DE19601265A1 - 2-Oxo- und 2-Thio-1,2-dihydrochinolinyl-oxazolidinone - Google Patents

2-Oxo- und 2-Thio-1,2-dihydrochinolinyl-oxazolidinone

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DE19601265A1
DE19601265A1 DE19601265A DE19601265A DE19601265A1 DE 19601265 A1 DE19601265 A1 DE 19601265A1 DE 19601265 A DE19601265 A DE 19601265A DE 19601265 A DE19601265 A DE 19601265A DE 19601265 A1 DE19601265 A1 DE 19601265A1
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Andreas Dr Stolle
Bernd Dr Riedl
Martin Dr Ruppelt
Stefan Dr Bartel
Walter Dr Guarnieri
Rainer Dr Endermann
Hein-Peter Dr Kroll
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Oxo- und 2-Thio-1,2-dihydrochinolinyl­ oxazolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antibakterielle Arzneimittel.
N-Aryloxazolidinone mit antibakterieller Wirkung sind beispielsweise aus der Publikation EP 311 090 bekannt. Außerdem sind 3-(Stickstoff-substituierte)phenyl- 5-beta-amidomethyloxazolidin-2-one aus der EP 609 905 A1 bekannt.
Ferner sind in der WO 93 08 179 A Oxazolidinonderivate mit einer Monoamin­ oxidase inhibitorischen Wirkung und in der EP 645 376 mit Wirkung als Adhäsionsrezeptor-Antagonisten publiziert.
Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Oxo- und 2-Thio-1,2-dihydrochinolinyl-oxa­ zolidinone der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,
D für Wasserstoff oder für Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 9 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyano, Trifluor­ methyl, Halogen, Hydroxy, Pyridyl, Phenyl, Carboxyl, Carboxamido, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoff­ atomen, Naphthyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, und/oder durch eine Gruppe der Formel
substituiert ist,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R², R³, R⁴, R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, oder
R² und R³ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperazinyl- oder Piperidylring bilden, die gegebenenfalls, auch über die freie N-Funktion, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
b eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R⁵ und R⁸ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen, Benzyl, Phenyl oder Tolyl bedeuten, oder
D für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Trifluormethyl, Trichlormethyl oder eine Gruppe der Formel -OR⁹ substituiert ist,
worin
R⁹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, oder
D für eine Gruppe der Formel -(CT)d-NR¹⁰R¹¹, -(CO)e-NR¹²-CO-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁵-SO₂R¹⁶, R¹⁷R¹⁸-N-SO₂-, R¹⁹-S(O)f oder -CO-R²⁰ steht, worin
T ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
d und e gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von a haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁷ und R¹⁸ die jeweils oben angegebene Bedeutung von R², R³ und R⁴ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
f die oben angegebene Bedeutung von b hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R¹⁶ und R¹⁹ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R⁵ und R⁸ haben,
R²⁰ Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist,
E und L gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Carboxy, Halogen, Cyano, Formyl, Trifluormethyl, Nitro, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
R¹ für Azido, Hydroxy oder für eine Gruppe der Formel -OR²¹, O-SO₂R²² oder -NR²³R²⁴ steht, worin
R²¹ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxyschutzgrupppe bedeutet,
R²² geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoff­ atomen, Phenyl oder Toluolyl bedeutet
R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und
Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen, tert.-Butoxycarbonyl, Fluorenyloxycarbonyl oder Benzyloxy­ carbonyl bedeuten, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Cyano oder Alkoxy­ carbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
R²³ und/oder R²⁴ eine Gruppe der Formel -CT′-R²⁵, P(O)(OR²⁶)(OR²⁷) oder -SO₂-R²⁸ bedeutet, worin
T′ die oben angegebene Bedeutung von T hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R²⁵ Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyloxy oder Wasserstoff bedeutet, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoff­ atomen, Cyano, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl sub­ stituiert ist, oder
geradkettiges oder verzweigtes Thioalkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
eine Gruppe der Formel -NR²⁹R³⁰ bedeutet, worin
R²⁹ und R³⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R²⁶ und R²⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen bedeuten,
R²⁸ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen oder Phenyl bedeutet,
und deren Salze und Isomere.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Oxazolidinone können Salze mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevor­ zugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel­ säure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Als Salze können weiterhin Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie bei­ spielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Am­ moniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabi­ ethylamin, 1-Ephenamin oder Methyl-piperidin.
