetzten Bisphenole der allgemeinen Formel 11 können nach dem in der Zeitschrift J.Amer.Chem.Soc., Bd. 61 (1939). S. 345.

45

40

beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Verfahren b)

Kondensation eines Bisphenols der allgemeinen

Formel 11 mit einem «-Halogen- oder «-Hydroxy-

carbonsäurederivat der allgemeinen Formel IV

Wenn der Rest X in dem Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel IV ein Halogenatom bedeutet, wird 1 Mol des Bisphenols der allgemeinen Formel Il in einem inerten Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert und mit mindestens 1 Mol einer Base zur Bildung des entsprechendes Salzes umgesetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit mindestens 1 Mol des «-Halcgencarbonsäurederivats der allgemeinen Formel IV, in der X ein Halogenatom bedeutet versetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in üblicher Weise aufgearbeitet. Man erhält die entsprechenden Phenoxycarbonsäurederivate der allgemeinen Formell. Beispiele für die in diesem Verfahren verwendbaren inerten Verdünnungsmittel sind Benzol und Toluol. Beispiele für verwendbare Basen sind Kaliumhydroxid. Natriumhydroxid, Alkalialkoholate, Alkalicarbonate. Natriummetall, Natriumhydrid und tertiäre Amine, wie Trimethylamin. Triethylamin und Pyridin. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 20 bis 120 C durchseführt.

Je nach den angewendeten Reaktionsbedingungen, z. B. den Mengenverhältnissen der Reaktionsteilnehmer, der Reaktionstemperatur und der Reaktionszeit, erhält man entweder die Monocarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I, in der A ein Wasserstoffatom ist, oder die Dicarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I, in der A den Rest

R³ R⁴

— C-COY

bedeutet. Wenn die Base und bzw. oder das (/-Halogencarbonsäurederivat der allgemeinen Formel IV in äquimolaren Mengen zum Bisphenol der allgemeinen Formel II eingesetzt werden, erhält man hauptsächlich das Monocarbonsäurederivat. Das Dicarbonsäurederivat wird als Hauptprodukt erhalten, wenn sowohl die Base als auch das «-Halogencarbonsäurederivat der allgemeinen Formel IV in einer Menge von mindestens 2 Mol/Mol des Bisphenols der allgemeinen Formel 11 eingesetzt werden.

Bei Verwendung einer Carbonsäureverbindung der allgemeinen Formel IV, in der X eine Hydroxylgruppe bedeutet, wird 1 Mol des Bisphenols der allgemeinen Formel 11 mit mindestens 1 Mol des a-Hydroxycarbonsäurederivats der allgemeinen Formel IV, in der X eine Hydroxylgruppe bedeutet, in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Schwefelsäure, p-Toluolsulfonylchlorid, Arsensäure, Borsäure, Natriumhydrogensulfat oder Kaliumhydrogensulfat, und in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Verdünnungsmittels zur Umsetzung gebracht. Beispiele für verwendbare Verdünnungsmittel sind Benzol, Toluol und Dioxan. Der saure Katalysator wird in einer Menge von 0,01 bis 0,5 Mol je Mol des Bisphenols eingesetzt. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 10 bis 90° C durchgeführt.

Je nach den angewendeten Reaktionsbedingungen, z. B. den Mengenverhältnissen der Reaktionsteilnehmer, der Reaktionstemperatur und der Reaktionszeit, erhält man entweder das Monocarbonsäurederivat der allgemeinen Formel I, in der A ein Wasserstoffatom bedeutet, oder das Dicarbonsäurederivat der allgemeinen Formel I, in der A den Rest

R³

R*

bedeutet.

—C-COY

Verfahren c)

Veresterung oder Amidierung eines Phenoxycarbonsäurederivats der allgemeinen Formel Ia

Das Phenoxycarbonsäurederivat der allgemeinen Formel Ia oder sein reaktionsfähiger Ester wird nach üblichen Veresterungs- oder Amidierungsverfahren in den entsprechenden Ester oder das Amid der allgemeinen Formel Ib übergeführt, z. B. durch Behandlung mit einem Veresteningsniittel, einem Amin oder Ammoniak. Der Ausdruck »reaktionsfähiger Ester« des Phenoxycarbonsäurederivats der allgemeinen Formel I a bedeutet z. B. ein Acylhalogenid, ein intramolekulares Säureanhydrid, einen Ester oder ein Salz der Säure. Der Ausdruck Veresierungsmittel bedeutet 7 R. einen Alkohol, ein Phenol, Diazomethan, ein Dialkylsulfat, ein Alkylhalogenid oder ein Alkyl halogensulfit.

