MXPA04008273A - Derivados de oxazolidinona, procesos para su preparacion, y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable, o un ester hidrolizable in vivo de los mismos, en donde -N-HET es, por ejemplo, formula (Ic) o (If) en donde R1 es, por ejemplo, halogeno o un grupo (C1-4)alquilo el cual se sustituye por un sustituyente seleccionado de, por ejemplo, hidroxi, (C1-4)alcoxi, amino, ciano o azido; Q se selecciona de, por ejemplo, Q1, formula Q1 en donde R2 y R3 independientemente son hidrogeno o fluoro; T se selecciona de un intervalo de grupos, por ejemplo, formula (TC12b) en donde m es 0, 1 o 2; son utiles como agentes antibacterianos; y se descrien procesos para su elaboracion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Description

DERIVADOS DE OXAZOLIDINONA, PROCESOS PARA SU PREPARACION, Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN Descripción de la Invención La presente invención se refiere a compuestos antibióticos y en particular a compuestos antibióticos que contienen un anillo de oxazolidinona sustituida. Esta invención se refiere adicionalmente a procesos para su preparación, a intermediarios útiles en su preparación, a su uso como agentes terapéuticos y a composiciones farmacéuticas que los contienen. La comunidad microbiológica internacional continua expresando serias inquietudes de que la evolución de resistencia antibiótico podrá resultar en cepas contra las cuales los agentes antibacterianos actualmente disponibles serán infectivos. En general, los patógenos bacterianos se pueden clasificar ya sea como patógenos Gram positivo o Gram negativo. Los compuestos antibióticos con actividad efectiva contra patógenos tanto Gram positivo como Gram negativo generalmente se considera que tienen un amplio espectro de actividad. Los compuestos de la presente invención se consideran principalmente efectivos contra patógenos Gram positivo . Los patógenos Gram negativo, por ejemplo Estafilococos, Enterococos, y Estreptococos particularmente Ref. 158097 son importantes debido al desarrollo de cepas resistentes las cuales son tanto difíciles de tratar como difíciles de erradicar del medio ambiente de hospital una vez establecidas. Los ejemplos de tales cepas son estafilococos resistente a meticilina (MRSA) , estafilococos coagulasa negativa resistente a meticilina (MRCNS) , estreptococos pneumoniae resistente a penicilina y enterococos faecium múltiple resistente. El principal antibiótico clínicamente efectivo para el tratamiento de tales patógenos Gram positivo es vancomicina. La vancomicina es un glicopéptido y se asocia con varias toxicidades incluyendo nefrotoxicidad. Además, y de manera muy importante, la resistencia antibacteriana a vancomicina y otros glicopéptidos también está presente. Esta resistencia se incrementa a una proporción estable que hace a estos agentes cada vez menos efectivos en el tratamiento de patógenos Gram positivo. También ahora existe resistencia incrementada que se presenta hacia agente tales como ß-lactamas, quinolonas y macrolidos usados para el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio superior, también originadas por ciertas cepas Gram negativo incluyendo H. influenzae y M. catarrhalis. Ciertos compuestos antibacterianos que contienen un anillo de oxazolidinona se han descrito en la técnica (por ejemplo, Walter A. Gregory et al in J. ed. Chem. 1990, 33, 2569-2578 y Chung-Ho Park et al in J. Med. Chem. 1992, 35, 1156-1165). Tales compuestos oxazolidinona antibacterianos con una cadena lateral de 5 -acetamidometilo se pueden someter a metabolismo de peptidasa de mamíferos. Además, la resistencia bacteriana a agentes antibacterianos conocidos puede desarrollar, por ejemplo, (i) la evolución de sitios de enlace activos en las bacterias volviendo un farmacoforo previamente activo menos efectivo o redundante, (ii) la evolución de medios para desactivar químicamente un farmacoforo dado y/o (iii) el desarrollo y/o regulación ascendente de mecanismos de efusión. Por lo tanto, permanece una necesidad actual de encontrar nuevos agentes antibacterianos con un perfil farmacológico favorable, en particular para compuestos que contienen nuevos farmacoforos . Adicionalmente, ciertos compuestos antibacterianos que contienen un anillo de oxazolidinona tienen actividad contra la enzima mono-amina oxidasa ( AO) , por ejemplo compuestos con cadenas laterales de amidometilo o hidroximetilo a C-5 del anillo de oxazolidinona. Esto puede conducir potencialmente a propiedades indeseables tales como elevación en la presión sanguínea cuando se administran a un paciente, o potencialmente originan interacciones fármaco-fármaco. Por lo tanto, permanece una necesidad actual de encontrar nuevos agentes antibacterianos de la clase oxazolidinona con un perfil más favorable contra MAO.

Se ha descubierto una nueva clase de compuestos antibióticos que contienen un anillo de oxazolidinona sustituido por una porción 5-azolilmetilo en la cual el grupo azol se enlaza vía un átomo de nitrógeno y adicionalmente se sustituye por si mismo. Estos compuestos tienen actividad útil contra patógenos Gram positivo incluyendo MRSA y MRCNS, y en particular, contra varias cepas que exhiben resistencia a vancomicina y contra cepas de E. faecium resistentes tanto a aminoglicósidos como ß-lactamas clínicamente usadas, pero también para ciertas cepas Gram negativo exigentes tales como H. influenzae, M. catarrhalis, y cepas clamidiales. Los compuestos de la invención también muestran una potencia de MAO, favorable, disminuida comparada con otros análogos de oxazolidinona de la técnica previa. Por consiguiente, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en donde -N-HET se selecciona de las estructuras (la) a (If) posteriores: (la) (lb) (lc) (Id) (le) (lf) en donde u y v son independientemente 0 ó 1 ; Rl se selecciona de un sustituyente del grupo (Ría) en donde Rl es halógeno, hidroxi, (Cl-4 ) alcoxi , (C2- 4) alqueniloxi, (C2-4) alquenilo, (C2 -4 ) alquinilo (opcionalmente sustituido en el carbono terminal por CH2=CH- , di (Cl-4) alquilamino, AR2, AR2a o AR2b, en donde AR2 , AR2a y AR2b se definen posteriormente), (C3-6) cicloalquilo, (C3-6) cicloalquenilo, amino, (Cl-4 ) alquilamino, di- (Cl- 4) alquilamino, (C2-4) alquenilamino, (Cl -4 ) alquil -S (O) q- (en donde q es 0, 1 ó 2) , (Cl-4 ) alquilcarbonilamino ; o Rl se selecciona del grupo (Rlb) en donde Rl es un grupo (Cl-4) alquilo el cual está sustituido por un sustituyente seleccionado de hidroxi, halo, (Cl-4) alcoxi, amino, (Cl-4) alquilamino, di (Cl-4) alquilamino, ciano, azido, (C2 -4) alqueniloxi , (Cl -4 ) alquil -S (O) q- (en donde q es 0, 1 ó 2) , AR1-S(0)q- (en donde q es 0, 1 ó 2 y AR1 se define posteriormente), AR2-S(0)q- (en donde q es 0, 1 ó 2) , AR2a-S(0)q- (en donde q es 0, 1 ó 2), bencil-? (O) q- (en donde q es O, 1 ó 2) , (C3-6) cicloalquilo, (C3-6) cicloalquenilo , (Cl-4) alquil -OCO-NH- , (Cl -4 ) alquil -NHCO-O- , (Cl- 4) alquilaminocarbonilo, di (Cl-4) alquilaminocarbonilo, H2NC ( =NH) S- ; o Rl se selecciona de un grupo de la fórmula (Riel) : (Riel) un anillo monocíclico de 4 miembros completamente saturado que contiene 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S (opcionalmente oxidados) , y enlazados vía un átomo de nitrógeno o carbono del anillo; o Rl se selecciona del grupo (Rld) ciano, nitro, azido, formilo, (Cl-4 ) alquilcarbonilo, (Cl-4)alcoxicarbonilo, H2NC(0)-, ( (Cl-4) alquil) HC (O) - ; y en donde en cada caso de un sustituyente Rl que contiene una porción alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o cicloalquenilo en (Ría) , (Rlb) o (Riel) cada porción opcionalmente se sustituye adicionalmente en un átomo de carbono disponible con uno, dos, tres o más sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl , Br, OH y CN; Q se selecciona de Ql a Q6 Qi Q2 Q3 Q QS Q6 en donde R2 y R3 independientemente se seleccionan de H, F, Cl, CF3, OMe, SMe, Me y Et ; en donde B1 es O o S ; en donde T se selecciona de los grupos en (TA) a (TE) posteriores (en donde AR1 , AR2 , AR2a, AR2b, AR3 , AR3a, AR3b, AR4 , AR4a, CY1 y CY2 se definen posteriormente) ; (TA) T se selecciona de los siguientes grupos: (TAa) AR1 o AR3 ; o (TAb) un grupo de la fórmula (TAbl) a (TAb6) : (TAb4) (TAb5) (TAb6) en donde: R6 se selecciona (independientemente donde sea apropiado) de hidrógeno, (Cl-4) alquilo, (Cl-4) alcoxicarbonilo, (Cl- 4)alcanoilo, carbamoilo y ciano; R4 y R5 independientemente se seleccionan de hidrógeno, halo, trifluorometilo, ciano, azido, nitro, (Cl -4 ) alcoxi , (Cl- 4) alquilS (O) q- (q es 0 , 1 ó 2), (Cl-4) alcanoilo, (Cl-4 ) alcoxicarbonilo, benciloxi- (Cl-4 ) alquilo, (C2- 4) alcanoilamino, hidroxiimino, (Cl-4) alcoxiimino, -CONRcRv y -NRcRv en donde cualquier grupo (Cl -4 ) alquilo contenido en los valores precedentes para R4 y R5 opcionalmente se sustituye por hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi o azido (ninguno de los sustituyentes en Cl de un grupo alcoxi, y excluyendo la disustitución germinal) , oxo, trifluorometilo, ciano, nitro, (Cl-4) alcoxi, (C2 -4 ) alcanoiloxi , hidroxiimino, (Cl- 4 ) alcoxiimino, (Cl - ) alquilS (O) q- (q es 0, 1 ó 2), (Cl-4) alquilS02-NRv- , (Cl-4 ) alcoxicarbonilo, -CONRcRv, y -NRcRv (no en Cl de un grupo alcoxi, y excluyendo la disustitución germinal); en donde Rv es hidrógeno o (Cl-4 ) alquilo y Re es como se define después; R4 y R5 adicionalmente se pueden seleccionar independientemente de (Cl-4 ) alquilo {opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi o azido (ambos de tales sustituyentes se excluyen de la disustitución germinal), oxo, trifluorometilo, ciano, nitro, (Cl-4) alcoxi, (C2-4) alcanoiloxi , hidroxiimino, (Cl-4) alcoxiimino, (Cl-4) alquilS (O) q- (q es 0, 1 ó 2), (Cl-4) alquilS02-NRv- , (Cl-4 ) alcoxicarbonilo, -CONRcRv, y -NRcRv (excluyendo la disustitución germinal); en donde Rv es hidrógeno o (Cl-4) alquilo} ; Re es como se define después; y en donde cualquier grupo (Cl -4 ) alquilo contenido en los sus ituyentes opcionales inmediatamente precedentes (cuando R4 y R5 independientemente son (Cl-4 ) alquilo) es opcionalmente sustituido por si mismo por hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi (no en Cl de un grupo alcoxi, y excluyendo la disustitución germinal) , oxo, trifluorometilo, ciano, nitro, (Cl -4 ) alcoxi , (C2- ) alcanoiloxi , hidroxiimino , (Cl-4 ) lcoxiimino, (Cl-4) alquilS (0)q- (q es 0, 1 ó 2), (Cl-4 ) alquilS02-NRv- , (Cl- ) alcoxicarbonilo, -CONRcRv, y -NRcRv (no en Cl de un grupo alcoxi, y excluyendo la disustitución germinal) ; en donde Rv es hidrógeno o (Cl-4 ) alquilo y Re es como se define después,· o R4 se selecciona de uno de los grupos en (TAba) a (TAbc) posteriores, o (donde sea apropiado) uno de R4 y R5 se. selecciona de la lista anterior de valores de R4 y R5, y el otro se selecciona de uno de los grupos en (TAba) a (TAbc) posteriores : (TAba) un grupo de la fórmula (TAbal) (TAbal) I en donde Z° es hidrógeno o (Cl-4 ) alquilo ; Xo y Y° independientemente se seleccionan de hidrógeno, (Cl-4) alquilo, (Cl-4 ) alcoxicarbonilo, halo, ciano, nitro, (Cl- 4) alquilS (0)q- (q es 0 , 1 ó 2) , RvRwNS02-, trifluorometilo, pentafluoroetilo, (Cl-4) alcanoilo y -CONRvRw [en donde Rv es hidrógeno o (Cl-4) alquilo,- Rw es hidrógeno o (Cl-4 ) alquilo] ; o . uno de Xo y Y° se selecciona de la lista anterior de valores de Xo y Y°, y el otro se selecciona de fenilo, fenilcarbonilo, -S (0) q-fenilo (q es 0, 1 ó 2), - (fenil) carbamoilo, fenilaminosulfonilo, AR2, (AR2)-C0-, (AR2)-S(0)q- (q es 0, 1 ó 2), N- (AR2 ) carbamoilo y (AR2 ) aminosulfonilo en donde cualquier grupo fenilo en (TAba) puede ser opcionalmente sustituido por hasta tres sust ituyentes independientemente seleccionados de (Cl-4) alquilo, ciano, trifluorometilo, nitro, halo y (Cl-4) alquilsulfonilo; (Tabb) un acetileno de la fórmula -=-H o -=- (Cl-4 ) alquilo; (Tabc) -X1-Y1-AR2, -X1-Y1-AR2a, -X1-Y1-AR2b, -X1-Y1-AR3 , -X^Y1-AR3a o -X1-Y1-AR3b; en donde X1 es un enlace directo o -CH(OH)- y Y1 es -(CH2)ra-, - (CH2)n-NH- (CH2)m-, -CO-{CH2)m-, -CONH- (CH2) m- , -C(=S)NH- (C¾)m- o -C(=0)0-(CH2)m-; o en donde X1 es -(CH2)n- o -CH (Me) - (CH2) m- Y Y1 es - (CH2)m-NH- (CH2)m-, -C0-(C¾)m-, -CONH- (CH2) m- , -C(=S)NH-(CH2)m-, -C(=0)0- (CH2)m- O -S(0)g- (CH2)m-; o en donde X1 es -CH20- , -CH2 H- o -C¾N( (Cl-4) alquil) - y Y1 es -CO- (CH2)m-, -CONH- (CH2)m- o -C ( =S) ??- (CH2) m- ; y adicionalmente Y1 es -S02- cuando X1 es -CH2NH- o -CH2N( (Cl-4) alquil)-, y Y1 es -(CH2)m- cuando X1 es -CH20- o -CH2N((C1-4) alquil)-,- en donde n es 1, 2 ó 3; m es 0, 1, 2 ó 3 y q es 0, 1 ó 2; y cuando Y1 es - (CH2) m-NH- (CH2) m- cada m es independientemente seleccionada de 0, 1, 2 ó 3 ; o (TB) T se selecciona de halo, formilo o -NRv1Rw1; o se selecciona de los siguientes grupos: (TBa) R10CO-, R10S(0)q- (q es 0, 1 ó 2) o R10CS-en donde R10 se selecciona de los siguientes grupos: (TBaa) CY1 o CY2 ; (TBab) (Cl-4 ) alcoxicarbonilo, trifluorometilo, -NRvRw, etenilo, 2- (Cl-4) alquiletenilo, 2 -cianoetenilo , 2-ciano-2- ( (Cl-4) alquil) etenilo, 2 -nitroetenilo, 2-nitro-2- ( (Cl- 4) alquil) etenilo, 2- ( (Cl-4) alquilaminocarbonil) etenilo, 2-( (Cl-4) alcoxicarbonil) etenilo, 2- (AR1) etenilo o 2-(AR2) etenilo; o (TBac) (Cl-4 ) alquilo {opcionalmente sustituido por uno o más grupos cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, (Cl -4 ) alcoxi , (Cl-4) alcanoilo, ciano, halo, trifluorometilo, (Cl-4) alcoxicarbonilo, -NRvRw, (Cl - 6 ) alcanoilamino , (Cl-4) alcoxicarbonilamino, N- (Cl-4) alquil-N- (Cl-6) alcanoilamino, (Cl-4)alquilS(0)q- (q es 0, 1 ó 2), CY1 , CY2 , AR1 (Cl-4) alquilS (O)pNH- o (Cl-4 ) alquilS (O) p- ( (Cl-4 ) alquil) N- (p es 1 ó 2 ) } ; en donde Rv es hidrógeno o (Cl- ) alquilo; Rw es hidrógeno o (Cl-4) alquilo; Rv1 es hidrógeno, (Cl -4 ) alquilo o (C3- 8) cicloalquilo; Rw1 es hidrógeno, (Cl-4) alquilo, (C3-8) cicloalquilo, formilo, (Cl -4 ) alquil -CO- o (Cl-4 ) alquilS (O) q- (q es 1 ó 2) ; o (TC) T se selecciona de un grupo de la fórmula (TC1) a (TC4) : (TC1) (TC2) (TC3) (TC4) en donde en (TC1) : >A3-B3- es >C (Rq) -CH (Rr) - o >N-CH2- y G es -0-, -S-, -SO-, -S02- O >N(Rc) ; en donde en (TC2) : mi es 0, 1 ó 2; >A3-B3- es >C=C(Rr)- o >C (Rq) -CH (Rr) - o >N-CH2- y G es -O-, -S-, -SO-, -S02- o >N (Re) ; en donde en (TC3) : mi es 0, 1 ó 2; >A3-B3- es >C (Rq) -CH (Rr) -(diferente que cuando Rq y Rr son ambos con untamente hidrógeno) o >N-CH2- y G es -O-, -S-, -SO-, -S02- o >N(Rc); en donde en (TC4) : ni es 1 ó 2 ; ol es 1 ó 2 y ni + ol = 2 ó 3; >A3-B3- es >C=C(Rr)- o >C (Rq) -CH (Rr) - o >N-CH2- y G es -O-, -S-, -SO-, -S02- o >N(Rc) ; Rp es hidrógeno, (Cl-4) alquilo (diferente que cuando tal sustitución se define por >A3-B3-), hidroxi, (Cl-4)alcoxi o (Cl -4 ) alcanoiloxi ; en donde en (TC1) , (TC2) y (TC4) ; mi, ni y ol son como se definió anteriormente en (TC) : >A3-B3- es >N-CH2- y G es >C (R11) (R12) , >C=0, C-0H, >C(Cl-4)alcoxi, >C=N-OH, >C=N-(C1-4)alcoxi, >C=N- H- (Cl-4) alquilo, >C=N-N( (Cl-4) alquil) 2 (los últimos dos grupos (Cl-4) alquilo anteriores en G •opcionalmente se sustituyen por hidroxi) o >C=N-N-CO- (Cl-4)alcoxi; en donde > representa dos enlaces sencillos; Rq es hidrógeno, hidroxi, halo, (Cl-4) alquilo o (Cl- ) alcanoiloxi ; Rr es (independientemente donde sea apropiado) halógeno o (Cl-4) alquilo; R11 es hidrógeno, (Cl-4) alquilo, fluoro (Cl-4) alquilo, (Cl-4) alquil-tio- (Cl-4) alquilo o hidroxi- (Cl-4 ) alquilo y R12 es -[C(Rr) (Rr)]m2-N(Rr) (Re) en donde m2 es 0, 1 ó 2; y diferente de la sustitución de anillo definida por G, >A3-B3- y Rp, cada sistema de anillo puede ser opcionalmente sustituido adicionalmente en un átomo de carbono no adyacente al enlace a >A3- por hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados de (Cl-4) alquilo, fluoro (Cl-4 ) alquilo (incluyendo trifluorometilo) , (Cl-4) alquil-tio- (Cl-4) alquilo, hidroxi- (Cl-4) alquilo, amino, amino- (Cl -4 ) alquilo , (Cl-4 ) alcanoilamino, (Cl-4) alcanoilamino- (Cl-4) alquilo, carboxi, (Cl -4 ) alcoxicarbonilo, ARc-oximetilo, ARc-tiometilo, oxo (=0) (diferente de cuando G es >N-Rc y Re es el grupo (Rc2) definido anteriormente) o independientemente seleccionados de Re (si tales sustituyentes no están ya definidos en la presente en (TC) ) ; y también hidroxi o halo (los últimos dos sustituyentes opcionales solamente cuando G es -O- o -S-); en donde ARc se selecciona de AR1, AR2 , AR2a, AR2b, CY1 y CY2 definidos después y Re se selecciona de los grupos (Rcl) a (Rc5) definidos después, o (TD) T se selecciona de los siguientes grupos: (TDa) un sistema de anillo espiro bicíclico de la fórmula (TDal) a (TDa9) : (TDa1 ) (TDa3) (TDa4) (TDa5) (TDa6) (TDa7) (TDa8) (TDa9) en donde : (i) el grupo enlazante A es un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono sp3 o sp2 (con el doble enlace, donde sea apropiado, orientado en cualquier dirección) ; y (ii) uno de los átomos de carbono del anillo en posiciones marcadas * y ** se reemplaza por uno de los siguientes grupos -NRc-, >CH-NHRc, >CH-NRc- (Cl-4) alquilo, >CH-CH2 -NHRc , >CH-CH2-NRc- (Cl-4) alquilo [en donde un enlace de cadena -CH2- central es opcionalmente mono o disustituido por (Cl-4) alquilo] ; con la condición que las posiciones marcadas * no sean reemplazadas por -NH- en el anillo que contiene el enlace A4 cuando A4 es un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono sp2, y que las posiciones marcadas * no sean reemplazadas por -NH-en el anillo de tres miembros en (TDal) , (TDa4) y (TDa5 ) ; y (iii) el sistema de anillo opcionalmente se sustituye (adicionalmente) en un átomo de carbono del anillo disponible por hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados de (Cl-4 ) alquilo, fluoro (C-14 ) alquilo (incluyendo trifluorometilo) , (Cl- ) alquil-tio- (Cl- ) alquilo, hidroxi-(Cl-4 ) alquilo, amino, amino- (Cl-4 ) alquilo, (Cl- ) alcanoilamino, (Cl-4 ) alcanoilamino- (Cl-4 ) alquilo, carboxi, (Cl-4 ) alcoxicarbonilo, AR2-oximetilo, AR2-tiometilo, oxo(=0) (diferente de cuando el anillo contiene un >N-Rc y Re es el grupo (Rc2)) y también hidroxi o halo; y Re se selecciona de los grupos (Rcl) a (Rc5) definidos después; o (TDb) un sistema de anillo biciclico de 7, 8 ó 9 miembros que contiene un puente de 0, 1 ó 2 átomos de carbono de la fórmula (TDbl) a (TDbl4) : [3,2,0] [3,1 ,1] [2,2,1] (TDb1) (TDb2) (TDb3) (TDb4) [3,3,0] [4,2,0] [4,1 ,1 ] [3,2,1 ] [2,2,2] (TDb5) (TDb6) (TDb7) (TDb8) (TDb9) [4,3,0] [5,2,0] [4,2,1 ] [3,3,1 ] [3,2,2] (TDbl 0) (TDb11) (TDb12) (TDb 13) (TDb14) en donde ; (i) el sistema de anillo contiene 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno en el anillo (y opcionalmente un heteroátomo del anillo O o S adicional) , y cuando está presente el nitrógeno del anillo, los heteroátomos O o S están en alguna posición diferente que como parte del anillo de 3 miembros en (TDbl) ; (ii) el sistema de anillo se enlaza vía un átomo de nitrógeno del anillo o un átomo de carbono sp3 o sp2 del anillo (con el doble enlace, donde sea apropiado, orientado en cualquier dirección) desde cualquier posición en cualquier anillo [diferente de una posición de cabeza de puente o de un átomo de carbono sp2 en el anillo de 4 miembros en (TDb2), (TDb6) y (TDbl 1 ) ] ; (iii) uno de los átomos de carbono del anillo en una posición no adyacente a la posición enlazante, se reemplaza (diferente de cuando el anillo contiene un heteroátomo O o S) por uno de los siguientes grupos -NRc- [no en una posición de cabeza de puente], >C(H)-NHRc, >C (H) -NRc- (Cl-4 ) alquilo, >C (H ) -CH2-NHRc, >C (H) -CH2-NRc- (Cl-4 ) alquilo [en donde el átomo de hidrógeno mostrado en los corchetes no está presente cuando el reemplazamiento se hace en una posición de cabeza de puente y en donde un enlace de cadena -CH2- central opcionalmente es mono o disustituido por (Cl-4) alquilo] ; con la condición que cuando el sistema de anillo se enlaza vía un átomo de nitrógeno del anillo o un átomo de carbono sp2 cualquier reemplazamiento de un átomo de carbono del anillo por -NRc - , O o S está al menos dos átomos de carbono lejos de la posición enlazante; y (iv) el sistema de anillo opcionalmente se sustituye (adicíonalmente) en un átomo de carbono del anillo disponible como para los sistemas de anillo espiro bicíclicos descritos en (TDa) ; y Re se selecciona de los grupos (Rcl) a (Rc5) definidos después; o (TE) T se selecciona de los siguientes grupos (TE1) a (TE3) : en donde m es 0, 1 ó 2; y ()ni, ()oi, ()nr, ()o , O i y Opi-representan cadenas de átomos de carbono (opcionalmente sustituidos como se define para AR1 después) de longitud ni, Oí, ni' , Oí*, Pi y Pi- respectivamente, e independientemente son 0-2, con la condición que en (TE1) y (TE2) la suma de nlt ox, ni- y ??· no exceda 8 (dando un tamaño de anillo máximo de 14 en (TE1) y 11 en (TE2 ) ) , y en (TE3) la suma de ni , Oí , n^, o , Pi y ??· no exceda 6 (dando un tamaño de anillo máximo de 12) ; en donde Re se selecciona de los grupos (Rcl) a (Rc5) : (Rcl) (Cl-6) alquilo { opcionalmente sustituido por uno o más grupos (Cl -4 ) alcanoilo (incluyendo la disustitución germinal) y/o opcionalmente monosustituido por ciano, (Cl -4 ) alcoxi , trifluorometilo, (Cl-4 ) alcoxicarbonilo, fenilo (opcionalmente sustituido como para ARl definido después), (Cl-4) alquilS (O) q- (q es 0, 1 ó 2) ; o, en cualquier sino el primer átomo de carbono de la cadena de (Cl-6) alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos (incluyendo la disustitución germinal) cada uno independientemente seleccionado de hidroxi y fluoro, y/o opcionalmente monosustituido por oxo, -NRvRw [en donde Rv es hidrógeno o (Cl-4) alquilo; Rw es hidrógeno o (Cl-4) alquilo] , (Cl-6) alcanoilamino, (Cl- 4) alcoxicarbonilamino, - (Cl-4) alquil-N- (Cl-6) alcanoilamino, (Cl-4) alquilS (O)pNH- o (Cl-4 ) alquilS (O) p- ( (Cl-4 ) alquil ) N- (p es 1 ó 2) } ; (Rc2) fornmilo, R13C0- , R13S02- o R13CS-en donde R13 se selecciona de (Rc2a) a (Rc2e) : (Rc2a) ARl, AR2 , AR2a, AR2b, AR3 , AR3a , AR3b, AR4 , AR4a, CY1 , CY2 ; (Rc2b) (Cl-4 ) alcoxicarbonilo, trifluorometilo , -NRvRw [en donde Rv es hidrógeno o (Cl - ) alquilo; Rw es hidrógeno o (Cl-4) alquilo] , etenilo, 2 - (Cl-4 ) alquiletenilo, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2- ( (Cl-4) alquil) etenilo, 2 -ni troetenilo, 2-nitro-2 ( (Cl-4) lquil) etenilo, 2- ( (Cl-4) alquilaminocarbonil) etenilo, 2- ( (Cl-4) alcoxicarbonil) etenilo, 2 - (AR1 ) etenilo, 2- (AR2) etenilo, 2 - (AR2a) etenilo; (Rc2c) (Cl-10) alquilo {opcionalmente sustituido por uno o más grupos (incluyendo la disustitución germinal) cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, (Cl-10) alcoxi , (Cl-4) alcoxi- (Cl-4)alcoxi, (Cl-4) alcoxi- (Cl-4 ) alcoxi- (Cl-4) alcoxi , (Cl-4)alcanoilo, carboxi, fosforilo [-0-P (O) (OH) 2, y derivados mono y di - (Cl -4 ) alcoxi del mismo] , fosfirilo [-0-P(OH)2 y derivados mono y di- (Cl- ) alcoxi del mismo] , y amino; y/o opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de fosfonato [fosfono, -P(0) (0H)2, y derivados mono y di- (Cl-4) lcoxi del mismo], fosfinato [-P(OH)2 y derivados mono y di- (Cl-4) alcoxi del mismo], ciano, halo, trifluorometilo, (Cl-4) alcoxicarbonilo, (Cl-4) alcoxi- (Cl-4) alcoxicarbonilo, (Cl-4) alcoxi- (Cl-4) alcoxi- (Cl-4) alcoxicarbonilo, (Cl -4 )alqui lamino, di ( (Cl-4) alquil) amino, (Cl-6)alcanoilamino, (Cl-4)alcoxicarbonilamino, N- (Cl-4) alquil -N- (Cl-6) alcanoilamino, (Cl-4) alquilaminocarbonilo, di((Cl-4) alquil) aminocarbonilo, (Cl-4) alquilS (O)pNH- , (Cl-4) alquilS (O) p- ( (Cl-4)alquil)N-, fluoro (Cl-4) alquilS (O) pNH- , fluoro (Cl-4) alquilS (O) p( (Cl-4)alquil)N-, (Cl-4) alquilS (O) q- [el grupo (Cl-4 ) alquilo de (Cl-4 ) alquilS (O) q- es opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de hidroxi, (Cl -4 ) alcoxi , (Cl-4) alcanoilo, fosforilo [-0-P (O) (OH) 2, y derivados mono y di - (Cl -4 ) lcoxi del mismo], fosfirilo [-0-P(OH)2 y derivados mono y di- (Cl-4) alcoxi del mismo], amino, ciano, halo, trifluorometilo, (Cl -4 ) alcoxicarbonilo , (Cl-4) alcoxi- (Cl-4) alcoxicarbonilo , (Cl-4 ) alcoxi - (Cl -4 ) alcoxi - (Cl-4 ) alcoxicarbonilo, carboxi , (Cl-4) alquilamino, di ( (Cl - ) alquil ) amino, (Cl- 6) alcanoilamino, (Cl-4) alcoxicarbonilamino, N- (Cl-4) alquil -N- (Cl-6) alcanoilamino, (Cl-4) alquilaminocarbonilo, di((Cl-4) alquil) aminocarbonilo) , (Cl -4 ) alquilS (0) PNH- , (Cl- 4)alquilS(0)p- ( (Cl -4) alquil ) N- , (Cl-4) alquilS (O) q- , AR1-S(0)q-, AR2-S(0)q-, AR3-S(0)q- y también versiones AR2a, AR2b, AR3a y AR3b de grupos que contienen AR2 y AR3] , CY1, CY2 , AR1, AR2, AR3, AR1-0-, AR2-0-, AR3-0-, AR1-S(0)q-, AR2-S(0)q-, AR3-S(0)q-, AR1-NH-, AR2-NH-, AR3- H- (p es 1 ó 2 y q es 0 , 1 ó 2), y también versiones de AR2a, AR2b, AR3a y AR3b de grupos que contienen AR2 y AR3) ; (Rc2d) R1 C (0) 0 (Cl-6) alquilo en donde R14 es AR1, AR2 , (Cl-4 ) alquilamino (el grupo (Cl -4 ) alquilo opcionalmente se sustituye por (Cl -4 ) alcoxicarbonilo o por carboxi), benciloxi- (Cl-4 ) alquilo o (Cl-10) alquilo {opcionalmente sustituido como se define para (Rc2c) } ; (Rc2e) R150- en donde R1S es bencilo, (Cl-6) alquilo {opcionalmente sustituido como se definió para (Rc2c)}, CY1, CY2 o AR2b; (Rc3) hidrógeno, ciano, 2 -cianoetenilo, 2 -ciano-2 - ( (Cl -4) alquil) etenilo, 2 -( (Cl - ) alquilaminocarbonil ) etenilo , 2- ( (Cl-4) alcoxicarbonil) etenilo, 2 -nitroetenilo, 2-nitro-2- ( (Cl-4) alquil) etenilo, 2- (AR1) etenilo, 2 - (AR2 ) etenilo , o de la fórmula (Rc3a) (Rc3a) en donde X00 es -0R17, -SR17, -NHR17 y -N(R17)2; en donde R17 es hidrógeno (cuando X00 es -NHR17 y -N(R17)2) , y R17 es (Cl-4) alquilo, fenilo o AR2 (cuando X00 es -0R17, -SR17 y -NHR17) ; y R16 es ciano, nitro, (Cl-4) alquilsulfonilo, (C4-7) cicloalquilsulfonilo, fenilsulfonilo, (Cl - ) alcanoilo y (Cl -4 ) alcoxicarbonilo ; (Rc4) tritilo, AR1, AR2 , AR2a, AR2b, AR3 , AR3a, AR3b; (RC5) RdOC(Re) =CH(C=0) -, RfC ( =0) C ( =0) , RgN=C (Rh) C ( =0) - o RiNHC (Rj ) =CHC ( =0) - en donde Rd es (Cl- 6) alquilo; Re es hidrógeno o (Cl-6) alquilo, o Rd y Re conjuntamente forman una cadena de (C3 - ) alquileno ; Rf es hidrógeno, (Cl - 6 ) alquilo, hidroxil (Cl-6) alquilo, (Cl-6) alcoxi (Cl-6) alquilo, -NRvRw [en donde Rv es hidrógeno o (Cl-4) alquilo; Rw es hidrógeno o (Cl-4)alquilo], (Cl-6) alcoxi , (Cl -6 ) alcoxi (Cl- 6 ) alcoxi , hidroxi (C2-6)alcoxi, (Cl-4) alquilamino (C2-6) alcoxi , di- (Cl-4) alquilamino (C2-6) alcoxi; Rg es (Cl-6) alquilo, hidroxi o (Cl-6) alcoxi ; Rh es hidrógeno o (Cl-6) alquilo; Ri es hidrógeno, (Cl-6) alquilo, AR1 , AR2, A 2a, AR2b y Rj es hidrógeno o (Cl-6) alquilo; en donde AR1 es un fenilo opcionalmente sustituido o naftilo opcionalmente sustituido; AR2 es un anillo heteroarilo monocíclico completamente insaturado (es decir, con el grado máximo de insaturación) , de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido que contiene hasta cuatro heteróátomos independientemente seleccionados de 0, N y S (pero no contiene alguno de los enlaces 0-0, 0-S o S-S) , y enlazado vía un átomo de carbono del anillo, o un átomo de nitrógeno del anillo si el anillo no es cuaternizado por esto; AR2a es una versión parcialmente hidrogenada de AR2 (es decir, sistemas de AR2 que retienen algo, pero no completo, el grado de insaturación) enlazado vía un átomo de carbono del anillo o enlazado vía un átomo de nitrógeno del anillo si el anillo no es cuaternizado por esto; AR2b es una versión completamente hidrogenada de AR2 (es decir, sistemas de AR2 que no tienen insaturación) enlazado vía un átomo de carbono del anillo o enlazado vía un átomo de nitrógeno del anillo; AR3 es un anillo heteroarilo bicíclico completamente insaturado (es decir, con el grado máximo de insaturación) , de 8, 9 ó 10 miembros, opcionalmente sustituido que contiene hasta cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S (pero no contiene alguno de los enlaces 0-0, 0-S o S-S) , y enlazado vía un átomo de carbono del anillo en cualquiera de los anillos que comprende el sistema bicíclico; AR3a es una versión parcialmente hidrogenada de AR3 (es decir, sistemas de AR3 que retienen algo, pero no completo, el grado de insaturación) , enlazado vía un átomo de carbono del anillo, o enlazado vía un átomo de nitrógeno del anillo si el anillo no es cuaternizado por esto, en cualquiera de los anillos que comprende el sistema bicíclico; AR3b es una versión completamente hidrogenada de AR3 (es decir, sistemas de AR3 que no tienen insaturación) , enlazado vía un átomo de carbono del anillo, o enlazado vía un átomo de nitrógeno del anillo, en cualquiera de los anillos que comprende él sistema bicíclico; AR4 es un anillo heteroarilo tricíclico completamente insaturado (es decir, con el grado máximo de insaturación) , de 13 ó 14 miembros, opcionalmente sustituido que contiene hasta cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S (pero no contiene alguno de los enlaces 0-0, 0-S o S-S) , y enlazado vía un átomo de carbono del anillo en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema tricíclico ; AR4a es una versión parcialmente hidrogenada de AR4 (es decir, sistemas de AR4 que retienen algo, pero no completamente, el grado de insaturación) , enlazado vía un átomo de carbono del anillo, o enlazado vía un átomo de nitrógeno del anillo si el anillo no es cuaternizado por esto, en cualquiera de los anillos que comprende el sistema tricíclico; CY1 es un anillo ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo opcionalmente sustituido; CY2 es un anillo ciclopentenilo o ciclohexenilo opcionalmente sustituido ; en donde; sustituyentes opcionales en AR1, AR2 , AR2a, AR2b, AR3 , AR3a, AR3b, AR4 , AR4a, CY1 y CY2 son (en un átomo de carbono disponible) hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de (Cl-4 ) alquilo {opcionalmente sustituido por sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, trifluorometilo, (Cl-4) alquilS (O) q- (q es 0, 1 ó 2), (Cl-4 ) alcoxi , (Cl- ) alcoxicarbonilo, ciano, nitro, (Cl-4 ) alcanoilamino, -CONRvRw o -NRvRw} , trifluorometilo, hidroxi, halo, nitro, ciano, tiol, (Cl-4 ) alcoxi , (Cl -4 ) alcanoiloxi , dimetilaminometilenaminocarbonilo, di (N- (Cl- 4) alquil) aminometilimino, carboxi, (Cl-4 ) alcoxicarbonilo, (Cl-4) alcanoilo, (Cl -4 ) alquilS02amino , (C2 -4 ) alquenilo {opcionalmente sustituido por carboxi o (Cl- 4 ) alcoxicarbonilo} , (C2 -4 ) alquinilo, (Cl -4 ) alcanoilamino, oxo (=0) , tioxo (=S) , (Cl-4) alcanoilamino {el grupo (Cl- 4) alcanoilo opcionalmente se sustituye por hidroxi}, (Cl-4 ) alquilS (O) q- (q es 0, 1 ó 2) {el grupo (Cl -4 ) alquilo opcionalmente se sustituye por uno o más grupos independientemente seleccionados de ciano, hidroxi y (Cl-4)alcoxi}, -CONRvRw o -NRvRw [en donde Rv es hidrógeno o (Cl-4)alquilo; Rw es hidrógeno o (Cl-4 ) alquilo] ; y adicionalmente los sustituyentes opcionales en AR1 , AR2 , AR2a, AR2b, AR3 , AR3a , AR3b, AR4 , AR4a , CY1 y CY2 (en un átomo de carbono disponible) , y también en grupos alquilo (a menos que se indique de otra forma) son hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de trifluorometoxi , benzoilamino , benzoilo, fenilo {opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes independientemente seleccionado de halo, (Cl-4)alcoxi o ciano}, furano, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, tiofeno, hidroxiimino (Cl-4 ) alquilo, (Cl-4) alcoxiimino (Cl-4) alquilo, halo- (Cl-4 ) alquilo, (Cl- 4 ) alcansulfonamido, -S02NRvRw [en donde Rv es hidrógeno o (Cl-4)alquilo; Rw es hidrógeno o (Cl-4 ) alquilo] ; y los sustituyentes opcionales en AR2 , AR2a, AR2b, AR3 , AR3a, AR3b, AR4 y AR4a son (en un átomo de nitrógeno disponible, donde tal sustitución no resulta en cuaternización) (Cl-4) alquilo, (Cl -4) alcanoilo {en donde los grupos (Cl -4 ) alquilo y (Cl-4) alcanoilo son opcionalmente sustituidos por (preferiblemente uno) sustituyentes independientemente seleccionados de ciano, hidroxi, nitro, trifluorometilo, (Cl-4) alquilS (0)q- (q es 0, 1 ó 2) , (Cl -4 ) alcoxi , (Cl-4 ) alcoxicarbonilo, (Cl-4) alcanoilamino, -CONRvRw o -NRvRw [en donde Rv es hidrógeno o (Cl -4 ) alquilo Rw es hidrógeno o (Cl-4) alquilo]}, (C2 -4 ) alquenilo, (C2-4) alquinilo, (Cl- 4 ) alcoxicarbonilo u oxo (para formar un N-óxido) . En otro aspecto se proporciona un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, (I) en donde : Rl se selecciona de un sustituyente del grupo (Ría) en donde Rl es halógeno, (Cl-4) alcoxi , (C2-4) alqueniloxi , (C2 -4 ) alquenilo , (C2 -4 ) alquinilo, (C3- 6) cicloalquilo, (C3-6) cicloalquenilo, amino, (Cl- 4 ) alquilamino, di- (Cl - ) alquilamino, (C2 -4 ) alquenilamino, (Cl-4) alquilcarbonilamino, (Cl -4 ) alquiltiocarbonilamino, (Cl-4) alquil-OCO-NH- , (Cl- ) alquil -NH-CO-NH- , (Cl-4 ) alquil- H-CS-NH-, (Cl-4) alquil -S02-NH- o (Cl -4 ) alquil -S (O) q- (en donde q es 0 , 1 ó 2 ) ; o Rl se selecciona del grupo (Rlb) en donde Rl es un grupo (Cl -4 ) alquilo el cual se sustituye por un sustituyente seleccionado de hidroxi, (Cl-4)alcoxi, amino, ciano, azido, (C2 -4 ) alqueniloxi , (Cl-4) alquilcarbonilo, (Cl-4) alcoxicarbonilo, (Cl - ) alquilamino , (C2-4) alquenilamino, (Cl -4 ) alquil - S02 -NH- , (Cl- 4) alquilcarbonilamino, (Cl-4 ) alquiltiocarbonilamino, (Cl-4) alquil-OCO- H- , (Cl-4) alquil-NH-CO-NH- , (Cl -4 ) alquil -NH-CS -NH- , (Cl-4) alquil-S02-NH- , (Cl-4) alquil-S (O) q- (en donde q es 0, 1 ó 2) , (C3-6) cicloalquilo, (C3 -6) cicloalquenilo , o un anillo heteroarilo de 5 miembros N-enlazado, el anillo contiene ya sea (i) 1 a 3 heteroátomos de nitrógeno adicionales o (ii) un heteroátomo adicional seleccionado de O y S conjuntamente con un heteroátomo de nitrógeno adicional, opcional; el anillo opcionalmente se sustituye en un átomo de carbono por un grupo oxo o tioxo; y/o el anillo opcionalmente se sustituye en un átomo de carbono por 1 ó 2 grupos (Cl-4) alquilo; y/o en un átomo de nitrógeno disponible (siempre que el anillo no sea cuaternizado por esto) por (Cl-4) alquilo; o Rl se selecciona del grupo de la fórmula (Riel) o (Rlc3) : (Riel) un anillo monocíclico de 4 miembros, completamente saturado que contiene 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S (opcionalmente oxidado) , y enlazado vía un átomo de carbono o nitrógeno del anillo; o (Rlc2) un anillo monocíclico de 5 miembros, saturado o insaturado que contiene 1 heteroátomo seleccionado de O, N y S (opcionalmente oxidado) , y enlazado vía un átomo de nitrógeno del anillo si el anillo no es cuaternizado por esto, o un átomo de carbono del anillo; o (Rlc3) un anillo monocíclico de 6 a 8 miembros, saturado o insaturado que contiene 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S (opcionalmente oxidado), y enlazado vía un átomo de nitrógeno del anillo si el anillo no es cuaternizado por esto, o un átomo de carbono del anillo; en donde los anillos en (Riel) a (Rlc3) opcionalmente son sustituidos en un átomo de carbono disponible por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, (Cl-4 ) alcoxi , amino, ciano, azido, (C2 -4 ) alqueniloxi , (Cl-4) alquilcarbonilo, (Cl-4 ) alcoxicarbonilo, (Cl -4 ) alquilamino , (C2-4) alquenilamino, (Cl-4) alquil -S02-NH- , (Cl- 4) alquilcarbonilamino, (Cl-4) alquiltiocarbonilamino, (Cl-4) alquil -OCO-NH, (Cl-4) alquil -NH-CO-NH- , (Cl-4) alquil -NH-CS-NH-, (Cl-4) alquil -SO2-NH- , (Cl-4) alquil-S (O) q- (en donde q es 0, 1 ó 2) , (C3-6) cicloalquilo o (C3-6) cicloalquenilo; o Rl se selecciona del grupo (Rld) ciano, nitro, azido, formilo, (Cl -4 ) alquilcarbonilo o (Cl-4) alcoxicarbonilo; y en donde en cada caso de un sustituyente Rl contiene una porción alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o cicloalquenilo en (Ría) , (Rlb) o (Riel) a (Rlc3) cada porción opcionalmente se sustituye adicionalmente en un átomo de carbono disponible con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de F y Cl y/o por un grupo ciano; R2 y R3 independientemente son hidrógeno o fluoro ; y en donde todos los otros grupos, variables y sustituyentes son como se definieron anteriormente en el primer aspecto. Se notará que en los grupos (la) a (If) no hay sustituyente en la posición adyacente al enlace de nitrógeno. En esta especificación, donde se establece que un anillo se puede enlazar vía un átomo de carbono sp2 se entenderá que el anillo se enlaza vía uno de los átomos de carbono en un enlace doble C=C . En esta especificación el término "alquilo" incluye estructuras ramificadas y de cadena recta. Por ejemplo, (Cl-6) alquilo incluye propilo, isopropilo y tere-butilo. Sin embargo, las referencias a los grupos alquilo individuales tal como "propilo" son específicas para la versión de cadena recta solamente, y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales tal como "isopropilo" son específicas para la versión de cadena ramificada solamente. Una regla convencional similar se aplica a otros radicales, por ejemplo halo (Cl-4) alquilo incluye 1-bromoetilo y 2 -bromoetilo . A continuación se muestran valores particulares y adecuados para ciertos sustituyentes y grupos los cuales se pueden referir en esta especificación. Estos valores se pueden usar donde sea apropiado con cualquiera de las definiciones y modalidades descritas antes, o después. Los ejemplos de (Cl-4) alquilo y (Cl-5) alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo y t-butilo; los ejemplos de (Cl-6) alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, pentilo y hexilo; los ejemplos de (Cl-10) alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo y nonilo; los ejemplos de (Cl-4) alcanoilamino- (Cl-4) alquilo incluyen formamidometilo, acetamidometilo y acetamidoetilo; los ejemplos de hidroxi(Cl-4) alquilo e hidroxi (Cl-6) alquilo incluyen hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2 -hidroxietilo y 3 -hidroxipropilo ; los ejemplos de (Cl-4) alcoxicarbonilo incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y propoxicarbonilo,- los ejemplos de 2-((Cl-4) alcoxicarbonil) etenilo incluyen 2 - (metoxicarbonil ) etenil y 2- (etoxicarbonil) etenilo; los ejemplos de 2-ciano-2- ( (Cl-4) alquil) etenilo incluyen 2-ciano-2 -metiletenilo y 2-ciano-2-etiletenilo; los ejemplos de 2-nitro-2- ( (Cl-4) alquil) etenilo incluyen 2 -nitro-2 -metiletenilo y 2 -nitro-2 -etiletenilo; los ejemplos de 2- ( (Cl-4) alquilaminocarbonil) etenilo incluyen 2-(metilaminocarbonil ) etenilo y 2- (etilaminocarbonil) etenilo; los ejemplos de (C2 -4 ) alquenilo incluyen alilo y vinilo; los ejemplos de (C2 -4) alquiñilo incluyen etinilo y 2 -propinilo ; los ejemplos de (Cl-4) alcanoilo incluyen formilo, ácetilo y propionilo; los ejemplos de (Cl-4)alcoxi incluyen metoxi, etoxi y propoxi ; los ejemplos de (Cl-6) alcoxi y (Cl-10) alcoxi incluyen metoxi , etoxi, propoxi y pentoxi ; los ejemplos de (Cl-4) alquiltio incluyen metiltio y etiltio; los ejemplos de (Cl-4) alquilamino incluyen metilamino, etilamino y propilamino; los ejemplos de di- ( (Cl-4) alquil) amino incluyen dimet ilamino, N-etil-N-metilamino, dietilamino, N-metil-N-propilamino y dipropilamino; los ejemplos de grupos halo incluyen fluoro, cloro y bromo; los ejemplos de (Cl-4) alquilsulfonilo incluyen metilsulfonilo y etilsulfonilo; los ejemplos de (Cl-4) alcoxi- (Cl-4) alcoxi y (Cl-6) alcoxi- (Cl-6) alcoxi incluyen metoximetoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi y 3-metoxipropoxi ; los ejemplos de (Cl-4) alcoxi- (Cl-4) alcoxi- (Cl-4) alcoxi incluyen 2- (metoximetoxi) etoxi, 2- (2-metoxietoxi) etoxi; 3- (2-metoxietoxi) propoxi y 2- (2-etoxietoxi) etoxi; los ejemplos de (Cl-4)alq-iilS(0)2aniino incluyen metilsulfonilamino y etilsulfonilamino; los ejemplos de (Cl-4) alcanoilamino y (Cl-6)alcanoilatnino incluyen formamido, acetamido y propionilamino; los ejemplos de (Cl-4) alcoxicarbonilamino incluyen metoxicarbonilamino y etoxicarbonilamino; los ejemplos de N- (Cl-4) alquil-N- (Cl-6 ) aleanoilamino incluyen N-metilacetamido, N-etilacetamido y N-metilpropionamido; los ejemplos de (Cl-4)alquilS (O)pNH- en donde p es 1 ó 2 incluyen metilsulfinilamino, metilsulfonilamino, etilsulfinilamino y etilsulfonilamino; los ejemplos de (Cl-4) alquilS (0)p( (Cl-4) alquiDN- en donde p es 1 ó 2 incluyen metilsulfinilmetilamino, metilsulfonilmetilamino, 2- (etilsulfinil) etilamino y 2- (etilsulfonil ) etilamino; los ejemplos de fluoro (Cl-4) alquilS (O)pNH- en donde p es 1 ó 2 incluyen trifluoro etilsulfirúlarnino y trifluorometilsulfonilamino; los ejemplos de fluoro (Cl-4) alquilS (0)p( (Cl-4) alquil)NH- en donde p es 1 ó 2 incluyen trifluorometilsulfinil etilamino y trifluorometilsulfonilmetilamino; los ejemplos de (Cl-4)alccxi( drccx±)fosforilo incluyen metoxi (hidroxi) fosforilo y etoxi (hidroxi ) fosforilo ; los ejemplos de di- (Cl-4)alcoxifosforilo incluyen dimetoxifosforilo, di-etoxifosforilo y etoxi (metoxi) fosforilo; los ejemplos de (Cl-4) alquilS (O)q- en donde q es 0, 1 ó 2 incluyen metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, metilsulfonilo y etilsulfonilb; los ejemplos de fenilS(0)q y naftilS(0)q- en donde q es 0, 1 ó 2 son feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo y naftiltio, naftilsulfinilo y naftilsulfonilo respectivamente; los ejemplos de benciloxi- (Cl-4) alquilo incluyen benciloximetilo y benciloxietilo; los ejemplos de una cadena de (C3-4)alquileno son trimetileno o tetrametileno; los ejemplos de (Cl-6) alcoxi- (Cl-6) alquilo incluyen metoximetilo, etoximetilo y 2 -metoxietilo; los ejemplos de hidroxi - (C2 - 6 ) alcoxi incluyen 2 -hidroxietoxi y 3 -hidroxipropoxi ; los ejemplos de (Cl-4) alquilamino- (C2-6) alcoxi incluyen 2 -metilaminoetoxi y 2 -etilaminoetoxi ; los ejemplos de di- (Cl-4) alquilamino- (C2-6) alcoxi incluyen 2 -dimetilaminoetoxi y 2 -diet ilaminoetoxi ; los ejemplos de fenil (Cl-4) alquilo incluyen bencilo y fenetilo; los ejemplos de (Cl-4) alquilcarbamoilo incluyen metilcarbamoilo y etilcarbamoilo ; los ejemplos de di((Cl-4) alquil) carbamoilo incluyen di (metil ) carbamoilo y di (etil) carbamoilo; los ejemplos de hidroxiimino (Cl-4 ) alquilo incluyen hidroxiiminometilo, 2 - (hidroxiimino) etilo y 1- (hidroxiimino) etilo; los ejemplos de (Cl -4 ) alcoxiimino incluyen metoxiimino y etoxiimino; los ejemplos de (Cl-4) alcoxiimino- (Cl-4) alquilo incluyen metoxiiminometilo, etoxiiminome ilo, 1- (metoxiimino) etilo y 2- (metoxiimino) etilo; los ejemplos de halo (Cl-4)alquilo incluyen halometilo, 1-haloetilo, 2-haloetilo, y 3-haloprqpilo; los ejemplos de nitro(Cl-4)alquilo incluyen nitrometilo, 1-nitroetilo, 2-nitroetilo y 3-nitropropilo; los ejemplos de amino (Cl-4) alquilo incluyen aminometilo, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo y 3 -aminopropilo ; los ejemplos de ciano (Cl-4) alquilo incluyen cianometilo, 1-cianoetilo, 2-cianoetilo y 3-cianopropilo; los ejemplos de (Cl - ) alcansulfonamido incluyen metansulfonamido y etansulfonamido; los ejemplos de (Cl-4) alquilaminosulfañilo incluyen metilaminosulfonilo y etilaminosulfonilo; y los ejemplos de di- (Cl-4)a2quilanú-riosulfonilo incluyen dimetilaminosulfonilo, dietilaminosulfonilo y N-metil-N-etilaminosulfonilo; los ejemplos de (Cl-4) alcansulfoniloxi incluyen metilsulfoniloxi , etilsulfoniloxi y propilsulfoniloxi ; los ejemplos de (Cl-4) alcanoiloxi incluyen acetoxi; los ejemplos de (Cl-4) alquilaminocarbonilo incluyen metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo; los ejemplos de di (Cl-4) alquil) aminocarbonilo incluyen dimetilaminocarbonilo y dietilaminocarbonilo; los ejemplos de (C3-8) cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclqpentilo y cíclohexilo; los ejemplos de (C -7) cicloalquilo incluyen ciclobutilo, ciclopentilo y cíclohexilo; los ejemplos de di (N- (Cl-4) alquil) amincroetiliinino incluyen dimetilaminometilimino y dietilaminometilimino . Los valores particulares para AR2 incluyen, por ejemplo, para aquellos AR2 que contienen un heteroátomo, furano, pirrol, tiofeno; para aquellos AR2 que contienen uno a cuatro átomos de N, pirazol, imidazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, 1,2,3- y 1 , 2 , 4 - triazol y tetrazol ; para aquellos AR2 que contienen un átomo de N y uno de 0, oxazol, isoxazol y oxazina; para aquellos AR2 que contienen un átomo de N y uno de S, tiazol e isotiazol; para aquellos AR2 que contienen dos átomos de N y un átomo de S, 1,2,4- y 1,3,4-tiadiazol. Los ejemplos particulares de AR2a incluyen, por ejemplo, dihidropirrol (especialmente 2 , 5-dihidropirrol-4 -ilo) y tetrahidropiridina (especialmente 1,2,5,6-tetrahidropirid-4 -ilo) . Los ejemplos particulares de AR2b incluyen, por ejemplo, tetrahidrofurano, pirrolidina, morfolina (preferiblemente morfolino) , tiomorfolina (preferiblemente tiomorfolino) , piperazina (preferiblemente piperazino) , imidazolina y piperidina, 1 , 3-dioxolan-4-ilo, 1 , 3 -dioxan- -ilo, 1 , 3 -dioxan-5-ilo y 1 , 4 -dioxan-2 - ilo .