Als Salze können außerdem Reaktionsprodukte mit C₁-C₄-Alkylhalogenide, insbe­ sondere C₁-C₄-Alkyliodide fungieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Die Racem­ formen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die ste­ reoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
A für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,
D für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyano, Trifluor­ methyl, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Pyridyl, Phenyl, Carboxyl, Carbox­ amido, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Koh­ lenstoffatomen, Naphthyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)a-NR²R³, R⁴-N-SO₂-R⁵, R⁶R⁷-N-SO₂- oder R⁸-S(O)b substituiert ist, worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R², R³, R⁴, R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Koh­ lenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, oder
R² und R³ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperazinyl- oder Piperidylring bilden, die gegebenenfalls, auch über die freie N-Funktion, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
b eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R⁵ und R⁸ gleich oder verschieden sind und
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen, Benzyl, Phenyl oder Tolyl bedeuten, oder
D für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Trifluormethyl, Trichlormethyl oder eine Gruppe der Formel -OR⁹ substituiert ist, worin
R⁹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, oder
D für eine Gruppe der Formel -(CT)d-NR¹⁰R¹¹, -(CO)e-NR¹²-CO-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁵-SO₂R¹⁶, R¹⁷R¹⁸-N-SO₂-, R¹⁹-S(O)f oder -CO-R²⁰ steht, worin
T ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
d und e gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von a haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁷ und R¹⁸ die jeweils oben angegebene Bedeutung von R², R³ und R⁴ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
f die oben angegebene Bedeutung von b hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R¹⁶ und R¹⁹ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R⁵ und R⁸ haben,
R²⁰ Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist,
E und L gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl oder Trifluormethyl steht,
R¹ für Azido, Hydroxy oder für eine Gruppe der Formel -OR²¹, O-SO₂R²² oder -NR²³R²⁴ steht, worin
R²¹ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
R²² geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen, Phenyl oder Toluolyl bedeutet
R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und
Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoff­ atomen, tert.Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffato­ men bedeuten, das gegebenenfalls durch Cyano oder durch gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoff­ atomen substituiert ist, oder
R²³ und/oder R²⁴ eine Gruppe der Formel -CT′-R²⁵, P(O)(OR²⁶)(OR²⁷) oder -SO₂-R²⁸ bedeutet, worin
T′ die oben angegebene Bedeutung von T hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R²⁵ Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Kohlen­ stoffatomen, Phenyl, Benzyloxy oder Wasserstoff bedeutet, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlen­ stoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen, Cyano, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
geradkettiges oder verzweigtes Thioalkyl oder Acyl mit je­ weils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -NR²⁹R³⁰ bedeutet, worin
R²⁹ und R³⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R²⁶ und R²⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen bedeuten,
R²⁸ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen oder Phenyl bedeutet,
und deren Salze und Isomere.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,
D für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cydohexyl, Allyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Phenyl, Carboxyl, Carboxamido, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy­ carbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)a-NR²R³, R⁴-N- SO₂-R⁵, R⁶R⁷N-SO₂- oder R⁸-S(O)b substituiert ist, worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R², R³, R⁴, R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
b eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R⁵ und R⁸ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff­ atomen, Benzyl, Phenyl oder Tolyl bedeuten, oder
D für eine Gruppe der Formel -(CT)d-NR¹⁰R¹¹, -(CO)e-NR¹²-CO-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁵-SO₂R¹⁶ R¹⁷R¹⁸N-SO₂-, R¹⁹-S(O)f oder -CO-R²⁰ steht, worin
T ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