Die Veresterung bzw. Amidierung des Monocarbon säurcderivats der allgemeinen Formel I a, in der A ein Wasserstoffatom bedeutet, liefert den Monoeste bzw. das Monoamid der allgemeinen Formel 1 b. in der A' ein Wasserstoffatom bedeutet. Die Vereste rung oder Amidierung des Dicarbonsäurederivats der allgemeinen Formel 1 a, in der A' den Rest

— C—COOH

bedeutet, ergibt einen Diester oder ein Diamid de allgemeinen Formel I b, in der A" den Rest

R³ R⁴

\ /
-C-COY'

bedeutet, sowie einen Monoester oder ein Monoamid der allgemeinen Formel I b, in der A" ein Wasserstoffatom bedeutet, je nach den Reaktionsbedingungen den Mengenverhältnissen der Reaktionsteilnehmer, der Reaktionstemperatur und der Reaktionszeit.

So erhält man z. B. einen Diester der allgemeinen Formel Ib, in der A" den Rest

R³

R⁴

— C—COY'

und Y' einen Alkoxyrest bedeutet, wenn man 1 Mo! des Dicarbonsäurederivats, wobei A' den Rest

R³ R⁴

— C —COOH

bedeutet, mit mindestens 2 Mol eines Alkohols ode mindestens 2 Mol Diazomethan zur Umsetzung bringj oder 1 Mol eines Salzes des Phenoxydicarbonsäure derivats mit mindestens 2 Mol eines Dialkylsulfatesj

eines Alkylhalogenids oder eines Alkylhalogensulfit behandelt, oder ein Mol eines Säurehalogenids ode eines intramolekularen Säureanhydrids des Phenoxy dicarbonsäurederivats mit mindestens 2 Mol eine: Alkohols oder Phenols kondensiert. Bei der Umset zung des intramolekularen Säureanhydrids des Phen oxydicarbonsäurederivats mit dem Alkohol oder Phe nol kann man auch einen Monoester der allgemein» Formel Ib erhalten, in der A" ein Wasserstoffaton und Y' einen Alkoxyrest oder die Phenoxygrupr*

bedeutet.

Das bei diesem Verfahren eingesetzte Phenoxycarl bonsäurederivat der aligemeinen Formel I a wird nacl dem Verfahren (a) oder (b) erhalten. Im Verfahren dej Erfindung können die Phenoxycarbonsäurederivat der allgemeinen Formel I, in der Y eine Hydroxyl gruppe und bzw. oder A ein Wasserstoffatom be deutet, durch Umsetzung mit einer Base in das ent sprechende Salz übergeführt werden. Die Salzbildun erfolgt an der Carboxyl- und bzw. oder phenolischei

Hydroxylgruppe. Alkalisalze können durch Umset zung des Phenoxycarbonsäurederivats der allgemeine! Formell, in der Y eine Hydroxylgruppe und bzw oder A ein Wasserstoflatom bedeutet, mit Natrium

11

hydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Ka- Nach dem Verfahren der Erfindung können fc

liumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Ammoniak gende Phenoxycarbonsäurederivate hergestellt we oder mit einem Alkalialkoholat, wie Natriummethylat, den:

in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise In den nachstehend aufgeführten Verbindunge einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol 5 bedeutet der Rest B eine Gruppe der Formel oder Äthanol, oder mit einem Alkalihydroxid, -carbonat, oder -bicarbonat in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Aceton oder Methanol, und / q \ q_

gegebenenfalls in Gegenwart einer geringen Menge Wasser hergestellt werden. Die erhaltenen Alkalisalze können durch doppelte Umsetzung mit einem Erdalkalisalz, wie Calciumchlorid, in die entsprechenden ν ο > o-

Erdalkalisalze übergeführt werden.

Verbindung

Physikalische Konstante

Cholestcrin-

spiegel-

senkung

[ CH, B— CH-COOH

C-COOH

C₂H₅

B —

I CH-COOH

F. 149 bis 150.5 C 41

F. 133 bis 135 C ni' 1.5353

49

37

-L CH-COOCH₃

TJ

CH₃

C —COOH

I J-C₄H₉

B —

V- O — C — COOH

/ I

CH,

nl' 1.5291

F. 214 bis216C (Cyclohexylaminsalz)

n'i 1.5270

π? 1.5391

F. 108 bis

59

47

20

Fortsetzung

Verbindung Physikalische Konstante Cholesterin-

spiegel-

senkung

CH,
V-O-C-COOCH₅

CH,
CH₃

Ο —C-COOC₂H₅ CH,

n'S 1,5185

CH₃

n'i 1,5280

18

B — [CH. — COOH]

F. 141 bis 143 C

15

B — [CH₂ — COOC₂H₅]