Los valores particulares para AR3 incluyen, por ejemplo, sistemas benzofusionados bicíclicos que contienen un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1-3 heteroátomos adicionales elegidos de oxígeno, azufre y nitrógeno. Los ejemplos específicos de tales sistemas de anillo incluyen, por ejemplo, indol, benzofuran, benzotiofeno, bencimidazol ( benzotiazol, benzisotiazol , benzoxazol, benzisoxazol , quinolina, quinoxalina, quinazolina, ftalazina y cinolina. Otros ejemplos particulares de AR3 incluyen sistemas de anillo bicíclicos 5/5, 5/6 y 6/6 que contienen heteroátomos' en ambos anillos. Los ejemplos específicos de tales sistemas de anillo incluyen, por ejemplo, purina y naftiridina . Adicionalmente, los ejemplos particulares de AR3 incluyen sistemas de anillo heteroarilo bicíclicos con al menos un nitrógeno de cabeza de puente y opcionalmente 1-3 heteroátomos adicionales elegidos de oxígeno, azufre y nitrógeno. Los ejemplos específicos de tales sistemas de anillo incluyen, por ejemplo, 3H-pirrolo- [1, 2 -a] pirrol , pirrólo [2 , 1-b] tiazol , IH-imidazo [1,2-a] pirrol, 1H-imidazo [1, 2-a]imidazol, lH,3H-pirrolo[l, 2-c] oxazol, IH-imidazo [1, 5-a]pirrol, pirrólo [1, 2-b] isoxazol, imidazo [5, 1-b] tiazol; imidazo [2, 1-b] tiazol, indolizina, imidazo [1, 2-a]piridina, imidazo [1,5-a] piridina, pirazolo [1, 5-a]piridina, pirrólo [1 , 2-b] piridazina, pirrolo[l,2- c] irimidina, pirrólo [1, 2-a] pirazina, pirrólo [1,2-a] pirimidina, pirido [2 , 1 -c] - s- triazol , s-triazol [1 , 5-alpiridina, imidazo [1 , 2-c] pirimidina, imidazo [1,2 -a] pirazina, imidazo [1,2 -a] pirimidina, imidazo [1, 5-a] pirazina, imidazo[l,5-a] pirimidina, imidazo [1, 2 -b] -pirazina, s-triazolo [4, 3 -a] pirimidina, imidazo [5, 1-b] oxazol e imidazo [2, 1-b] oxazol . Otros ejemplos específicos de tales sistemas de anillo incluyen, por ejemplo, [1H] -pirrólo [2 , 1 -c] oxazina , [3H] -oxazolo [3 , -a] piridina, [6H] -pirrólo [2 , 1-c] oxazina y pirido [2 , 1-c] [1 , 4 ] oxazina . Otros ejemplos específicos de sistemas de anillo bicíclicos 5/5 son imidazooxazol o imidazotiazol , en particular imidazo [5,1-b] oxazol o imidazo [2 , 1-b] oxazol . Los ejemplos particulares de AR3a y AR3b incluyen, por ejemplo, indolina, 1,3,4, 6, 9, 9a-hexahidropirido [2, 1c] [1, 4] oxazin- 8-ilo, l,2,3,5,8,8a-hexahic oirrdc^zo[l,5a]piridin-7-ilo, 1,5,8,8a-tetrahidrcoxazolo [3,4a]piridin-7-ilo, 1,5,6,7, 8, 8a-hexahidrooxazolo[3,4a]piridin-7-ilo, (7aS) [3H, 5H] -1, 7a-dihidropirrolo [1,2c] oxazol -6 -ilo, (7aS) [5H] -1, 2, 3, 7a-tetrahidropirrolo [1,2c] imidazol-6-ilo, (7aR) [3H, 5H] -1, 7a-dihidropirrolo[l,2c]oxazol-6-ilo, [3H, 5H] -pirrólo [1, 2c] oxazol-6-ilo, [5H] -2 , 3-dihidropirrolo [1, 2-c] imidazol-6-ilo, [3H, 5H] -pirrólo [1 , 2 -c] tiazol-6-ilo, [3H, 5H] -1 , 7a-dihidropirrolo [1 , 2-c] tiazol-6-ilo, [5H] -pirrólo [1 , 2-c] imidazol-6-ilo, [1H] -3,4,8, 8a -tetrahidropirrolo [2 , 1-c] oxazin- 7 -ilo, [3H] -1 , 5 , 8 , 8a-tetrahidrooxazolo [3, 4-a]pirid-7-ilo, [3H] -5,8-dihidroxazolo [3 , -a] pirid-7-ilo y 5, 8 -dihidroimidazo [1, 5-a] irid-7 - ilo . Los valores particulares para AR4 incluyen, por ejemplo, pirrólo [a] quinolina, 2 , 3 -pirroloisoquinolina , pirrólo [a] isoquinolina, lH-pirrolo [1 , 2 -a] bencimidazol , 9H-imidazo [1 , 2-a] indol , 5H-imidazo [2 , 1-a] isoindol , 1H-imidazo [3 , 4 -a] indol , imidazo [1 , 2 -a] quinolina , imidazo [2,1-a] isoquinolina , imidazo [1 , 5-a] quinolina e imidazo [5,1-a] isoquinolina. La nomenclatura usada es aquella encontrada, por ejemplo, en "Heterocyclic Compounds (Systems with bridgehead ni rogen) , . L. Mosby ( Interscience Publishers Inc., New York), 1961, Partes 1 y 2. Donde los sustituyentes opcionales se listan tal sustitución preferiblemente no es disustitución germinal a menos que se establezca de otra forma. Si no se establece en otra, parte, los sustituyentes opcionales adecuados para un grupo particular son aquellos como se establece para los grupos similares aquí. Los sustituyentes opcionales preferibles en Ar2b como 1 , 3 -dioxolan-4 -ilo, 1 , 3-dioxan-4-ilo, 1 , 3 -dioxan-5-ilo o 1 , 4-dioxan-2-ilo son mono o disustitución por sustituyentes independientemente seleccionados de (Cl-4) alquilo (incluyendo disustitución germinal), (Cl-4) alcoxi , (Cl -4 ) alquiltio, acetamido, (Cl-4 ) alcanoilo, ciano, trifluorometilo y fenilo.

Los sustituyentes opcionales preferibles en CY1 y CY2 son mono o disustitución por sustituyentes independientemente seleccionados de (Cl -4 ) alquilo (incluyendo disustitución germinal), hidroxi, (Cl- ) alcoxi , (Cl-4)alquiltio, acetamido, (Cl -4 ) alcanoilo, ciano y trifluorometilo . Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales de adición de ácido tales como metansulfonato, fumarato, clorhidrato, citrato, maleato, tartrato y (menos preferiblemente) bromhidrato. También son adecuadas las sales formadas con ácido fosfórico y sulfúrico. En otro aspecto, las sales adecuadas son sales base tal como una sal de metal álcali por ejemplo sodio, una sal de metal alcalinotérreo por ejemplo calcio o magnesio, una sal de amina orgánica por ejemplo trietilamina, morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, procaína, dibencilamina, N,N-dibenciletilamina, tris- (2-hidroxietil) amina, N-metil d-glucamina y aminoácidos tal como lisina. Puede existir más de un catión o anión dependiendo del numero de funciones de carga y la valencia de los cationes y aniones. Una sal farmacéuticamente aceptable preferida es la sal de sodio. Sin embargo, para facilitar el aislamiento de la sal durante la preparación, las sales las cuales son menos solubles en el solvente elegido se pueden preferir si son farmacéuticamente aceptables o no.

Los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar en la forma de un profármaco el cual se descompone en el cuerpo humano o animal para producir un compuesto de la fórmula (I) . Un profármaco se puede usar para alterar o mejorar el perfil físico y/o farmacocinético del compuesto origine y se puede formar cuando el compuesto origine contiene un sustituyente o grupo adecuado el cual se puede derivar para formar un profármaco. Los ejemplos de profármacos incluyen ésteres hidrolizables in vivo de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Varias formas de profármacos se conocen en la técnica, por ejemplo véase: a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol . _2, p. 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985) ; b) A Textbook of Drug Design and Development , editado por Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992) ; d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Science, 77 , 285 (1988) ; y e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984). Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente del mismo que contiene un grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable el cual se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el alcohol origen. Los ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen ésteres de (Cl-6) alcoximetilo por ejemplo, metoximetilo, ésteres de (Cl-6) alcanoiloximetilo por ejemplo, pivaloiloximetilo, ésteres de ftalidilo, ésteres de (C3-8) cicloalcoxicarboniloxi (Cl-6) alquilo por ejemplo, 1-ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres de 1 , 3 -dioxolan-2 -onilmetilo por ejemplo, 5-metil- 1 , 3 -dioxolan-2 - ilmetilo; y ésteres de (Cl-6) alcoxicarboniloxietilo por ejemplo, 1-metoxicarboniloxietilo y se pueden formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención. Los profármacos adecuados para derivados de piridina incluyen sales de aciloximetil piridinio, por ejemplo haluros; por ejemplo un profármaco tal como: Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que contiene grupos o grupo hidroxi incluye ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato (incluyendo ésteres cíclicos fosforatnídicos) y éteres de a-aciloxialquilo y compuestos relacionados los cuales como un resultado de la hidrólisis in vivo del éster se descomponen para producir los grupos hidroxi origen. Los ejemplos de éteres de a-aciloxialquilo incluyen acetoximetoxi y 2 , 2-dimetilpropioniloximetox . Una selección de grupos que forman éster hidrolizable in vivo para hidroxi incluyen (Cl-10) alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo y fenilacetilo sustituido, (Cl-10 ) alcoxicarbonilo (para producir ésteres de carbonato de alquilo), di - (Cl-4 ) alquilcarbamoilo y -(di-(Cl- 4) alquilaminoetil) -N- (Cl-4) alquilcarbamoilo (para producir carbamatos) , di- (Cl-4) alquilaminoacetilo, carboxi(C2- 5) alquilcarbonilo y carboxiacetilo . Los ejemplos de sustituyentes de anillo en fenilacetilo y benzoilo incluyen clorometilo o aminometilo, (Cl-4) alquilaminometilo y di- ( (Cl-4) alquil) aminometilo, y morfolino o piperazino enlazado de un átomo de nitrógeno de anillo vía un grupo enlazante de metileno a la posición 3 ó 4 del anillo de benzoilo. Otros ésteres hidrolizables in vivo interesantes incluyen, por ejemplo, RAC (O) 0 (Cl -6) alquil -CO- (en donde RA es, por ejemplo, benciloxi- (Cl-4) alquilo opcionalmente sustituido, o fenilo opcionalmente sustituido; los sustituyentes adecuados en un grupo fenilo en tales ésteres incluyen, por ejemplo, 4-(Cl-4)piperazino- (Cl-4) alquilo, piperazino- (Cl-4) alquilo y morfolino- (Cl-4) alquilo.

Los ésteres hidrolizables in vivo adecuados de un compuesto de la fórmula (I) se describen como sigue. Por ejemplo, un 1,2-diol se puede ciclar para formar un éster cíclico de la fórmula (PD1) o un pirofosfato de la fórmula (PD2), y un 1,3-diol se puede ciclar para formar un éster cíclico de la fórmula (PD3) : (PDl) (PD2) (PD3) Los ésteres de los compuestos de la fórmula (I) en donde las funciones HO en (PDl) , (PD2) y (PD3) se protegen por (Cl-4) alquilo, fenilo o bencilo son intermediarios útiles para la preparación de tales profármacos. Los ésteres hidrolizables in vivo adicionales incluyen ésteres fosforamídicos, y también compuestos de la invención en los cuales cualquier grupo hidroxi libre independientemente forma un éster de fosforilo (npd es 1) o fosfirilo (npd es 0) de la fórmula (PD4) : (PD4) Para evitar la duda, el fosfono es -P (O) (OH)2; (Cl- ) alcoxi (hidroxi) -fosforilo es un derivado mono- (Cl-4 ) alcoxi de -0-P(0) (OH) 2 ; y di- (Cl-4) alcoxifosforilo es un derivado de di- (Cl-4) alcoxi de -0-P(0) (0H)2- Los intermediarios útiles para la preparación de tales ésteres incluyen compuestos que contienen unos grupos de la fórmula (PD4) en los cuales cualquiera o ambos de los grupos -OH en (PD1) se protege independientemente por (Cl-4) alquilo (tales compuestos también son compuestos interesantes por derecho propio), fenilo o fenil-(Cl-4) alquilo (tales grupos fenilo opcionalmente son sustituidos por 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de (Cl-4) alquilo, nitro, halo y (Cl-4) alcoxi) . Por consiguiente, los profármacos que contienen grupos tales como (PD1) , (PD2), (PD3) y (PD4) se pueden preparar por reacción de un compuesto de la invención que contiene grupos hidroxi adecuados con un agente de fosforilación adecuadamente protegido (por ejemplo, que contiene un grupo saliente cloro o dialquilamino) , seguido por oxidación (si es necesaria) y desprotección. Otros profármacos adecuados incluyen éteres de fosfonooximetilo y sus sales, por ejemplo un profármaco de R-OH tal como : Cuando un compuesto de la invención contiene un numero de grupo hidroxi libre, aquellos grupos que no se convierten en una funcionalidad de profármaco se pueden proteger (por ejemplo, usando un grupo t-butil-dimetilsililo) , y más tarde desproteger. Además, los métodos enzimáticos se pueden usar para fosforilar o desfosforilar selectivamente las funcionalidades alcohol. Donde las sales farmacéuticamente aceptables de un éster hidrolizable in vivo se pueden formar esto se logra por técnicas convencionales. Por consiguiente, por ejemplo, los compuestos que contienen un grupo de la fórmula (PD1) , (PD2), (PD3) y/o (PD4) pueden ionizarse (parcialmente o completamente) para formar sales con un numero apropiado de contraiones. Por consiguiente, por vía de ejemplo, si un profármaco de éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la invención contiene dos grupos (PD4) , existen cuatro funcionalidades HO-P presentes en la molécula completa, cada una de las cuales puede formar una sal apropiada (es decir, la molécula completa puede formar, por ejemplo, una sal de mono-, di-, tri- o tetra-sodio) . Los compuestos de la presente invención tienen un centro quiral en la posición C-5 del anillo de oxazolidinona . El enantiómero farmacéuticamente activo es de la fórmula (IA) : La presente invención incluye el enantiómero puro representado anteriormente o mezclas de los enantiómeros 5R y 5S, por ejemplo una mezcla racémica. Si una mezcla de enantiómeros se usa, una cantidad mayor (dependiendo de la relación de los enantiómeros se requerirá para lograr el mismo efecto como el mismo peso del enantiómero farmacéuticamente activo. El enantiómero representado anteriormente puede ser el enantiómero 5 (R) o 5 (S) dependiendo de la naturaleza del grupo N-HET (por ejemplo, cuando -N-HET es imidazol es el enantiómero 5 (S) ) . Además, algunos compuestos de la fórmula (I) pueden tener otros centros quirales, por ejemplo, ciertos compuestos sulfóxido pueden ser quirales al átomo de azufre. Se entenderá que la invención incluye todos los diastereoisómeros e isómeros ópticos, y mezclas racémicas, que poseen actividad antibacteriana. Se conoce bien en la. técnica cómo preparar formas ópticamente activas (por ejemplo por resolución de la forma racémica por técnicas de recristalización, síntesis quiral, resolución enzimática, biotransformacion o separación cromatográfica) y cómo determinar la actividad antibacteriana como se describió después . Además, algunos compuestos de la fórmula (I), por ejemplo ciertos compuestos sulfóxido pueden existir como isómeros cis- y trans- . Se entenderá que la invención incluye todos los isómeros, y mezclas de los mismos, que poseen actividad antibacteriana. La invención se refiere a todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula (I) que poseen actividad antibacteriana. También se entenderá que ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se entenderá que la invención incluye todas las formas solvatadas las cuales poseen actividad antibacteriana. También se entenderá que ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden exhibir polimorfismo, y que la invención incluye todas las formas las cuales poseen actividad antibacteriana. Como se estableció antes, se ha descubierto que un intervalo de compuestos tienen buena actividad contra un amplio intervalo de patógenos Gram positivo, incluyendo organismos conocidos por ser resistentes a la mayoría de antibióticos comúnmente usados, y a ciertas cepas Gram negativo exigentes tal como H. influenzae y M. catarrhalis. Los mismos tienen buenas propiedades físicas y/o farmacocinéticas en general, y perfiles toxicológicos y MAO favorables.

Los compuestos particularmente preferidos de la invención comprenden un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en donde los sustituyentes Q, HET (el cual también se puede describir como -N-HET- en la presente) , T y otros sustituyentes mencionadas anteriormente tienen valores descritos antes, o cualquiera de los siguientes valores (los cuales se pueden usar donde sea apropiado con cualquiera de las definiciones y modalidades descritas antes y después) . En una modalidad de la invención se proporcionan compuesto de la fórmula (I) , en una modalidad alternativa se proporcionan sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) , en una modalidad alternativa adicional se proporcionan ésteres hidrolizables in vivo de los compuestos de la fórmula (I) , y en una modalidad alternativa adicional se proporcionan sales farmacéuticamente aceptables de ésteres hidrolizables in vivo de los compuestos de la fórmula (I) . En otra modalidad de la invención se proporcionan compuestos de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos, en los cuales Q, HET (el cual también se puede describir como -N-HET en la presente) y otros sustituyentes mencionados anteriormente tienen los valores descritos antes, y T es como se define antes y después para (TA) , (TB) y (TD) (es decir, en esta modalidad T no es (TC) o (TE)) .