d und e gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von a haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁷ und R¹⁸ die jeweils oben angegebene Bedeutung von R², R³ und R⁴ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
f die oben angegebene Bedeutung von b hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R¹⁶ und R¹⁹ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R⁵ und R⁸ haben,
R²⁰ Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist,
E und L gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Fluor stehen,
R¹ für Azido, Hydroxy oder für eine Gruppe der Formel -OR²¹, O-SO₂R²² oder -NR²³R²⁴ steht, worin
R²¹ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R²² Methyl oder Toluolyl bedeutet,
R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und
Cyclopropyl, Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, tert.-Butoxycarb­ onyl oder Benzyloxycarbonyl bedeuten, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffato­ men bedeuten, das gegebenenfalls durch Cyano oder Methoxycarb­ onyl substituiert ist, oder
R²³ und/oder R²⁴ eine Gruppe der Formel -CT′-R²⁵ bedeutet,
worin
T′ die oben angegebene Bedeutung von T hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R²⁵ Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen, Phenyl, Benzyloxy oder Wasserstoff bedeutet, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoff­ atomen, Cyano, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
geradkettiges oder verzweigtes Thioalkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
eine Gruppe der Formel -NR²⁹R³⁰ bedeutet, worin
R²⁹ und R³⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Methyl oder Ethyl bedeuten, oder und deren Salze und Isomere.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
E und L für Wasserstoff stehen und der Oxazolidinonrest in den Positionen 6 oder 7 an den 1,2-Dihydrochinolinylring angebunden ist.
Außerdem wurden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindun­ gen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] N-Oxide der allgemeinen Formel (II)
in welcher
E und L die oben angegebene Bedeutung haben, und
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat, vorzugsweise aber für den Rest der Formel -NH-CO-NR³¹ steht, worin
R³¹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffato­ men bedeutet,
durch Umsetzung mit Ac₂O oder p-TsCl/K₂CO₃ in inerten Lösemitteln zunächst in die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
in welcher
R¹, E und L die oben angegebene Bedeutung haben und
A′ für Sauerstoff steht, umsetzt, oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib)
in welcher
E und L die oben angegebene Bedeutung haben, und
R³¹ für C₁-C₄-Acyl oder Alkoxycarbonyl steht, mit Alkylierungsmitteln der allgemeinen Formel (III)
D′-X (III)
in welcher
D′ die oben angegebene Bedeutung hat aber nicht für Wasserstoff steht, und
X für Trifluormethansulfonat oder Halogen steht, in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base umsetzt,
und gegebenenfalls die anderen unter R¹ aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden einführt, oder
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
A′, D′, E und L die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst durch Umsetzung mit Lithiumalkylen in Ethern und R-Glycidylbutyrat der Formel (V)
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic)
in welcher
A′, D′, E und L die oben angegebene Bedeutung haben, überführt,
durch Umsetzung mit (C₁-C₄)-Alkyl- oder Phenylsulfonsäurechloriden in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (Id)
in welcher
A′, D′, E, L und R²² die oben angegebene Bedeutung haben, überführt,
anschließend mit Natriumazid in inerten Lösemitteln die Azide der allgemeinen Formel (Ie)
in welcher
A′, D′, E und L die oben angegebene Bedeutung haben, herstellt,
in einem weiteren Schritt durch Umsetzung mit Alkylphosphiten oder PPh₃, vorzugsweise (CH₃O)₃P in inerten Lösemitteln und mit Säuren in die Amine der allgemeinen Formel (If)
in welcher
A′, D′, E und L die oben angegebene Bedeutung haben, überführt,
und durch Umsetzung mit Acetanhydrid oder anderen Acylierungsmitteln der allgemeinen Formel (VI)
R³²-CT′-R²⁵ (VI),
in welcher
R²⁵ und T′ die angegebene Bedeutung haben und
R³² für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder für den Rest -OCOR²⁵ steht, in inerten Lösemitteln die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ig)
in welcher
A′, D′, E, L, T′ und R²⁵ die oben angegebene Bedeutung haben
herstellt,
und im Fall A = S beispielsweise Verbindungen der allgemeinen Formel (Ig) einer Schwefelung der Amidfunktion mit Lawessons-Reagenz oder P₂S₅ in Toluol oder 1,2-Dimethoxyethan unterzieht.