F. 77 bis 78,5 C

Ferner können erfindungsgemäß auch die Methylester, Äthylester, n-Propylester, Isopropylester, n-Butylester, Isobutylester oder tert.-Butylester der vorgemannten Monocarbonsäuren und die Natrium-, Ka-Hum-, Calcium-, Magnesium-, Aluminium- oder Ammoniumsalze der Monocarbonsäuren hergestellt werden.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können z. B. oral verabfolgt werden. Gewöhnlich bcträgt die oral verabfolgte Tagesdosis bei Erwachsener 0,01 bis 10 g, vorzugsweise 0,05 bis 3 g. Der Wirkstoff kann zu üblichen Arzneipräparaten zur oraler Verabreichung verarbeitet werden. Er kann z. B. ir einer Kapsel eingeschlossen, in flüssiger Form, ir Tabiettenform oder in Pulverform vorliegen. Zui Herstellung von Arzneipräparaten wird der Arzneistoff mit geeigneten Trägerstoffen vermischt
Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiele 1 bis Allgemeine Verfahrensvorschrift

Ein Gemisch aus einem Bisphenol und einem Salzsäure oder Schwefelsäure angesäuert. Man erhall Keton wird mit zerstoßenem Kaliumhydroxid oder 60 ein öliges Produkt, das mit Äther extrahiert wird. Dii Natriumhydroxid versetzt. Das Gemisch wird unter Ätherlösung wird mit verdünnter wäßriger Natrium Rühren bei 20 bis 8O⁰C tropfenweise mit Chloroform
versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch

*uf 50 bis 150° C erhitzt. Danach wird das Reaktionscarbonatlösung extrahiert, mit Äther gewaschen, an gesäuert und erneut mit Äther extrahiert. Die ver einigten Ätherextrakte werden über wasserfreien-

gemisch eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser 65 Natriumsaulfat getrocknet und eingedampft. Da;

versetzt. Rohprodukt wird durch Umkristallisation oder Chro

Nach dem Abkühlen wird das erhaltene Ge- matographie gereinigt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1

dem Abkühlen wird das erhaltene Gemisch mit Aktivkohle behandelt und mit verdünnter zusammengestellt.

D
I

-OH

+ CHCl₃

-OH

<

+ R³—CO—R⁴ KOH

oder NaOH

R¹

ζρ\-Ο—C—COOH

R¹

D

\

R⁴
/

M

N)
O

R¹

oder
^V—\

<&

\ /
—0—C-

-COOH

/
\_

Ausgangsverbindungen
D
R> <JV-OH

>VV0H

<\)^O—C-COOH

V—\

/

C

r^^ / \
E R³ R⁴

<?>

-OH

R²

E

R-'- CO— R-¹

KOH
oder
NaOH

CHCl₁

Reaktion Produkt
Strukturformel

I
E

physikalische
Konstunten

Beispiel
Nr.

Ig) (g)

(Temp.) Ausbeute (g)

g

CHjCOCH,

61 g

KOH 24 g 10

17 g (40—5O^C C) Rückfluß

O y— OC(CHO₂COOH

F. 159—16O⁰C (aus C_hH„)

O V-OH

g

CH₃-CO-CH₁ KOH

65 g " 28.4 g

23 g 10

(35-40° C) Rückfluß

O V-OC(CH,)₂COOH

F. 155— 157^C C (aus Äther-Petroläther)

OH CH₃COCH,

J² 97,2 g

KOH 28 g 10 CH₃

47,8 g (40—50= C) Rückfluß 16 g

O >—0—C(CH₃J₂COOH

CH₃-CO-C₂H₅ KOH 12 g 20

44 g 16,2 g (35-45^c C) Rück

O >-0—C(CH₃)(C₂H₅)-COOH

F. 164—166⁰C

F. 141—143⁰C

icispicl Ausyaniisverbindungen

Ir. * D

OH

R¹ —CO —R^J

	CHCl,	Reaktion	Produkt
KOH
oder			Strukturformel
NaOH

Ig)

(g)

Ig)

Zeit. Std. iTemp.) Ausbeute Ig)

CH₃

CH₃COCH₃

336 g

KOH 96,8 g 10 C

115 g (30—35°C)Rück- / fluß CH₃

53,2 g

OC(CH₃J₂COOH

CH₃-CO-CH₃ KOH 7 g

30 g

12.5 g (30—40° C) Rückfluß 5 g

O >—0—C(CHj)₂-COOH

CH₃—CO—n-C,H₇ KOH 24 g

12O'g " 36g (45—50^cC)90°C

2g

physik«««!« Konstunten

F. 142—142,5⁰C

F. 134—135⁰C _-

oVo- C(CH₃Kn-C₃H₇)COOH η V

^ J² 1,5328

CH₁COCH₃ 78,8 g	KOH 38,8 g	22,7 g 10 (30^K)^c C) Rück fluß	/ CH 19,4 g	O >-0—C(CH,)₂C00H S-S J₂	nf 1,5610 gelblich braunes öl
				Ί
CH₃-CO-CH, 56 g	NdOH 25 g	17g 10 (30—40" C) Rück fluß	CH_{3 r}	>—O—C(CH,)₂—COOH J²	ηϊ 1.5431 hellbraunes U
			( (
-5^Hll
12,5 g