En otra modalidad de la invención se proporcionan compuestos de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos, en los cuales Q, HET (el cual también se puede describir como -N-HET en la presente) y otros sustituyentes mencionados anteriormente tienen los valores descritos antes, y T es como se define antes y después para (TC) , particularmente TC . En otra modalidad de la invención se proporcionan compuestos de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos, en los cuales Q, HET (el cual también se puede describir como -N-HET en la presente) y otros sustituyentes mencionados anteriormente tienen los valores descritos antes, y T es como se define antes y después para (TA) . En otra modalidad de la invención se proporcionan compuestos de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos, en los cuales Q, HET (el cual también se puede describir como -N-HET en la presente) y otros sustituyentes mencionados anteriormente tienen los valores descritos antes, y T es como se define antes y después para (TA) y (TC) . En una modalidad adicional de la invención se proporcionan compuestos de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos, en los cuales Q, HET (el cual también se puede describir como -N-HET en la presente) , T y otros sustituyentes mencionados anteriormente tienen los valores descritos antes y Rl se selecciona del grupo (Rlb) . Preferiblemente, Q se selecciona de Ql, Q2 , Q4 y Q6 ; especialmente Ql y Q2 ; y muy preferiblemente Q es Ql . En una modalidad Rl tiene valores (Ría) a (Riel) . Los grupos Rl preferibles son aquellos de (Ría) y (Rlb) . En (Rlb) el grupo (Cl -4 ) alquilo sustituido preferiblemente es un grupo metilo sustituido. Los grupos (Rl) preferibles proporcionados por los sustituyentes adicionales F y/o Cl y/o un ciano opcionales en (Ría) y (Rlb) son, por ejemplo, Rl como trifluorometilo, -CHF2, -CH2F, -CH2CN, -CF2 H (Cl -4 ) alquilo, -CF2CH2OH, -CH2OCF3, -CH20CHF2, -CH20CH2F, -NHCF2CH3. En un aspecto Rl preferiblemente se selecciona de un sustituyente de los grupos Ría, Rlb y Rld en donde: (Ría) halógeno, hidroxi , (Cl- ) alcoxi , (C2 -4 ) alqueniloxi , (C2-4) alquenilo, (C2- ) alquinilo (opcionalmente sustituido en el carbono termino por CH2=CH-, di (Cl -4 ) alquilamino , AR2 , AR2a o AR2b) , (C3-6) cicloalquilo, (C3 -6) cicloalquenilo, (Cl-4 ) alquil -S (O) q- (en donde q es 0), amino, (Cl-4) alquilcarbonilamino, (Cl-4) alquilamino, di- (Cl- 4) alquilamino y (C2-4) alquenilamino ; (Rlb) un grupo (Cl-4) alquilo el cual se sustituye por un sustituyente seleccionado de hidroxi, halo, (Cl-4) alcoxi, amino (Cl- ) alquilamino, di- (Cl-4) alquilamino, (Cl-4 ) alquil-S(0)q- (en donde q es 0, 1 ó 2) , ciano y azido, (C3-6) cicloalquilo, AR1-S(0)q- (en donde q es 0, 1 ó 2 y AR1 se define posteriormente), AR2-S(0)q- (en donde q es 0, 1 ó 2) , AR2a-S(0)q- (en donde q es 0, 1 ó 2) , bencil-S (O)q- (en donde q es 0, 1 ó 2) , (Cl-4)alquil-0C0-NH-, (Cl-4) alquil-NHCO-O-, (Cl-4) alquilaminocarbonilo, di (Cl-4) alquilaminocarbonilo y H2NC ( =NH) S- ; (Rld) ciano, nitro, azido, formilo, (Cl-4 ) alquilcarbonilo, (Cl-4)alcoxicarbonilo, H2NC(0)-, ( (Cl-4 ) alquil ) NHC (O) - ; y en donde en cada caso de un sustituyente Rl que contiene una porción alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o cicloalquenilo en (Ría) o (Rlb) cada porción opcionalmente se sustituye adicionalmente en un átomo de carbono disponible con uno, dos, tres o más sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl , Br, OH y CN. En otro aspecto Rl preferiblemente se selecciona de un sustituyente de los grupos Ría, Rlb y Rld, en donde: (Ría) halógeno, hidroxi, (Cl-4) alcoxi , (C2-4) alquenilo, (C2-4) alquinilo, -etinil-eteno, -etinil-AR2, -etinil -AR2a , -but-2-inil-4-AR2a, -but -2 - inil-4 -AR2b, -but-2-inil-4-di (Cl- 4) alquilamino, (C3-6) cicloalquilo, (Cl -4 ) alquil -S (O) q- (en donde q es 0), (Cl-4 ) alquilcarbonilamino y amino, (Rlb) un grupo (Cl-4) alquilo el cual se sustituye por un sustituyente seleccionado de hidroxi, halo, (Cl-4) alcoxi , amino, di (Cl-4) alquilamino, ciano, azido, (Cl-4 ) alquil -S (O) q- (en donde q es 0, 1 ó 2), AR2-S(0)q- (en donde q es 0) , bencil-S (0)q- (en donde q es 0), (Cl -4 ) alquil -OCO-NH- , (Cl-4) alquil -NHC0-O- , di (Cl -4) alquilaminocarbonilo y H2NC(=NH)S-; (Rld) ciano, nitro, formilo, (Cl- ) alcoxicarbonilo y H2NC(0)-; y en donde en cada caso de un sustituyente Rl que contiene una porción alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o cicloalquenilo en (Ría) o (Rlb) cada porción es opcionalmente sustituida adicionalmente en un átomo de carbono disponible con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, OH y CN. Cuando Ría es -etinil-AR2, convenientemente AR2 es un anillo de 5 miembros, particularmente AR2 es oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo. Cuando Ría es -etinil-AR2a o -but-2-inil-4-AR2a, convenientemente AR2a es un anillo de 5 miembros, particularmente AR2a como 3-pirrolina, 2H-pirrol o pirazolina . Cuando Ría es -but-2-inil-4-AR2b, convenientemente AR2b es un anillo de 6 miembros tal como morfolina. En un aspecto adicional Rl es más preferiblemente (a) hidrógeno; o (b) halógeno, en particular flúor, cloro, o bromo; o (c) ciano; o (d) (Cl-4) alquilo monosustituido, en particular fluorometilo, clorometilo, bromometilo, cianometilo, azidometilo, hidroximetilo; o (e) (Cl -4 ) alquilo disustituido, por ejemplo difluorometilo; o (f) (Cl-4) alquilo trisustituido, por ejemplo trifluorometilo; o (g) etinilo o etinilo sustituido; o (h) nitro En (TAb) , se prefieren (TAbl) a (Tab5) , y especialmente (TAb2) , (TAb3) y/o (TAb5) , muy especialmente (TAb2) y (TAb5) . Los valores preferidos anteriores de (TAb) son particularmente preferidos cuando están presentes en Ql o Q2 , especialmente Ql . En (TAb) se entenderá que cuando un valor para -X1-es un enlace de dos átomos y se escribe, por ejemplo, como -CH2NH- es la parte izquierda (-CH2- aquí) la cual se une al grupo de la fórmula (TAbl) a (TAb6) y la parte derecha (- H-aquí) la cual se une a -Y1- en la definición en (TAbc) . De manera similar, cuando -Y1- es un enlace de dos átomos y se escribe, por ejemplo, como -CONH- es la parte izquierda de -Y1- (-CO- aquí) la cual se une a la parte derecha de -X1-, y la parte derecha de -Y1- (- H- aquí) la cual se une a la porción AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a o AR3b en la definición en (TAbc) . En una modalidad, en (TAb) preferiblemente R6 es hidrógeno o (Cl -4) alquilo, y R4 y R5 independientemente se seleccionan de hidrógeno, ciano, formilo, bromo, hidroximetilo, tiometilo, (Cl-4) alquilo (particularmente metilo) e hidroxiimino o uno de R4 y R5 se selecciona del grupo (TAbal) . Muy preferible es (TAb2) y/o (TAb5) con tales sustituyentes preferibles. En otra modalidad, en (TAb) preferiblemente R6 es hidrógeno o (Cl-4) alquilo, y R4 y R5 independientemente se seleccionan de hidrógeno, ciano, formilo, bromo, hidroximetilo, (Cl- ) alquilo o uno de R4 y R5 se selecciona del grupo (TAbal) . Muy preferible es (TAb2) y/o (TAb5) con tales sustituyentes preferibles. En otra modalidad, en (TAb) preferiblemente R6 es hidrógeno o (Cl-4) alquilo, y R4 y R5 independientemente se seleccionan de hidrógeno, ciano, formilo, bromo, hidroximetilo, tiometilo, (Cl-4) alquilo (particularmente metilo) e hidroxiimino. Muy preferible es (TAb2) y/o (TAb5) con tales sustituyentes preferibles. En otra modalidad, en (TAb) , R6 es hidrógeno y R4 y R5 independientemente se seleccionan de hidrógeno y metilo. En (TC) , para evitar la duda, ()mi/ ( ) m ? ( ) oí indican (-CH2-)mi, (-CH2-)ni Y (-<¾-) 0i respectivamente (opcionalmente sustituido como se describió anteriormente) . En la definición de (TC1) a (TC4) , en una modalidad alternativa >A3-B3- no es >N-CH2- en (TC1) a (TC3) . En la definición anterior de (TC1) a (TC4) y de los sustituyentes opcionales adicionales: (i) ARc preferiblemente es AR2 , y en una modalidad los sustituyentes opcionales adicionales preferiblemente no se seleccionan de los valores listados para Re. (ii) Un valor preferido para G es >N(Rc) o >C(R1:L) (R12) . También se prefiere G como 0 o S, particularmente en (TC4) cuando Rp es hidrógeno. (iii) Se prefiere (TC4) como piperazinilo, morfolino o tiomorfolino o como tetrahidropiridino-4 - ilo . (iv) >A3-B3 preferiblemente es >C (Rq) -CH(Rr) - en (TCl) a (TC3) . Los valores particularmente preferidos para los grupos y sustituyentes opcionales definidos en (TC) son anillos de la fórmula (TC5) a (TC11) , particularmente cuando están presentes en Ql o Q2 , especialmente Ql : (TC5) (TC6) (TC7) (TC8) (TC9) (TC10) (TC11) en donde Re tiene alguno de los valores listados antes o después . Especialmente se prefieren (TC5) , (TC6) , (TC7) y (TC9) , muy especialmente (TC5) en el cual Re tiene alguno de los valores listados antes o después (especialmente R13CO- con los valores R13 preferibles dados después) . En (TC5) , Re preferiblemente se selecciona del grupo (Rc2), especialmente R13CO- con los valores R13 preferibles dados después. En (TC7) , Re preferiblemente se selecciona del grupo (Rc3) o (Rc4) . Para (TC) , los valores adicionales preferidos para los grupos y sustituyentes opcionales definidos en (TC) son anillos de la fórmula (TC12) y (TC13) , particularmente cuando están presentes en Ql o Q2, especialmente Ql : (TC12) (TC13) en donde G es -O-, -S7, -SO-, -S02- o >N(Rc) y Re, ol y ni tienen alguno de los valores definidos en la presente. Preferiblemente (TC12) es (TC12a) , (TC12b) , (TC12c) o (TC12d) y preferiblemente ' (TC13) es (TC13a) , particularmente cuando está presente en Ql o Q2 , especialmente Ql : (TC12c) (TC12d) en donde m es 0, 1 ó 2.

En (TDa) , los valores particularmente preferidos son cuando están presentes en Ql o Q2, especialmente Ql. En (TDb) se apreciará que los compuestos anti-Bredt inestables no se contemplan en esta definición (es decir, compuestos con estructuras (TDb3 ) , (TDb4 ) , (TDb7), (TDb8) , (TDb9) , (TDbl2), (TDbl3) y (TDbl4) en las cuales un átomo de carbono sp2 se dirige hacia una posición de cabeza de puente) . En (TDb) , los valores particularmente preferidos de (TDb) son las siguientes estructuras de la fórmula (TDb4), (TDb8) y/o (TDb9) ; en donde Re tiene alguno de los valores listados antes o después. Los valores de (TDb) particularmente se prefieren cuando están presentes en Ql o Q2 , especialmente Ql.

En (TE1) a (TE3) , los valores preferidos para los grupos definidos en (TE) se definen por las fórmulas (TEla, b) , (TE2a) y (TE3a) , particularmente cuando están presentes en Ql o Q2, especialmente Ql : en donde G es -0-, -S-, -SO- o -S02- . Preferiblemente (T) es (TC12a) , (TC12b) o (TAb2) particularmente cuando está presente en Ql o Q2 , especialmente Ql . Los valores preferibles para otros sustituyentes (los cuales se pueden usar donde sea apropiado con cualquiera de las definiciones y modalidades descritas antes o después) son: (a) -N-HET preferiblemente es de la fórmula (Ic) , (Id) o (If) . (b) En un aspecto, preferiblemente uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro fluoro. En otro aspecto tanto R2 como R3 son fluoro. (c) En otro aspecto uno de R2 y R3 es hidrógeno o fluoro y el otro se selecciona de Cl, CF3, Me, Et, OMe y SMe . (d) En (TC4) , >A3-B3- preferiblemente es >C=CH- o >N-CH2- . (e) Preferiblemente Re es R13C0- y preferiblemente R13 es (Cl-4) alcoxicarbonilo, hidroxi (Cl-4) lquilo, (Cl -4 ) alquilo (opcionalmente sustituido por uno o dos grupos hidroxi, o por un grupo (Cl-4)alcanoilo) , (Cl-4) alquilamino, dimetilamino (Cl-4) alquilo, (Cl-4) alcoximetilo, (Cl-4) alcanoilmetilo, (Cl- 4) alcanoiloxi (Cl-4) alquilo, (Cl-5)alc6xi o 2-cianoetilo. (f) De forma más preferible R13 es 1 , 2-dihidroxietilo, 1,3-dihidroxiprop-2 -ilo, 1, 2 , 3-trihidroxiprop-l-ilo, metoxicarbonilo, hidroximetilo, metilo, metilamino, dimetilaminometilo, metoximetilo , acetoximetilo, metoxi, metiltio, naftilo, terc-butoxi o 2-cianoetilo. (g) Particularmente preferido como R13 es 1 , 2-dihidroxietilo, 1, 3-dihidroxiprop-2-ilo o 1, 2 , 3-trihidroxiprop-l-ilo. (h) En otro aspecto, preferiblemente R13 es (Cl - 10 ) alquilo [opcionalmente sustituido por uno o más hidroxi] o R1C(0)0(Cl-6) alquilo. Para los compuestos de la fórmula (I) los valores preferidos para Re son aquellos en el grupo (Rc2) cuando están presentes en alguna de las definiciones en la presente que contiene Re - por ejemplo cuando está presente en los compuestos en los cuales aquí es un sistema de anillo (TC5) o (TC9) . En la definición de (Rc2c) las versiones AR2a, AR2b, AR3a y AR3b de los grupos que contienen AR2 y AR3 preferiblemente se excluyen. Donde el numero de sustituyentes opcionales en un grupo de otra forma preferiblemente no se define, el numero preferible de sustituyentes opcionales es uno.

Los compuestos particularmente preferidos de la presente invención son de la fórmula (IB) : (IB) en donde -N-HET es 1, 2, 3-triazol-l-ilo o tetrazol-2-ilo; Rl se selecciona de (Ría) o (Rlb) ; R2 y R3 independientemente son hidrógeno o fluoro; y T se selecciona de (TAbl a 6), (TC5) , (TC7) , (TC9) , (TC12) , (TC13) y (TE1) a (TE3) ; o esteres hidrolizables in vivo o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Adicionalmente, los compuestos particularmente preferidos de la presente invención son de la fórmula (IB) definida anteriormente, en donde -N-HET es 1 , 2 , 3 -triazol - 1 -ilo o tetrazol-2-ilo; Rl se selecciona de (Rld) ; R2 y R3 independientemente son hidrógeno o fluoro; y T se selecciona de (TAbl a 6), (TC5) , (TC7) , (TC9) , (TC12), (TC13) y (TE1) a (TE3) ; o ásteres hidrolizables in vivo o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Adicionalmente, los compuestos particularmente preferidos de la presente invención son de la fórmula (IB) definida anteriormente, en donde -N-HET es 1 , 2 , 3 -triazol - 1-ilo o tetrazol-2-ilo; Rl se selecciona de (Ría) , (Rlb) y (Rld) ; R2 y R3 independientemente son hidrógeno o fluoro; y T se selecciona de (TAbl a 6) , (TC12a) y (TC12b) ; o ésteres hidrolizables in vivo o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Adiciónalmente , los compuestos particularmente preferidos de la presente invención son de la fórmula (IB) definida anteriormente, en donde -N-HET es 1 , 2 , 3 -triazol -1 -ilo o tetrazol-2-ilo; Rl se selecciona de (Ría) , (Rlb) y (Rld) ; R2 y R3 independientemente son hidrógeno o fluoro; y T se selecciona de (TAb2) , (TAb3 ) , (TAb5 ) , (TAb6) , (TC5) , (TC12a) , (TC12b) , (TC12d) y (TC13a) ; o ésteres hidrolizables in vivo o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Adiciónalmente, los compuestos particularmente preferidos de la presente invención son de la fórmula (IB) definida anteriormente, en donde -N-HET es 1 , 2, 3 -triazol- 1-ilo o tetrazol-2-ilo; Rl se selecciona de (Ría) , (Rlb) y (Rld) ; R2 y R3 independientemente son hidrógeno o fluoro; y T se selecciona de (TAb2) , (TC12a) y (TC12b) ; o ésteres hidrolizables in vivo o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Adiciónalmente, los compuestos particularmente preferidos de la presente invención son de la fórmula (IB) definida anteriormente, en donde Rl es un grupo metilo de (Rlb) , sustituido con alguno de aquellos sustituyentes definidos en la presente en (Rlb) , o ésteres hidrolizables in vivo o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Adicionalmente , los compuestos especialmente preferidos de la presente invención son de la fórmula (IB) definida anteriormente, en donde T se selecciona de (TAb2 y 5) , (TC5) , (TC9) , (TC12a a d) , (TC13a) , (TEla y b) , (TE2a) y (TE3a) ; o ésteres hidrolizables in vivo o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En los aspectos anteriores y compuestos preferidos de la fórmula (IB), en (TC5) , (TC7) , (TC9) , Re preferiblemente es como se define en (Rc2) y especialmente R^CO- en donde R13 preferiblemente es (Cl-4) alcoxicarbonilo, hidroxi(Cl-4) alquilo, (Cl-4) alquilo (opcionalmente sustituido por uno o dos grupos hidroxi, o por un grupo (Cl-4) alcanoilo) , (Cl-4)alquilamino, dimetilamino (Cl-4) alquilo, (Cl-4) alcoximetilo, (Cl-4)alcanoilmetilo, (Cl-4) alcanoiloxi (Cl-4) alquilo, (Cl-5)alcoxi o 2 -cianoetilo . En todos los aspectos anteriores y compuestos preferidos de la fórmula (IB) , se prefieren los ésteres hidrolizables in vivo donde sea apropiado, especialmente ésteres de fosforilo (como se define por la fórmula (PD4) con npd como 1) . En todas las definiciones anteriores, los compuestos preferidos son como se muestran en la fórmula (IA) , es decir, el enantiómero farmacéuticamente activo.

Sección de Proceso; En un aspecto adicional la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo. Se apreciará que durante alguno de los siguientes procesos ciertos sustituyentes pueden requerir protección para prevenir su reacción indeseada. El químico experto apreciará cuando se requiere tal protección, y cómo tales grupos protectores se pueden colocar en su lugar, y más tarde removerlos. Para los ejemplos de los grupos protectores véase uno de los muchos textos generales en la materia, por ejemplo, x Protective Groups in Organic Synthesis' de Theodora Green (publicador: John Wiley & Sons) . Los grupos protectores se pueden remover por cualquier método conveniente como se describe en la literatura o conocido por el químico experto como sea apropiado para la remoción del grupo protector en cuestión, tales métodos se eligen para efectuar la remoción del grupo protector con alteración mínima de los grupos en otra parte de la molécula. Por consiguiente, si los reactivos incluyen, por ejemplo, grupos tales como amino, carboxi o hidroxi puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas en la presente. Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo , un grupo alcoxicarbonilo , por ej emplo un grupo metoxicarbonilo , etoxicarbonilo o t -butoxicarbonilo , un grupo arilmetoxicarbonilo , por ej emplo benciloxicarbonilo , o un grupo aroilo , por ej emplo benzoilo . Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores necesariamente varían con la elección del grupo protector . Por consiguiente, por ejenplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo se puede remover por ejenplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal álcali , por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente, un grupo acilo tal como un grupo t-butoxicarbonilo se puede remover, por ejemplo, por tratamiento con un ácido adecuado como ácido clorhídrico , sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y se puede remover un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal corro paladio sobre carbono, o por tratamiento con un ácido de Lewis por ejenplo tris (trif luoroacetato) de boro . Uh grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es , por ej emplo , un grupo ftaloilo el cual se puede remover por tratamiento . con una alquilamina , por ej emplo dimet i laminopropi lamina , o con hidrazina . Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es , por ej emplo un grupo alcanoilo tal como acetilo , un grupo aroilo , por ej emplo benzoilo , o un grupo arilmetilo , por ej emplo bencilo . Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores necesariamente varían con la elección del grupo protector. Por consiguiente, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o aroilo se puede remover, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como hidróxido de metal álcali, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente, un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo se puede remover, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono . Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo de esterificación, por ejemplo un grupo metilo o etilo el cual se puede remover, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo el cual se puede remover, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo el cual se puede remover, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono. Las resinas también se pueden usar como un grupo protector. Los grupos protectores se pueden remover en cualquier etapa conveniente en la síntesis usando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica química. Un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, se puede preparar por cualquier proceso conocido para ser aplicable a la preparación de compuestos químicamente relacionados. Tales procesos, cuando se usan para preparar un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, se proporcionan como una característica adicional de la invención y se ilustran por los siguientes ejemplos representativos. Los materiales de partida necesarios se pueden obtener por procedimientos estándar de la química orgánica (véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience) , Jerry March) . La preparación de tales materiales de partida se describe dentro de los ejemplos no limitantes acompañantes (en los cuales, por ejemplo, 3,5-difluorofenilo, 3-fluorofenilo y (des-fluoro) fenilo que contienen intermediarios todos se pueden preparar por procedimientos análogos; o por procedimientos alternativos - por ejemplo, la preparación de intermediarios de (grupo T) - (fluoro) fenilo por la reacción de un (fluoro) fenilestanano con, por ejemplo, un compuesto pirano o (tetrahidro) pirano, también se pueden preparar por química de anión (véase, por ejemplo, O97/30995) . Alternativamente, los materiales de partida necesarios son obtenibles por procedimientos análogos a aquellos ilustrados los cuales están dentro de la experiencia ordinaria de una química orgánica. La información en la preparación de los materiales de partida necesarios o compuestos relacionados (los cuales se pueden adaptar para formar materiales de partida necesarios) también se puede encontrar en las siguientes Patentes y Publicaciones de Solicitud, los contenidos de las secciones de proceso relevantes de las cuales son por este medio incorporados en la presente para referencia: WO99/02525; W098/54161; WO97/37980; WO97/30981 (& US 5,736,545); WO97/21708 (& US 5,719,154); WO97/10223; WO97/09328; W096/35691; 096/23788; O96/15130; O96/13502; WO95/25106 (& US 5,668,286); W095/14684 (& US 5,652,238); O95/07271 ( Se US 5,688,792); W094/13649; WO94/01110; W093/23384 (& US 5,547,950 & US 5,700,799); WO93/09103 (& US 5,565,571, US 5,654,428, US 5,654,435, US 5,756,732 & US 5,801,246); US 5,231,188; US 5,247,090; US 5,523,403; W097/27188; O97/30995; W097/31917; WO98/01447; WO98/01446; O99/10342; WO99/10343; 099/11642; W099/64416; W099/64417; O00/21960; O01/40222; WOOl/81350 y WOOl/98297; Solicitudes de Patente Europea Nos. 0,359,418 y 0,609,905; 0,693,491 Al (& US 5,698,574); 0,694,543 Al (& AU 24985/95); 0,694,544 Al (& CA 2,154,024); 0,697,412 Al (& US 5,529,998); 0,738,726 Al (& AU 50735/96); 0,785,201 Al (& AU 10123/97); Solicitudes de Patente Alemana Nos. DE 195 14 313 Al (& US 5,529,998); DE 196 01 264 Al (& AU 10098/97); DE 196 01 265 Al (& AU 10097/97) ; DE 196 04 223 Al (& AU 12516/97) ; DE 196 49 095 Al (& AU 12517/97) . Las siguientes Patentes y Publicaciones de Solicitudes también pueden proporcionar información útil y los contenidos de las secciones de proceso relevantes son por este medio incorporados en la presente para referencia: FR 2458547; FR 2500450 (& GB 2094299, GB 2141716 & US 4,476,136); DE 2923295 (& GB 2028306, GB 2054575, US4,287,351, US4,348,393, US4,413,001, US4,435,415 & US4, 526, 786) , DE 3017499 (& GB 2053196, US4, 346,102 & US4 , 372 , 967) ; US4,705,799; Solicitudes de Patente Europea Nos. 0,312,000; 0,127,902; 0,184,170; 0,352,781; 0,316,594. El químico orgánico experto será capaz de usar y adaptar la información contenida y referenciada dentro de las referencias anteriores, y ejemplos acompañantes en la presente y también los ejemplos en la presente, para obtener materiales de partida necesarios, y productos. Sección de Proceso : Por consiguiente, la presente invención también proporciona que los compuestos de la fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables y ésteres hidrolizables in vivo de los mismos, se pueden preparar por un proceso (a) a (h) como sigue (en donde las variables son como se definieron anteriormente a menos que se establezca de otra forma) : (a) por modificación de un sustituyente , o introduciendo un nuevo sustituyente, en el grupo sustituyente Rl de HET de otro compuesto de la fórmula (I) - por ejemplo por (1) desplazamiento de un grupo funcional de un compuesto de la fórmula (I) por otro grupo funcional, (ii) por oxidación o (iii) reducción de un compuesto de la fórmula (I) , por (iv) adición de un reactivo o (v) eliminación de un reactivo de un compuesto de la fórmula (I) , por (vi) metátesis de un compuesto de la fórmula (I) en un compuesto modificado de la fórmula (I), o por (vii) rearreglo de un compuesto de la fórmula (I) a un compuesto isomérico de la fórmula (I); o por modificación de un sustituyente, o introduciendo un nuevo sustituyente , en el grupo Q de otro compuesto de la fórmula (I) - por ejemplo por (i) desplazamiento de un grupo funcional de un compuesto de la fórmula (I) por otro grupo funcional, (ii) por oxidación o (iii) reducción de un compuesto de la fórmula (I) , por (iv) adición de un reactivo o (v) eliminación de un reactivo de un compuesto de la fórmula (I), por (vi) metátesis de un compuesto de la fórmula (I) en un compuesto modificado de la fórmula (I) o por (vii) rearreglo de un compuesto de la fórmula (I) a un compuesto isomérico de la fórmula (I) (el esquema de reacción I muestra los ejemplos extraídos del intervalo de métodos adecuados) ; o (b) por reacción de un compuesto de la fórmula (II) : en donde Y es un grupo desplazable (el cual puede ser preformado, tal coo cloro o mesilato, o generado in situ, por ejemplo bajo condición Mitsunobu) con un compuesto de la fórmula (III) : HET (III) en donde HET (de la fórmula (la) a (If) , ya sustituido y opcionalmente protegido) está en forma de base libre HET-H o anión HET- formado de la forma de base libre (el esquema de reacción II muestra los ejemplos extraídos del intervalo de métodos adecuados) ; o (c) por la reacción de un compuesto de la fórmula (IV) : Q-Z (IV) en donde Z es un grupo isocianato, amina o uretano con un epóxido de la fórmula (V) en donde el grupo epóxido sirve como un grupo saliente en el átomo de C terminal y como un grupo hidroxi protegido en el átomo de C interno; o con un compuesto relacionado de la fórmula (VI) donde el grupo hidroxi en el átomo de C interno convenientemente se protege, por ejemplo, con un grupo acetilo y donde el grupo saliente Y en el átomo de C terminal es un grupo saliente convencional, por ejemplo, un grupo cloro o mesiloxi; (V) (VI) (el esquema de reacción III muestra los ejemplos extraídos del intervalo de métodos adecuados) , o (d).(i) por acoplamiento, usando catálisis por metales de transición tal como paladio(O) , de un compuesto de la fórmula (VII) : (VII) en donde Y ' es un grupo HET como se def inió antes , X es un sustituyente reemplazable - tal como cloruro , bromuro , yoduro , o trif luorometilsulf oniloxi ; con un compuesto de la fórmula (VI I I ) , o un análogo del mismo , el cual es adecuado para producir un sustituyente T como se def ine por (TA) - (TE) , en el cual el enlace es vía un átomo de carbono sp2 (D = CH=C-Lg donde Lg es un grupo saliente tal como cloruro, bromuro, yoduro, o trif luorometilsulf oniloxi ; o como en el caso de reacciones realizadas bajo condiciones de reacción Heck, Lg también puede ser hidrógeno) o en el cual el enlace es vía un átomo de N (D = NH) (vm) donde Tx y T2 pueden ser los mismos o di ferentes o conj untamente con D pueden formar un anil lo de tipo T como se describió antes (el esquema de reacción IV muestra los ej emplos extraídos del intervalo de métodos adecuados) ; (d) (ii) por acoplamiento, usando catálisis por metales de transición tal como paladio (O) , de un compuesto de la fórmula (VI IA) : (VIIA) en donde Y' es un grupo HET corro se definió antes, con un compuesto [Aril] -X, donde X es un sustituyente reemplazable - tal como cloruro, bromuro, yoduro, o trifluorometilsulfoniloxi , o un análogo del mismo ( el esquema de reacción IV muestra un ej emplo extraído del intervalo de métodos adecuados ) ; (e) donde N-HET es 1 , 2 , 3 - triazol existe la posibil idad adicional por cicloadición vía la azida (en donde Y en ( I I ) es azida) , con un acetileno sustituido o acetileno cubierto (tal como vinil sulfona, nitroloefina, o enamina, o un derivado de ciclohexa-l , 4-dieno sustituido (el esquema de reacción II muestra los ejenplos extraídos del intervalo de métodos adecuados ) : ( f ) donde N-HET es 1 , 2 , 3 -triazol existe la posibilidad adicional de síntesis por reacción de un compuesto de la fórmula ( II ) donde Y = H2 (amina primaria) con un compuesto de la fórmula ( IX) , principalmente la arensulfonilhidrazona de una metil cetona que es adicionalmente sustituida germinalmente en el grupo metilo por dos sustituyentes (Y' y Y' ' ) capaces de ser eliminados de estas hidrazonas sustituidas iniciales, y los intermediarios, corro HY' y HY' ' (o como bases conj ugadas de las mismas ) ( el esquema de reacción V muestra un ej emplo extraído del intervalo de métodos adecuados ) ; (? : Y = NH2) (IX) (g) donde N-HET es 1 , 2 , 3 -triazol existe la posibilidad adicional de síntesis regioselectiva por cicloadicion vía la azida (en donde Y en (II) es azida) con una alquina terminal usando catálisis de Cu(I), por ejemplo, en solución alcohólica acuosa a temperaturas ambiente para producir 1,2, 3-triazoles 4-sustituidos; (1I;Y = NJ) (???) (h) donde N-HET es 1 , 2 , 3 - riazol existe la posibilidad adicional de síntesis regioselectiva por cicloadicion vía la azida (en donde Y en (II) es azida) con un cloruro de alf.a-halovinilsulfonilo (XIII) ; y después si es necesario: (i) remover cualquiera de los grupos protectores; (ii) formar una sal farmacéuticamente aceptable; (iii) formar un éster hidrolizable in vivo. Las rutas sintéticas principales se ilustran en los esquemas de reacción (I) a (VII) posteriores (con Q como fenilo, y T, Rl , R2 , R3 , y A se definen con referencia a los sustituyentes análogos definidos en otra parte en la presente) . Los compuestos de la invención se pueden preparar por química análoga adaptada de estos esquemas de reacción. Los esquemas de reacción (TI) , (VI) , y (VII) también muestran la preparación de 1 , 2 , 3 -triazoles vía la azida (preparada del compuesto hidroxi relevante) y la amina (preparada, por ejemplo, de la azida), respectivamente.

Esquema de reacción I ?? Esquema de reacción III 15 20 25 Esquema de reacción VI 25 Esquema de reacción VII La desprotección, formación de sal o formación de éster hidrolizable in vivo puede cada una ser proporcionada como una etapa de proceso final, específica. El heterociclo N-enlazado puede desde luego ser preparado primero en la síntesis completa, y luego otros grupos funcionales se cambian. Donde Y es un grupo desplazable, los valores adecuados para Y son por ejemplo, un grupo halógeno o sulfoniloxi, por ejemplo un grupo cloro, bromo, metansulfoniloxi o toluen-4 -sulfoniloxi . La guía general en las condiciones de reacción reactivos se puede obtener en Advanced Organic Chemistry, 4a Edición, Jerry March (publicador : J. Wiley & Sons), 1992. Los materiales de partida necesarios se pueden obtener por procedimientos estándar de la química orgánica, tal como se describe en esta sección se proceso, en la sección de ejemplos o por los procedimientos análogos dentro de la experiencia ordinaria de un químico orgánico. Ciertas referencias también se proporcionan las cuales describen la preparación de ciertos materiales de partida adecuados, por ejemplo Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. O 97/37980, los contenidos de la cual se incorporan en la presente para referencia. Los procesos análogos a aquellos descritos en las referencias también se pueden usar por el químico orgánico ordinario para obtener materiales de partida necesarios . (a) Los métodos para convertir sust ituyentes en otros sustituyentes son conocidos en la técnica. Por ejemplo un grupo alquiltio se puede oxidar a un grupo alquilsulfinilo o alquilsulfonilo , un grupo ciano se reduce a un grupo amino, un grupo nitro se reduce a un grupo amino, un grupo hidroxi se alquila a un grupo metoxi, un grupo hidroxi se tiometila a un grupo ariltiometilo o heteroariltiometilo (véase, por ejemplo, Tet.Lett., 585, 1972) , un grupo carbonilo se convierte a un grupo tiocarbonilo (por ejemplo, usando reactivo de Lawsson) o un grupo bromo se convierte a un grupo alquiltio. También es posible convertir un grupo Re en otro grupo Re como una etapa final en la preparación de un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo, acilación de un grupo de la fórmula (TC5) en donde Re es hidrógeno. (b) (i) La reacción (b) (i) (en la cual Y es inicialmente hidroxi) se realiza bajo condiciones Mitsunobu, por ejemplo, en la presencia de tri -n-butilfosfina y azodicarboxilato de dietilo (DEAD) en un solvente orgánico tal como THF, y en el intervalo de temperatura de 0°C - 60°C, pero preferiblemente a temperatura ambiente. Los detalles de las reacciones de Mitsunou están contenidos en Tet . Letts., 31, 699, (1990); The Mitsunobu Reaction, D.L. Hughes, Organic Reactions, 1992, Vol . 42, 335-656 y Progress in the Mitsunobu Reaction, D. L. Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, Vol. 28, 127-164. Los compuestos de la fórmula (II) en donde Y es hidroxi se pueden obtener como se describe en las referencias citadas en la presente (particularmente en la sección que prosigue de la discusión de los grupos protectores) , por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (X) con un compuesto de la fórmula (XI) : (X) en donde R21 es (Cl-6) alquilo o bencilo y R22 es (Cl-4) alquilo o -S (O) n (Cl- ) alquilo donde n es 0, 1 ó 2. Preferiblemente, R22 es (Cl-4) alquilo. En particular, los compuestos de la fórmula (II), (X) y (XI) se pueden preparar por el hombre experto, por ejemplo como se describe en las Publicaciones de Solicitud de Patente Internacional Nos. WO 95/07271, O 97/27188, WO 97/30995, WO 98/01446 y WO 98/01447, los contenidos de las cuales se incorporan por este medio para referencia, y por procesos análogos. Si no están comercialmente disponibles, los compuestos de la fórmula (III) se pueden preparar por los procedimientos los cuales se seleccionan de técnicas químicas estándar, técnicas las cuales son análogas a la síntesis de compuestos estructuralmente similares, conocidos técnicas las cuales son análogas a los procedimientos descritos en los ejemplos. Por ejemplo, las técnicas químicas estándar son como se describe en Houben Weyl, Methoden der Organische Chemie, E8a, Pt . I (1993), 45-225, B . J. Wakefield . (b) (ii) Las reacciones (b) (ii) se realizan convenientemente en la presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, un carbonato de metal álcali o alcalinotérreo , alcóxido o hidróxido, por ejemplo carbonato de sodio o carbonato de potasio, o, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2, ß-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina o diazabiciclo- [5.4.0]undec-7-eno, la reacción también preferiblemente se realiza en un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo cloruro de metileno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido y a una tenperatura en el intervalo de 25-60°C.