Die erfindungsgemäßen Verfahrensvarianten können durch das folgende Formel­ schema beispielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel eignen sich in Abhängigkeit von den einzelnen Verfahrensschritten die üblichen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopro­ panol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder tert.-Butylmethylether, oder Ketone wie Aceton oder Butanon, oder Amide wie Dimethylformamid oder Hexamethyl-phosphorsäure­ triamid, oder Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Benzol, Dichlorbenzol, Xylol oder Toluol, oder Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Essigester, oder Halogenkohlenwasser­ stoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Pyridin, Picolin oder N-Methylpiperidin. Ebenso können Gemische der genannten Löse­ mittel verwendet werden.
Als Basen eignen sich in Abhängigkeit von den einzelnen Verfahrensschritten die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Alkalialkoholate wie beispielsweise Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumetha­ nolat, oder organische Amine wie Ethyldiisopropylamin, Triethylamin, Picolin, Pyridine oder N-Methylpiperidin, oder Amide wie Natriumamid oder Lithiumdiiso­ propylamid, oder Lithium-N-silylalkylamide, wie beispielsweise Lithium-N-(bis)- triphenysilylamid oder Lithiumalkyle wie n-Butyllithium.
Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ib), (II), (III) bzw. (IV) eingesetzt.
Alle Umsetzungen werden im allgemeinen bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Lösemittel für die Alkylierung eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimehylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdöl­ fraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Ace­ tonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Acetonitril, Dimethylsulfoxid und Di­ methylformamid.
Die Alkylierung wird in den oben aufgeführten Lösemitteln bei Temperaturen von 0°C bis +150°C, vorzugsweise bei Raumtemperaturen bis +100°C, bei Normal­ druck durchgeführt.
Der erste Schritt des Verfahrens [B] erfolgt in einem der oben aufgeführten Ether mit Lithiumalkylverbindungen oder Lithium-N-silylamiden, wie beispielsweise n-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid oder Lithium-bistrimethylsilylamid, vor­ zugsweise in Tetrahydrofuran und Lithium-bis-trimethylsilylamid oder n-Butyl­ lithium, in einem Temperaturbereich von -100°C bis +20°C, vorzugsweise von 75°C bis -40°C.
Im weiteren werden für die einzelnen Schritte die oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise Methylenchlorid, Dimethylformamid und 1,2-Dimethylether ein­ gesetzt.
Die Acylierung erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Ether oder Halogenkohlenwasserstoffen, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, in einem Temperaturbereich von -30°C bis 50°C, bevorzugt von -10°C bis Raumtemperatur.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind neu und können hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
in welcher
R¹, E und L die oben angegebene Bedeutung haben,
in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise in Methylenchlorid mit Oxidationsmitteln wie beispielsweise Metachlorperbenzoesäure, Wasserstoffperoxid oder Peressigsäure, vorzugsweise mit Metachlorperbenzoesäure in einem Tempera­ turbereich von 0°C bis 80°C, bevorzugt von 0°C bis 40°C, umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) können hergestellt werden, indem man in Analogie zu dem oben aufgeführten Verfahren [C] Verbindungen der allge­ meinen Formel (VIII)
in welcher
E und L die oben angegebene Bedeutung haben,
mit dem Epoxid der Formel (IV) umsetzt und ausgehend von der freien Hydroxyfunktion ebenfalls in Analogie zu den oben aufgeführten Verbindungen die Gruppe R¹ einführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (V), (VI) und (VIII) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind neu und können hergestellt werden, indem man bekannte Amine der allgemeinen Formel (IX)
in welcher
E und L die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst die freie Aminofunktion mit ClCO₂CH₂C₆H₅ in Tetrahydrofuran bei pH 10 schützt und in einem zweiten Schritt eine Alkylierung (D′≠H) nach den oben aufgeführten Bedingungen durchführt.