Λ·'

Beispiel Ausgangsverbindungen Nr. D

OH

IgI

26.8 g

O >-OH

26,8 g

O >-OH

R-'- CO- R^a

Ig)

CH₃COC₂H₅ 93.6 e

	C H Ο,	Reaktion	Produkt
KOH
oder			Strukturformel
NaOH

IgI Ig)

Zeit. Std. (Temp.) Ausbeute (g)

CH₁COCH,	KOH	14,4 g	5
100 g	32 g	(30—40°	C) Rück
			fluß

KOH 14.4 g 32 g (35—45"^J C) Rückfluß

CH₁-CO-Ii-C₃H₇ KOH 14,4 g 112'g 32 g (35—45 C) 90⁰C

0-C(CHO₂-COOH

O >-OH

O >-O—C-COOH

physikalische Konstanten

F. 181—182.5 C

ο -τ-

I—»

F. 138—141 C

N)

hellbrauner harzartiger Stoff

Fortsetzung

Beispie! Ausgungsverbinduniien Nr. D

Igt

R·¹ —CO —R⁴

OH

Igt

	CHCI.,	Reaktion	Produkt
KOH
oder			Strukturformel
NaOH

lg»

IgI

Zeit. Std. I Tempi Ausbeute IuI

physikalische Konstanten

CH, C

CH,

50 g

OH

CHjCOCH, 168'g

KOH 21 g 5

57.7 g (35—40^c C) Rückfluß

CH, C

CH,

11.2 g

O >-OC(CHj)₂-COOH

O >-0H

F. 132—135 C

CH₁COC₂H₅ 17Og

KOH 7.5 g 10

20 g (40—50-C) Rückfluß

CH,

CH, I Ο—C—COOH

C₂H₅ OH

1.5440

Beispiele 19 bis Verfahrensvorschrift

Eine Lösung aus dem Bisphenol in wasserfreiem Toluol wird mit einer Toluolsuspension von Natriumhydrid unter Kühlung versetzt. Nach kurzem Rühren wird das Gemisch mit einer Lösung eines α-Halogencarbonsäurederivats in Toluol tropfenweise versetzt und mehrere Stunden unter Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und das Toluol abdestilliert Es hinterbleibt ein Rohprodukt, das durch Umkristallisation oder Chromatographie · !j i: ci,„ic.o<. cinri in T'ihpllp H 7i]sammenßestellt.

ι a Del le
R¹
\

Il
/ y

+
2

R^J R⁴ Ft¹
\ / Nail \

<

R-¹ R⁴
Br-C-COY

CH₃

:—COOc₂H₅

°>

R³ R⁴
\ /

-

2

oder

R¹
\

X

R' R*
\ /
^O—C-COY

C-

^Oj^-OH

Ausgiingsverbindungcn
R'

Br—C-COY » C-

DH Br-C

-H,

Toluo

O—C-COY

-

Zeit

C
/Χ

Bcispiel
Nr.

R¹

(Sl

(

Reaktion
Temp.

Produkt
Strukturformel

(»ι

(ml)

IStd

)

( C)

Ausbeute (gl

χ / I χ ^v-' /

20

2

19

2g

60—80

O

-OC(CH₃J₂COC

1,5 g

2g

11,2 g

CH₃ [ Br-C-

J2 I

CH₃

COOH 20 60—80

0,5 g

OC(CH₃J₂-COOH)

3,84 g

O >-0H

11,2 g

CH₁ 0>—0H Br —C-COOH 20 60—80

CH₃

11,2 g

CH₃ Br-CH-COOC₂H, 20 60—80

CH₃

15a

phvsikulische Konstanten

ta (it

F. 103,5 bis
104,5^cC

F. 159—160^C

O >-0—C(CHj)₂-COOH

F. 164—166 C

1,3 g

O /-O—C(CH₃J₂-COOC₂H₅

1.5274

Fortsetzung

Beispiel Ausgungsverbindungen Nr.

R¹

c /

R¹ R⁴

\ / Br-C-CCY

Ig)

Toluol Reuktion Temp.