Cuando Y es cloro, el compuesto de la fórmula (II) se puede formar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (II) en donde Y es hidroxi (compuesto hidroxi) con un agente de cloración. Por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto hidroxi con cloruro de tionilo, en un intervalo de temperatura de temperatura ambiente a reflujo, opcionalmente en un solvente clorado tal como diclorometano o haciendo reaccionar el compuesto hidroxi con tetracloruro de carbono/trifenil fosfina en diclorometano, en un intervalo de temperatura de 0°C a temperatura ambiente. Un compuesto de la fórmula (II) en donde Y es cloro o yodo también se puede preparar de un compuesto de la fórmula (II) en donde Y es mesilato o tosilato, haciendo reaccionar el último compuesto con cloruro de litio o yoduro de litio y éter corona, en un solvente orgánico adecuado tal como THF, en un intervalo de temperatura de temperatura ambiente a reflujo. Cuando Y es (Cl -4 ) alcansulfoniloxi o tosilato el compuesto (II) se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto hidroxi con cloruro de (Cl-4) alcansul fonilo o cloruro de tosilo en la presencia de una base suave tal como trietilamina o piridina. Cuando Y es un éster de fosforilo (tal como (PhO)2-P(O)-O-) o Ph2-P(0)-0- el compuesto (II) se puede preparar del compuesto hidroxi bajo condiciones estándar. (c) La reacción (c) se realiza bajo condiciones análogas a aquellas descritas en las siguientes referencias las cuales describen cómo se pueden obtener materiales de partida análogos y adecuados. La reacción (c) especialmente es adecuada para compuestos en los cuales HET-H es un heterociclo débilmente ácido (tal como, por ejemplo, triazol o tetrazol) . Los compuestos de la fórmula Q-Z en donde Z es un isocianato se pueden preparar por el químico experto, por ejemplo por procesos análogos a aquellos descritos en alter A. Gregory et al in J. Med. Chem. 1990, 33, 2569-2578 y Chung-Ho Park et al in J. Med. Chem. 1992, 35, 1156-1165. Los compuestos de la fórmula Q-Z en donde Z es un uretano se pueden preparar por el químico experto, por ejemplo por procesos análogos a aquellos descritos en las Publicaciones de Solicitud de Patente Internacional Nos. WO 97/30995 y WO 97/37980. Una reacción similar a la reacción (c) se puede realizar en la cual Q-Z en donde Z es un grupo amina se hace reaccionar con el epóxido (opcionalmente en la presencia de una base orgánica) , y el producto se hace reaccionar con, por ejemplo, fosgeno para formar el anillo de oxazolidinona . Tales reacciones y la preparación de materiales de partida están dentro de la experiencia de la química ordinaria con referencia a los documentos citados anteriormente que describen reacciones y preparaciones análogas.

Los epóxidos de la fórmula (V) se pueden preparar a partir del compuesto correspondiente de la fórmula (XII) : (XII) Ciertos intermediarios epóxido y alqueno son nuevos y se proporcionan como una característica adicional de la invención. La epoxidación asimétrica se puede usar para producir el isómero óptico deseado. Los compuestos de la fórmula (VI) se pueden obtener de epóxidos de la fórmula (V) ; alternativamente los compuestos de la fórmula (VI) se pueden usar como precursores para epóxidos de la fórmula (V) de acuerdo con la facilidad relativa de síntesis en cada caso. El químico experto apreciará que los epóxidos de la fórmula (V) y los compuestos de la fórmula (VI) estructuralmente son equivalentes y la elección entre los mismos se hará en las bases de disponibilidad, conveniencia, y costo, (d) La reacción de acoplamiento catalizada por metal de transición para formar un enlace C-C o N-C a partir de los derivados arilo correspondientes y los árenos, heteroarenos , olefinas, alquinos, o aminas se realiza bajo condiciones convencionales (véase por ejemplo J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 1986, 25, 509-524; N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev. , 1995, 95, 22457-2483; D. Baranano, G. Mann, and J. F. Hartwig, Current Org. Che., 1997, 1, 287-305; S. P.

Stanforth, Tetrahedron, 1998, 54, 263-303). La reacción d(ii) se puede realizar convenientemente bajos las condiciones descritas en Tetrahedron Letters (2001), 42(22), 3681-3684, o en las condiciones convencionales análogas descritas en la literatura mencionada anteriormente. En tal procedimiento se puede bromar una variación preferida de X. (e) La reacción de cicloadición para formar 1 , 2 , 3 -triazoles de la azida correspondiente se realiza bajo condiciones convencionales. Los compuestos de la fórmula (II) en donde Y es azida se pueden obtener como se describe en las referencias citadas en la presente (particularmente en la sección que prosigue la discusión de los grupos protectores) , por ejemplo de los compuestos correspondientes en los cuales Y es hidroxi o mesilato. (f) La reacción de aminas de la fórmula (II, Y = NH2) con arensulfonil hidrazonas para formar 1 , 2 , 3 -triazoles se puede realizar como se describe en la literatura (Sakai, Kunikazu; Hida, Nobuko; Kondo and Kiyosi "Reactions of s-polyhalo ketone tosylhydrazones with sulfide ion and primary amanes. Cyclization to 1 , 2 , 3 -thiadiazoles and 1 , 2 , 3 -triazoles" . Bull . Chem. Soc. Jpn. (1986), 59(1), 179-83; Sakai, Kunikazu; Tsunemoto, Daiei; Kobori, Takeo; Kondo, Kiyoshi ; Hida and Nobuko: "1 , 2 , 3 -Trihetero 5-membered heterocyclic compounds" EP103840 A2 19840328) . Los grupos salientes Y, Y' pueden ser cloro o cualquier otro grupo capaz de ser eliminado de la arensulfonil hidrazona durante la reacción con la amina. El químico experto también apreciará que una reacción similar se puede usar para producir otros triazoles sustituidos adecuados para la incorporación en procesos relacionados tal como reacción con compuestos de la fórmula (IV) en el proceso (c) . (g) La reacción de azidas de la fórmula (II, Y = N3) con alquinos terminales usando catalizador Cu(I) para producir compuestos 1 , 2 , 3 -triazol regioselectivamente 4-sustituidos de la fórmula (I) se puede realizar como se describe en la literatura (por ejemplo, V. V. Rostovtsev, L. G. Green, V. V. Fokin, y K. B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed. , 2002, 41, 2596-2599) . (h) La reacción de alquilazidas con cloruros de 1-halovinilsulf onilo a una temperatura entre 0°C y 100 °C ya sea puros o en un diluyente inerte tal como clorobenceno, cloroformo o dioxan produce compuestos 1,2,3-triazol 4-halogenados de la fórmula (I) . La reacción se puede aplicar a cloruros de 1-fluoro-, 1-cloro-, 1 -bromo- , o 1 -yodo-vinilsulf onilo . La remoción de cualquiera de los grupos protectores, la formación de una sal farmacéuticamente aceptable y/o la formación de un éster hidrolizable in vivo están dentro de la experiencia de un químico orgánico ordinario usando técnicas estándar. Además, los detalles en estas etapas, por ejemplo la preparación de profármacos de éster hidrolizable in vivo se ha proporcionado en la sección anterior en tales ésteres, y en ciertos de los siguientes ejemplos no limitantes.

Cuando se requiere una forma ópticamente activa de un compuesto de la fórmula (I), se puede obtener realizando uno de los procedimientos anteriores usando un material de partida ópticamente activo (formado, por ejemplo, por inducción asimétrica de una etapa de reacción adecuada) , o por resolución de una forma racémica del compuesto o intermediario usando un procedimiento estándar, o por separación cromatográfica de los diastereoisómeros (cuando se producen) . Las técnicas enzimáticas también pueden ser útiles para la preparación de compuestos y/o intermediarios ópticamente activos. De manera similar, cuando se requiere un regioisómero puro de un compuesto de la fórmula (I) , se puede obtener realizando uno de los procedimientos anteriores usando un regioisómero puro como un material de partida, o por resolución de una mezcla de los regioisómeros o intermediarios usando un procedimiento estándar. De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable, o éster hidrolizable in vivo del mismo, para el uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia . De acuerdo con una característica adicional de la presente invención se proporciona un método para producir un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente, tal como hombre, en necesidad de tal tratamiento, el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, o éster hidrolizable in vivo del mismo. La invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable, o éster hidrolizable in vivo del mismo, para el uso como un medicamento; y para el uso como un agente anti -bacteriano ; y el uso de un compuesto de la fórmula (I) de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, o éster hidrolizable in vivo del mismo, en la elaboración de un medicamento para el uso en la producción de un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente, tal como hombre. Para usar un compuesto de la fórmula (I), un éster hidrolizable in vivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo una sal farmacéuticamente aceptable de un éster hidrolizable in vivo, (después en esta sección relacionado a composición farmacéutica "un compuesto de esta invención") para el tratamiento terapéutico (incluyendo profiláctico) de mamíferos incluyendo humanos, en particular en tratamiento de infección, normalmente se formula de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica. Por lo tanto, en otro aspecto la presente invención proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de la fórmula (I), un éster hidrolizable in vivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo una sal farmacéuticamente aceptable de un éster hidrolizable in vivo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para el uso oral (por ej emplo como tabletas, pastillas, cápsulas duras o suaves, suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones, gránulos o polvos dispersables , jarabes o elíxires), para el uso óptico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles, o suspensiones o soluciones acuosas o aceitosas) , para la administración como gotas para ojos, para administración por inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido) , para administración por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una solución acuosa o aceitosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, sublingual, intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal) . Además de los compuestos de la presente invención, la composición farmacéutica de esta invención también puede contener (es decir, a través de la co-formulación) o ser coadministrado (simultáneamente, consecutivamente o separadamente) con uno o más fármacos conocidos seleccionados de otros agentes antibacterianos clínicamente útiles (por ejemplo, ß-lactamas, macrólidos, quinolonas o aminoglicósidos) y/u otros agentes anti-infectivos (por ejemplo, una amfotericina o triazol antifúngico) . Estos pueden incluir carbapenemos , por ejemplo meropenemo o imipenemo, para ampliar la efectividad terapéutica. Los compuestos de esta invención también se pueden co- formular o co-administrar con productos de proteína que incrementa la permeabilidad/bactericida (BPI) o inhibidores de bomba de efusión para mejorar la actividad contra bacterias gram negativo y bacterias resistentes a agentes antimicrobianos. Las composiciones de la invención se pueden obtener por procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Por consiguiente, las composiciones propuestas para el uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservadores. Una composición farmacéutica a ser dosificada intrevenosamente puede contener ventajosamente (por ejemplo para mejorar la estabilidad) un agente bactericida, antioxidante o reductor adecuado, o un agente secuestrante adecuado. Los excipientes farmacéuticamente aceptables, adecuados para una formulación de tableta incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tal como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación o desintegrantes tal como almidón de maíz o ácido algénico; agentes de enlace tal como almidón; agentes lubricantes tal como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservadores tal como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo, y anti-oxidantes tal como ácido ascórbico. Las formulaciones de tableta pueden estar no revestidas o revestidas ya sea para modificar su desintegración y la absorción subsiguiente del ingrediente activo dentro del tracto gastrointestinal, o para mejorar su estabilidad y/o apariencia, en cualquier caso, usando agentes de revestimiento convencionales y procedimientos bien conocidos en la técnica. Las composiciones para el uso oral pueden estar en la forma de cápsulas de gelatina dura en las cuales el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suave en las cuales el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de olivo. Las suspensiones acuosas generalmente contienen el ingrediente activo en forma de polvo finamente conjunto con uno o más agentes de suspensión, tal como carboximetilcelulosa, metileeluíosa , hidroxipropilmetilcelulosa de sodio, alginato de sodio, polivinil -pirrolidona , goma de tragacanto y goma acacia; agentes de dispersión o humectación tal como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo, estearato de polioxietileno) , o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilen sorbitan. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores (tal como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo) , antioxidantes (tal como ácido ascórbico) , agentes colorantes, agentes saborizantes , y/o agentes edulcorantes (tal como sucrosa, sacarina o aspartame) . Las suspensiones aceitosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de cacahuate, aceite de olivo, aceite de sésamo o aceite de coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida) . Las suspensiones aceitosas también pueden contener un agentes espesante tal como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tales como aquellos descritos anteriormente, y agentes saborizantes se pueden adicionar para proporcionar una preparación oral aceptable. Estas composiciones se pueden conservar por la adición de un anti-oxidante tal como ácido ascórbico. Los gránulos y polvos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua generalmente contienen el ingrediente activo conjuntamente con un agente de dispersión o humectación, agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes de dispersión o humectación adecuados y agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos ya mencionados anteriormente. Los excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes, también pueden estar presentes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de olivo o aceite de cacahuate, o un aceite mineral, tal como por ejemplo parafina líquida o una mezcla de cualquiera de estos. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas que se originan naturalmente tal como goma de acacia o goma de tragacanto, fosfatidas que se originan naturalmente tal como soya, lecitina, unos ésteres o ásteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo monooleato de sorbitol) y productos de condensación de los ésteres parciales con óxido de etileno tal como monooleato de polioxietilen sorbitan. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, saborizantes y conservadores. Los jarabes y elíxires se pueden formular con agentes edulcorantes tal como glicerol, propilenglicol , sorbitol, aspartame o sucrosa, y también pueden contener un agente emoliente, conservador, saborizante y/o colorante. Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en la forma de una suspensión aceitosa o acuosa inyectable, estéril, la cual se puede formular de acuerdo con procedimientos conocidos usando uno o más de los agentes de dispersión o humectación apropiados y agentes de suspensión, los cuales se han mencionado anteriormente. Una preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable, no tóxico, por ejemplo una solución en 1 , 3 -butanodiol . Los agentes que mejoran la solubilidad, por ejemplo ciclodextrinas se pueden usar. Las composiciones para la administración por inhalación pueden estar en la forma de un aerosol presurizado convencional arreglado para distribuir el ingrediente activo ya sea como un aerosol que contiene gotitas líquidas o sólidas finamente divididas. Los propulsores en aerosol convencionales tales como hidrocarburos fluorados volátiles o hidrocarburos se pueden usar y el dispositivo de aerosol convenientemente se arregla para distribuir una cantidad medida de ingrediente activo. Para información adicional de la formulación el lector es referido al Capítulo 25.2 en el volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board) , Pergamon Press 1990. La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación única necesariamente variará dependiendo del hospedero tratado y la ruta de administración particular. Por ejemplo, una formulación propuesta para la administración oral a humanos generalmente contendrá, por ejemplo, de 50 mg a 5 g de agente activo compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes los cuales pueden variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas unitarias de dosificación generalmente contendrán aproximadamente 200 mg a aproximadamente 2 g de un ingrediente activo. Para información adicional en Routes of Administration and Dosage Regimes el lector es referido al Capítulo 25.3 en el volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990. Una composición farmacéutica adecuada de esta invención es una adecuada para la administración oral en forma de dosificación unitaria, por ejemplo una tableta o cápsula la cual contiene entre 1 mg y 1 g de un compuesto de esta invención, preferiblemente entre 100 mg y 1 g de un compuesto. Especialmente se prefiere una tableta o cápsula la cual contiene entre 50 mg y 800 mg de un compuesto de esta invención, par icularmente en el intervalo de 100 mg a 500mg. En otro aspecto, una composición farmacéutica de la invención es una adecuada para la inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular, por ejemplo una inyección la cual contiene entre 0.1% p/v y 50% p/v (entre 1 mg/ml y 500 mg/ml) de un compuesto de esta invención. Cada paciente puede recibir, por ejemplo, una dosis diaria intravenosa, subcutánea o intramuscular de 0.5 mgkg"1 a 20 mgkg"1 de un compuesto de esta invención, la composición se administra de 1 a 4 veces por día. En otra modalidad, se administra una dosis diaria de 5 mgkg"1 a 20 mgkg"1 de un compuesto de esta invención. La dosis intravenosa, subcutánea e intramuscular se puede dar por medio de una inyección de bolus. Alternativamente, la dosis intravenosa se puede dar por infusión continua durante un período de tiempo. Alternativamente, cada paciente puede recibir una dosis oral diaria la cual puede ser aproximadamente equivalente a la dosis parenteral diaria, la composición se administra 1 a 4 veces por día. En la composición farmacéutica, proceso, método, uso y características de elaboración del medicamento, anteriores también se aplican las modalidades alternativas y preferidas de los compuestos de la invención descritos en la presente. Actividad Biológica: Los compuestos farmacéuticamente aceptables de la presente invención son agentes antibacterianos útiles que tiene un buen espectro de actividad in vitro contra organismos Gram positivo estándar, los cuales se usan para seleccionar la actividad contra bacterias patogénicas. Notablemente, los compuestos farmacéuticamente aceptables de la presente invención muestran actividad contra enterococos, neumococos y cepas resistentes a meticilina de S. aureus y estafilococos coagulasa negativa, conjuntamente con cepas hemofilus y moraxela. La potencia y espectro antibacteriano de un compuesto particular se pueden determinar en un sistema de prueba estándar. Las propiedades (antibacterianas) de los compuestos de la invención también se puede demostrar y valorar in vivo en pruebas convencionales, por ejemplo por dosificación oral y/o intravenosa de un compuesto a un mamífero de sangre caliente usando técnicas estándar. Los siguientes resultados se obtuvieron en un sistema de prueba in vitro estándar. La actividad se describe en términos de la concentración inhibidora mínima (CIM) determinada por la técnica de dilución de agar con un tamaño inoculo de 104 CFU/sitio. Típicamente, los compuestos son activos en el intervalo de 0.01 a 256 pg/ml .

Los estafilococos se probaron en agar, usando un inoculo de 104 CFU/sitio y una temperatura de incubación de 37°C por 24 horas - condiciones de prueba estándar para la expresión de resistencia a meticilina. Estreptococos y enterococos se probaron en agar suplementado con 5% de sangre de caballo desfibrada, un inoculo de 104 CFU/sitio y una temperatura de incubación de 37°C en una atmósfera de 5% dióxido de carbono para 48 horas - la sangre se requiere para el crecimiento de alguno de los organismos de prueba. Los organismos Gram negativo exigentes se probaron en caldo Mueller-Hinton, suplementado con hemina y NAD, crecieron aerobicamente por 24 horas a 37°C, y con un inoculo de 5x1 O4 CFU/cavidad. Por ejemplo, los siguientes resultados se obtuvieron para el compuesto del ejemplo 3: Organismo CIM {µ /p?!) Estafilococos aureus : MSQS 4 MRQR 8 Estreptococos pneumoniae 2 Estreptococos pyogenes 2 Hemofilus influenzae 2 Moraxela catarrhalis 4 MSQS = meticilina sensible y quinolona sensible MRQR = meticilina resistente y quinolona resistente La actividad de los compuestos de la invención contra MAO-A se probó usando un ensayo in vitro estándar basado en la enzima de hígado humana expresada en levadura como se describe en Biochem. Biophys. Res. Commun. 1981, 181, 1084-1088. Los compuestos de la invención muestran potencia de MAO-A disminuida comparada con los análogos de la técnica conocida con cadenas laterales de 5 C tal como acetamidometilo o azolilmetilo no sustituido o hidroximetilo . Los compuestos de la invención muestran potencia de MAO-A disminuida comparada con los análogos en los cuales el grupo HET de la fórmula (la) a (If) no está sustituido. Cuando los valores Ki se midieron en tal ensayo como anteriormente, el ejemplo 3 mostró un valor Ki de >177 g/ml. La actividad de MAO en general comprende actividad tanto en sistemas MAO-A como MAO-B. Los compuestos de la invención en general demuestran perfiles favorables contra ambas enzimas. Ciertos intermediarios y/o ejemplos de referencia descritos después dentro del alcance de la invención también pueden poseer actividad útil, y se proporcionan como una característica adicional de la invención. La invención ahora se ilustra pero no se limita por los siguientes ejemplos en los cuales a menos que establezca de otra forma : (i) se realizaron evaporaciones por evaporación giratoria in vacuo y procedimientos de elaboración se realizaron después de la remoción de los sólidos residuales por filtración; (ii) se realizaron operaciones a temperatura ambiente, es decir típicamente en el intervalo de 18-26°C y sin exclusión de aire a menos que establezca de otra forma, o a menos que la persona experta de otra forma trabajará bajo atmósfera inerte ; (iii) se utilizó cromatografía de columna (por el procedimiento instantáneo) para purificar los compuestos y se realizó en sílice Merck Kieselgel (Art . 9385) a menos que se establezca de otra forma; (iv) los rendimientos se dan para ilustración solamente y no necesariamente son el máximo alcanzable; (v) la estructura de los productos finales de la invención generalmente se confirmó por RMN y técnicas de espectro de masas [los espectros de resonancia magnética de protones generalmente se determinaron en DMSO-d6 a menos que se establezca de otra forma usando un espectrómetro Varían Gemini 2000 que opera a una resistencia de campo de 300 MHz , o un espectrómetro Bruker AM250 que opera a una resistencia de campo de 250 MHz; los desplazamientos químicos se reportan en partes por millón campo abajo de tetrametilsilano como un estándar interno (escala d (delta)) y las multiplicidades de pico se muestra así: s, singlete; d, doblete; AB o dd( doblete de dobletes; dt , doblete de tripletes; dm, doblete de multipletes ; t, triplete, m, multiplete; br, amplio; los datos de espectro de masas de bombardeo rápido de átomos (BRA) generalmente se obtuvieron usando un espectrómetro Platform (suministrado por Micromass) corrido en electrorrocío, y donde sea apropiado, se colectaron ya sea datos de iones positivos o datos de iones negativos] ; (vi) cada intermediario se purificó al estándar requerido para la etapa subsiguiente y se caracterizó con detalle suficiente para confirmar que la estructura asignada fue correcta; se valoró la pureza por CLAR, CCD, o RMN y la identidad se determinó por espectroscopia infrarroja (IR) , espectroscopia de masa o espectroscopia de RMN como sea apropiado ; (vii) en los cuales las siguientes abreviaciones se pueden usar: DMF es N, N-dimetilformamida ; DMA es N,N-dimetilacetamida; TFA es ácido trifluroacético ; CCD es cromatografía de capa delgada; CLAR es cromatografía líquida de alta presión; CLMP es cromatografía líquida de media presión; DMSO es dimetilsulfóxido; CDC13 es cloroformo de deuterio; EM es espectroscopia de masa; ESP es electrorrocío; El es impacto de electrones; CI es ionización química; APCI es ionización química de presión atmosférica; NOE es efecto nuclear Overhauser (experimento de RMN) ; EtOAc es acetato de etilo; MeOH es metanol .

El microondas usado fue un "Sintetizador Smith" hecho por Personal Chemistry. Ejemplo 1; (5R) -3- [4- (1 (R, S) -oxo-3 , 6 -dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- [ (4 -carbonitril) - 1, 2 , 3 - triazol-1-ilmetil] oxazolidin-2 -ona Se disolvió (5R) -3- [4- (1 (R, S) -oxo-3 , 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5-azidometiloxazolidin-2 -ona (0.21 g, 0.6 mmol) (ejemplo de referencia 1) en 1,4-dioxano seco (4 mi), se adicionó 2 -cloroacrilonitrilo (78.7 mg, 0.9 mmol) y la mezcla resultante se sometió a reflujo por 12 horas bajo agitación vigorosa. El solvente se removió bajo vacío y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con 5% metanol en diclorometano para producir el producto del título (0.21 g) como el isómero aislado solamente. La WO 98/02423 describe el uso de cloroacrilonitrilo en el "Process For Preparing 1-Substituted -cyano-1 , 2 , 3 Triazoles" . EM (ESP) : 402.12 (MH+) para C18H16FN503S XH-R (DMS0-d6) d: 2.57 (m, 1H) ; 2.97 (m, 2H) ; 3.13 (m, 1H) ; 3.39 (m, 1H) ; 3.67 (m, 1H) ; 3.94 (m, 1H) ; 4.29 (dd, 1H) ; 4.97 (d, 2H) ; 5.20 (m, 1H) ; 5.85 (ra, 1H) ; 7.30 (dd, 1H) ; 7.41 (t, 1H) ; 7.47 (dd, 1H) ; 9.15 (s, 1H) .

Ejemplo 2; (5R) -3 - [4 - (1 (R, S) -oxo- 3 , 6 -dihidro- 2H- tiopiran-4 -il) -3 - fluorofenil] -5- [ ( -metoxicarbonil) -1,2,3- triazol-1-ilmetil] oxazolidin-2-ona Se disolvió (5R)-3-[4-(l(R,S) -oxo-3 , 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5-azidometiloxazolidin-2-ona (500 mg, 1.43 mmol) (ejemplo de referencia 1) en 1,4-dioxano seco (1.0 mi), se adicionó éster metílico del ácido 2-propinoico (180 mg, 2.14 mmol) y la mezcla resultante se sometió a reflujo por 12 horas bajo agitación vigorosa. El solvente se removió bajo vacío y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con 5% metanol en diclorometano para producir el producto del título (486 mg) . E (ESP) : 435.13 (MH+) para 1H-R (DMSO-d6) d: 2.56 (m, 1H) ; 2.97 (m, 2H) ; 3.13 (m, 1H) ; 3.39 (m, 1H) ; 3.67 (m, 1H) ; 3.86 (s, 3H) ; 3.96 (m, 1H) ; 4.27 (dd, 1H) ; 4.90 (d, 2H) ; 5.21 (m, 1H) ; 5.84 (m, 1H) ; 7.31 (dd, 1H) ; 7.41 (t, 1H) ; 7.47 (dd, 1H) ; 8.85 (s, 1H) . Ejemplo 3: (5R) -3 - [4- ( 1 (R, S) -oxo- 3 , 6 -dihidro-2H- tiopiran- -il) -3-fluorofenil] -5- [ (4-azidometil) -1, 2, 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2-ona Se suspendió (5R) -3- [4- (1 (R, S) -oxo-3 , 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3 -fluorofenil] -5- [ (4-hidroximetil) -1,2,3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2 -ona (1.1 g, 2.7 mmol) (ejemplo 4) en diclorometano (10 mi) . Se adicionó 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7 -eno (0.71 g, 4.7 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió a -5°C. Se adicionó por goteo difenilfosforil azida (0.89 g, 3.25 mmol) y se agitó por 18 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice con 5% metanol en diclorometano para producir el producto del título (1.02 g) . EM (ESP) : 432.17 (MH+) para C18H18FN703S XH-RM (DMSO-d6) d: 2.58 (ra, 1H) ; 2.85-3.00 (m, 2H) ; 3.12 (m, 1H) ; 3.40 (m, 1H) ; 3.67 (m, 1H) ; 3.92 (dd, 1H) ; 4.28 (dd, 1H) ; 4.53 (s, 2H) ; 4.86 (m, 2H) ; 5.18 (m, 1H) ; 5.84 (m, 1H) ; 7.29 (dd, 1H) ; 7.40 (dd, 1H) ; 7.46 (dd, 1H) ; 8.25 (s, 1H) . Ejemplo 4: (5R) -3- [4- (1 (R, S) -oxo-3 , 6 -dihidro- 2H- tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- [ (4-hidrometil) -1,2 , 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2 -ona Se disolvió (5R) -3- [4- (1 (R, S) -oxo-3 , 6-dihidro-2H-t iopiran-4 -il ) -3-fluorofenil] -5-azidometiloxazolidin-2-ona (3g, 8.56 mmol) (ejemplo de referencia 1) en tolueno de reflujo (25 mi) . Se adicionó alcohol de propargilo (1.93 g, 34.35 mmol) y la mezcla de 2 fases resultante se sometió a reflujo por 18 horas bajo agitación vigorosa. El solvente se removió bajo vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice con 10% metanol en cloroformo para producir 1. lg del compuesto del título, después 1.2 g del regioisómero 5- (hidroximetil ) correspondiente. EM (ESP) : 407.14 (MH+) para Ci8Hi9FN404S •"•H-RMN (DMSO-d6) d: 2.58 (m, 1H) ; 2.85-3.00 (m, 2H) ; 3.14 (m, 1H) ; 3.40 (m, 1H) ; 3.68 (m, 1H) ; 3.92 (dd, 1H) ; 4.27 (dd, 1H) ; 4.53 (d, 2H) ; 4.82 (m, 2H) ; 5.15 (ra, 1H) ; 5.23 (dd, 1H, intercambiable) ; 5.84 (m, 1H) ; 7.31 (dd, 1H) ; 7.40 (dd, 1H) ; 7.48 (dd, 1H) ; 8.03 (s, 1H) . La -sustitución en la porción triazol se confirmó por los experimentos ENO. El regioisómero 5 -hidroximetilo muestra H-4 de la porción triazol a 7.66 ppm. Ejemplo 5: (5R) -3- [4- ( 1 (R, S) -oxo-3 , 6 -dihidro-2H- tiopiran-4 -il) -3-fluorofenil] -5- [ (4- trifluorometil) -1, 2 , 3 -triazol- 1-ilmetil] oxazolidin-2 -ona Se disolvió ( 5R) - 3 - [4 - ( 3 , 6 -dihidro- 2H- tiopiran- -il) -3-fluorofenil] -5-azidometiloxazolidin-2-ona (0.33 g, lmmol) (ejemplo de referencia 1) en tolueno de reflujo (15ml) . Se adicionó 3 , 3 , 3-trifluoro-1- ( fenilsulfonil ) -1-propeno (0.24 g, 1 mmol) y la mezcla resultante se sometió a reflujo por 12 horas bajo agitación vigorosa. El solvente se removió bajo vacío y el producto crudo se disolvió en metanol /acetato de etilo/agua (1:1:1, 30 mi). Se adicionó peryodato de sodio (0.21 g, 1 mmol) , la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se extrajo con diclorometano (3 x 20 mi), la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta sequedad. Este residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con 5% metanol en diclorometano para producir 100 mg del compuesto del título, después 13 mg del compuesto 5-trifluorometilo correspondiente. EM (ESP) : 439.22 (MH+) para C18H16F4N403S ¾-RMN (CDC13) d: 2.75 (m, 1H) ; 2.97 (m, 1H) ; 3.10 (m, 1H) ; 3.21 (m, 1H) ; 3.46 (m, 1H) ; 3.64 (m, 1H) ; 3.96 (dd, 1H) / 4.26 (dd, 1H) ; 4.80 (m, 1H) ; 4.90 (m, 1H) ; 5.12 (m, 1H) ; 5.83 (m, 1H) ; 7.11 (m, 1H) ; 7.25 (dd, 1H) ; 7.37 (dd, 1H) ; 8.14 (s, 1H) . El regioisómero 5 -trifluorometilo muestra H-4 de la porción triazol a 8.08 ppm. Ejemplo de referencia 1; (5R) -3 - [4 - (1 (R, S) -Oxo-3 , 6 -dihidro-2H- tiopiran-4-il) -3 - fluorofenil] -5-azidometiloxazolidin-2-ona Se disolvió (5i?) -3- [4- (3 , 6-Dihidro-2H- iopiran-4il) -3 - fluorofenil] -5 -azidometiloxazolidin-2 -ona (2.3 g, 6.5 mmol) (ver WO 01/81350) en metanol/acetato de etilo (1:1, 100 mi) y peryodato de sodio (1.75 g, 8.2 mmol) disuelto en agua (20 mi) se adicionó por goteo por 1 hora. La mezcla de reacción se agitó por 7 horas a temperatura ambiente, se filtró para remover la mayoría de sales y el metano se evaporó bajo vacío. La solución acuosa así obtenida se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetona/hexano (2:1) para dar 2.18 g del producto. EM (ESP) : 351.34 (MH+) para C15H15FN403S 1H-R N (DMSO-dg) d: 2.58 (m, 1H) ; 2.85-3.01 (m, 2H) ; 3.10-3.16 (m, 1H) ; 3.40 (dd, 1H) ; 3.64-3.84 (m, 4H) ; 4.17 (dd, 1H) ; 4.93 (m, 1H) ; 5.85 (m, 1H) ; 7.36 (dd, 1H) ; 7.41 (dd, 1H) ; 7.53 (dd, 1H) . Ejemplo 6; (5R) -3- [4- (1 (R, S) -Oxo-3 , 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- [ (4-aminometil) -1,2 , 3- triazol-1-ilmetil] oxazolidin-2 -ona Se disolvió (5R) - 3-[4-(l(R,S) -Oxo-3 , 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3 - fluorofenil] -5- [ (4-azidometil) -1,2,3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2 -ona (Ejemplo 3) (0.718 g, 1.66 mmol) en 1,4-dioxano (5 mi) y se hidrogenó sobre Pd/C (10%, humedad) a presión normal y temperatura ambiente por 2 días. Se filtró a través de una membrana de 0.45 µ? y el solvente se removió bajo vacío. La cromatografía sobre gel de sílice con acetonitrilo/agua (3:1) dio 0.37 g (55%) del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro después de la liofilización . EM (ESP) : 406.12 (MH+) para C18H20FN5O3S ^-RMN (DMSO-d6) (500 MHz) d: 2.58 (m, 1H) ; 2.85-3.00 (m, 2H) ; 3.10-3.16 (m, 1H) ; 3.39 (m, 1H) ; 3.67 (m, 1H) ; 3.76 (s, 2H) ; 3.91 (dd, 1H) ; 4.26 (dd, 1H) ; 4.80 (m, 2H) ; 5.15 (m, 1H) ; 5.84 (m, 1H) ; 7.30 (dd, 1H) ; 7.40 (dd, 1H) ; 7.47 (dd, 1H) ; 7.96 (s, 1H) . Ejemplo 7: (5R) -3- [4- (1 (R, S) -Oxo-3, 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3- fluorofenil] - 5- [ (4- (aminocarbonil) -1,2, 3 - triazol-1- Se disolvió (5R) - 3- [4- (1 (R,S) -Oxo-3 , 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- [ (4-metoxicarbonil) -1,2,3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2 -ona (Ejemplo 2) (225 mg, 0.52 mmoles) en solución de amoníaco/metanol (2M, 5 mi) en un tubo sellado. La mezcla se agitó por 48 horas y el precipitado formado durante la reacción se filtró y se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. Se obtuvo el producto adicional por concentración del filtrado seguido por purificación por cromatografía sobre gel de sílice con 2.5% de metanol en diclorometano para dar un rendimiento combinado de 148 mg. EM (ESP) : 420.13 (MH+) para Ci8HiBFN504S 1H-RMN (DMS0-d6) d: 2.56 (m, 1H) ; 2.97 (m, 2H) ; 3.13 (m, 1H) ; 3.39 (m, 1H) ; 3.67 (m, 1H) ; 3.96 (m, 1H) ; 4.27 (dd, 1H) ; 4.89 (d, 2H) ; 5.21 (m, 1H) ; 5.84 (m, 1H) ,· 7.30 (dd, 1H) ; 7.41 (t, 1H) ; 7.47 (dd, 1H) ; 7.48 (s, 1H) ; 7.88 (s, 1H ; 8.59 (s, 1H) . Ejemplo 8; ( 5R ) -3 - [4- ( 1 (R, S) -Oxo-3 , 6 -dihidro-2ff- tiopiran-4 -il) -3 -fluorofenil. -5- [ (4 - (metoxicarbonil) aminometil) -1,2,3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2 -ona La (5R) -3- [4- (1 (J?,S) -Oxo-3, 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3 - fluorofenil] -5- [ (4 -aminometil) -1,2, 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2-ona (Ejemplo 6) (50 mg, 0.12 mmol) se disolvió/suspendió en piridina (0.5 mi) , diclorometano (2 mi) se adicionó y la solución se enfrió a -25°C. Se adicionó cloruro de metilcarbamilo (20 µ?, 0.26 mmol) y se agitó por 30 minutos. La reacción se enfrió con metanol (3 gotas) y se evaporó el solvente bajo vacío. La cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (12:1) dio 50 mg (87%) del compuesto del título como un sólido incoloro. EM (ESP) : 464.16 (MH+) para Czoí^F sOsS 1H-RMN (DMSO-ds) (500 MHz) d: 2.58 (m, 1H) ; 2.85-3.00 (m, 2H) ; 3.11-3.15 (m, 1H) ; 3.38 (m, 1H) ; 3.56 (s, 3H) ; 3.67 (m, 1H) ; 3.90 (dd, 1H) ; 4.23-4.28 (m, 3H) ; 4.81 (m, 2H) ; 5.15 (m, 1H) ; 5.84 (m, 1H) ; 7.30 (dd, 1H) ; 7.40 (dd, 1H) ; 7.47 (dd, 1H) ; 7.99 (s, 1H) . Ejemplo 9; (5R) -3 - [4- (1, l-Dioxo-3 , 6 -dihidro-2H- tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- [ (4- (hidroximetil) -1,2, 3 - triazol-l-il)me il] oxazolidin-2 -ona La (5J?) -3- [4- (1, l-Dioxo-3 , 6-dihidro-2H- tiopiran-4 -il) -3-fluorofenil] -5- (azidometil ) -oxazolidin-2 -ona (Ejemplo de Referencia 2) (15 g, 41 mmol) se disolvió/suspendió en 2- (fenilsulfonil) -2-propen-l-ol (DE 2630947) (12 g, 61 mmol) y N-metilpirrolidona (NMP, 2 mi) y se agitó a 90°C. Después de 30 minutos más NMP (2 mi) se adicionó y se agitó por otras 3.5 horas. La mezcla de reacción solidificada parcialmente se recuperó en DMF, se filtró y luego se concentró bajo vacío. El aceite resultante en DMF residual se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (16:1) para producir 8.64 g (50%) del producto del título (CCD: Rf 0.3, cloroformo/metanol = 6:1) como un sólido incoloro. El regioisómero 5-hidroximetilo correspondiente se separó durante la cromatografía y se presentó un producto menor (CCD: Rf 0.4, cloroformo/metanol = 6:1) . Las estructuras se asignaron basaron en estudios ENO.