Die Blockierung der freien Aminfunktion erfolgt in einem Temperaturbereich von 150°C bis 200°C, vorzugsweise bei 180°C und Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia)-(Ig) sind neu und können jeweils wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) wurden per Reihenverdünnungsver­ fahren auf Iso-Sensitest Agar (Oxoid) bestimmt. Für jede Prüfungssubstanz wurde eine Reihe von Agarplatten hergestellt, die bei jeweils doppelter Verdünnung abfallende Konzentrationen des Wirkstoffes enthielten. Die Agarplatten wurden mit einem Multipoint-Inokulator (Denley) beimpft. Zum Beimpfen wurden Über­ nachtkuIturen der Erreger verwandt, die zuvor so verdünnt wurden, daß jeder Impfpunkt ca. 10⁴ koloniebildende Partikel enthielt. Die beimpften Agarplatten wurden bei 37°C bebrütet, und das Keimwachstum wurde nach ca. 20 Stunden abgelesen. Der MHK-Wert (µg/ml) gibt die niedrigste Wirkstoffkonzentration an, bei der mit bloßem Auge kein Wachstum zu erkennen war.
MHK-Werte (µg/ml)
Für schnellwachsende Mykobakterien wurde die MHK-Bestimmung in Anlehnung an die von Swenson beschriebene Methode der Bouillon-Mikrodilution durchge­ führt [vgl. J.M. Swenson, C. Thornberry, U.A. Silcox, Rapidly growing myco­ bacteria. Testing of susceptibility to 34 antimicrobial agents by broth micro­ dilution. Antimicrobial Agents and Chemotherapy Vol, 22, 186-192 (1982)]. Ab­ weichend davon war das mit 0,1 Vol.% Tween 80 versetzte Hirn-Herzextrakt Medium.
Die verwendeten Mykobakterienstämme wurden von der DSM (Dt. Sammlung von Mikroorganismen, Braunschweig) bezogen. Sie wurden in einer feuchten Kammer bei 37°C bebrütet.
Die MHK-Werte wurden nach 2-4 Tagen abgelesen, wenn die präparatfreien Kontrollen durch Wachstum trüb waren. Der MHK-Wert definiert sich als die niedrigste Präparatkonzentration, die makroskopisch sichtbares Wachstum völlig inhibiert.
MHK-Werte: Mycobacterium smegmatis
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id), (Ie), (If) und (Ig) weisen bei geringer Toxizität ein breites antibak­ terielles Spektrum, speziell gegen gram-positive Bakterien sowie Mycobacterien, Haemophilus Influenzae, anaerobe Keime für schnellwachsende Mykobakterien auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirk­ stoffe in der Human- und Tiermedizin.
Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen wie Mycoplasmen. Sie sind daher beson­ ders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infek­ tionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch solche Erreger hervor­ gerufen werden.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten oder die aus einem oder meh­ reren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfin­ dungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärme­ dizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Ge­ samtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Kör­ pergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30mg/kg Körpergewicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Zweck der Erweiterung des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung zu erreichen auch mit anderen Antibiotika kombiniert werden.