ImI) ! C)

Produkt

Strukturformel

(Stil.) Ausbeute lg)

physikalische Konstanten

O >-OH

CHj

g

OH

J2

CH,

Br-C-COOC₂H₅ 20 60—80

11-CjH₇

10g

CHj

Br-C-COOC₂H₅ 100 60—80

CHj

17g

0,8 g

CHj

-0-C-COOC₂H₅ Ti-C₃H₇

O V-OC(CH₃J₂COOC₂H₅

5,5 g

1.5170

hellgelbes öl η?

1,5233

CK,

CHj

2g

OH

CH, Br —C-COOH

CH,

5g

100 60—80

CH₃

CH,

2.5 g

OC(CHj)₂-COOH

F. 141—143^CC

CH₃ C-

n-CjH„

OH

CHj

Br —C-COOH

CHj

7a

100 60—80

CH₃ C

H-C₅H₁₁

1,5 g

Ο V-OC(CH₃);,-COOH

1,5431

Beispiel Ausgiingsverblndungen

R¹

IgI

O V-OH

R¹ R⁴

\ / Br-C-COY

Ig)

Toluol Reaktion

Temp. Zeit

CH₁ Br-C-COOC₂H₅ 100 60—80

C₂H₅

8g

Br-C-COOC₂H₅ 20 70—80

CH, 1,5 g

CH₁

Br-C-COOC₂H₅ 80ml Rückfluß I Benzol

CH₁

3,7 g

Produkt Strukturformel

ImIl I Cl iStd.l Ausbeute (y)

CH₃

CH,
0-C-COOC₂H₅

C₂H₅

OQCH₁)J-COOC₂H₅

physikalische Konstanten

η"
1.5076

F. 117,5 bis 118,5" C

1.5472

Beispiele 30 und 31
Allgemeine Verfahrensvorschrift

Ein Gemisch aus dem Bisphenol und u-Hydroxyisobuttersäuremethylester wird bei 20 bis 80^cC mit 10 bis 20% Schwefelsäure versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und mit verdünnter NatriumcarbonatiKeiinn nnH iWi7r>l hphanrlelt. Das erhaltene Rohrjrodukt wird durch Umkristallisation oder Chromatographie gereinigt. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammen-

Tabelle III

CH,

O >—0H

Beispiel Ausgangsverbindungen Nr _Rl

R²

Ig)

26.8 g

O>-OH

CH₁ HO-C-COOC₂H₅

CH₃

(g)

26,4 g

R¹

I 20%—H₂SO₄ \

+ HO-C-COOC₂Hj ► C

2 I 20—8O⁰C /

CH, R²

-C(CHj)₂COOC₂H₅

Reaktions- Produkt

zeit

(Std.)

Strukturformel

Ausbeute (g)

5O⁰C

15g

physikalische Konstanten

O V-O-C(CH₃)J-COOC₂H₅

IfO O

F. 103—104,5⁰C ^_- r^

OVOH

Jl

27 g

1,5
70⁰C

CH₃ C

13g

OC(CHa)₂-COOC₂H₅

J2

1,5138
hellgelbes öl

Beispiele 32 bis Allgemeine Verfahrensvorschrift

Ein Gemisch aus einem Phenoxycarbonsäurederivat, einem Alkohol, einigen Tropfen konzentrierter Schwefelsäure und gegebenenfalls Benzol wird eine bestimmte Zeit unter Rückfluß erhitzt. Hierbei wird das bei der Umsetzung gebildete Wasser zusammen mit dem Lösungsmittel abdestilliert. Das Lösungsmittel wird dem Reaktionsgemisch wieder zugeführt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

n„ u:„_t„,ki»;wt pin Rohnrodukt, das durch Umkristallisation oder Chromatographie gereinigt wird. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengestellt.

R⁴

O V-O-C—COOH + Alkohol

O V-O-A'

Y' = Alkoxy

R³ R⁴

\ /
— Η oder —C—COOH

R³ R⁴

\ /
—H oder —C-COY'

Beispiel Ausganysverbindurmen

Nr. " _R, _R4

O VO—C—COOH

(konz.-H₂SO₄)

Alkohol

R³ R⁴

\ / O >-0—C—CO—Y'

Reaktion Produkt Benzol Zeit Strukturformel

physikalische Konstanten

!S3 O

A'

O /-0-C(CHj)₂-COOH

g

5g

O >— O—C(CH₃)₂—COOH

O—C(CH₃J₂-COOH

99% C₂H₅OH

7,0 g

99%

C₂H₅OH

10g

99%

²CH₅OH 3Ög

|S;d.) Ausbeute (g)

Benzol 10
30 g

Benzol 8
25 (ml)