EM (ESP) : 422.94 (MH+) para C18H19FN405S 1H-RMN (DMSO-d6) (500 Hz) d: 2.98 (m, 2H) ; 3.28-3.36 (m, 2H) ; 3.91-3.94 (m, 3H) ; 4.27 (dd, 1H) ; 4.54 (d, 2H) ; 4.82 (d, 2H) ; 5.16 (m, 1H) ; 5.23 (dd, 1H) ; 5.84 (ra, 1H) ; 7.30 (dd, IH) ; 7.41 (dd, 1H) ; 7.50 (dd, 1H) ; 8.03 (s, 1H) . Ejemplo de Referencia 2: (5J.) - 3 - [4 - ( 1 , 1-Dioxo- 3 , 6 -dihidro-2-?-tiopiran-4-il) -3 - fluorofenil] -5- (azidometil) oxazolidin-2 -ona Se disolvió (5R) -3- [4- (3 , 6 -Dihidro-2H- tiopiran- -il) -3-fluorofenil] -5- (azidometil) oxazolidin-2-ona (WO 01/81350 Al; WO 02/081470 Al) (7 g, 20.9 mmol) en diclorometano (200 mi) y se enfriaron a 0°C. Una solución de ácido 3 -cloroperbenzoico (15.4 g, 70%, 62.9 mmol) se adicionó por goteo. La temperatura se dejó alcanzar la temperatura ambiente por 2 horas y se agitó por unos 30 minutos adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución de tiosulfato de sodio acuoso, luego con solución de carbonato ácido de sodio acuoso y con agua y se secó sobre sulfato de sodio. La cromatografía sobre gel de sílice con hexanos/acetona (3:2) dio 6.75 g (88%) del compuesto del título . EM (ESP) : 367.1 (MH+) para C15H15FN4O4 S 1H-RMN (DMSO-d6) (500 MHz) d: 2.98 (m, 2H) ; 3.35-3.40 (m, 2H) ; 3.71 (dd, 1H) ; 3.79 (dd, 1H) ; 3.82 (dd, 1H) ; 3.93 (m, 2H) ; 4.17 (dd, 1H) ; 4.93 (m, 1H) ; 5.84 (m, 1H) ; 7.37 (dd, 1H) ; 7.42 (dd, 1H) ; 7.54 (dd, 1H) . Ejemplo 10; (5R) -3- [4- (1, l-Dioxo-3 , 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- [ (4- (bromometil) -1, 2 , 3 - triazol-1-il)metil] oxazolidin-2 -ona (5R) -3- [4- (1, l-Dioxo-3, 6-dihidro-2H-tiopiran-4 -il ) -3 - fluorofenil ] -5- [ (4-hidroximetil) -1,2,3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2-ona (Ejemplo 9) (2.05 g, 4.9 mmol) y tetrabromuro de carbono (1.93 g, 5.8 mmol) se disolvieron/suspendieron en diclorometano (100 mi) y se enfriaron a 0°C. Se adicionó trifenilfosfina (2.05 g, 7.8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó por 10 minutos a 0°C luego por 20 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se aplicó sobre una columna de gel de sílice y el producto se eluyó con hexanos/acetona (1:1) . Las fracciones que contienen el producto se vertieron, el solvente se removió bajo vacío y el producto se precipitó a partir de diclorometano por adición de hexanos para proporcionar el compuesto del título. 1.94 g (82%) como agujas incoloras. EM (ESP) : 485/457 (MH+) para Ci8H18BrFN404S 1H-RMN (DMSO-d6) (500 MHz) d: 2.98 (m, 2H) ; 3.28-3.36 (m, 2H) ; 3.90-3.94 (m, 3H) ; 4.28 (dd, 1H) ; 4.77 (s, 2H) ; 4.84 (m, 2H) ; 5.16 (m, 1H) ; 5.83 (m, 1H) ; 7.30 (dd, 1H) ; 7.41 (dd, 1H) ; 7.47 (dd, 1H) ; 8.26 (s, 1H) .

Ejemplo 11; (5R) -3- [4- (1, l-Dioxo-3 , 6-dihidro-2.ff- tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- [ (4- ( fluorometil) -1,2, 3-triazol-l-il)metil] oxazolidin-2 -ona Se disolvió (5i?) -3- [4- (1 , l-Dioxo-3 , 6-dihidro-2H-tiopiran-4 -il ) -3 - fluorofenil] - 5- [ (4 -bromómetil) -1,2,3-triazol- 1-ilmet.il] oxazolidin-2 -ona . (Ej emplo 10) (385 mg, 0.8 mmol) en una mezcla de tetrafluoroborato de l-butil-3-metil-imidazolio (1 ml) , acetonitrilo (4 mi) y agua (90 µ?) . Se adicionó fluoruro de potasio (231 mg, 4 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C por 4 horas. Se diluyó con acetato de etilo y agua, la fase orgánica se lavó con agua, se diluyó con diclorometano y se secó sobre sulfato de sodio. La cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/DMF (30:1), seguido por precipitación a partir de diclorometano/metanol produjo 86 mg (26%) del producto como una aguja incolora. EM (ESP) : 424.9 (MH+) para Ci8Hi8F2N404S XH-RMN (DMSO-d6) (300 MHz) d: 2.95 (m, 2H) ; 3.28-3.36 (m, 2H) ; 3.92-3.95 (m, 3H) ; 4.26 (dd, 1H) ; 4.85 (d, 2H) ; 5.16 (m, 1H) ; 5.47 (d, 2H) ; 5.82 (m, 1H) ; 7.27-7.49 (m, 3H) ; 8.37 (d, 1H) .

Ejemplo 12: (5R) -3 - [4- (1 , 1 -Dioxo-3 , 6 -dihidro- 2H- tiopiran-4 -il) -3-fluorofenil] -5- { [4- [ (aminometaniminiobroniuro) tiometil] -1, 2, 3-triazol-l-il}metil] oxazolidin-2 -ona La (5R) - 3- [4 - (1 , l-Dioxo-3 , 6 -dihidro-2H- 1 iopiran-4 -il) -3-fluorofenil] -5- [ (4-bromometil) -1,2, 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2-ona (Ejemplo 10) (3.4 g, 7.0 mmol) y tiourea (0.54 g, 7.1 mmol) se sometieron a reflujo en etanol (100 mi) por 2 horas bajo agitación vigorosa. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se lavó con etanol y se secó bajo vacío para dar 3.67 g (93%) del compuesto del título como un sólido incoloro. EM (ESP) : 481.26 (M+) para C19H22F 604S2 ^-RMN (DMSO-d6) (500 MHz) d: 2.94 (m, 2H) ; 3.29-3.39 (m, 2H) ; 3.74 (s, 2H) ; 3.87-3.92 (m, 3H) ; 4.25 (dd, 1H) ; 4.56 (s, 2H) ; 4.83 (d, 2H) ; 5.13 (m, 1H) ; 5.81 (m, 1H) ; 7.27 (dd, 1H) ; 7.39 (dd, 1H) ; 7.44 (dd, 1H) ; 8.16 (s, 1H) ; 9.01 (brs , 2H) ; 9.18 (brs, 2H) .

Ejemplo 13: (5i¾) -3 - [4- ( 1 , 1-Dioxo- 3 , 6 -dihidro-2H- tiopiran- -il) -3-fluorofenil] -5- [4- [ (metiltio)metil] -1,2 , 3 -triazol-1-ilmetil] oxazolidin-2 -ona La ( 5R) -3 - [4- (1 , l-Dioxo-3 , 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3 -fluorofenil] -5- [4- [ (aminometaniminiobromuro) tiometil] -1 , 2 , 3 -triazol- 1-ilmetil] oxazolidin-2 -ona (1 g, 1.78 mmol) (Ejemplo 12) , yoduro de metilo (135 µ? , 2.17 mmol) y bromuro de tetrabu i1amonio (pocos cristales) se agitaron vigorosamente a temperatura ambiente por 30 minutos bajo nitrógeno en una mezcla de benceno (10 mi) y solución de hidróxido de sodio acuoso (10 mi, 15%) . La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con HCl acuoso 1M y amortiguador de fosfato de potasio (1M, pH 7) y se secó sobre sulfato de sodio. La cromatografía sobre gel de sílice con acetona/hexanos (1.2:1) produjo 0.994 g del compuesto del título como una espuma dura incolora. EM (ESP) : 452.98 (MH+) para Ci9H21FN404S2 1H-RM (DMSO-ds) (500 MHz) d: 2.00 (s, 3H) ; 2.97 (m, 2H) ; 3.28-3.39 (m, 2H) ; 3.74 (s, 2H) , 3.90-3.93 (m, 3H) ; 4.27 (dd, 1H) ; 4.81 (d, 2H) ; 5.16 (m, 1H) ; 5.83 (m, 1H) ; 7.29 (m, 1H) ; 7.40 (dd, 1H) ; 7.45 (m, 1H) ; 8.05 (s, 1H) .

Ejemplo 14; (5£) -3 - [4 - ( 1, 1 -Dioxo-3 , 6 -dihidro-2ff- iopiran- -il) - 3-fluorofenil] -5 - [4- [ (metilsulfon.il ) metil] -1,2,3- triazol-1-ilmetil] oxazolidin-2 -ona Se disolvió (5J¾) -3- [4- (1, l-Dioxo-3 , 6 -dihidro-2H-tiopiran-4 -il ) -3 -fluorofenil] -5- [ [4- [ (metiltío) metil ] -1,2,3-triazol-l-il]metil] oxazolidin-2 -ona (Ejemplo 13) (0.994 g, 2.2 mmol) en diclorometano (50 mi) y se enfrió a 0°C. Se adicionó por goteo ácido 3 -cloroperbenzoico (0.807 g, 70%, 3.3 mmol), disuelto en diclorometano (20 mi) . La mezcla de reacción se agitó entonces por 3 horas a temperatura ambiente. Si diluyó con acetato de etilo y se adicionó solución de carbonato ácido de sodio acuoso, saturado. El precipitado resultante se colectó por filtración, se lavó con solución de carbonato ácido de sodio, agua y con acetato de etilo y se secó bajo vacío para producir 0.467 g (44%) del compuesto del título como un sólido incoloro. EM (ESP) : 485.23 (MH+) para C19H2iFN406S2 1H-RM (DMSO-ds) (300 MHz) d: 2.96 (m, 5H) ; 3.28-3.40 (m, 2H) ; 3.90-3.95 (m, 3H) ; 4.26 (dd, 1H) ; 4.63 (s, 2H) ; 4.86 (d, 2H) ; 5.16 (m, 1H) ; 5.82 (m, 1H) ; 7.28-7.50 (m, 3H) ; 8.24 (s, 1H) .

Ejemplo 15: (5R) -3 - [4 - ( 1, 1-Dioxo- 3 , 6 -dihidro-2H- tiopiran-4 -il) -3 -fluorofenil] -5- [4 - [ (difenoxifosfinil) oximetil] -1,2,3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2 -ona La ( 5R) - 3 - [4 - (1 , l-Dioxo-3 , 6 -dihidro-2.fi- tiopiran-4 -il ) -3-fluorofenil] -5- [ (4-hidroximetil ) -1,2, 3 - triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2 -ona (Ejemplo 9) (0.66 g, 1.6 mmol) se disolvió/suspendió en diclorometano/piridina (10 mi, 2:1) y se enfrió a 0°C. Difenilfosforocloridato (0.33 mi, 1.6 mmol) disuelto en diclorometano (2 mi) se adicionó por goteo. La mezcla de reacción se agitó por 30 minutos a 0°C y luego unos 60 µ? (0.29 mmol) adicionales de difenilfosforocloridato se adicionaron vía jeringa y se agitaron por otra hora. Se apagó con amortiguador de fosfato (pH 7) , se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio. La cromatografía sobre gel de sílice con acetona/hexanos (1:1) produjo 0.82 g (80%) del compuesto del título como una espuma dura. EM (ESP) : 655.05 ( H+) para C3oH28FN408PS ^-RM (DMSO-dJ (500 MHz) d: 2.94 (m, 2H) ; 3.29-3.34 (m, 2H) ; 3.90 (m, 3H) ; 4.12 (s, 2H) ; 4.24 (dd, 1H) ; 4.83 (m, 2H) ; 5.14 (m, 1H) ; 5.39 (m, 2H) ; 5.80 (m, 1H) ; 7.19-7.30 (ra, 7H) ; 7.35-7.47 (m, 6H) ; 8.30 (s, 1H) .

Ejemplo 16; (5.R) -3 - [4 - (1 , 1-Dioxo- 3 , 6 -dihidro-^H- tiopiran-4 -il) -3-fluorofenil] -5- [ (4-cianometil) -1,2, 3- triazol-1-ilmetil] oxazolidin-2-ona La (5R) -3- [4- ( 1 , 1 -Dioxo- 3 , 6-dihidro-2tf-tiopiran-4-il ) - 3-fluorofenil] -5- [ (4- [ [ (difenoxifosfinil) oxi] metil] -1 , 2 , 3-triazol-l-il) metil] oxazolidin-2 -ona (Ejemplo 15) (0.5 g, 0.76 mmol) y cianuro de sodio (0.22 g, 4.5 mmol) se disolvieron/suspendieron en DMF (10 mi) y se calentó a 60 °C por 1.5 horas. Se diluyó con acetato de etilo, se lavó con amortiguador de fosfato de potasio (pH 7) con agua, y se secó sobre sulfato de sodio. La cromatografía sobre gel de sílice con acetona/hexanos (1:1) produjo 236 mg (72%) del compuesto del título como un sólido incoloro. EM (ESP) : 432.07 (MH+) para Ci9Hi8FN504S 1H-RMN (DMSO-dg) (500 MHz) d: 2.94 (m, 2H) ; 3.30-3.34 (m, 2H) ; 3.88-3.90 (m, 3H) ; 4.12 (s, 2H) ; 4.24 (dd, 1H) ; 4.82 (d, 2H) ; 5.14 (m, 1H) ; 5.81 (m, 1H) ; 7.28 (dd, 1H) ; 7.38 (dd, 1H) ; 7.45 (dd, 1H) ; 8.16 (s, 1H) .

Ejemplo 17: (5R) -3- [4- (1, l-Dioxo-3 , 6-dihidro-2i-"-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5 - . (4 -clorometil ) -1,2, 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2-ona La (5J2) - 3- [4- (1, l-Dioxo-3 , 6 -dihidro- 2H- tiopiran-4 -il) -3-fluorofenil] -5- [ (4-hidroximetil ) -1,2, 3 - riazol - 1 -ilmetil ] oxazolidin-2 -ona (Ejemplo 9) (0.65 g, 1.6 mmol) se disolvió/suspendió en diclorometano/piridina (10 mi, 2:1) y se hizo reaccionar con difenilfosforocloridato (1 mi, 4.8 mmol) como se describió en el Ejemplo 15. El solvente se removió bajo vacío, el residuo se tomó en DMF (10 mi) y se adicionó cianuro de sodio (exceso de 5 veces, en un intento para producir cianuro) . La mezcla de reacción se calentó a 60°C por 30 minutos y luego a 80°C por una hora. Se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio. La cromatografía sobre gel de sílice con hexanos/acetona (1:1) produjo 0.29 g (66%) del compuesto del título como un sólido incoloro. E (ESP) : 441.02 (MH+) para Ci8Hi8ClFN404S 1H-RMN (DMSO-d6) (500 MHz) 5: 2.98 (m, 2H) ; 3:29-3.37 (m, 2H) ; 3.90-3.95 (m, 3H); 4.28 (dd, 1H) ; 4.84-4.87 (m, 4H) ; 5.17 (m, 1H) ; 5.84 (m, 1H) ; 7.30 (m, 1H) ; 7.41 (dd, 1H) ; 7.47 (m, 1H) ; 8.27 (s, ÍH) .

Ejemplo 18; (5J¾) -3- [4- (1, l-Dioxo-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- [ (4- idroximetil) -1, 2, 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2 -ona La (5R) -3- [4- (1, l-Dioxo-3, 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- (azidometil) oxazolidin-2 -ona (0.8 g, 2.2 mmol) (Ej emplo de Referencia · 2) y tetrahidro-2 - (2 -propiniloxi ) -2H-pirano (1.3 mi, 9.2 mmol) se sometieron a reflujo en tolueno (5 mi) durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se filtró sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (20:1) como eluyente para dar los triazoles 4- y 5 -sustituidos crudos en la relación -1:1. Esta mezcla se disolvió en tetrahidrofurano/metanol (2:1, 20 mi) , se adicionó ácido acético (5 gotas) y se hidrogenó sobre Pd/C (10%) a presión normal y a temperatura ambiente por dos días. Se filtró a través de una membrana de 0.45 µ? y el solvente se removió bajo vacío. La cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (20:1) produjo 176 mg (19%) del compuesto del título como sólido incoloro. EM (ESP) : 425.12 (MH+) para C18H2iF 405S 1H-RMN (DMS0-d6) (500 MHz) d: 2.06 (m, 2H) ; 2.17 (m, 2H) ; 3.12 (m, 2H) ; 3.22 (m, 1H) ; 3.39 (m, 2H) ; 3.89 (dd, 1H) ; 4.25 (dd, 1H) ; 4.53 (d, 2H) ; 4.80 (d, 2H) ; 5.14 (m, 1H) ; 5.23 (dd, 1H) ; 5.84 (m, 1H) ; 7.26 (dd, 1H) ; 7.39 (dd, 1H) ; 7.45 (dd, 1H) ; 8.03 (s, 1H) . Se confirmó la 4 - sustitución en la porción de triazol por estudios ENO. Ejemplo 19: (5R) -3 - [4- (1, l-Dioxo-3 , 6-dihidro-2ff- tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- [4- (lff-1, 2 , 3-triazol-4-iltiometil) -1,2, 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2 -ona (5R) -3- [4- (1, l-Dioxo-3 , 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- [ (4 -bromometil ) -1,2, 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2 -ona (Ejemplo 10) (211 mg, 0.44 mmol) y 1H-1 , 2 , 3 -triazol -4-tiol , sal de sodio, (80 mg, 0.65 mmol) se disolvieron en DMF (2 mi) y se dejó durante la noche a temperatura ambiente. DMF se removió bajo vacío. La cromatografía sobre gel de sílice . con diclorometano/metanol (15:1) produjo 170 mg (77%) del compuesto del título como un sólido incoloro. EM (ESP) : 505.92 (MH+) para C2oH2oFN704S2 1H-RMN (DMS0-d6) (500 MHz) d: 2.97 (m, 2H) ; 3.30-3.45 (m, 2H, bajo HDO) ; 3.74 (s, 2H) ; 3.87-3.93 (m, 3H) ; 4.22-4.27 (m, 3H) ; 4.79 (d, 2H) ; 5.13 (m, 1H) ; 5.83 (m, 1H) ; 7.29 (dd, 1H) ; 7.40 (dd, 1H) ; 7.47 (dd, 1H) ; 7.88 (s, 1H) 8.00 (s, 1H) .

Ejemplo 20: (5R) -3 - [4 -( 1, l-Dioxo-3 , 6 -dihidro-2J-"- tiopiran-4 -il) -3-fluorofenil] -5- [4- [ ( 1H- imidazol -2 - iltio) metil] -1,2,3-triazol- 1-ilmetil] oxazolidin-2-ona Se adicionó (5. ) -3 - [4- (1 , l-Dioxo-3 , 6-dihidro-2H-tiopiran-4 - il ) -3 - fluorofenil] -5 - [4 - [ (difenoxifosfinil ) -oximetil] -1,2, 3 -triazol -1-ilmetil] oxazolidin-2 -ona (Ejemplo 15) (0.125 g, 0.19 mmol) a una solución de 2 -mercaptoimidazol (38 mg, 0.38 mmol) en DMF (2 mi) y la solución resultante se adicionó a una suspensión de hidruro de sodio (15 mg, 0.38 mmol) en DMF (2 mi) . La mezcla de reacción se agitó por 30 minutos y luego se apagó con exceso de bicarbonato de sodio acuoso. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para producir 40 mg (42%) del compuesto del título como un sólido incoloro . E (ESP) : 505.10 (MH+) para C2iH2iFN604S2 1H-RM (DMSO-d6) d: 12.12 (brs, 1H) ; 7.91 (s, 1H) ; 7.48 (m, 2H) ; 7.29 (m, 1H) ; 7.05 (brs, 2H) ; 5.77 (s, 1H) ; 5.10 (m, 1H) ; 4.77 (d, 2H) ; 4.29 (s, 2H) ; 4.24 (dd, 1H) ; 3.87 (m, 3H) ; 3.3 (m, 2H) ; 2.95 (s, 2H) .

Ejemplo 21; (5R) -3- [4- (1, l-Dioxo-3, 6-dihidro-2.ff-tiopiran-4-il) -3 -fluorofenil] -5- [4- [ (fenilmetil) tiomebil] -1, 2, 3-triazol-1- ilntetil] oxazolidin-2 -ona Se suspendió hidruro de sodio (30 mg, 0.76 mmol) en DMF (10 mi), se adicionó tiofenol (0.09 mi, 0.76 mmol), seguido por adición de (5. ) -3 - [4 - ( 1 , l-dioxo-3 , 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3 - fluorofenil] -5- [4- [ (difenoxifosfinil) oximetil] -1,2,3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2 -ona (Ejemplo 15) (250 mg, 0.38 mmol) . La mezcla de reacción se agitó por 5 horas, luego se apagó con solución de bicarbonato de sodio, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo. La cromatografía sobre gel de sílice con 2.5% de metanol en diclorometano produjo el compuesto del título como un sólido descolorido (29 mg) . EM (ESP) : 529.08 ( +H+) para C25H25F 404S2 1H-R N (CDC13) d: 7.60 (s, 1H) ; 7.23 (rara, 8H) ; 5.74 (m, 1H) ; 5.05 (m, 1H) ; 4.73 (d, 2H) ; 4.17 (t, 1H) ; 4.02 (m, 1H) ; 3.80 (s, 2H) ; 3.66 (m, 4H) 3.24 (m, 2H) ; 3.07 (m, 2H) .

Ejemplo 22: (5R) -3- [4- (1, l-Dioxo-3 , 6 -dihidro- 2H- tiopiran-4 -il) -3- fluorofenil] -5- [4- (dimetilamino)metil-l, 2 , -triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2 -ona Se disolvió (5J?) -3- [4- (1, l-Dioxo-3 , 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3 -fluorofenil] -5- [ (4 -bromometil ) -1,2,3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2 -ona (Ejemplo 10) (250 mg, 0.52 mmol) en DMF (1.5 mi) y se adicionó dimetilamina (en agua, 40%, 250 µ?, 2.2 mmol). La mezcla se calentó a 50°C por 30 minutos. Se adicionó trietilamina (1 mi) y se removió el solvente bajo vacío. La cromatografía sobre gel de sílice con acetonitrilo/agua (5:1 a 3:1) produjo 90 mg (39%) del compuesto del título como un sólido incoloro. EM (ESP) : 450.27 (MH+) para C20H24 F 5O4 S 1H-RMN (DMSO-ds) (500 MHz) d: 2.09 (s, 6H) ; 2.96 (m, 2H) ; 3.30-3.39 (m, 2H) ; 3.48 (s, 2H) ; 3.90-3.93 (m, 3H) ; 4.26 (dd, 1H) ; 4.78-4.85 (m, 2H) ; 5.17 (m, 1H) ; 5.83 (m, 1H) ; 7.27 (dd, 1H) ; 7.39 (dd, 1H) ; 7.44 (dd, 1H) ; 8.02 (s, 1H) .

Ejemplo 23; ( 5R) -3 - [4 - ( 1 , l-Dioxo-3 , 6 -dihidro- 2H- tiopiran-4 -il) -3-fluorofenil] -5- [4-carboxaldehído-l, 2, 3 -triazol-1-ilmetil] oxazolidin-2 -ona Cloruro de oxalilo (1.36 mi, 15.6 mmol) en diclorometano (30 mi) se enfrió a -50°C. DMSO (1.42 mi, 20 mmol) en diclorometano (30 mi) se adicionó por goteo bajo agitación. La mezcla de reacción se agitó por 10 minutos y (5R) -3- [4- (1, 1-dioxo-3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- [ (4-hidroximetil) -1,2,3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2 -ona (Ejemplo 9) (5 g, 11.8 mmol), (se disolvió en N-metilpirrolidona (25 mi) y luego se diluyó con diclorometano (25 mi) se adicionó por goteo y la mezcla resultante se agitó vigorosamente pro 1 hora. Se adicionó N, iV-diisopropiletilamina (10 mi, 57.4 mmol) por goteo, la mezcla de reacción se calentó a -40°C y luego se agitó por otra hora. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a -20°C y se mantuvo a esta temperatura durante la noche. La solución homogénea se aplicó directamente sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con hexanos/acetona (1:1 a 1:2) . Las fracciones que contienen producto se vertieron y concentraron bajo vacío. El producto se precipitó entonces a partir de acetona (100 mi) por la adición de hexanos (700 mi) para producir 4.2 g (84%) del compuesto del título como un sólido incoloro.

EM (ESP) : 419.29 (M-H") para C18H17FN405S 1H-R N (DMSO-d6) (500 MHz) d: 2.98 (m, 2H) ; 3.29-3.38 (m, 2H) ; 3.93 (s, 2H) ; 3.97 (dd, 1H) ; 4.29 (dd, 1H) ; 4.94 (d, 2H) ; 5.22 (m, 1H); ' 5.84 (m, 1H) ; 7.32 (dd, 1H) ; 7.42 (dd, 1H) ; 7.48 (dd, 1H) 8.95 (s, 1H) ; 10.05 (s, 1H) . Ejemplo 24: ( 5R ) -3 - [4 - (1 , 1-Dioxo- 3 , 6 -dihidro-2H- tiopiran-4 -il) -3-fluorofenil] -5- [4 -difluorometil) -1,2, 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2 -ona La (SR) -3- [4- (1, l-Dioxo-3, 6-dihidro-2#-tiopiran-4 -il ) -3 -fluorofenil] -5- [4 -carboxaldehído- 1 ,2,3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2-ona (Ejemplo 23) (100 mg, 0.24 mmol) se disolvió/suspendió en dielorómetaño (10 mi) . Se adicionaron trifluoruro de [bis (2-metoxietil) amino] azufre (71 µ?, 0.39 mmol) y una cantidad catalítica de etanol (1.3 µ?) y la mezcla se sometió a reflujo bajo agitación por 36 horas. La mezcla de reacción se cargó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con hexanos/acetona (1.25:1) para producir 38 mg (36%) del compuesto del título como un sólido incoloro. EM (ESP) : 443 (MH+) para C18H17F3 4O4 S ^-RM (DMSO-d6) (300 MHz) d: 2.98 (m, 2H) ; 3.31-3.37 (m, 2H) ; 3.93 (brs, 2H) ; 3.94 (dd, 1H) ; 4.29 (dd, 1H) ; 4.91 (d, 2H) ; 5.20 (m, 1H) ; 5.84 (m, 1H) ; 7.25 (dd, 1H) ; 7.31 (dd, 1H) ; (dd, 1H) ; 7.47 (dd, 1H) ; 8.61 (m, 1H) Ejemplo 25: (5R) -3- [4- (1, l-Dioxo-3 , 6-dihidro-2ff-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- [4- (2 , 2 -dibromoetenil) -1,2 , 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2-ona La (5R) -3- [4- (1, l-Dioxo-3, 6-dihidro-2ií-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- [4-carboxaldehído- 1 , 2, 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2-ona (Ejemplo 23) (5 g, 11.9 mmol) y tetrabromuro de carbono (4.34 g, 13.1 mmol) se disolvieron/suspendieron en diclorometano (100 mi) y se enfriaron a 0°C. Se adicionó trifenilfosf ina (6.55 g, 25 mmol) y se agitó por 30 minutos a 0°C y luego por 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con tolueno/etanol (10:1 a 7:1) para producir 6.1 g (89%) del compuesto del título como un sólido descolorido. EM (ESP) : 575, 577, 579 (MH+) para 1H-R (DMSO-d6) (500 MHz) d: 2.98 (m, 2H) ; 3.31-3.40 (m, 2H) ; 3.93-3.96 (m, 3H) ; 4.28 (dd, 1H) ; 4.90 (d, 2H) ; 5.21 (m, 1H) ; 5.85 (m, 1H) ; 7.31 (dd, 1H) ; 7.42 (dd, 1H) ; 7.47 (dd, 1H) ; 7.80 (s, 1H) ; 8.68 (s, 1H) .

Ejemplo 26; (5R) -3 - [4 - (1, 1-Dioxo- 3 , 6 -dihidro-2JT- tiopiran-4 -il) -3 - fluorofenil] -5- [4- (2- (3-metil-5-isoxazolil) etinil) -1,2 , 3 - triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2-ona La (5J2) - 3- [4- (1, l-Dioxo-3 , 6 -dihidro- 2 tiopiran-4 -il) -3-f luorof enil] -5- [4- (2 , 2 -dibromoetenil) -1,2, 3 -triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2 -ona (Ejemplo 25) (0.6 g, 1.04 mmol) , 3-metil-5- (tributilestanilo) -isoxazol (407 mg, 1.09 mmol) [Sakamoto, T. et al., Condensed Heteroaromatic Ring Systems. XIX. Synthesis and Reactíons of 5- (Tributylstannyl) isoxazoles. Tetrahedron, 47, 28, 5111-5118] y tris (2 - furil) fosf ina (37 mg, 0.16 mmol) se disolvieron en D F (2.5 mi) . Se adicionó diisopropiletilamina (0.272 mi, 1.56 mmol), la mezcla de reacción se lavó a chorro con argón y se adicionó tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (30 mg, 0.03 mmol) . La mezcla, se calentó a 85°C por 20 horas bajo argón. El solvente se removió bajo vacío. La cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/DMF (30:1) produjo 30 mg (6%) del compuesto del título como un sólido incoloro. EM (ESP) : 497.91 (MH+) para C23H2oFN505S ^-RMN (DMSO-ds) (300 MHz) d: 2.30 (s, 3H) ; 2.95 (m, 2H) ; 3.30-3.44 (m, 2H) ; 3.88-3.97 (m, 3H) ; 4.27 (dd, 1H) ; 4.90 (d, 2H) ; 5.19 (m, 1H) ; 5.82 (m, 1H); 6.94 (s, 1H) ; 7.29 (dd, 1H) ; 7.40 (dd, 1H) ; 7.45 (dd, 1H) ; 8.78 (s, 1H) .

Ejemplo 27; (5R) -3 - [4 - ( 1, 1-Dioxo- 3 , 6 -dihidro-2H- tiopiran-4 -il) -3-fluorofenil] -5- [(4- (3-buten-l-inil) -1 , 2 , 3 - triazol- 1-il)metil] oxazolidin-2 -ona La (5R) -3- [4- (1, l-Dioxo-3, 6-dihidro-2H- tiopiran-4 -il) -3-fluorofenil] -5- [4- (2, 2-dibromoetenil) -1,2, 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2 -ona (Ejemplo 25) (0.3 g, 0.52 mmol) , aliltributilestaño (160 µ?, 0.55 mmol) y tris (4-metoxifenil ) fosfina (28 mg, 0.08 mmol) se disolvieron en DMF (2.5 mi) . Se adicionó diisopropiletilamina (136 µ?, 0.78 mmol) , la mezcla de reacción se lavó a chorro con argón y se adicionó tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (15 mg, 0.01 mmol) . La mezcla se calentó a 80°C por 10 horas bajo argón. Se diluyó con acetato de etilo, se lavó con amortiguador de fosfato (pH 7) , solución de fluoruro de potasio acuoso saturado y con agua y se secó sobre sulfato de sodio. La cromatografía sobre gel de sílice con cloroformo/metanol (15:1) produjo 32 mg (14%) del compuesto del título como un sólido incoloro. EM (ESP) : 442.97 (MH+) para C21H19FN404S ^-RMN (DMSO-d6) (300 MHz) d: 2.95 (m, 2H) ; 3.29-3.43 (m, 2H) ; 3.89-3.95 (m, 3H) ; 4.25 (dd, 1H) ; 4.84 (d, 2H) ; 5.17 (m; 1H) 5.70 (dd, 1H) ; 5.80 (dd, 1H) ; 5.82 (m, 1H) ; 6.16 (dd, 1H) 7.29 (dd, 1H) ; 7.40 (dd, 1H) ; 7.45 (dd, 1H) ; 8.50 (s, 1H) . Ejemplo 28; {5R) -3 - [4 - (1 , 1-Dioxo- 3 , 6 -dihidro-2H- tiopiran-4 -il) -3-fluorofenil] -5- [4- ( (E) -2 -bromoetenil) -1,2, 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2-ona La (SR) -3- [4- (1, l-Dioxo-3 , 6-dihidro-2H-tiopiran-4 -il) -3 -fluorofenil] -5- [4- (2 , 2 -dibromoetenil ) -1,2, 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2-ona (0.4 g, 0.69 mmol) se disolvió/suspendió en etanol (2 mi) y dietilfosfita (0.36 ml , 2.79 mmol) . Se adicionó trietilamina (0.195 ml , 1.39 mmol) y la mezcla de reacción se calentó bajo agitación vigorosa a 90 °C por 5 horas. Se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano, se lavó con amortiguador de fosfato (pH 7) y se secó sobre sulfato de sodio. La cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/DMF (50:1 a 40:1) produjo 151 mg (44%) del compuesto del título como un sólido incoloro. EM (ESP) : 537.7/539.9 (MH++41 (acetonitrilo) ) para ¾-RM (CD3CN) (500 MHz) d: 3.04 (m, 2H) ; 3.23-3.28 (m, 2H) ; 3.81 (brs, 2H) ; 3.87 (dd, 1H) ; 4.22 (dd, 1H) ; 4.72 (dd, 1H) ; 4.78 (dd, 1H) ; 5.10 (m, 1H) ; 5.82 (m, 1H) ; 7.09 (d, 1H) ; 7.15 (d, 1H) ; 7.20 (dd, 1H) ; 7.33 (dd, 1H) ; 7.37 (dd, 1H) ; 7.97 (s, 1H) . Ejemplo 29; ( 5R) -3 - [4 - ( 1, 1-Dioxo- 3 , 6 -dihidro-2H- tiopiran-4 -il) -3-fluorofenil] -5- [4- (2-bromoetinil) -1,2, 3- triazol-1-ilmetil] oxazolidin-2-ona Se disolvió (5R) -3- [4- (1, l-Dioxo-3 , 6 -dihidro-2tf-tiopiran-4-il) -3 -fluorofenil] -5- [4- (2, 2 -dibromoetenil ) -1,2,3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2 -ona (Ejemplo 25) (0.5 g, 0.87 mmol) en DMSO (87 mi) y se enfrió a 15°C. 1,8-Diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) (0.262 mi, 1.75 mmol), disuelto en DMSO (1.7 mi) , se adicionó por goteo bajo agitación por 30 minutos. La temperatura se mantuvo a 15-18°C y después de 6 horas más DBU (0.125 mi, 0.83 mmol) se adicionó por goteo vía jeringa y la solución resultante se agitó por otros 30 minutos. La reacción se apagó con HCl acuoso frío (0.5 M) , se extrajo con diclorometano , se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio. La cromatografía sobre gel de sílice con hexanos/acetona (1.5:1 a 1:1) produjo 108 mg (25%) del producto del título como un sólido incoloro. EM (IQPA, Pos. ) : 495/497 (MH+) para C19H16BrFN404S ^-RMN (DMSO-d6) (500 KHz± d: 2.97 (m, 2H) ; 3.33-3.40 (m, 2H) ; 3.90-3.95 (m, 3H) ; 4.26 (dd, 1H) ; 4.86 (d, 2H) ; 5.17 (m, 1H) ; 5.84 (m, 1H) ; 6.16 (dd, 1H) ; 7.31 (dd, 1H) ; 7.41 (dd, 1H) ; 7.46 (dd, 1H) 8.55 (s, 1H) . Ejemplo 30: (5R) -3 - [ - (1, 1-Dioxo- 3 , 6 -dihidro-2if- tiopiran-4 -il) -3-fluorofenil] -5- [4- (2- (etilmetilamino) -2-oxoetil) -1,2, 3-triazol-1- ilmetil] oxazolidin-2 -ona Se disolvió {5R) -3- [4- (1, l-Dioxo-3, 6 -dihidro- 2H-tiopiran-4-il) -3 -fluorofenil] - 5- [4- (2 , 2 -dibromoetenil ) -1,2,3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2 -ona (Ejemplo 25) (0.25 g, 0.43 mmol) en DMF (1.5 ml ) . Etilmetilamina (0.186 ml , 2.16 mmol) y agua (0.5 ml) se adicionaron y la mezcla de reacción se calentó por 2 horas a 90 °C. Se adicionó más etilmetilamina (0.2 ml, 2.33 mmol) y se calentó por otras 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió bajo vacío. La cromatografía sobre gel de sílice con tolueno/etanol (5:1) y luego con hexanos/acetona (1:2) produjo 27 mg (13%) del compuesto del título como un sólido incoloro. EM (ESP) : 492.34 ( H+) para C22H26F 5O5S XH-RM (DMSO-d6) (500 MHz) d: 1.01 y 1.08 (2 x dd, 3H) ; 2.81 y 3.00 (2 x s, 3H) ; 2.97 (m, 2H) ; 3.29-3.45 (m, 4H) ; 3.75 y 3.77 (2 x s, 2H) ; 3.89-3.93 (m, 3H) ; 4.26 (dd, 1H) ; 4.81 (d, 2H) ; 5.16 (m, 1H) ; 5.83 (m, 1H) ; 7.30 (dd, 1H) ; 7.41 (dd, 1H) ; 7.47 (dd, 1H) ; 7.99 and 8.01 (2 x s, 1H) . Ejemplo 31: ( 5R) - 3 - [4 - ( 1, 1 -Dioxo-3 , 6 -dihidro- 2H- tiopiran-4 -il) -3-fluorofenil] -5- [ (4- (2- (dimetilamino) -2-oxoetil) -1,2,3-triazol-l-il)metil] oxazolidin-2 -ona Se disolvió (5R) -3- [4- (1 , l-Dioxo-3 , 6 -dihidro- 2H-tiopiran-4-il) -3 - fluorofenil] -5- [4- (2 , 2 -dibromoetenil ) -1,2,3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2 -ona (Ejemplo 25) (0.25 g, 0.43 mmol) en DMF (1.5 ml) . Se adicionaron dimetilamina (0.250 ml , 40% en agua, 2.2 mmol) y agua (0.25 ml) y la mezcla de reacción se calentó por 3 horas a 90°C. Se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió bajo vacío. La cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (20:1) produjo 74 mg (36%) del compuesto del título como un sólido incoloro. EM (ESP) : 478.29 (MH+) para CsiI^FNsOsS 1H-RM (DMSO-d6) (500 Hz) d: 2.84 (s, 3H) ; 2.97 (m, 2H) ; 3.03 (s, 3H) ; 3.29-3.43 (m, 2H) ; 3.77 (s, 2H) ; 3.89-3.93 (m, 3H) ; 4.26 (dd, 1H) ; 4.81 (d, 2H) ; 5.16 (m, 1H) ; 5.84 (m, 1H) ; 7.30 (dd, 1H) ; 7.41 (dd, 1H) ; 7.48 (dd, 1H) ; 8.00 (s, 1H) .

Ejemplo 32; (5R) -3- [4- (1, l-Dioxo-3 , 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- [4- (etilaminocarboniloximetil) -1, 2,3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2-ona Se disolvió (5J?) -3- [4- (1, l-Dioxo-3, 6 -dihidro-2H-tiopiran-4 -il ) -3 - fluorofenil] -5- [ (4 -hidroximetil ) -1,2,3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2 -ona (Ejemplo 9) (150 mg, 0.36 mmol) en piridina (2 mi), se adicionó etilisocianato (234 mg, 3.6 rrniol) y la mezcla resultante se agitó por 4 horas a 90°C. Se enfrió a tenperatura ambiente, el solvente se removió bajo vacío y el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 5% de metanol en diclorometano para producir el producto del título (170 mg) . EM (ESP) : 494.21 (MH+) para 1H-RMN (DMSO-d6) d: 1.00 (t, 3H) ; 2.96 (m, 2H) ; 3.00 (m, 2H) ; 3.34 (m, 2H) ; 3.91 (ra, 3H) ; 4.25 (dd, 1H) ; 4.83 (d, 2H) ; 5.04 (s, 2H) ; 5. 14 (tn, 1H) ; 5.82 (m, 1H) ; 7.18 (m, 1H) ; 7.27 (m, 1H) ; 7.40 (m, 1H) ; 7.48 (m, 1H) ; 8.16 (s, 1H) . Ejemplo 33: ( 5R) -3 - [4 - ( 1, 1-Dioxo- 3 , 6 -dihidro- 2H- tiopiran-4 -il) -3-fluorofenil] -5- [4-amino) -1,2, 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2 -ona Una mezcla de (5R) -3 - [4 - ( 1 , l-Dioxo-3 , 6 -dihidro-2H-tiopiran-4 -il ) - 3 - fluorofenil ] - 5 - [4 -carboxi ) - 1 , 2 , 3 - riazol - 1 -ilmetil] oxazolidin-2-ona (Ejemplo de Referencia 3) (873 mg, 2.0 mmol) , trietilamina (222 mg, 2.2 mmol) y t-butanol (10 mi) se calentó a 70°C con agitación vigorosa. Se adicionó por goteo difenilfosforil azida (608 mg, 2.2 mmol) y la mezcla resultante se sometió a reflujo por 12 horas. El solvente se evaporó, el residuo se disolvió en diclorometano (6 mi) y metanol (0.5 mi), se adicionó hexano (20 mi) y el precipitado resultante se filtró para producir un sólido blanco (900 mg) . Este producto (160 mg) se agitó en una mezcla de diclorometano seco (3 mi) y ácido trifluoroacético (3 mi) por 1 hora a temperatura ambiente. El solvente y exceso de ácido trifluoroacético se removió bajo vacío y el residuo se purificó por cromatografía de fase inversa con 5%-95% de acetonitrilo en agua (que contiene 0.1% de TFA) para producir el' producto del título (70 mg) . EM (ESP) : 408.21 (MH+) para C17Hi8FN504S XH-RM (DMSO-d6) d: 2.96 (m, 2H) ; 3.43 (m, 2H) ; 3.90 (m, 3H) ; 4.23 (dd, 1H) ; 4.68 (d, 2H) ; 5.12 (ra, 1H) ; 5.77 (m, 1H) ; 7.27 (m, 1H) ; 7.38 (m, 1H) ; 7.45 (m, 1H) ; 7.62 (s, 1H) ; ( H2 no se observó debido al cambio) . El intermediario para este ejemplo se preparó como sigue: Intermediario 3j (5J¾)-3-[4-(l, l-Dioxo-3 , 6 -dihidro-2H-tiopiran-4 - il) -3-fluorofenil] -5- [ (4-carboxi) -1, 2, 3 - triazol - 1-ilmetil] oxazolidin-2 -ona Se disolvió (5i?) -3- [4- (1 , l-Dioxo-3 , 6-dihidro-2tf-tiopiran-4 - il ) -3 -fluorofenil] -5- (azidometil ) oxazolidin-2-ona (6.9 g, 18.83 mmol) (Ejemplo de Referencia 2) en 1,4-dioxano seco (15 mi), se adicionó éster t-butílico del ácido 2-propionico (4.75 g, 37.67 mmol) y la mezcla resultante se sometió a reflujo por 12 horas bajo agitación vigorosa. Se adicionó acetato de etilo (30 mi) y el precipitado resultante se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó como un sólido blanco (5 g) . Este sólido se suspendió en diclorometano (16 mi) , seguido por adición por goteo de ácido trifluoroacético (8 mi) y la mezcla resultante se agitó durante la noche. El solvente se removió bajo vacío y el residuo se purificó por precipitación a partir de diclorometano para producir el producto del título como un sólido descolorido (3.3 g) . EM (ESP) : 435.25 (M-H+) para C18Hi7F 406S XH-RMN (DMSO-d6) d: 2.89 (m, 2H) ; 3.31 (m, 2H) ; 3.84 (m, 2H) ; 3.88 (m, 1H); 4.19 (dd, 1H) ; 4.80 (d, 2H) ; 5.12 (m, 1H) ; 5.75 (m, 1H) ; 7.22 (m, 1H); 7.32 (m, 1H) ; 7.40 (m, 1H) ; 8.66 (s, 1H) ; 13.11 (br, 1H) .

Ejemplo 34: (5.R) -3 - [ - ( 1 , 1-Dioxo- 3 , 6 -dihidro- 2H- tiopiran-4 -il) -3 - fluorofenil] -5- [ (4 -acetilamino) -1,2,3 -triazol- 1-il) metil] oxazolidin-2 -ona Se disolvió {SR) - 3- [4- (1, 1-Dioxo- 3 , 6 -dihidro- 2H-tiopiran-4-il) -3 - fluorofenil] - 5- [ (4 -araino) -1,2, 3 -triazol - 1-ilmetil] oxazolidin-2 -ona (Ejemplo 33) (23 mg, 0.057 mmol) en piridina/diclorometano (1:1, 5 mi). Se adicionó cloruro de acetilo (22 mg, 5 eq.) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. El solvente se removió bajo vacío y el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 5% de metanol en diclorometano para producir el producto del título (25 mg) . EM (ESP) : 450.27 (MH+) para C19H2oFN505S ^-RM (DMSO-ds) d: 2.04 (s, 3H) ; 2.96 (m, 2H) ; 3.43 (m, 2H) ; 3.90 (m, 3H); 4.23 (dd, 1H) ; 4.73 (d, 2H) ; 5.12 (m, 1H) ; 5.77 (m, 1H) ; 7.27 (m, 1H) ; 7.38 (m, 1H) ; 7.45 (m, 1H) ; 8.20 (s, 1H) ; 10.89 (s, 1H) . Ejemplo 35: ( SR) -3 - [4 -( 1 , 1-Dioxo- 3 , 6 -dihidro-2ff- tiopiran-4 -il) -3 -fluorofenil] -5- [ (4-etoxi) -1,2 , 3- triazol- 1-ilmetil] oxazolidin-2-ona Se disolvió {SR) -3- [4- (1, l-Dioxo-3 , 6-dihidro- 2H- tiopiran-4 -il) -3 -fluorofenil] -5-azidometil) oxazolidin-2 -ona (Ejemplo de Referencia 2) (733 mg, 2.0 mmol) en acetonitrilo seco (8 mi) . Se adicionaron etoxiacetileno (420 mg, 6.0 mmol), 2,6-lutidina (236 mg, 2.2 mmol) y yoduro de cobre (38 mg, 10 mmol%) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 12 horas. Se adicionó agua y la mezcla se extrajo con dicloro etano (3 x 100 mi) . Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo vacio y el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 5% de metanol en diclorometano para producir el producto del título (666 mg) . E (ESP) : 437.25 (MH+) para C19H2iFN405S ^-RMN (DMSO-ds) d: 1.30 (t, 3H) ; 2.97 (m, 2H) ; 3.34 (m, 2H) ; 3.91 (m, 3H) ; 4.28 (q, 2H) ; 4.26 (dd, 1H) ; 4.71 (d, 2H) ; 5.15 (m, 1H) ; 5.83 (m, 1H) ; 7.30 (m, 1H) ; 7.42 (m, 1H) ; 7.47 (m, 1H) ; 7.70 (S, 1H) . Ejemplo 36; ( 5J¾) -3 - [4- ( 1, 1-Dioxo- 3 , 6 -dihidro- 2H- tiopiran-4 -il) -3 -fluorofenil. -5- [(4-bromo) -1 , 2 , 3 - triazol-1-il) metil] oxazolidin-2 -ona La (5R) -3- [4- (1, l-Dioxo-3, 6-dihidro-2fí-tiopiran-4 -il) -3 - fluorofenil] -5- (azidometil) oxazolidin-2-ona (Ejemplo de Referencia 2) (1.5 g, 4.1 mmol) y cloruro de 1-bromo-l-etensulfonilo (1.8 g, 8.8 mmol) se calentaron a 90°C por una hora con agitación. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (10 mi) y se aplicó sobre una columna de gel de sílice. Elución con hexanos/acetona (2:1 a 1:1) produjo 1.46 g (76%) del compuesto del título como un sólido incoloro. EM (ESP) : 471/473 ( H+) para ^-RMN (D SO-d6) (500 Hz) d: 2.98 (m, 2H) ; 3.34-3.38 (m, 2H) ; 3.92-3.96 (m, 3H); 4.27 (dd, 1H, J 9.2, 9.2 Hz) ; 4.87 (d, 2H, J 5.2 Hz) ; 5.18 (m, 1H) ; 5.84 (m, 1H) ; 7.31 (dd, 1H, J 2.2, 8.6 Hz) ; 7.42 (dd, 1H, J 8.6, 8.8 Hz); 7.47 (dd, 1H, J 2.2, 13.7 Hz); 8.49 (s, 1H) . Ejemplo 37; ( 5i¾) -3 - [4 - (1 , l-Dioxo-3 , 6 -dihidro-2ff- tiopiran-4 -il) -3-fluorofenil] -5- [4 -cloro-1, 2 , 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2-ona La (5R) -3- [4- (1, l-Dioxo-3, 6 -dihidro- 2H- 1 iopiran- 4 -il) -3-fluorofenil] -5- (azidometil) oxazolidin-2-ona (Ejemplo de Referencia 2) (1.0 g, 2.7 mmol) y cloruro de 1-cloro-l-etensulfonilo (Intermediario 4) (1.1 g, 6.8 mmol) se calentaron a 90 °C por una hora con agitación. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (10 mi) y se aplicó sobre una columna de gel de sílice. Elución con hexanos/acetona (1.5:1) produjo 0.745 g (64%) del compuesto del título como un sólido incoloro.

EM (ESP) : 427 (MH+) para C17H16C1FN404S 1H-RMN (DMSO-d6) (300 MHz) d: 2.96 (m, 2H) ; 3.29-3.43 (m, 2H) ; 3.90-3.95 (m, 3H) ; 4.25 (dd, 1H) ; 4.83 (d, 2H) ; 5.16 (m, 1H) ; 5.82 (m, 1H) ; 7.29 (dd, 1H) ; 7.40 (dd, 1H) ; 7.45 (dd, 1H) ; 8.45 (s, 1H) . Intermediario 4; Cloruro de 1-cloro-1-etensulfonilo Una solución agitada de cloruro de 1,2-dicloroetansulfonilo (14.54 g, 73.62 mmol) (Gladschtein et al., Zh.Obshch. Khim. ; 28; 1958; 2107, 2110; Engl . Ed . P. 2145, 2146, 2148) en éter seco (140 mi) se trató a -60°C hasta -50°C bajo una atmósfera de nitrógeno con 2,6-lutidina (10.30 mi, 88.34 mmol). La mezcla de reacción agitada se dejó calentar a temperatura ambiente, se enfrió a 0°C y luego se trató lentamente con ácido sulfúrico acuoso diluido (1%; 50 mi) . La fase éter se separó, se lavó con ácido sulfúrico acuosos diluido (1%; 2 x 60 mi) y salmuera (3 x 60 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida (60 mmHg) para producir un aceite que se purificó por destilación para producir cloruro de 1-cloro-l-etensulfonilo (7.2 g, 61%), p.e. 26°C/2mmHg. ¾ RMN (CDC13) d: 6.70 (d, J = 3.8 Hz, 1H) y 6.22 (d, J = 3.8 Hz, 1H) .

Ejemplo 38: (5R) -3 - [4- ( 1 , 1-Dioxo- 3 , 6 -dihidro- 2H- tiopiran-4 -il) -3- fluorofenil] -5- [4- fluoro- 1, 2 , 3 - triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2-ona La (5i?)-3-[4-(l, l-Dioxo-3 , 6 -dihidro-2H-tiopiran-4 -il) -3-fluorofenil] -5- (azidometil) oxazolid n-2-ona (Ejemplo de Referencia 2) (0.7 g, 1.9 rnmol) y dióxido de (1-fluoroetenil) -fenilsulfano (0.7 g, 3.8 mmol) (D.P. Mathews and J.R. McCarthy, JOC 55(9) , 1990, p 2973) se suspendieron/disolvieron en tolueno (5 mi) y se calentaron a reflujo bajo agitación por 2 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano , se lavó con amortiguador de fosfato (pH 7) y se secó sobre sulfato de sodio. La cromatografía sobre gel de sílice con hexanos/acetona (1:1) produjo 28 mg (4%) del compuesto del título como un sólido incoloro (Rf -0.25, CCD: hexanos/acetona, 1:1) . El principal producto fue el compuesto 5 -fluoro- 1 , 2 , 3 -triazoilo correspondiente con un Rf de -0.2 EM (ESP) : 409.19 (M-H~) para C1 Hi6F2 404S •^H-RMN (DMSO-d6) (500 MHz) d: 2.98 (m, 2H) ; 3.32-3.39 (m, 2H) ; 3.91-3.95 (m, 3H) ; 4.27 (dd, 1H) ; 4.81 (d, 2H) ; 5.17 (m, 1H) ; 5.84 (m, 1H) ; 7.32 (dd, 1H) ; 7.42 (dd, 1H) ; 7.48 (dd, 1H) ; 8.22 (d, 1H) .

Ejemplo 39: ( 5R) -3 - [4 - (1 , 1-Dioxo- 3 , 6 -dihidro-2ff- tiopiran-4 -il ) -3 - fluorofenil] -5- [4- (3 -hidroxi - 1-propinil) -1,2,3- triazol -1-ilmetil] oxazolidin-2 -ona La (5R) -3- [4- (1, l-Dioxo-3, 6 -dihidro-2H- iopiran-4 -il) -3 -fluorofenil] -5- [4 -bromo- 1, 2, 3 -triazol -1-ilmetil] -oxazolidin-2 -ona (Ejemplo 36) (235 mg, 0.5 mmol) , alcohol propargílico (42 mg, 0.75 mmol) , tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (29 mg, 5% mol) y yoduro de cobre (5 mg, 5% en mol) se mezclaron en N-met ilpirrolidona/trietilamina (5 mi, 5:1) . La mezcla de reacción se lavó a chorro con nitrógeno y se calentó a 90°C por 48 horas. La mezcla de reacción se filtró y se extrajo con acetato de etilo/agua, la fase orgánica se concentró y se purificó, por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 5% de metanol en diclorometano para producir el producto del título (27 mg) . EM (ESP) : 447.27 (MH+) para C2oHi9F 405S 1H-RM (DMS0-d6) d: 2.96 (m, 2H) ; 3.34 (m, 2H) ; 3.93 (m, 2H) ; 3.93 (m, 1H) ; 4.22 (dd, 1H) ; 4.27 (d, 2H) ; 4.82 (d, 2H) ; 5.18 (m, 1H) ; 5.37 (t, 1H) ; 5.75 (s, 1H) ; 5.81 (m, 1H) ; 7.25 (m, 1H) ; 7.38 (m, 1H) ; 7.42 (m, 1H) ; 8.47 (s, 1H) .

Ejemplo 40: {5R) -3 - [4 - ( 1 , 1-Dioxo- 3 , 6 -dihidro-2ff- tiopiran- -il) -3-fluorofenil] -5- [ (4- (2-propinil) -1,2, 3 - triazol - 1-il) metil] oxazolidin-2-ona Se disolvió (5£) -3 - [4 - ( 1 , l-Dioxo-3 , 6-dihidro-2H-tiopiran- -il ) -3-fluorofenil] -5- [4- (3- (trimetilsilil ) -2-propinil) -1, 2 , 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2 -ona (251 mg, 0.5 mmol) (Intermediario 5) en metanol (10 mi) . Se adicionó hidróxido de potasio (1 M, 0.75 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. Se adicionó HCl acuoso (2M, 0.5 mi) , el exceso de metanol se evaporó y el residuo se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para producir el producto del título (220 mg) . E (ESP) : 430.95 (MH+) para C20H19FN4O4 S 1H-RMN (DMS0-d6) d: 2.96 (m, 2H) ; 3.34 (m, 2H) ; 3.72 (s, 2H) ; 3.92 (m, 3H) ; 4.22 (dd, 1H) ; 4.38 (s, 1H) ; 4.82 (d, 2H) ; 5.18 (m, 1H) ; 5.81 (m, 1H) ; 7.22 (m, 1H) ; 7.38 (m, 1H) ; 7.42 (m, 1H) ; 8.01 (s, 1H) . El intermediario para este compuesto se preparó como sigue: Intermediario 5; 5 {R ) -3- [4- (1, l-Dioxo-3 , 6 -dihidro- 2H-tiopiran-4-il) -3 - fluorofenil] -5- [4- (3- (trimetilsilil) -2-propinil) -1,2, 3 -triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2 -ona Se hizo reaccionar (5R) -3 - [4 - ( 1 , 1 -Dioxo-3 , 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- (azidometil) -oxazolidin-2 -ona (Ejemplo de Referencia 2) (620 mg, 1.69 mmol) con 1 -trimetilsilil - 1 , 4 -pentadiina (461 mg, 3.38 mmol), 2,6-lutidína (199 mg, 3.38 mmol) y yoduro de cobre (10% en mmol) como se describe para el Ejemplo 35. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 2.5% de metanol en diclorometano produjo el producto del título como un sólido blanco (525 mg) . E (ESP) : 502.98 (MH+) para C23H27FN4O4 SS Í ^-RM (DMSO-d6) d: 0.00 (s, 9H) ; 2.96 (m, 2H) ; 3.34 (m, 2H) ; 3.68 (s, 2H) ; 3.91 (m, 3H) ; 4.28 (dd, 1H) ; 4.85 (m, 2H) ; 5.19 (m, 1H) ; 5.81 (m, 1H) ; 7.26 (m, 1H) ; 7.38 (m, 1H) ; 7.43 (m, 1H) ; 8.01 (S, 1H) .

Ejemplo 41; 5 {R) -3- [4- (1, l-Dioxo-3 , 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- [4- (4 -dimetilamino-2 -butinil) -1,2,3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2 -ona La (SR) -3- [4- (1, l-Dioxo-3, 6-dihidro-2íí-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- [4- (prop-2 - inil ) -1,2, 3 - triazol - 1 -ilmetil] oxazolidin-2 -ona (Ejemplo 40) (150 mg, 0.35 mmol) se mezcló con formaldehído (57 mg, 0.7 mmol) en acetonitrilo (10 mi) , se adicionó yoduro de cobre (3.5 mg, 10% en mmol), seguido por la adición de dimetilamina (32 mg, 0.7 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 80°C por 12 horas. El solvente se removió bajo vacío y el residuo se purificó por cromatografía de fase inversa con 15%-95% de acetonitrilo en agua (que contiene 0.1% de TFA) para producir el producto del título como una sal de TFA (85 mg) . EM (ESP) : 516.94 (MH+) para C23H26FN5O4 S 1H-RM (DMSO-ds) (sal de TFA) d: 2.72 (s, 6H) ; 2.96 (m, 2H) ; 3.36 (m, 2H) ; 3.72 (s, 2H) ; 3.92 (m, 3H) ; 4.05 (s, 2H) ; 4.22 (dd, 1H) ; 4.78 (d, 2H) ; 5.18 (m, 1H) ; 5.81 (m, 1H) ; 7.22 (m, 1H) ; 7.38 (m, 1H) ; 7.42 (m, 1H) ; 8.05 (s, 1H) ; 9.95 (brs, 1H) .

Ejemplo 42; 5 (R ) -3- [4- (1, l-Dioxo-3, 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- [4- (4 -dietilamino-2 -butinil) -1,2,3-triazol- 1-ilmetil] oxazolidin-2 -ona La {5R) -3- [4- (1, l-Dioxo-3, 6 -dihidro-2H- tiopiran-4 -il) -3-fluorofenil] -5- [4- (2-propinil) -1,2, 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2 -ona (Ejemplo 40) (150 mg, 0.35 mmol) se hizo reaccionar con dietilamina (51 mg, 0.7 mmol) como se describió en el Ejemplo 41 para producir 125 mg del compuesto del título. E (ESP) : 516.94 (MH+) para C25H30FN5O4S 1H-RMN (DMSO-dg) (sal de TFA) d: 1.15 (t, 6H) ; 2.96 (m, 2H) ; 3.18 (m, 4H) ; 3.36 (m, 2H) ; 3.72 (s, 2H) ; 3.92 (m, 2H) ; 3.92 (m, 1H) ; 4.10 (s, 2H) ; 4.22 (dd, 1H) ; 4.78 (d, 2H) ; 5.18 (m, 1H) ; 5.81 (m, 1H) ; 7.22 (m, 1H) ; 7.38 (m, 1H) ; 7.42 (m, 1H) ; 8.05 (s, 1H) ; 9.85 (brs, 1H) . Ejemplo 43: 5 (R ) -3 - [4 - (1 , 1 -Dioxo-3 , 6 -dihidro-2H- iopiran-4 -il) -3-fluorofenil] -5- [4- (4- (2, 5-dihidro-lfí-pirrol-l-il) -2-butinil) -1,2, 3 -triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2 -ona (5R) -3- [4- (1, l-Dioxo-3, 6 -dihidro-2íí-tiopiran-4 il) -3-fluorofenil] -5- [4- (2-propinil) -1,2, 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2-ona (Ejemplo 40) (150 mg, 0.35 mmol ) se hizo reaccionar con 3-pirrolina (48.4 mg, 0.7 mmol) como se describió en el Ejemplo 41 para producir 50 mg del compuesto del título. EM (ESP) : 511.93 (MH+) para C25H26F 5O4 S XH-RM (DMSO-d6) d: 2.96 (m, 2H) ; 3.31 (t, 2H) ; 3.36 (m, 2H) ; 3.92 (m, 3H) ; 4.22 (dd, 1H) ; 4.45 (d, 2H) ; 4.78 (d, 2H) ; 5.18 (m, 1H) ; 5.65 (m, 2H) ; 5.81 (m, 1H) ; 5.92 (d, 2H) ; 6.68 (d, 2H) ; 7.22 (m, 1H) ; 7.38 (m, 1H) ; 7.42 (m, 1H) ; 8.01 (s, 1H) . Ejemplo 44: 5 (R) -3 - [4- ( 1 , 1-Dioxo- 3 , 6 -dihidro-2ff- tiopiran-4 -il) -3-fluorofenil] -5- [ (4- (4- (morfolinil ) -2-butinil) -1,2,3-triazol-l-il)metil3 oxazolidin-2-ona La (5R) -3- [4- ( 1 , 1 -Dioxo- 3 , 6 -dihidro-2H-tiopiran-4 -il) -3-f luorofenil] -5- [4- (2-propinil) -1,2, 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2 -ona (Ejemplo 40) (150 mg, 0.35 mmol) se hizo reaccionar con morfolina (61 mg, 0.7 mmol) como se describió para el Ejemplo 41 para producir 175 mg del compuesto del título. EM (ESP) : 530.89 (MH+) para C25H28FN505S i-RMN (piridina-d5 (sal de TFA) d: 3.66 (t, 4H) ; 4.26 (m, 2H) ; 4.43 (d, 2H) ; 4.57 (m, 2H) ; 4.84 (t, 4H) 5.04 (s, 2H) ; 5.19 (m, 2H) ; 5.25 (m, 1H) ; 5.40 (dd, 1H) ; 6.15 (m, 2H) ; 6.46 (m, 1H) ; 6.95 (m, 1H) ; 8.34 (m, 1H) ; 8.44 (m, 1H) ; 8.69 (s, 1H) ; 8.82 (m, 1H) ; 9.32 (s, 1H) . Ejemplo 45: ( 5R ) -3 - [4 - ( 1 , l-Dioxo-3 , 6 -dihid.ro -2H- tiopiran-4 -il) -3-fluorofenil] -5- [ (4-etinil) - 1 , 2 , 3 - triazol - 1- Se disolvió (5J?) -3 - [4 - ( 1 , 1-Dioxo- 3 , 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- [4- ( (2-trimetilsilil) etinil) -1,2, 3 - riazol -1-ilmetil] oxazolidin-2 -ona ( Intermediario 6) (11.5 g, 23.5 mmol) en metanol (100 ml) , se adicionó hidróxido de potasio (1 M, 36 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. Se adicionó HC1 acuoso (2 , 24 ml) , el exceso de metanol se evaporó y el residuo se extrajo con diclorometano . La fase orgánica se colectó y concentró, el residuo se disolvió en una mezcla de 10% de metanol en diclorometano, seguido por adición de hexano y el precipitado resultante se colectó por filtración para producir el producto del título (8.8 g) . EM (ESP) : 417.24 ( H+) para C19H17F 4O4S 1H-RM (D SO-ds) d: 2.96 (m, 2H) ; 3.34 (m, 2H) ; 3.92 (m, 3H) ; 4.22 (dd, 1H) ; 4.38 (s, 1H) ; 4.82 (d, 2H) ; 5.18 (m, 1H) ; 5.81 (m, 1H) ; 7.22 (m, 1H) ; 7.38 (m, 1H) 7.42 (m, 1H) ; 8.51 (s, 1H) .

El intermediario para este compuesto se preparó como sigue: Intermediario 6j (5R) -3- [4- (lf l-Dioxo-3 , 6 -dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3 - fluorofenil] -5- [4- ( (2-trimetilsilil) etinil) -1,2, 3 - riazol-l-ilmetil] oxazolidin-2 -ona Se disolvió (5R) - 3 - [4 - ( 1 , l-Dioxo-3 , 6 -dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3 - fluorofenil] -5- (azidometil) oxazolidin-2-ona (Ejemplo de Referencia 2) (11 g, 30 mmol) en acetonitrilo seco, se adicionaron butan- 1 , 3 -diinil (trimetil ) silano (5.8 g, 47.5 mmol) , 2,6-lutidina (3.53 g, 33 mmol) y yoduro de cobre (571 mg, 10% mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 12 horas. La mezcla se vertió entonces en agua (250 mi) y se agitó por 10 minutos. El precipitado formado se filtró, se lavó con agua y éter dietílico (3 x 50 mi) . El sólido se colectó y se secó bajo alto vacío para producir el producto del título (11.8 g) . EM (ESP) : 489.24 (MH+) para C22H25F 4O4 S S Í 1H-RM (DMSO-ds) d: 0.01 (s, 9H) ; 2.96 (m, 2H) ; 3.34 (m, 2H) ; 3.91 (m, 3H) ; 4.28 (dd, 1H) ; 4.85 (m, 2H) ; 5.20 (m, 1H) ; 5.81 (m, 1H) ; 7.26 (m, 1H) ; 7.38 (m, 1H) ; 7.43 (m, 1H) ; 8.51 (s, 1H) .

Ejemplo 46: (5R) -3- [4- (1, l-Dioxo-3 , 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- [4 -hidroxi - 1 , 2 , 3 - triazol - 1-ilntetil] oxazolidin-2-ona Se disolvió (5J2) -3 - [4 - (1 , 1-Dioxo- 3 , 6 -dihidro-2H-tiopiran-4-il ) -3-fluorofenil] -5- [4-etoxi- 1 , 2 , 3 -triazol-1-ilmetil] oxazolidin-2-ona (Ejemplo 35) (390 mg, 0.89 mraol) en diclorometano seco (5 mi) , se enfrió gradualmente a 0°C, se adicionó tribromuro de boro vía jeringa, luego la mezcla se calentó hasta 45°C y se agitó por 48 horas. Se apagó por goteo con agua (10 mi) y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada se concentró bajo vacío y el residuo se purificó por cromatografía de fase inversa con 5%-95% de acetonitrilo en agua (que contiene 0.1% de TFA) para producir el producto del título (221 mg) . EM (ESP) : 408.92 (MH+) para C17H17FN405S 1H-R N (DMSO-ds) d: 2.92 (m, 2H) ; 3.34 (m, 2H) ; 3.91 (m, 1H) ; 3.92 (m, 2H) ; 4.22 (dd, 1H) ; 4.70 (d, 2H) ; 5.14 (m, 1H) ; 5.81 (m, 1H) ; 7.28 (m, 1H) ; 7.36 (m, 1H) ; 7.37 (s, 1H) ; 7.44 (m, 1H) ; 10.01 (brs, 1H) .

Ejemplo 47j (5R) -3- [3-Fluoro-4- (4-metil-lff-imidazol-l-il) fértil] -5 - [4- ( fluorometil ) - lff- 1 , 2 , 3 - triazol - 1-ilmetil] oxazolidin-2-ona Se adicionó trifluoruro de bis [(2-metoxietil) amino] azufre (150 µ? , 0.81 mmol) a una solución de (5J?) -3- [3-fluoro-4- (4 -metil - lH-imidazol - 1 -il ) fenil] -5 - [4-(hidroximetil) -1H-1 , 2 , 3 -triazol- 1-ilmetil] -1,3 -oxazolidin-2 -ona (Ejemplo 48) (222 mg, 0.60 mmol) en diclorometano (2 mi) a -78°C. La mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente. Después de 20 horas, la mezcla de reacción se calentó a 40 °C por 3 horas antes del enfriamiento a temperatura ambiente y se volvió a apagar con metanol . La cromatografía sobre gel de sílice con 7.5% de metanol en diclorometano produjo 36 mg de producto. EM (IQPA) : 375.0 (MH+) para Ci7H16F2N602 H-RMN (DMSO-d6) d: 2.15 (s, 3H) ; 3.94 (dd, 1H) ; 4.29 (t, 1H) ; 4.86 (d, 2H) ; 5.17 (m, 1H) ,- 5.38 (s, 1H) ; 5.54 (s, 1H) ; 7.72 (s, 1H) ; 7.39 (dd, 1H) ; 7.61 (t, 1H) ; 7.66 (dd, 1H) ; 7.86 (s, 1H) ; 8.37 (d, 1H) .

Ej emplo 48: (5R) -3- [3-Fluoro-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil] -5- [4- (hidroximetil ) - 1H- 1 , 2 , 3 - triazol - 1- Se adicionaron alcohol propargílico (79 ,µ?, 1.3 mmol) , sulfato de cobre (37 µ? de solución acuosa 0.30 M, 11 umol) ; y ascorbato de sodio (112 µ? de solución acuosa 1.0 M, 0.11 mmol) a una solución de (5R) -5- (azidometil ) -3 - [3 -fluoro-4 - (4 -metil - 1H- imidazol-1- il) fenil] - 1 , 3 -oxazolidin-2 -ona (Intermediario 7) (0.355 g, 1.12 mmol) en etanol (2 mi) y agua (2 mi) . La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 24 horas. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano, las capas orgánicas se combinaron y se lavaron una vez con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. La cromatografía sobre gel de sílice con 10% a 14% de metanol en diclorometano produjo 0.197 g del compuesto del título. EM (IQPA) : 373.0 (MH+) para Ci7Hi7F 603 1H-RM (DMSO-d6) d: 2.15 (s, 3H) ; 3.92 (dd, 1H) ; 4.27 (t, 1H) ; 4.50 (d, 2H) ; 4.80 (d, 2H) ; 5.15 (m, 1H) ; 5.20 (t, 1H) ; 7.22 (s, 1H) ; 7.39 (dd, 1H) ; 7.61 (t, 1H) ; 7.67 (dd, 1H) ; 7.86 (s, 1H) ; 8.01 (s, 1H) . El intermediario para este ejemplo se preparó como sigue: Intermediario 7: (5J¾) -5- (Azidometil) -3- [3-fluoro-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil] oxazolidin-2 -ona Se adicionaron azida de sodio (0.596 g, 9.08 rrmol) y 18-corona-6 (0.025 g, 0.095 mmol) a una solución de (5R) -3- [3-fluoro-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil] -2-oxo-l,3-oxazolidin-5-ilmetil metansulfonato (WO 01/81350) (3.161 g, 8.56 mmol) en DMF (8.5 mi). La mezcla de reacción se calentó a 90°C bajo una atmósfera de nitrógeno por 19 h. Se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se removió bajo vacío para producir 1.94 g del producto como un sólido blanco. EM (ESP) : 317.13 (MH+) para C14H13F 602 XH-RM (DMSO-dg) d: 2.16 (s, 3H) ; 3.70 (dd, 1H) ; 3.78 (dd, 1H) ; 3.82 (dd, 1H) ; 4.18 (t, 1H) ; 4.92 (m, 1H) ; 7.21 (s, 1H) ; 4.75 (dd, 1H) ; 7.62 (t, 1H) ; 7.73 (dd, 1H) ; 7.85 (s, 1H) . Ejemplo 49; ( 5R ) -3 - [4- (1, l-Dioxo-3 , 6-dihidro-2i¾,-tiopiran-4-il) -3, 5-difluorofenil] -5- [ (4- tiometil) - 1, 2 , 3 - triazol- 1-ilmetil] oxazolidin-2 -ona La (5R) -3- [4- (3,6-Dihidro-1 , l-dioxo-2H-tiopiran-4 -il ) -3 , 5 -difluorofenil] -5- [metilsulfoniloximetil] -2 -oxazolidinona (WO 01/81350. Al) (2.0 g, 4.59 mmol) y 4-metiltio-1 , 2 , 3 -triazol (458 mg, 5.51 mmol) se disolvieron en DMF (5 mi) . Se adicionó carbonato de cesio (2.24 g, 6.89 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 12 horas. La misma se diluyó con acetato de etilo (20 mi) , se lavó con solución de cloruro de amonio acuoso saturado (10 mi) , agua (10 mi) y salmuera (10 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió bajo vacío y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 10% de acetato de etilo en tolueno para producir 66 mg del compuesto del título. E (ESP) : 457.12 (MH+) para CISHÍSFZNÍC SZ 1H-RMN (DMSO-dg) d: 2.52 (s, 3H) ; 2.86 (m, 2H) ; 3.36 (m, 2H) ; 3.90 (m, 1H) ; 3.95 (m, 2H) ; 4.25 (dd, 1H) ; 4.80 (d, 2H) ; 5.18 (m, 1H) ; 5.78 (s, 1H) ; 7.32 (d, 2H) ; 8.22 (s, 1H) . El intermediario para este ejemplo: (5J¾) -3- [4- (3 , 6-Dihidro-l, 1 -dióxido- 2H- tiopiran-4-il) -3,5-difluorofenil] -5- [metilsulfoniloximetil] oxazolidin-2 -ona Se preparó como se describe en WO 01/81350 Al página 97.