Benzol 8

20 g

5g

2g

CH₁

3g

O ^Ο—C(CH₃)jCOOC₂H₅

O V-O-C(CH₃I₂COOC₂H₅

F. 103—104⁰C ^^

O ^0-C(CH₃J₂-COOC₂H₅

F. 73—75° C

hellgelbes öl

n'i

1,5280

ortsetzung

eispiel Ausgungsverbindungen
^r R³

O V-Ο—C—COOH

"Χ

R²

5g

CH₁

O >-O—C-COOH C₂H₅

O V-O-C(CH₃)₂—COOH

Alkohol

99% C₂H₅OH

2Og

CH,

CH- OH

CH₃

20 g

Reaktion Produkt Benzol Zeit Strukturformel

(j:l (Std.) Ausbeute (μ]

Benzol 15 20 g

Benzol 30 30 g

3,5 g

5,4 g

CH₃

O y-0~C-COOC₂H₅
QH₅

CH₃ CH₃

O)-O-C-COOCH

CH₃ \h₃

physikalische Konstunten

hellgelbes öl 1,5295

hellgelbes Dl

η?,⁴⁵

1,5193

4,3 g

O V-O-C(CH₃)₂—COOH

CH₃

O >-O—C-COOH R-C₃H₇

5g

99% C₂H₅OH

15.Og

99% C₂H₅OH 20 g

Benzol 7 20,0 g

Benzol 30 20 g

3g

O >-O—C(CH₃I₂-COOC₂H₅

hellgelbes öl U»

1,5274

0,5 g

CH₃

0>-0—C-COOC₂H₅
n-C₃H,

1,5170

Beispiel Ausuanesverbindiinücn

R¹ R*

O V-O-C—COOH

Alkohol

Reaktion Produkt Benzol Zeit Strukturformel

physikalische Konstanten

O V-A'

o- C(CH₃J₂-COCH

O—C(CH₃)₂—COOH

O—C(CHj)₂-COOH

5g

Iu)

99% C₂H₅OH

20 g

C₂H₅OH 10 g

99% C₂H₅OH 100 ml

99% C₂H₅OH 100 g

Ig) iStd.)

Benzol 8 20 g

Benzol 10 20 g

O V-O-C(CHj)₂COOC₂H₅

η Ό"
1,5232

hellgelbes öl

O V-O-C(CHj)₂-COOC₂H₅

1,5138

hellgelbes öl

Ο—C(CHj)₂COOC₂H₅

OH

F. 117—118^OC

1,5600

Fortsetzung

Beispiel Ausgungsverbindunjien

_Ri

_{Rl R4}

—C-COOH

OV-A'

Alkohol

Benzol

Reaktion Produkt Zeit Strukturformel IgI iStd.) Ausbeule IgI

physikalische Konstanten

ss r\

99% C₂H₅OH 50 g

O V-O-C(CH₃I₂-COOH CH₃

CHOH

CH₃ 60 ml

Benzol 18 30 g

n'o" 1.5580

CH₃

X^o\-O—C(CHj)₂-COOCH

CH₃ F. 108—HO⁰C

TH.

O V-OH

99.5% C₂H₅OH 50 g

Benzol 10 100 g

O>-OH

1.5472

Fortsetzung

Beispiel Ausgungsverbindungen

R¹

\ C

R³ R⁴ O V-O-C—COOH

Alkohol

(μι

Reaktion Produkt Benzol Zeit Strukturformel

iStd.)

Ausbeute

physikalische Konstunten

CH₃

46 C

27 g

CH₃

lOg

O >—0—C-COOH CH₃

O >-0H

CH₃

0—C-COOH C₂H₅

-OH

99,5%

C₂H₅OH

20OmI

99,5%

C₂H₅OH

5OmI

Benzol 21,5 100g

Benzol 21,5 5OmI

C₂H₅

Oy-0—C-COOC₂H₅ CH₃

O V-O-C—COOCH

1,5436

1,5480

Beispiele 48 bis 51 Allgemeine Verfahrensvorschrift

Durch Umsetzung eines l,l-Bis-(4'-hydroxyphenyl)-carbonsüurederivats mit Thionylchlorid wird das Säurechlorid erhalten.

In ein Gemisch eines Amins, wasserfreiem Äther und Diäthylamin wird tropfenweise eine Lösung des vorgenannten Säurechlorids in wasserfreiem Äther bei einer Temperatur von 10 bis 15" C gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch bei der gleichen Temperatur gerührt und anschließend noch einige Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und umkristallisiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengestellt.

Tubelle V

0—C-COCl

+ Amin-

Base

Lösungsmittel

Y" = Aminrest

Beispiel Ausgungsverbimlungen

R'

R³ R⁴

\ / O—C—COCI

Amin

6,7 g

OO

2.1g

0^0-C(CH₃IjCOCI

I H₂N

Jj

5 g

2,7 g

oVo-C(CH,)₂COCI H₂N - HC

CH₃

1,24 g

CH,

R⁴
O V-O-C—CO—Y"

Ji

oVo-C(CH,)j-COCI H₂N-HC-CH₂ N(C₂H₅

— ^/ J² i I 1.7 u

	Reaktion	Produkt	-<^O
-ösungs- mittel
	Temp. I O Siel.	Strukturforme
Äther 50 + 50 ml	20—3OC: 5 Stunden	Ausbeute Iu)
	Rückfluß: 2 Stunden	O
3g

physikalische Konstanten

-0-C(CH₃I₂-CONH -CHCH₂ -\

4l

N(C₂H,)₃ 2,1g	Äther 3OmI	IOC: 1 Stunde 20— 30 -C: 3 Stunden
		Rückfluß: 2 Stunden
N(C₂H₅I₃ 2,2 g	Äther 15 + 20 ml	!0⁰C: 2 Stunden
		20—3O⁰C: 3 Stunden
		RUckfluß: 2 Stunden
N(C₂H₅I₃ 2,12g	Äther 30 ml	IO^ÜC: 1 Stunde
		20—30° C: 2 Stunden

O VO-C(CHj)₂-CO-NH

Ol

F.	2	F.	148.5—150 C	ro
		O

109—HOC	1—*

CH/

O Vo-C(CHj)J-CONH-HC

CH₃J

Rückfluß:

-> C,,.„,!„„

F. 135—I37=C

F. 133—134° C

Beispiel 52

Herstellung von
cyclo-C₆H₁₀-[p-C₆H₄OC(CH₃)₂CONH₂]₂

Ein Gemisch aus 10 ml 28%igem wäßrigem Ammoniak und 5OmI 1,2-Dichloräthan wird tropfenweise mit einem Gemisch aus 30 ml 1,2-Dichloräthan und 9 g des Säurechlorids versetzt, das durch Umsetzung von 10g 1,1 - Bis -(4' - hydroxyphenyl)- cyclohexanes O-diisobuttersäure und 5 g Thionylchlorid erhalten worden war. Das Reaktionsgemisch wird während der Zugabe bei 0 bis 5° C gehalten. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei IOC gerührt, anschließend mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Es hinterbleiben 4 g Produkt in Form hellgelber Kristalle. die durch Umkristallisation gereinigt werden.

Berechnet .
gefunden ..

C 71.20. H 7.82. N 6.39:
C 70.92, H 7,76, N 6,37.

Beispiel 53

Herstellung von
H₂C — [p-C₆H₄OC(CH₃)₂COOC₂H₅]₂

Ein Gemisch aus 20 g Bis-(4-hydroxyphenyl !-methan, 151,2 g Aceton und 101,4 g Kaliumhydroxid wird bei 35 bis 40° C tropfenweise mit 47,6 g Chloroform versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird eingedampft. Es hinterbleibt ein öliger Rückstand, aus dem durch Behandlung mit einer Säure die freie Carbonsäure in Freiheit gesetzt wird-

Die rohe freie Carbonsäure wird mit Äthanol verestert, und der erhaltene Ester wird an aktivierter neutralem Aluminiumoxid chromatographisch ge reinigt. Ausberte 10 g Ester; «*>" = 1,5185.

Berechnet ... C 70.07. H 7,26; gefunden .... C 70,27. H 7.37.

Beispiel 54 Herstellung von (CHj)₂C[P-C₆H₄ — O - (CHj)₂COOK]₂

Die im Beispiel 5 erhaltene Dicarbonsäure wirt unter gelindem Erwärmen mit 10%iger wäßrige: Kaliumhydroxidlösung versetzt. Man erhält farblos« Plättchen, die in Wasser etwas löslich sind F. >22O⁼C Die Wirkung der erfindungsgemäß heirgestelltei

Verbindungen bei der Erniedrigung des Cholesterin blutspiegels wurde an männlichen Mäusen (15 bi:

18 g schwer) untersucht, die mit einem normalen handelsüblichen Futter in Tablettenform gefütter wurden. Es werden Gruppen von mindestens 6 Mäu sen gebildet, und den Tieren wird intravenös 500 mglcs oxyäthyliertes tert. - Octylphenol - Formaldehyd- Kon densat. nachstehend als »OPF-Kondensat« bezeich net. injiziert. Die Testverbindungen werden den Mäu sen in geeigneten Dosen unmittelbar nach der Injek tion der OPF-Kondensat-Lösung oral verabreicht Einer Gruppe der Mäuse wird OPF-Kondensat-inji ziert: diese Gruppe erhält keine Test verbindung, son dem nur einen Trägerstoff. Diese Gruppe dient al: »OPF-Kondensat-injizierte Kontrollgnippe«. Eine an dere Gruppe der Mäuse wird überhaupt nicht behan delt und dient als normale Kontrollgruppe.