Ejemplo 50: (5J¾) -3 - [4- (1, l-Dioxo-3 , 6-dihidro-2J-'-tiopiran-4-il) -3 , 5 -difluorofenil] -5- [4- (ciclopropil - 1 , 2 , 3 -triazol- 1-ilmetil] oxazolidin-2 -ona La (5R) -3- [4- (1, l-Dioxo-3 , 6 -dihidro-2JÍ- tiopiran-4 -il) -3 , 5-difluorofenil] -5-azidometiloxazolídin-2-ona (WO 01/81350 Al) (450 mg, 1.17 mmol) y 1-etinilciclopropano (232 mg, 3.51 mmol) se mezclaron en 1,4-dioxano seco (1.0 mi) en un tubo de reacción en microondas . La mezcla resultante se metió al microondas por 30 minutos a 180°C. El solvente se removió bajo vacío y el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 5% de metanol en diclorometano para producir el producto del título (552 mg) como una mezcla de dos regioisómeros (triazol 4-, 5-sustituido, relación 1:1) . EM (ESP) : 450.97 (MH+) para C^HaoF^C S •"-H-RMN (DMS0-d6) (para el isómero 4 -sustituido) d: 0.66 (m, 2H) ; 0.89 (m, 2H) ; 1.95 (m, 1H) ; 2.86 (m, 2H) ; 3.37 (m, 2H) ; 3.89 (m, 1H) ; 3.95 (m, 2H) ; 4.24 (dd, 1H) ; 4.73 (d, 2H) ; 5.14 (m, 1H) ; 5.78 (m, 1H) ; 7.31 (d, 2H) ; 7.88 (s, lH) .

Ejemplo 51; ( 5R) -3 - [4 - (1 , 1-Dioxo- 3 , 6 -dihidro^ff- tiopiran-4 -il) -3, 5-difluorofenil] -5- [4- (2 -hidroxietil) -1, 2 , 3 - triazol - 1-ilmetil] oxazolidin-2 -ona La (5R) -3- [4- (1, l-Dioxo-3, 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3 , 5-difluorofenil] -5-azidomet iloxazolidin-2 -ona ( O 01/81350 Al) (2.31 g, 6.0 mmol) y 3-butin-l-ol (1.26 g, 18 mmol) se hicieron reaccionar como se describió en el Ejemplo 50. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 50% de hexanos en acetona produjo el compuesto del título (800 mg) y el regioisómero 5-sustituido correspondiente (700 mg) . EM (ESP) : 455.11 (MH+) para C19H2oF2N405S 1H-RMN (DMSO-d6) d: 2.77 (t, 2H) ; 2.86 (m, 2H) ; 3.37 (m, 2H) ; 3.59 (q, 2H) ; 3.88 (m, 1H) ; 3.95 (m, 2H) ; 4.25 (dd, 1H) ; 4.70 (t, 1H) ; 4.76 (d, 2H) ; 5.16 (m, 1H) ; 5.78 (s, 1H) ; 7.32 (d, 2H) ; 7.93 (s, 1H) . (5J¾) -3- [4- (1, l-Dioxo-3, 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3, 5-difluorofenil] -5- (azidometil) oxazolidin- 2 -ona se preparó como se describe en WO 01/81350 Al (intermediario para el ejemplo 86) Ejemplo 52: (5R) -3 - [4- ( 1 , 1-Dioxo- 3 , 6 -dihidro-2H- tiopiran-4 -il) -3, 5-difluorofenil] - 5- [4-etenil-l, 2 , 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2-ona Se suspendió (5i?) -3 - [4 - ( 1 , l-Dioxo-3 , 6-dihidro-2H-tiopiran-4 -il) -3 , 5-difluorofenil] -5- [4 - (2 -hidroxietil ) -1,2,3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2 -ona (Ejemplo 51) (142 mg, 0.31 mnrtol) en cloroformo seco (15 mi), se adicionó cloruro de tionilo (37 mg, 0.93 mmol) y la mezcla resultante se sometió a reflujo por 12 horas. El solvente y exceso de cloruro de tionilo se removió bajo vacío y el residuo se disolvió en acetonitrilo (15 mi), se adicionó 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (71 mg, 0.47 mmol) y la mezcla resultante se sometió a reflujo por 12 horas. El solvente se removió bajo vacío y el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 1.5% de metanol en diclorometano para producir el producto del título (100 mg) . EM (ESP) : 437.26 (MH+) para CigHüjFj íC S 1H-RM (DMSO-ds) d: 2.86 (m, 2H) ; 3.37 (m, 2H) ; 3.92 (m, 1H) ; 3.93 (ra, 2H) ; 4.25 (dd, 1H) ; 4.81 (d, 2H) ; 5.18 (m, 1H) ; 5.31 (d, 1H) ; 5.78 (m, 1H) ; .86 (d, 1H) ; 6.72 (m, 1H) ; 7.32 (d, 2H) ; 8.28 (s, 1H) .

Ejemplo 53: ( 5R) -3 - [4- (1 , 1-Dioxo- 3 , 6 -dihidro- 2H- tiopiran-4 -il) -3 , 5-difluorofenil] -5- [4 -metoximetil - 1 , 2 , 3 - triazol-1-ilmetil] -l,3-oxazolidin-2-ona La (5i?) -3- [4- (1, l-Dioxo-3, 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3 , 5-difluorofenil] -5- (azidometil ) -1 , 3 -oxazolidin-2 -ona ( O 01/81350 Al) (0.50 g, 1.3 mmol), y propargil metil éter (1 mi, 11.9 mmol) se combinaron en tolueno (4 mi) . La mezcla se agitó a 100°C por 16 horas para producir una mezcla de dos productos regioisoméricos : ccd Rf's= 0.45 y 0.25 respectivamente (gel de sílice, 40% de acetonitrilo en diclorometano) . La mezcla se volvió a disolver por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice con gradiente 10% a 50% de acetonitrilo en diclorometano. El material migrante inferior (Rf=0.25) obtenido después de la cromatografía se precipitó a partir de solución de diclorometano con éter para producir 0.26 g (44%) del compuesto del título como un polvo ' blanco . La estructura se confirmó por experimentos ENO. EM (ESP) : 455.0 ( H+) para C19H20F2 4O5S 1H-RMN (DMSO-ds) d: 2.86 (m, 2H) ; 3.25 (s, 3H) ; 3.37 (t, 2H) ; 3.92 (m, 3H) ; 4.26 (dd, 1H) ; 4.46 (s, 2H) ; 4.83 (d, 2H) ; 5.19 (m, 1H) ; 5.77 (m, 1H) ; 7.32 (d, 2H) ; 8.16 (s, 1H) .

Ejemplo 54; ( SR) -3 - [4 - ( 1, 1-Dioxo- 3 , 6 -dihidro-2.tf- tiopiran-4 -il) - 3, 5-difluorofen.il] - 5- [ (4 -clorometil) -1,2, 3-triazol-l-il)metil] oxazolidin-2 -ona La (5R) -3- [4- (1, l-Dioxo-3, 6-dihidro-2H-tiopiran-4 -il ) -3 , 5-difluorofenil] - 5- (azidometiloxazolidin-2 -ona ( O 01/81350 Al) (500 mg, 1.3 mmol) y cloruro de propargilo (1.5 g, 20 mmol) se adicionaron a tolueno (1 mi) y se calentaron en un Reactor de Microondas Químico Personal a 125°C por 25 minutos. Después se adicionó EtOAc (20 mi) y la capa orgánica se lavó con agua (2 x 10 mi) y salmuera (2 x 10 mi) , se secó sobre sulfato de sodio y luego se concentró in vacuo. La cromatografía sobre gel de sílice con 0-5% de metanol en diclorometano produjo el compuesto del título (72 mg) . EM (ESP) : 459.16 (MH+) para C18H17CIF2N4O4S Hi-RMN (DMSO-d6) d: 2.85 (m, 2H) ; 3.6 (m, 2H) ; 3.91 (m, 3H) ; 4.26 (t, 1H) ; 4.84 (m, 4H) ; 5.18 (m, 1H) ; 5.77 (s, 1H) 7.32 (d, 2H) ; 8.27 (s, 1H) .

Ejemplo 55: (SR) -3- [4- (1, l-Dicoco-3, 6-dihldro-2H-tiopiran-4-il) -3,5-difluorofenil] -5- ^-etinil-l^^-tritizol-l-ilmetil] ooca2olidiii-2-oria Se o-3 , 6 -dihidro-2H-tiopiran-4 - il ) -3 , 5 -difluorofenil ] -5-azidometiloxazolidin-2 -ona ( O 01/81350 Al) (500 mg, 1.29 mmol) a 1, -dicloro-2-butina (2 mi) seguido por adición de hidróxido dé sodio (310 mg, 7.74 mmol) . La mezcla de reacción se calentó en un Reactor de icroondas Químico Personal a 125°C por 25 minutos y luego se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CIAP de fase inversa eluyendo con 20-95% de acetonitrilo/agua en 30 minutos para producir el compuesto del título (10.5 mg) . EM (ESP) : 435.20 (MH+) para C19H1SF2N404S 1H-RMN (DMSO-ds) d: 2.86 (s, 2H) ; 3.36 (m, 2H) ; 3.69 (m, 3H) ; 4.26 (s, 1H) ; 4.46 (s, 1H) ; 4.85 (m, 2H) ; 5.2 (m, 1H) ; 5.78 ( S , 1H) ; 7.32 (d, 2H) ; 8.54 (s, 1H) . Ejemplo 56; ( 5J¾) -3 - [4 - ( 1, l-Dioxo-3 , 6 -dihidro-2H- tiopiran-4 -il) -3 , 5-difluorofenil] -5- [4- (1, 1-dimetiletoxi) carbonil aminometil) -1,2, 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2 -ona La {5R) -3- [4- (1, l-Dioxo-3, 6-dihidro-2H-tiopiran-4 - il) -3, 5-difluorofenil] -5-azidometiloxazolidin-2 -ona (WO 01/81350 Al) (500 mg , 1.3 mmol ) y terc-butiléster del ácido prop-2 -inilcarbámico (1.5 g, 9.7 mmol) se hicieron reaccionar como se describió en el Ejemplo 54. La cromatografía sobre gel de sílice con 0-5% de metanol en diclorometano produjo el producto del título (67.5 mg) . EM (IQPA) : 539.0 (MH~) para C23H27F2N506S ^-RM (DMS0-d6) d: 1.4 (m, 9H) ; 2.86 (s, 2H) ; 3.34 (m, 3H) ; 3.89 (m, 1H) ; 3.89 (m, 1H) ; 3.95 (s, 2H) ; 4.17 (s, 2H) ; 4.24 (t, 1H) ; 4.81 (m, 2H) ; 5.16 (m, 1H) ; 5.77 (s, 1H) ; 7.34 (d, 3H) ; 7.94 (s, 1H) . Ejemplo 57; (5R) -3- [4- (1, l-Dioxo-3 , 6-di idro-2H-tiopiran-4-il) -3, 5-difluorofenil] -5- [4- (2 -cloroetil) -1, 2 , 3 - triazol-1-ilmetil] oxazolidin-2-ona La (5R) -3- [4- (1, l-Dioxo-3 , 6-dihidro-2íí-tiopiran-4-il) - 3 , 5-difluorofenil] -5- [4- (2 -hidroxietil ) -1,2, 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2-ona (Ejemplo 51) (300 mg, 0.66 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de tionilo (78.5 mg, 1.98 mmol) como se describió en el Ejemplo 52. La cromatografía sobre gel de sílice con 2.5% de metanol en diclorometano produjo el compuesto del título (285 mg) . EM (ESP) : 473.07 (MH+) para C19H19CI F2 4O4 S 1H-RMN (CDCI3) d: 3.04 (m, 2H) ; 3.21 (t, 2H) ; 3.25 (m, 2H) ; 3.79 (m, 2H) ; 3.85 (m, 2H) ; 3.96 (m, 1H) ; 4.16 (dd, 1H) ; 4.77 (d, 2H) ; 5.33 (m, 1H) ; 5.77 (m, 1H) ; 7.09 (d, 2H) ; 7.67 (s, 1H) .

Ejemplo 58; (5R) -3- [4- (1, l-Dioxo-3 , 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3, 5-difluorofenil] -5- [ ( -nitro) -1,2, 3 -triazol- 1-ilmetil] oxazolidin-2 -ona La (5i -3- [4- (1 , l-Dioxo-3 , 6-dihidro-2H- tiopiran-4 -il ) - 3 , 5 -difluorofenil] -5-azidometiloxazolidin-2-ona (WO 01/81350 Al) (200 mg, 0.44 mmol ) y l-dimetilamino-2 -nitroeteno (153 mg, 1.32 mmol) se mezclaron en 1,4-dioxano seco (0.5 mi) en un tubo de reacción de microondas. La mezcla resultante se sometió a microondas por 30 minutos a 150 °C. El solvente se removió bajo vacío y el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 1.25% de metanol en diclorometano para producir el producto del título (50 mg) . EM (ESP) : 911.15 (2MH+) para C17H15F2N506S ^-RM (DMSO-d6) d: 2.86 (m, 2H) ; 3.37 (m; 2H) ; 3.96 (m, 2H) ; 3.97 (m, 1H) ; 4.25 (dd, 1H) ; 4.96 (d, 2H) ; 5.26 (m, 1H) ; 5.78 (m, 1H) ; 7.37 (d, 2H) ; 9.40 (s, 1H) .

Ejemplo 59: (5J¾) -3- [4- (1, l-Dioxo-3 , 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3 , 5-difluorofenil] -5- [5-tiometil-2H-tetrazol-2-ilmetil] oxazolidin-2 -ona La (5R) -3- [4- (3, 6-Dihidro-l, 1 -Dioxo- 2H- tiopiran-4 -il ) -3 , 5-difluorofenil] -5 - (hidroximetil ) -2 -oxazolidinona (WO 01/81350 Al) (500 mg, 1.39 mmol ) , 5 - ( tiorne il ) - 1H- etrazol (178 mg, 1.53 mmol), diisopropilazodicarboxilato (309 mg, 1.53 mmol) y poliestireno- trifenilfosfina (1.73 mmol/g cargando: Argonaut Technologies, Inc. Foster City, CA USA, 1.02 g, 1.73 mmol) se mezclaron en diclorometano (10 mi) . Se agitó a temperatura ambiente por 12 horas, se filtró y se lavó con solución NH4C1 acuoso y salmuera. El solvente se removió bajo vacío y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 2% de metanol en diclorometano para producir 232 mg del compuesto del título. EM (ESP) : 458.14 (MH+) para C17H17F2 504S2 1H-RMM (DMSO-ds) d: 2.62 (s, 3H) ; 2.86 (m, 2H) ; 3.37 (m, 2H) ; 3.91 (m, 1H) ; 3.95 (m, 2H) ; 4.29 (dd, 1H) ; 5.18 (m, 2H) ; 5.31 (m, 1H) ; 5.78 (s, 1H) ; 7.31 (d, 2H) . El intermediario para este compuesto se preparó como sigue: (5K) -3- [4- (3,6-Dihidro-l, l-dióxido-2H-tiopiran-4-il) -3,5-difluorofenil] -5- (hidroximetil) -2 -oxazolidinona compuesto se preparó de acuerdo con 01/81350 Al, página 96 Ejemplo 60; (5J¾) -3- [4- (1, l-Dioxo-3, 6 -dihidro-2.ff- tiopiran-4 -il) -3 , 5-difluorofenil] -5- [5- (metilciano) tetrazol-2-ilmetil] oxazolidin-2-ona Malonitrilo (11 g, 0.167 mol), azida de sodio g, 0.166 mol), y cloruro de amonio (8.92 g, 0.167 mol) se suspendieron en DMF (50 mi) y se calentó a 80°C por 16 horas. La mezcla se vertió en agua, se acidificó con HC1 concentrado, y se extrajo dos veces con diclorometano . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para producir un residuo café aceitoso, el cual produjo cristales en sequedad in vacuo. Los cristales se colectaron y enjuagaron con diclorometano para producir 1H-tetrazol-5-ilacetonitrilo (CAS# 13616-36-9) como un sólido cristalino café claro (2.92 g, 16%). lH-tetrazol-5-ilacetonitrilo (0.27 g, 2.48 mmol) , (5R) -3- [4- (1 , 1 -dióxido- 3 , 6-dihidro-2tf-tiopiran-4-il ) -3 , 5-difluoro fenil] -5- (hidroximetil) -1, 3 -oxazol idin-2 -ona ( O 01/81350 Al) (0.50 g, 1.39 mmol), y trifenilfosfina (0.55 g, 2.1 mmol) se combinaron en tetrahidrofurano seco (5 mi) , y se enfrió en un baño de agua con hielo. Se adicionó por goteo diisopropilazodicarboxilato (0.41 mi, 2.58 mmol) por varios minutos y la mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente con agitación por 16 horas. Se adicionó metanol (3 mi) , seguido por evaporación y purificación por cromatografía sobre gel de sílice con 10% a 15% de acetonitrilo en diclorometano . El material obtenido después de la cromatografía se precipitó a partir de solución de diclorometano con éter para remover óxido de trifenilfosfina residual. Esto proporcionó el compuesto del título como un polvo blanco (0.495 g, 79%) . EM (ESP) : 451.0 (MH+) para Ci8H16F2N604S XH-RMN (DMS0-d6) d: 2.86 (m( 2H) ; 3.36 (m, 2H) ; 3.93 (m, 3H) ; 4.31 (t, 1H) ; 4.55 (s, 2H) ; 5.17 (dd, 1H) ; 5.26 (m, 1H) ; 5.32 (m, 1H) ; 5.77 (m, 1H) ; 7.33 (dm, 2H) . Ejemplo 61: (5K) -3- [4- (1, l-Dioxo-3 , 6-dihidro-2ff- tiopiran-4-il) -3, 5-difluorofenil] -5- [5-ciclopropil-21f- tetrazol-2-ilmetil] oxazolidin-2-ona Se adicionó ciclopropilcarbonitrilo (2 mi, 27 mmol) a una solución de trimetilsililazida (4.3 mi, 32.5 mmol) y trimetilaluminio (16 mi de una solución de tolueno 2M, 32 mmol) a 0°C. El baño frío se removió, la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos, luego se calentó a 80 °C por 16 horas. La solución se adicionó cuidadosamente a una pasta aguada de hielo y HCl 1N, seguido por acidificación con HC1 concentrado y extracción dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó para producir un residuo sólido. La trituración con 1:1 hexano : acetato de etilo produjo 5-ciclopropil - 1H-tetrazol (CAS# 27943-07-3) como un sólido cristalino blanco (1.5 g, 51%) . 5-ciclopropil-lH-tetrazol (0.183 g, 1.66 mmol), (5i?)-3-[4- (1 , l-dioxo-3 , 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3 , 5-difluorofenil] - 5- (hidroximetil) -1, 3 -oxazolidin-2 -ona ( O 01/81350 Al) (0.30 g, 0.84 mmol), poliestireno-trifenilfosfina (1.73 mmol/g cargando: Argonaut Technologies, Inc. Foster City, CA USA, 1.46 g, 2.53 mmol) y diisopropilazodicarboxilato (0.33 mi, 1.68 mmol) se hizo reaccionar como se describió para el Ejemplo 58. Se realizó la purificación por cromatografía sobre gel de sílice con 10% de acetonitrilo en diclorometano . El material obtenido después de la cromatografía se precipitó a partir de solución de diclorometano con éter para producir el compuesto del título como un polvo blanco (0.28 g, 74%) .

EM (ESP) : 452.0 (MH+) para Ci9H19F2N504S 1H-RM (DMSO-d6) d: 0.83 (m, 2H) ; 1.05 (m, 2H) ; 2.18 (m, 1H) ; 2.87 (bm, 2H) ; 3.37 (m, 2H) ; 3.90 (dd, 1H) ; 3.95 (bs, 2H) ; 4.28 (t, 1H) ; 5.04 (dd, 1H) ; 5.10 (dd, 1H) ; 5.28 (m, 1H) ; 5.77 (t, 1H) ; 7.29 (d, 2H) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (16)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo. caracterizado porque -N-HET se selecciona de las estructuras (la) a (If) posteriores: en donde u y v son independientemente 0 ó 1; Rl se selecciona de un sustituyente del grupo (Ría) en donde Rl es halógeno, hidroxi , (Cl-4 ) alcoxi , (C2-4) alqueniloxi , (C2-4) alquenilo, (C2 -4 ) alquinilo (opcionalmente sustituido en el carbono terminal por CH2=CH- , di (Cl-4) alquilamino, AR2 , A 2a o AR2b, en donde AR2 , AR2a y AR2b se definen posteriormente), (C3 - 6) cicloalquilo, (C3-6 ) cicloalquenilo , amino, (Cl-4 ) alquilamino, di-(Cl-4 ) alquilamino, (C2 -4 ) alquenilamino, (Cl - ) alquil -S (O) q- (en donde q es 0, 1 ó 2) , (Cl-4 ) alquilcarbonilamino; o Rl se selecciona del grupo (Rlb) en donde Rl es un grupo (Cl-4 ) alquilo el cual está sustituido por un sustituyente seleccionado de hidroxi, halo, (Cl-4) alcoxi , amino, (Cl-4) alquilamino, di (Cl-4 ) alquilamino, ciano, azido, (C2 -4 ) alqueniloxi , (Cl-4 ) alquil -S (O) q- (en donde q es 0, 1 ó 2) , AR1-S(0)q- (en donde q es 0, 1 ó 2 y AR1 se define posteriormente), AR2-S(0)q- (en donde q es 0, 1 ó 2) , AR2a-S(0)q- (en donde q es 0, 1 ó 2) , bencil-S (0)q- (en donde q es 0, 1 ó 2) , (C3-6) cicloalquilo, (C3-6) cicloalquenilo, (Cl-4) alquil-OCO-NH- , (Cl-4) alquil-NHCO-0-, (Cl-4) alquilaminocarbonilo, di(Cl- 4) alquilaminocarbonilo, H2NC (=NH) S- ; o Rl se selecciona de un grupo de la fórmula (Riel) : (Riel) un anillo monocíclico de 4 miembros completamente saturado que contiene 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S (opcionalmente oxidados) , y enlazados vía un átomo de nitrógeno o carbono del anillo; o Rl se selecciona del grupo (Rld) ciano, nitro, azido, formilo, (Cl -4 ) alquilcarbonilo, (Cl-4) alcoxicarbonilo, H2NC(0)-, ( (Cl-4) alquil) HC (O) - ; y en donde en cada caso de un sustituyente Rl que contiene una porción alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o cicloalquenilo en (Ría) , (Rlb) o (Riel), cada porción opcionalmente se sustituye adicionalmente en un átomo de carbono disponible con uno, dos, tres o más sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl , Br, OH y CN; Q se selecciona de Ql a Q6 : Qi Q2 i Q3 Q4 Q5 Q6 ! en donde R2 y R3 independientemente se seleccionan de H, F, Cl, CF3, OMe, SMe, Me y Et ; en donde Bi es O o S; en donde T se selecciona de los grupos en (TA) a (TE) posteriores (en donde AR1, AR2 , AR2a , AR2b, AR3 , AR3a , AR3b, AR4, AR4a, CYl y CY2 se definen posteriormente) ; (TA) T se selecciona de los siguientes grupos: (TAa) AR1 O AR3; o (TAb) un grupo de la fórmula (TAbl) a (TAb6) : (TAb2) (TAb4) (TAbS) (TAb6) en donde : R6 se selecciona (independientemente donde sea apropiado) de hidrógeno, (Cl-4) alquilo, (Cl-4) alcoxicarbonilo, (Cl- 4)alcanoilo, carbamoilo y ciano; R4 y R5 independientemente se seleccionan de hidrógeno, halo, trifluorometilo, ciano, azido, nitro, (Cl -4 ) alcoxi , (Cl-4) alquilS (0)q- (q es 0, 1 ó 2) , (Cl -4 ) alcanoilo , (Cl- ) alcoxicarbonilo, benciloxi- (Cl- ) lquilo, (C2- 4 ) alcanoilamíno, hidroxiimino , (Cl-4) alcoxiimino, -CONRcRv y -NRcRv en donde cualquier grupo (Cl -4 ) alquilo contenido en los valores precedentes para R4 y R5 opcionalmente se sustituye por hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi o azido (ninguno de los sustituyentes en Cl de un grupo alcoxi, y excluyendo la disustitución germinal) , oxo, trifluorometilo, ciano, nitro. (Cl-4) alcoxi, (C2-4) alcanoiloxi, hidroxiimino, (Cl- 4) alcoxiimino, (Cl-4 ) alquilS (O) q- (q es 0, 1 ó 2), (Cl-4) alquilS02-NRv- , (Cl -4 ) alcoxicarbonilo , -CONRcRv, y -NRcRv (no en Cl de un grupo alcoxi, y excluyendo la disustitución germinal); en donde Rv es hidrógeno o (Cl -4 ) alquilo y Re es como se define después; R4 y R5 adicionalmente se pueden seleccionar independientemente de (Cl-4) alquilo {opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi o azido (ambos de tales sustituyentes se excluyen de la disustitución germinal) , oxo, trifluorometilo, ciano, nitro, (Cl -4 ) alcoxi , (C2 -4 ) alcanoiloxi , hidroxiimino, (Cl-4) alcoxiimino, (Cl-4 ) lquilS (0) q- (q es 0, 1 ó 2), (Cl-4) alquilS02-NRv- , (Cl-4) alcoxicarbonilo, -CONRcRv, y -NRcRv (excluyendo la disustitución germinal) ; en donde Rv es hidrógeno o (Cl- ) alquilo} ; Re es como se define después y en donde cualquier grupo (Cl-4) alquilo contenido en los sustituyentes opcionales inmediatamente precedentes (cuando R4 y R5 independientemente son (Cl-4 ) alquilo) es opcionalmente sustituido por si mismo por hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi (no en Cl de un grupo alcoxi, y excluyendo la disustitución germinal), oxo, trifluorometilo, ciano, nitro, (Cl -4 ) alcoxi , (C2- ) alcanoiloxi , hidroxiimino, (Cl-4) alcoxiimino, (Cl- 4) alquilS (0)q- (q es 0, 1 ó 2) , (Cl-4) alquilS02-NRv- , (Cl-4 ) alcoxicarbonilo, -CONRcRv, y -NRcRv (no en Cl de un grupo alcoxi, y excluyendo la disustitución germinal) ; en donde Rv es hidrógeno o (Cl-4) lquilo y Re es como se define después; o R4 se selecciona de uno de los grupos en (TAba) a (TAbc) posteriores, o (donde sea apropiado) uno de R4 y R5 se selecciona de la lista anterior de valores de R4 y R5, y el otro se selecciona de uno de los grupos en (TAba) a (TAbc) posteriores : (TAba) un grupo de la fórmula (TAbal) (TAbal) en donde Z° es hidrógeno o (Cl- ) alquilo; Xo y Y° independientemente se seleccionan de hidrógeno, (Cl-4) alquilo, (Cl-4 ) alcoxicarbonilo, halo, ciano, nitro, (Cl- ) alquilS (O) q- (q es 0, 1' ó 2) , RvRwNS02-, trifluorometilo, pentafluoroetilo, (Cl-4 ) alcanoilo y -CONRvRw [en donde Rv es hidrógeno o (Cl-4) alquilo; Rw es hidrógeno o (Cl -4 ) alquilo] ; o uno de Xo y Y° se selecciona de la lista anterior de valores de Xo y Y°, y el otro se selecciona de fenilo, fenilcarbonilo, -S (0) q-fenilo (q es 0, 1 ó 2), N- (fenil) carbamoilo, fenilaminosulfonilo, AR2 , (AR2)-CO-, (AR2)-S(0)q- (q es 0, 1 ó 2), N- (A 2) carbamoilo y (AR2 ) aminosulfonilo ; en donde cualquier grupo fenilo en (TAba) puede ser opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de (Cl-4) alquilo, ciano, trifluorometilo, nitro, halo y (Cl-4) alquilsulfonilo ; (Tabb) un acetileno de la fórmula -=-H o -=- (Cl-4 ) alquilo; (Tabc) -X1-Y1-AR2, -X1-Y1-AR2a, -X1-Y1-AR2b , -X1-Y1-AR3, -X^Y1-AR3a o -X1-Y1-AR3b; en donde X1 es un enlace directo o -CH(OH)- y Y1 es -(CH2)ra-, - (CHa)n- H- (CH2)n-, -C0-(CH2)m-, -CONH- (CH2 ) m- , -C(=S) H- (CH2)m- O -C(=0)0- (CH2)ra-; o en donde X1 es -(CH2)n- o -CH (Me) - (CH2) m- y Y1 es - (CH2)m-NH- (CH2)m-, -C0-(CH2)m-, -CONH- (CH2) m- , -C(=S)NH- (CH2)m-, -C(=0)0- (CH2)m- O -S(0)q- (CH2)m-; o en donde X1 es -CH20- , -CH2MH- o -CH2N ( (Cl-4) alquil) - y Y1 es -C0- (CH2)m-, -CONH- (CH2)m- o -C ( =S ) NH- (CH2 ) m- ; y adicionalmente Y1 es -S02- cuando X1 es -CH2NH- o -CH2N((C1-4) alquil)-, y Y1 es -(CH2)m- cuando X1 es -CH20- o -CH2N((C1-4) alquil)-; en donde n es l, 2 ó 3; m es 0, 1, 2 ó 3 y q es 0, 1 ó 2; y cuando Y1 es - (CH2) m-NH- (CH2) m- cada m es independientemente seleccionada de 0, 1, 2 ó 3 ; o (TB) T se selecciona de halo, formilo o -NRv1Rw1 ; o se selecciona de los siguientes grupos: (TBa) R10CO-, R10S(O)q- (q es 0, 1 ó 2) o R10CS-en donde R10 se selecciona de los siguientes grupos: (TBaa) CY1 o CY2 ; (TBab) (Cl-4) alcoxicarbonilo, trifluorometilo , -NRvR , etenilo, 2 - (Cl-4 ) alquiletenilo, 2 -cianoetenilo, 2-ciano-2- ( (Cl-4) alquil) etenilo, 2 -nitroetenilo, 2 -nitro-2 - ( (Cl -4) alquil) etenilo, 2 -( (Cl -4 ) alquilaminocarbonil ) etenilo, 2- ( (Cl-4) alcoxicarbonil) etenilo, 2 - (AR1 ) etenilo o 2- (AR2) etenilo; o (TBac) (Cl-4) alquilo {opcionalmente sustituido por uno o más grupos cada uno independientemente seleccionado de hidroxi , (Cl-4 ) alcoxi , (Cl-4) alcanoilo, ciano, halo, trifluorometilo, (Cl-4) alcoxicarbonilo, -NRvRw, (Cl -6) alcanoilamino, (Cl-4) alcoxicarbonilamino, N- (Cl-4) alquil-N- (Cl-6) alcanoilamino, (Cl-4) alquilS (O) q- (q es 0, 1 ó 2) , CY1 , CY2 , AR1 (Cl-4) alquilS (O)pNH- o (Cl-4) alquilS (O) p- ( (Cl -4 ) alquil ) N- (p es 1 6 2)}; en donde Rv es hidrógeno o (Cl-4 ) alquilo,- Rw es hidrógeno o (Cl-4) alquilo; Rv1 es hidrógeno, (Cl -4 ) alquilo o (C3- 8) cicloalquilo; Rw1 es hidrógeno, (Cl-4) alquilo, (C3- 8) cicloalquilo, formilo, (Cl -4 ) alquil -CO- o (Cl -4 ) lquilS (O) q-(q es 1 ó 2) ; o (TC) T se selecciona de un grupo de la fórmula (TC1) a (TC4) : (TCl) (TC2) (TC3) (TC4) en donde en (TC1) : >A3-B3- es >C (Rq) -CH (Rr) - o >N-CH2- y G es -O-, -S-, -SO-, -S02- o >N(Rc); en donde en (TC2): mi es 0, 1 ó 2; >A3-B3- es >C=C(Rr)- o >C (Rq) -CH (Rr) - o >N-CH2- y G es -O-, -S-, -SO-, -S02- o >N(Rc) ; en donde en (TC3): mi es 0, 1 ó 2; >A3-B3- es >C (Rq) -CH (Rr) - (diferente que cuando Rq y Rr son ambos conjuntamente hidrógeno) o >N-CH2- y G es -0-, -S-, -SO-, -S02- o >N(Rc); en donde en (TC4) : ni es 1 ó 2 ; ol es 1 ó 2 y ni + ol = 2 ó 3; >A3-B3- es >C=C(Rr)- o >C (Rq) -CH (Rr) - o >N-CH2- y G es -O-, -S-,. -SO-, -S02- o >N(Rc); Rp es hidrógeno, (Cl-4 ) alquilo (diferente que cuando tal sustitución se define por >A3-B3-), hidroxi , (Cl-4)alcoxi o (Cl-4 ) alcanoiloxi ; en donde en (TC1), (TC2) y (TC4) ; mi, ni y ol son como se definió anteriormente en (TC) : >A3-B3- es >N-CH2- y G es >C (R11) (R12) , >C=0, >C-0H, >C (Cl-4) alcoxi, >C=N-0H, >C=N-(C1-4)alcoxi, >C=N-NH- (Cl-4) alquilo, >C=N- ( (Cl-4) alquil) 2 (los últimos dos grupos (Cl -4 ) alquilo anteriores en G opcionalmente se sustituyen por hidroxi) o >C=N-N-C0- (Cl -4) alcoxi; en donde > representa dos enlaces sencillos; Rq es hidrógeno, hidroxi, halo, (Cl -4 ) alquilo o (Cl-4 ) alcanoiloxi ; Rr es (independientemente donde sea apropiado) halógeno o (Cl-4) alquilo; R11 es hidrógeno, (Cl-4 ) alquilo, fluoro (Cl-4 ) alquilo, (Cl- 4) alquil-tio- (Cl-4) alquilo o hidroxi - (Cl -4 ) alquilo y R12 es - [C (Rr) (Rr) ] ra2-N (Rr) (Re) en donde m2 es 0, 1 ó 2 ; y diferente de la sustitución de anillo definida por G, >A3-B3- y Rp, cada sistema de anillo puede ser opcionalmente sustituido adicionalmente en un átomo de carbono no adyacente al enlace a >A3- por hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados de (Cl-4) alquilo, fluoro (Cl -4 ) alquilo (incluyendo trifluorometilo) , (Cl -4 ) alquil -tio- (Cl -4 ) alquilo, hidroxi- (Cl-4 ) alquilo, amino, amino- (Cl-4) alquilo, (Cl-4 ) alcanoilamino, (Cl-4) alcanoilamino- (Cl-4) alquilo, carboxi, (Cl-4) alcoxicarbonilo, ARc-oximetilo, ARc- tiometilo, oxo (=0) (diferente de cuando G es >N-Rc y Re es el grupo (Rc2) definido anteriormente) o independientemente seleccionados de Re (si tales sustituyentes no están ya definidos en la presente en (TC) ) ; y también hidroxi o halo (los últimos dos sustituyentes opcionales solamente cuando G es -0- o -S-); en donde ARc se selecciona de AR1, AR2 , AR2a, AR2b, CY1 y CY2 definidos después y Re se selecciona de los grupos (Rcl) a (Rc5) definidos después, o (TD) T se selecciona de los siguientes grupos: (TDa) un sistema de anillo espiro bicíclico de la fórmula (TDal) a (TDa9) : (TDa1) (TDa2) (TDa3) (TDa4) (TDa5) (TDa6) (TDa7) (TDa8) (TDa9) en donde : (i) el grupo enlazante A es un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono sp3 o sp2 (con el doble enlace, donde sea apropiado, orientado en cualquier dirección) ; y (ii) uno de los átomos de carbono del anillo en posiciones marcadas * y ** se reemplaza por uno de los siguientes grupos -NRc-, >CH-MHRc, >CH-NRc- (Cl-4) alquilo, >CH-CH2 - HRc , >CH-CH2-NRc- (Cl-4) alquilo [en donde un enlace de cadena -CH2- central es opcionalmente mono o disustituido por (Cl-4) alquilo] ; con la condición que las posiciones marcadas * no sean reemplazadas por -NH- en el anillo que contiene el enlace A4 cuando A4 es un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono sp2, y que las posiciones marcadas * no sean reemplazadas por -NH-en el anillo de tres miembros en (TDal) , (TDa4) y (TDa5 ) ; y (iii) el sistema de anillo opcionalmente se sustituye (adicionalmente) en un átomo de carbono del anillo disponible por hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados de (Cl-4) alquilo, fluoro (C- 14 ) alquilo (incluyendo trifluorometilo) , (Cl-4) alquil-tio- (Cl-4) lquilo, hidroxi- (Cl-4 ) alquilo, amino, amino- (Cl-4 ) alquilo, (Cl- 4 ) alcanoilamino, (Cl-4 ) alcanoilamino- (Cl- ) alquilo, carboxi, (Cl-4 ) alcoxicarbonilo, AR2-oximetilo, AR2-tiometilo, oxo(=0) (diferente de cuando el anillo contiene un >N-Rc y Re es el grupo (Rc2) ) y también hidroxi o halo; y Re se selecciona de los grupos (Rcl) a (Rc5) definidos después; o (TDb) un sistema de anillo biciclico de 7 , 8 ó 9 miembros que contiene un puente de 0, 1 ó 2 átomos de carbono de la fórmula (TDbl) a (TDbl4): Esqueletos de anillo de 7 miembros <o [4,1 ,0] [3,2,0] [3,1 ,1] [2,2,1 ] (TDb1 ) (TDb2) (TDb3) (TDb4) Esqueletos de anillo de 8 miembros [3,3,0] [4,2,0] [4,1 ,1 ] [3,2,1 ] [2,2,2] (TDb5) (TDb6) (TDb7) (TDb8) (TDb9) Esqueletos de anillo de 9 miembros [4,3,0] [5.2,0] [4,2.11 [3,3,1 ] [3,2,2] (TDb10) (TDb1 1 ) (TDb12) (TDb13) (TDb14) donde; (i) el sistema de anillo contiene 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno en el anillo ( y opcionalmente un heteroátomo del anillo 0 o S adicional) , y cuando está presente el nitrógeno del anillo, los heteroátomos O o S están en alguna posición diferente que como parte del anillo de 3 miembros en (TDbl) ; (ii) el sistema de anillo se enlaza vía un átomo de nitrógeno del anillo o un átomo de carbono sp3 o sp2 del anillo (con el doble enlace, donde sea apropiado, orientado en cualquier dirección) desde cualquier posición en cualquier anillo [diferente de una posición de cabeza de puente o de un átomo de carbono sp2 en el anillo de 4 miembros en (TDb2) , (TDb6) y (TDbll ) ] ; (iii) uno de los átomos de carbono del anillo en una posición no adyacente a la posición enlazante, se reemplaza (diferente de cuando el anillo contiene un heteroátomo O o S) por uno de los siguientes grupos -NRc- [no en una posición de cabeza de puente], >C(H)-NHRc, >C (H) -NRc- (Cl-4) alquilo, >C (H) -CH2-NHRc , >C (H) -CH2-NRc- (Cl -4 ) alquilo [en donde el átomo de hidrógeno mostrado en los corchetes no está presente cuando el reemplazamiento se hace en una posición de cabeza de puente y en donde un enlace de cadena -CH2- central opcionalmente es mono o disustituido por (Cl - ) alquilo] ; con la condición que cuando el sistema de anillo se enlaza vía un átomo de nitrógeno del anillo o un átomo de carbono sp2 cualquier reemplazamiento de un átomo de carbono del anillo por -NRc-, O o S está al menos dos átomos de carbono lejos de la posición enlazante; y (iv) el sistema de anillo opcionalmente se sustituye (adicionalmente) en un átomo de carbono del anillo disponible como para los sistemas de anillo espiro bicíclicos descritos en (TDa) ; y Re se selecciona de los grupos (Rcl) a (Rc5) definidos después; o (TE) T se selecciona de los siguientes grupos (TE1) a (TE3) : (TE1) (TE2) (TE3) en donde m es 0, 1 ó 2; y () i, ()o1( ()n , ()or, Opi y O r representan cadenas de átomos de carbono (opcionalmente sustituidos como se define para AR1 después) de longitud nlf o1( ??. , ??< , Pi y pi' respectivamente, e independientemente son 0-2, con la condición que en (TE1) y (TE2) la suma de ni7 Oí, ni- y ??· no exceda 8 (dando un tamaño de anillo máximo de 14 en (TE1) y 11 en (TE2 ) ) , y en (TE3) la suma de nlt ox, nx- , °i' Pi Y i' no exceda 6 (dando un tamaño de anillo máximo de 12) ; en donde Re se selecciona de los grupos (Rcl) a (Rc5) : (Rcl) (Cl-6) alquilo {opcionalmente sustituido por uno o más grupos (Cl-4) alcanoilo (incluyendo la disustitución germinal) y/o opcionalmente monosustituido por ciano, (Cl -4 ) alcoxi , trifluorometilo, (Cl - ) alcoxicarbonilo, fenilo (opcionalmente sustituido como para ARl definido después), (Cl-4) alquilS (O) q- (q es 0, 1 ó 2) ; o, en cualquier sino el primer átomo de carbono de la cadena de (Cl-6) alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más' grupos (incluyendo la disustitución germinal) cada uno independientemente seleccionado de hidroxi y fluoro, y/o opcionalmente monosustituido por oxo, -NRvRw [en donde Rv es hidrógeno o (Cl-4) alquilo; Rw es hidrógeno o (Cl-4) alquilo] , (Cl-6) alcanoilamino, (Cl-4)alcoxicarbonilamino, N- (Cl-4) alquil-N- (Cl-6)alcanoilamino, (Cl-4) alquilS (O)p H- o (Cl-4) alquilS (O) p- ( (Cl -4) alquil )N- (p es 1 ó 2)}; (Rc2) formilo, R13CO- , R13S02- o R13CS-en donde R13 se selecciona de (Rc2a) a (Rc2e) : (Rc2a) ARl, AR2 , AR2a, AR2b, AR3 , AR3a, AR3b, AR4 , AR4a, CY1 , CY2 ; (Rc2b) (Cl-4) alcoxicarbonilo, trifluorometilo, -NRvRw [en donde Rv es hidrógeno o (Cl-4) alquilo; Rw es hidrógeno o (Cl-4) alquilo], etenilo, 2 - (Cl - ) alquiletenilo , 2 -cianoetenilo, 2-ciano-2- ( (Cl-4) alquil) etenilo, 2 -nitroetenilo , 2-nitro-2 ( (Cl-4) alquil) etenilo, 2- ( (Cl-4) alquilaminocarbonil ) etenilo, 2- ( (Cl-4) alcoxicarbonil) etenilo, 2 - (ARl) etenilo, 2- (AR2) etenilo, 2 - (AR2a) etenilo ; (Rc2c) (Cl-10) alquilo {opcionalmente sustituido por uno o más grupos (incluyendo la disustitución germinal) cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, (Cl - 10 ) alcoxi , (Cl -4 ) alcoxi - (Cl -4)alcoxi, (Cl-4) alcoxi- (Cl-4) alcoxi- (Cl-4) alcoxi, (Cl- 4)alcanoilo, carboxi, fosforilo [-O-P(O) (0H)2, y derivados mono y di- (Cl-4) alcoxi del mismo], fosfirilo [-0-P(OH)2 y derivados mono y di- (Cl-4 ) alcoxi del mismo], y amino; y/o opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de fosfonato [fosfono, -P(0) (0H)2/ y derivados mono y di- (Cl-4)alcoxi del mismo], fosfinato [-P(OH)2 y derivados mono y di- (Cl-4) alcoxi del mismo], ciano, halo, trifluorometilo, (Cl-4) alcoxicarbonilo, (Cl-4) alcoxi- (Cl-4) alcoxicarbonilo, (Cl-4) alcoxi- (Cl-4) alcoxi- (Cl-4) alcoxicarbonilo, (Cl-4) alquilamino, di((Cl- 4) alquil) amino, (Cl-6) alcanoilamino, (Cl-4) alcoxicarbonilamino, N- (Cl-4) alquil-N- (Cl-6) alcanoilamino, (Cl-4) alquilaminocarbonilo, di ( (Cl-4) alquil) aminocarbonilo, (Cl-4) alquilS (O)pNH- , (Cl -4 ) alquilS (O) p-( (Cl-4) alquiDN- , fluoro (Cl -4 ) alquilS (0) PNH- , fluoro(Cl-4) alquilS (0)p( (Cl - ) alquil ) N- , (Cl-4) alquilS (0)q- [el grupo (Cl-4) alquilo de (Cl-4) alquilS (O) q- es opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de hidroxi, (Cl-4)alcoxi, (Cl-4) alcanoilo, fosforilo [-0-P (O) (OH) 2, y derivados mono y di - (Cl -4 ) alcoxi del mismo], fosfirilo [-0-P(OH)2 y derivados mono y di - (Cl -4 ) alcoxi del mismo], amino, ciano, halo, trifluorometilo , (Cl-4 ) alcoxicarbonilo, (Cl-4) alcoxi- (Cl-4 ) alcoxicarbonilo, (Cl-4) alcoxi- (Cl-4) alcoxi- (Cl-4) alcoxicarbonilo, carboxi, (Cl-4) alquilamino, di ( (Cl-4) alquil) amino, (Cl-6)alcanoilamino, (Cl-4)alcoxicarbonilamino, N- (Cl-4) alquil-N- (Cl-6) alcanoilamino, (Cl-4) alquilaminocarbonilo, di ( (Cl- 4) alquil) aminocarbonilo) , (Cl-4) alquilS (O)pNH- , (Cl-4) alquilS (0) p- ( (Cl -4)alquil)N-, (Cl - ) alquilS (O) q- , AR1-S(0)q-, AR2-S(0)q-, AR3 -S(0)q- y también versiones AR2a, AR2b, AR3a y AR3b de grupos que contienen AR2 y AR3] , CYl, CY2 , AR1, AR2 , AR3, AR1-0-, AR2-0-, AR3-0-, AR1-S(0)q-, AR2-S(0)q-, AR3-S(0)q-, AR1-NH-, AR2- H- , AR3-NH- (p es