24 Stunden nach der Injektion der OPF-Kondensat Lösung werden die Mäuse getötet und der Cholesterin gehalt im Serum bestimmt. Die Cholesterinspiegel Senkung wird nach folgender Gleichung berechnet:

Cholesterinspiegelsenkung =

[OPF-Kondensat-injizierte Kontrollgruppe] [behandelte Mäuse] [OPF-Kondensat-injizierte Kontrollgruppe] — [normale KontroUgnippe]

Die Klammern bedeuten die Mittelwerte des Serumcholesterins. Der Ausdruck [OPF-Kondensat-injizierle Kontrollgnippe] bedeutet z. B. den Mittelwert des Serumcholesterins S (mg dl) der OPF-Kondensatinjizierten Kontrollgruppe. Die Ergebnisse sind in Tabelle Vl zusammengestellt.

Tabelle VI Verbindung von Beispiel Verbindung von Beispiel

	50	15
		16
		17
Choleste-		Iß
rinspiege]-		IO
senkung	55	19
(%)		20
— .-		21
19		22
64	60	23
29		24
55		25
24		26
19		27
20	65	28
19		29
57		31

CbolesJcnnspicgc!-

83 89 58 18 25 70 50 20 43 20 38 22 34 42 60 20

er

Fortsetzung

47

Verbindung von Beispiel

34 36 42 43 44 46 47 48 49 50

52 53 54

48

Verbindung von Beispiel

Cholesterinspiegel- senkung 5

20

21

22

64

27

47 18

56

25

19

20

32

42

Cholesterinspiegel- • Senkung

\—O—C-COOH

CH₃ CH₃
—C-COOCH₃

Clofibrat

[«-(p-Chlorphenoxy)-isobuttersäureäthylester, Vergleichsverbindung]

Claims

Patentansprüche:

1. Phenoxycarbonsäuren und deren Derivate der allgemeinen Formel I

4. Phenoxycarbonsäure der Formel

oVo-C(CH₃)(n-C₃H₇)-COOH

R¹

R³ R⁴

\ / O—C-COY

Ο—Α

(D

20

in der R⁵ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, C₁ _₈-Alkylreste oder Phenyl- oder Tolylgruppen bedeuten oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cycloalkylidengruppe mit 4 bis 9 Ringkohlenstoffatomen oder eine p-Methylcyclohexylidengruppe bilden, R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und WasserstoiTatome oder C₁ _₄-Alkylreste bedeuten, Y eine Hydroxylgruppe, ein C₁ _₄-Alkoxyrest, eine Phenoxygruppe oder eine Aminogruppe der allgemeinen Formel

R⁵

—N

I
\

ist, in der R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, C₁ _₄-Alkylreste, p-Chlorphenyl-, 2-Phenylphenyläthyl- oder Cyclohexylgruppen sind, A ein Wasserstoffatom oder ein Rest der allgemeinen Formel

35

40

R³

R⁴
-C—COY

45

ist, in der R³, R⁴ und Y die angegebene Bedeutung haben und D und E gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome bedeuten und R⁴ ein C₁ _₄-Alkylrest ist, wenn die Reste R¹ und R² Methylgruppen sind.

2. Phenoxycarbonsäure der Formel

Ο—C(CH₃J₂-COOH

Ο—C(CH₃J₂- COOH

3. Phenoxycarbonsäure der Formel

-O-C(CH₃)(C₂H₅)-COOH

0-C(CH₃)(C₂Hs)-COOH

55

60

OVO-C(CH₃Kn-C₃H₇I-COOH

5. Phenoxycarbonsäure der Formel

oV-O—C—(CH₃)₂—COOH

6. Phenoxycarbonsäure der Formel

O - C(CH₃)(C₂H₅) - COOH

OH

7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

(a) ein Bisphenol der allgemeinen Formel II

R¹

R²

OH

OH

in der R¹, R², D und E die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Keton der allgemeinen Formel III

R³ —CO —R⁴

(III)

in der R³ und R⁴ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und Chloroform in Gegenwart von mindestens 3 Moläquivalenten eines Alkalihydroxids zu einer Phenoxycarbonsäure der allgemeinen Formel I a

R⁴

Ο—C-COOH

(la)

Ο—Α'

kondensiert, in der A' ein Wasserstoffatom oder ein

Rest der allgemeinen Formel

R³ R⁴

—C-COOH

ist, oder

(b) das Bisphenol der allgemeinen Formel II mit einer Carbonsäureverbindung der allgemeinen Formel IV