1.ó 2 y q es 0, 1 ó 2) , y también versiones de AR2a, AR2b, AR3a y AR3b de grupos que contienen AR2 y AR3) ; (Rc2d) R14C (O) O (Cl-6) alquilo en donde R14 es AR1, AR2 , (Cl-4 ) alquilamino (el grupo (Cl -4 ) alquilo opcionalmente se sustituye por (Cl-4 ) alcoxicarbonilo o por carboxi) , benciloxi- (Cl-4 ) alquilo o (Cl-10) alquilo {opcionalmente sustituido como se define para (Rc2c) } ; (Rc2e) R150- en donde R15 es bencilo, (Cl-6) alquilo {opcionalmente sustituido como se definió para (Rc2c)}, CYl, CY2 o AR2b; (Rc3) hidrógeno, ciano, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2- ( (Cl-4) alquil) etenilo, 2- ( (Cl-4)alq^laminocarbonil) etenílo, 2- ( (Cl- 4)alcoxicarbonil)etenilo, 2-nitroetenilo, 2 -ni tro-2 -( (Cl-4) alquil) etenilo, 2- (AR1) etenilo, 2- (AR2) etenilo, o de la fórmula (Rc3a) (Rc3a) en donde Xo0 es -OR11 , -SR17, - HR17 y -N(R17)2; en donde R17 es hidrógeno (cuando X00 es -NHR17 y -N(R17)2) , y R17 es (Cl-4) alquilo, fenilo o AR2 (cuando Xo0 es -0R17, -SR17 y -NHR17) ; y R16 es ciano, nitro, (Cl-4) alquilsulfonilo, (C4-7) cicloalquilsulfonilo, fenilsulfonilo, (Cl -4 ) alcanoilo y (Cl-4) alcoxicarbonilo; (Rc4) tritilo, AR1, AR2 , AR2a, AR2b, AR3 , AR3a, AR3b; (RC5 ) RdOC (Re) =CH(C=0) -, RfC (=0) C (=0) , RgN=C (Rh) C ( =0) - o RiNHC (Rj ) =CHC (=0) - en donde Rd es (Cl-6) alquilo; Re es hidrógeno o (Cl -6) alquilo, o Rd y Re conjuntamente forman una cadena de (C3 -4 ) alquileno ; Rf es hidrógeno, (Cl-6) alquilo, hidroxil (Cl-6) alquilo, (Cl-6) alcoxi (Cl-6) alquilo, -NRvRw [en donde Rv es hidrógeno o (Cl-4) alquilo; Rw es hidrógeno o (Cl-4) alquilo] , (Cl-6) alcoxi, (Cl-6) alcoxi (Cl-6) alcoxi , hidroxi (C2 -6) alcoxi , (Cl-4) alquilamino (C2-6) alcoxi , di- (Cl-4) alquilamino (C2 -6) alcoxi ; Rg es (Cl-6) alquilo, hidroxi o (Cl-6) alcoxi ; Rh es hidrógeno o (Cl-6) alquilo; Ri es hidrógeno, (Cl-6) alquilo, AR1, AR2 , AR2a, AR2b y Rj es hidrógeno o (Cl-6) alquilo; en donde AR1 es un fenilo opcionalmente sustituido o naftilo opcionalmente sustituido; AR2 es un anillo heteroarilo monocíclico completamente insaturado (es decir, con el grado máximo de insaturación) , de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido que contiene hasta cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S (pero no contiene alguno de los enlaces 0-0, 0-S o S-S) , y enlazado vía un átomo de carbono del anillo, o un átomo de nitrógeno del anillo si el anillo no es cuaternizado por esto; AR2a es una versión parcialmente hidrogenada de AR2 (es decir, sistemas de AR2 que retienen algo, pero no completo, el grado de insaturación) enlazado vía un átomo de carbono del anillo o enlazado vía un átomo de nitrógeno del anillo si el anillo no es cuaternizado por esto; AR2b es una versión completamente hidrogenada de AR2 (es decir, sistemas de AR2 que no tienen insaturación) enlazado vía un átomo de carbono del anillo o enlazado vía un átomo de nitrógeno del anillo; AR3 es un anillo heteroarilo bicíclico completamente insaturado (es decir, con el grado máximo de insaturación) , de 8, 9 ó 10 miembros, opcionalmente sustituido que contiene hasta cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S (pero no contiene alguno de los enlaces 0-0, 0-S o S-S) , y enlazado vía un átomo de carbono del anillo en cualquiera de los anillos que comprende el sistema bicíclico; AR3a es una versión parcialmente hidrogenada de AR3 (es decir, sistemas de AR3 que retienen algo, pero no completo, el grado de insaturación) , enlazado vía un átomo de carbono del anillo, o enlazado vía un átomo de nitrógeno del anillo si el anillo no es cuaternizado por esto, en cualquiera de los anillos que comprende el sistema bicíclico; AR3b es una versión completamente hidrogenada de AR3 (es decir, sistemas de AR3 que no tienen insaturación) , enlazado vía un átomo de carbono del anillo, o enlazado vía un átomo de nitrógeno del anillo, en cualquiera de los anillos que comprende el sistema bicíclico; AR4 es un anillo heteroarilo tricíclico completamente insaturado (es decir, con el grado máximo de insaturación) , de 13 ó 14 miembros, opcionalmente sustituido que contiene hasta cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S (pero no contiene alguno de los enlaces 0-0, 0-S o S-S) , y enlazado vía un átomo de carbono del anillo en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema tricíclico; AR4a es una versión parcialmente hidrogenada de AR4 (es decir, sistemas de AR4 que retienen algo, pero no completamente, el grado de insaturación) , enlazado vía un átomo de carbono del anillo, o enlazado vía un átomo de nitrógeno del anillo si el anillo no es cuaternizado por esto, en cualquiera de los anillos que comprende el sistema tricíclico; CY1 es un anillo ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo opcionalmente sustituido ,- CY2 es un anillo ciclopentenilo o ciclohexenilo opcionalmente sustituido; en donde; sustituyentes opcionales en AR1 , AR2 , AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR , AR a , CY1 y CY2 son (en un átomo de carbono disponible) hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de (Cl -4 ) alquilo {opcionalmente sustituido por sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi , trifluorometilo, (Cl-4) alquilS (0)q- (q es 0, 1 ó 2), (Cl -4 ) alcoxi , (Cl-4 ) alcoxicarbonilo, ciano, nitro, (Cl-4 ) alcanoilamino, -CONRvRw o -NRvRw} , trifluorometilo, hidroxi, halo, nitro, ciano, tiol, (Cl-4 ) alcoxi , (Cl-4 ) alcanoiloxi , dimetilaminometilenaminocarbonilo, di (N- (Cl- 4) alquil) aminometilimino, carboxi, (Cl-4) alcoxicarbonilo, (Cl-4) alcanoilo, (Cl-4) alquilS02amino, (C2 -4 ) alquenilo {opcionalmente sustituido por carboxi o (Cl- 4 ) alcoxicarbonilo} , (C2-4) alquinilo, (Cl -4 ) alcanoilamino, oxo (=0), tioxo (=S) , (Cl- ) alcanoilamino {el grupo (Cl-4) alcanoilo opcionalmente se sustituye por hidroxi}, (Cl-4) alquilS (0)q- (q es 0, 1 ó 2) {el grupo (Cl -4 ) alquilo opcionalmente se sustituye por uno o más grupos independientemente seleccionados de ciano, hidroxi y (Cl-4) alcoxi}, -CONRvRw o -NRvRw [en donde Rv es hidrógeno o (Cl-4)alquilo; Rw es hidrógeno o (Cl-4 ) alquilo] ; y adicionalmente los sustituyentes opcionales en AR1 , AR2 , AR2a, AR2b, AR3 , AR3a, AR3b, AR4 , AR4a, CY1 y CY2 (en un átomo de carbono disponible) , y también en grupos alquilo (a menos que se indique de otra forma) son hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de trifluorometoxi , benzoilamino, benzoilo, fenilo (opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes independientemente seleccionado de halo, (Cl-4)alcoxi o ciano}, furano, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, tiofeno, hidroxiimino (Cl - ) alquilo, (Cl-4) alcoxiimino (Cl-4) alquilo, halo- (Cl-4) alquilo, (Cl- 4) alcansulfonamido, -S02NRvRw [en donde Rv es hidrógeno o (Cl-4)alquilo; Rw es hidrógeno o (Cl-4) alquilo] ; y los sustituyentes opcionales en AR2 , AR2a, AR2b, AR3 , AR3a, AR3b, AR4 y AR4a son (en un átomo de nitrógeno disponible, donde tal sustitución no resulta en cuaternización) (Cl-4) alquilo, (Cl -4) alcanoilo {en donde los grupos (Cl -4 ) alquilo y (Cl -4 ) alcanoilo son opcionalmente sustituidos por (preferiblemente uno) sustituyentes independientemente seleccionados de ciano, hidroxi, nitro, trifluorometilo , (Cl-4) alquilS (O) q- (q es 0 , 1 ó 2), (Cl - ) alcoxi , (Cl-4 ) alcoxicarbonilo , (Cl -4 ) alcanoilamino, -CONRvRw o -NRvRw [en donde Rv es hidrógeno o (Cl-4 ) alquilo; Rw es hidrógeno o (Cl-4) alquilo]}, (C2 -4 ) alquenilo, (C2-4) alquinilo, (Cl- 4 ) alcoxicarbonilo u oxo (para formar un N-óxido) .

2. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, caracterizado porque Q es Ql o Q2.

3. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, caracterizado porque Q es Ql .

4. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con alguna reivindicación previa, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, caracterizado porque N-HET se selecciona de las estructuras (le) , (Id) , y (If) .

5. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con alguna reivindicación previa, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, caracterizado porque T se selecciona de TA y TC.

6. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con alguna reivindicación previa, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, caracterizado porque Rl se selecciona de (a) hidrógeno; (b) flúor, cloro, o bromo; (c) ciano; (d) fluorometilo, clorometilo, bromometilo, cianometilo, azidometilo, hidroximetilo; (e) difluorometilo; (f) trifluorometilo; (g) etinilo o etinilo sustituido; y (h) nitro

7. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con alguna reivindicación previa, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, que es un compuesto de la fórmula (IB) : caracterizado porque -N-HET es 1 , 2 , 3 - riazol - 1-ilo o tetrazol-2-ilo; Rl se selecciona de (Ría) o (Rlb) ; R2 y R3 independientemente son hidrógeno o fluoro; y T se selecciona de (TAbl a 6), (TC5) , (TC7) , (TC9) , (TC12) , (TC13) y (TE1) a (TE3) .

8. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, que es un compuesto de la fórmula (IB) , caracterizado porque -N-HET es 1 , 2 , 3 -triazol - 1-ilo o tetrazol-2-ilo; Rl se selecciona de (Rld) ; R2 y R3 independientemente son hidrógeno o fluoro; y T se selecciona de (TAbl a 6) , (TC5) , (TC7) , (TC9) , (TC12) , (TC13) y (TE1) a (TE3) .

9. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, que es un compuesto de la fórmula (IB) , caracterizado porque -N-HET es 1 , 2, 3-triazol-l-ilo o tetrazol-2-ilo; Rl se selecciona de (Ría) , (Rlb) y (Rld) ; R2 y R3 independientemente son hidrógeno o fluoro; y T se selecciona de (TAbl a 6) , (TC12a) y (TC12b) .

10. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, que es un compuesto de la fórmula (IB) , caracterizado porque -N-HET es 1 , 2, 3-triazol-l-ilo o tetrazol-2-ilo; Rl se selecciona de (Ría) , (Rlb) y (Rld) ; R2 y R3 independientemente son hidrógeno o fluoro; y T se selecciona de (TAb2), (TC12a) y (TC12b) .

11. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, caracterizado porque es un compuesto seleccionado de : (5R) -3-[4-(l(R,S) -oxo-3 , 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- [ (4 -carbonitrilo) -1,2, 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2 -ona ,- (5R) -3- [4- (1 (R, S) -oxo-3, 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- [ (4 -metoxicarbonil ) -1,2, 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2 -ona ; (5R) -3- [4- (1 (R, S) -oxo-3, 6-dihidro-2H-1iopiran-4 -il ) -3-fluorofenil ] -5 - [ (4 -azidometil) -1,2, 3 -triazol - 1 -ilmetil] oxazolidin-2 -on ; (5R) -3- [4- (1 (R, S) -oxo-3, 6-dihidro-2H-tiopiran- -il ) -3-fluorofenil] -5- [ (4 -hidroximetil ) -1,2, 3 -triazol -1-ilmetil] oxazolidin-2-ona; (5R) -3- [4- (1 (R, S) -oxo-3 , 6 -dihidro-2H-tiopiran-4 -il ) -3-fluorofenil] -5- [ (4 -trifluorometil ) -1,2, 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2 -ona; (5R) -3- [4- (1 (R,S) -oxo-3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] - 5- [ (4 -aminometil) -1,2, 3 -triazol - 1-ilmetil] oxazolidin-2 -ona; (5R) -3-[4-(l(R,S) -oxo-3, 6 -dihidro-2H-tiopiran-4 -il) -3-fluorofenil ] - 5- [ (4 -aminocarbonil ) -1,2,3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2 -ona ; (5R) -3-[4-(l(R,S) -oxo-3, 6 -dihidro-2H-tiopiran-4 -il ) -3-fluorofenil] -5- [ (4 - (metoxicarbonil) aminometil ) -1,2,3 -triazol-1-ilmetil] oxazolidin-2-ona,- (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3, 6 -dihidro-2H-tiopiran-4 -il) -3-fluorofenil] -5- [ (4 -hidroximetil ) -1,2, 3-triazol-l-il) metil] oxazolidin-2-ona; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3, 6 -dihidro-2H- tiopiran-4 - il) -3-fluorofenil ] -5- [ (4 -bromome il ) -1,2,3-triazol-l-il) metil] oxazolidin-2 -ona; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3, 6 -dihidro-2H-tiopiran-4 - il ) -3-fluorofenil] -5- [ (4-fluorometil) -1, 2, 3-triazol-l-il) metil] oxazolidin-2 -ona; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3 , 6 -dihidro-2H-tiopiran-4 - il ) -3-fluorofenil] -5- { [4 - [ (aminometaniminiobromuro) tiometil] -1,2,3 triazol-l-il }metil] oxazolidin-2 -ona ; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3 , 6 -dihidro-2H- iopiran-4 - il ) -3-fluorofenil] -5- [4- [ (metiltio) metil] -1,2 , 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2 -ona; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3, 6 -dihidro-2H-tiopiran-4 -il) -3-fluorofenil] -5- [4- [ (metilsulfonil ) metil ] -1, 2, 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2 -ona ; (5R) -3 - [4- (1 , l-dioxo-3 , 6 -dihidro-2H-tiopiran- - il ) -3 -fluorofenil] -5- [4 - [ (difenoxifosfinil) oximetil] -1,2,3-triazol 1- ilmetil] oxazolidin-2 -ona; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3, 6 -dihidro-2H- tiopiran- -il) -3-fluorofenil] -5- [ (4 -cianometil ) -1,2, 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2 -ona ; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3, 6 -dihidro-2H-tiopiran-4 - il ) -3-fluorofenil] -5- [ (4 -clorometil ) -1,2, 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2-ona; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-tetrahidro-2H- tiopiran-4 -il) -3- fluorofenil] -5- [ (4 -hidroximetil) -1,2, 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2 -ona ; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3, 6-dihidro-2H-tiopiran-4 -il) -3-fluorofenil] -5- [4- ( 1H-1 , 2 , 3-triazol-4 - iltiometil ) -1,2,3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2-ona; (5R) -3 - [4- (1, l-dioxo-3 , 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5 - [4 - [ (lH-imidazol -2 -il io) me il] -1,2, 3 -triazol - 1-ilmetil] oxazolidin-2-ona; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3, 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- [4- [ (fenilmetil) tiometil] -1,2, 3 -triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2 -ona ; (5R) -3- [4- (l,l-dioxo-3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- [4- (dimetilamino) metil - 1 , 2 , 3 -triazol - 1-ilmetil] oxazolidin-2-ona; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3, 6 -dihidro-2H-tiopiran-4 - il ) -3-fluorofenil] -5- [4 -carboxaldehido- 1 , 2 , 3 - triazol - 1-ilmetil] oxazolidin-2-ona; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3 , 6 -dihidro-2H-tiopiran-4 - il ) -3-fluorofenil ] -5 - [ -difluorometil) -1,2, 3 -triazol - 1-ilmetil] oxazolidin-2 -ona ; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3, 6 -dihidro-2H-tiopiran-4 - il ) -3-fluorofenil] -5- [4- (2 , 2-dibromoetenil) -1,2, 3 -triazol -1-ilmetil] oxazolidin-2 -ona; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3, 6 -dihidro- 2H-tiopiran-4 - il ) -3-fluorofenil] -5- [4- (2- (3-metil-5-isoxazolil) etinil) -1,2,3- triazol- 1 -ilmetil ] oxazolidin-2 -ona ,· (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3 , 6 -dihidro-2H- tiopiran-4 - il ) -3-fluorofenil] -5- [ (4- (3-buten-l-inil) -1,2, 3 -triazol-l-il) metil] oxazolidin-2-ona; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3 , 6 -dihidro-2H- iopiran-4 - il ) -3-fluorofenil] -5- [4- ( (E) -2 -bromoe enil ) -1,2 , 3 -triazol -1-ilmetil] oxazolidin-2 -ona ; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3 , 6 -dihidro-2H- tiopiran-4 - il ) -3-fluorofenil] -5- [4 - (2 -bromoetinil) -1,2,3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2 -ona ; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3 , 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- [4 - (2 - (e ilmet ilamino) -2 -oxoetil ) -1,2,3-triazol-1 -ilmetil] oxazolidin-2 -ona; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3, 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- [ (4 - (2- (dimetilamino) -2 -oxoetil) -1,2,3-triazol-l-il) metil] oxazolidin-2 -ona ,· (5R) -3 - [4 - (1, l-dioxo-3, 6 -dihidro-2H- tiopiran-4 -il) -3-fluorofenil] -5- [4 - (etilaminocarboniloximetil ) -1,2, 3 -triazol 1 - ilmetil ] oxazol idin-2 -ona ,-(5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3, 6 -dihidro-2H- tiopiran-4 - il ) -3-fluorofenil] -5- [4 -amino) -1,2, 3 -triazol -1-ilmetil ] oxazol idin 2-ona; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3, 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil ] -5- [ (4 -acetilamino) -1,2, 3 -triazol -1-il) metil] oxazolidin- 2 -ona ; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3 , 6 -dihidro-2H-tiopiran-4 - l ) -3-fluorofenil] -5- [ (4-etoxi) -1,2, 3 -triazol -1 - ilme il] oxazolidin 2 -ona ; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3 , 6 -dihidro-2H-tiopiran-4 -il ) -3-fluorofenil] -5- [ (4 -bromo) -1,2, 3 - riazol-l-il ) metil] oxazolidin-2 -ona ; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3, 6-dihidro-2H-tiopiran-4 -il) -3-fluorofenil] -5- [4 -cloro- 1 , 2 , 3 -triazol - 1-ilmetil ] oxazol idin-2 ona ; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3, 6-dihidro-2H-tiopiran-4 -il) -3-fluorofenil ] -5- [4 - fluoro- 1 , 2 , 3 -triazol -1-ilmetil ] oxazolidin-2 -ona (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3, 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- [4- (3-hidroxi-l-propinil) -1,2, 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2 -ona ; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3 , 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- [ (4- (2-propinil) -1,2, 3 -triazol-l-il) metil] oxazolidin-2-ona; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3, 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- [4- (4 -dimetilamino-2 -butinil ) -1,2, 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2 -ona ; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3 , 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- [4- (4-dietilamino-2-butinil) - 1 , 2 , 3-triazol-1-ilmetil] oxazolidin-2 -ona ; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3 , 6 -dihidro-2H-tiopiran-4 -il) -3- fluorofenil] -5- [4- (4- (2, 5-dihidro-lH-pirrol-l-il) -2-butinil) 1,2, 3 - riazol -1-ilmetil] oxazolidin-2 -ona ,- (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3 , 6 -dihidro-2H- iopiran-4 - il ) -3-fluorofenil] -5- [ (4- (4- (morfolinil) -2-butinil) -1,2, 3 -triazol -1 -il ) metil ] oxazolidin-2 -ona; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3, 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- [ (4-etinil) -1 , 2 , 3 - triazol - 1 -il) metil] oxazolidin-2-ona; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3 , 6 -dihidro-2H-tiopiran-4 - il ) -3-fluorofenil] -5- [4 -hidroxi- 1 , 2 , 3 - triazol-1 -ilmetil] oxazolidin 2 -ona ; (5R) -3- [3-fluoro-4- (4 -metil - 1H- imidazol - 1 - il ) fenil] -5- [4-(fluorometil) -1H-1 , 2 , 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2-ona; (5R) -3- [3-fluoro-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil] -5- [4-(hidroximetil ) - 1H- 1 , 2 , 3 - riazol -1 -ilmetil ] oxazolidin-2 -ona ; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3 , 6 -dihidro-2H-tiopiran-4 - il) -3,5-difluorofenil] -5- [ (4-tiometil) -1,2, 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2 -ona ; (5R) -3 - [4- (1, l-dioxo-3 , 6 -dihidro- 2H-1iopiran-4 - i1 ) -3,5-difluorofenil] -5- [4 -ciclopropil - 1 , 2, 3-triazol-l-ilmetil] oxazolidin-2-oria; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3 , 6 -dihidro-2H-tiopiran-4 - il) -3,5-difluorofenil] -5- [4 - (2 -hidroxietil ) -1,2, 3 -triazol- 1 -ilmetil] oxazolidin-2-ona; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3, 6 -dihidro- 2H-tiopiran-4 - il) -3, 5- difluorofenil] -5- [4-etenil-l, 2, 3 -triazol- 1-ilmetil] oxazolidin-2 -ona ; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3, 6 -dihidro-2H- iopiran-4 - il ) -3,5-difluorofenil] - 5- [4 -metoxime il - 1,2, 3 -triazol - 1- ilmetil ] -1,3-oxazolidin-2 -ona; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3 , 6 -dihidro- 2H-tiopiran-4 - il ) -3,5-difluorofenil] - 5- [ (4 -elorómetil) -1,2,3-triazol-l-il ) metil] oxazolidin-2 -ona ; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3, 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3, 5-difluorofenil] -5- [4 -etinil-1 , 2, 3- triazol -1-ilmetil] oxazolidin-2 -ona ; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3, 6 -dihidro- 2H-tiopiran-4 - il ) -3, 5-difluorofenil] -5- [4- (1, 1 -dimetiletoxi ) carbonilaminometil) -1,2, 3 -triazol -1- ilmetil] oxazolidin-2 -ona ; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3, 6 -dihidro-2H-tiopiran-4 - il ) -3, 5-difluorofenil] -5- [4- (2-cloroetil) -1,2, 3 -triazol -1-ilmetil] oxazolidin-2 -ona; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3 , 6 -dihidro-2H-tiopiran-4 - il ) -3,5-difluorofenil] -5-[(4-nitro)-l,2, 3 -triazol- 1-ilmetil] oxazolidin-2 -ona ; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3, 6 -dihidro-2H-tiopiran- -il) -3,5-difluorofenil] -5- [5-tiometil-2H-tetrazol-2-ilmetil] oxazolidin-2-ona ; (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3, 6 -dihidro- 2H-tiopiran-4 - il ) -3, 5-difluorofenil] -5- [5- (metilciano) tetrazol-2- ilmetil] oxazolidin-2-ona; y (5R) -3- [4- (1, l-dioxo-3, 6 -dihidro-2H- iopiran- - il ) -3,5-difluorofenil] -5- [5-ciclopropil-2H-tetrazol-2-ilmetil] oxazolidin-2-ona.

12. Profármaco de un compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones previas.

13. Compuesto de la invención de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, caracterizado caracterizado porque es para el uso como un medicamento.

14. Uso de un compuesto de la invención de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en la elaboración de un medicamento para el uso en la producción de un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente.

15. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la invención de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, y un diluyente o vehículo f rmacéuticamente aceptable.

16. Proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo del mismo, caracterizado porque comprende uno de los procesos (a) a (h) ; (a) por modificación de un sustituyente, o introduciendo un nuevo sustituyente, en el grupo sustituyente Rl de HET de otro compuesto de la fórmula (I); fórmula (III ) : HET (III) en donde HET (de la fórmula (la) a (If) , ya sustituido y opcionalmente protegido) está en forma de base libre HET-H o anión HET- formado de la forma de base libre; o (c) por la reacción de un compuesto de la fórmula (IV) : Q-Z (IV) en donde Z es un grupo isocianato, amina o uretano con un epóxido de la fórmula (V) ; o con un compuesto relacionado de la fórmula (VI) donde el grupo hidroxi en el átomo de C interno convenientemente se protege y donde el grupo saliente Y en el átomo de C terminal es un grupo saliente convencional; o (V) (VI) (d) (i) por acoplamiento, usando catálisis por metales de transición tal como paladio(O) , de un compuesto de la fórmula (VII) : en donde Y' es un grupo HET como se definió antes, X es un sustituyente reemplazable; con un compuesto de la fórmula (VIII) , o un análogo del mismo, el cual es adecuado para producir un sustituyente T como se define por (TA) - (TE) , en el cual el enlace es vía un átomo de carbono sp2 (D = CH=C-Lg donde Lg es un grupo saliente; o como en el caso de reacciones realizadas bajo condiciones de reacción Heck, Lg también puede ser hidrógeno) o en el cual el enlace es vía un átomo de N (D = H) (Vffl) I donde Ti y T2 pueden ser los mismos o diferentes o conjuntamente con D pueden formar un anillo de tipo T; (d) (ii) por acoplamiento, usando catálisis por metales de transición tal como paladio(O), de un compuesto de la fórmula (VI IA) : O H-N K O (VIIA) en donde Y' es un grupo HET como se definió antes, con un compuesto [Aril] -X, donde X es un sustituyente reemplazable; (e) donde N-HET es 1 , 2 , 3 -triazol por cicloadición vía la azida (en donde Y en (II) es azida) , con un acetileno sustituido o acetileno cubierto; (f) donde N-HET es 1 , 2 , 3 -triazol por reacción de un compuesto de la fórmula (II) donde Y = NH2 (amina primaria) con un compuesto de la fórmula (IX) , principalmente la arensulfonilhidrazona de una metil cetona que es adicionalmente sustituida germinalmente en el grupo metilo por dos sustituyentes (Y' y Y' ' ) capaces de ser eliminados de estas hidrazonas sustituidas iniciales, y los intermediarios, como HY' y HY" (o como bases conjugadas de las mismas) ; (? : Y = NH2) (DO (g) donde N-HET es 1 , 2 , 3 -triazol la síntesis regioselectiva se puede realizar por cicloadición vía la azida (en donde Y en (II) es azida) con una alquina terminal usando catálisis de Cu(I) para producir 1 , 2 , 3 -triazoles 4 -sustituidos ; (?1:? =?,) {xm (h) donde N-HET es 1 , 2 , 3 -triazol la síntesis regioselectiva se puede realizar por cicloadición vía la azida (en donde Y en (II) es azida) con un cloruro de alfa-halovinilsulfonilo (XIII); y después si es necesario: (i) remover cualquiera de los grupos protectores; (ii) formar una sal farmacéuticamente aceptable; (iii) formar un éster hidrolizable in vivo.