Anhang zum experimentellen Teil Abkürzungen
Z: Benzyloxycarbonyl
Boc: tert.Butyloxycarbonyl
DMF: Dimethylformamid
Ph: Phenyl
Me: Methyl
THF: Tetrahydrofuran
CDI: Carbonylimidazol
DCE: Dichlorethan
Ausgangsverbindungen Beispiel I 6-Benzyloxycarbonylamino-chinolin
Zu einer auf 0°C gekühlten, gerührten Lösung von 10,0 g (69,36 mmol) 6-Aminochinolin in 160 ml Wasser und 80 ml THF werden innerhalb von 30 min 13,0 ml (76,28 mmol) Chlorameisensäurebenzylester getropft, wobei pH = 10 durch gleichzeitige Zugabe einer 4 N NaOH Lösung gehalten wird. Man rührt noch 2 h bei 0°C nach, dampft das THF im Vakuum ab und extrahiert den Rückstand mit 3×50 ml Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte werden über MgSO₄ getrocknet, das Lösemittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand durch Chromatographie an 450 g Kieselgel (Toluol : Ethylacetat 1 : 4) gereinigt. Man erhält 11,60 g (60%) der Titelverbindung als Kristalle.
Schmp.: 122°C
Rf = 0,43 (Toluol : Ethylacetat 1 : 4)
MS (EI) m/z = 278 (M⁺)
¹H-NMR (300 MHz, D₆-DMSO): δ = 5,22 (s, 2H, CH₂O); 7,3 - 7,5 (m, 6H, Ph, Chinolin-H); 7,78 (dd, J = 1,5, 9 Hz, 1H, Chinolin-H); 7,96 (d, J = 9 IIz, 1H, Chinolin-H); 8,17 (d, J = 1,5 Hz, 1H, Chinolin H-5); 8,25 (d, J = 9 Hz, 1H, Chinolin-H); 8,77 (m, 1H, Chinolin H-2).
Beispiel II (5R)-3-(Chinolin-6-yl)-5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-on
Eine auf -78°C gekühlte, gerührte Lösung von 3,28 g (11,78 mmol) 6-Benzyl­ oxycarbonylamino-chinolin und 1 mg 1,10-Phenanthrolinhydrat in 30 ml wasser­ freiem THF wird bis zum Farbumschlag langsam mit 4,70 ml (11,78 mmol) einer 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan vesetzt. Danach tropft man 1,67 ml (11,78 mmol) (R)-Glycidylbutyrat zu und erlaubt der Reaktionsmischung sich innerhalb von 16 h auf Raumtemperatur zu erwärmen. Danach werden innerhalb von 15 min 30 ml gesättigte wäßrige NH₄Cl-Lösung zugetropft. Die Wasserphase wird mit 3×60 ml Ethylacetat extrahiert, die organischen Phasen werden ver­ einigt, mit 2×50 ml NaCl-Lösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Nach Abdampfen des Lösemittels im Vakuum, Verreiben des Rückstands mit Ether und Umkristallisation aus 25 ml Ethanol erhält man 1,30 g (45%) der Titelverbindung als farblose Kristalle.
Schmp.: 165°C
Rf= 0,08 (Toluol : Ethylacetat 1 : 4)
MS (DCI, NH3) m/z = 245 (M+H)⁺
¹H-NMR (250 MHz, D₆-DMSO) δ = 3,6 - 3,8 (m, 2H, CH₂O); 4,00 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,25 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,78 (m, 1H, H-5); 5,25 (t, J = 6 Hz, 1H, OH); 7,52 (dd, J = 4, 9 Hz, 1H, Chinolin H-3); 7,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H, Chinolin H-5); 8,02 (d, J = 10 Hz, 1H, Chinolin H-8); 8,3 (m, 2H, Chinolin H-4,7); 8,82 (m, 1H, Chinolin H-2).
Beispiel III (5R)-3-(5-Chinolin-6-yl)-5-methansulfonyloxy-methyl-oxazolidin-2-on
Eine auf 0°C gekühlte, gerührte Lösung von 48,19 g (197 mmol) der Verbindung aus Beispiel II und 33 ml (236 mmol) Triethylamin in 300 ml wasserfreiem Dichlormethan wird langsam mit 19,80 ml (256 mmol) Methansulfonsäurechlorid versetzt. Man rührt 10 min. bei 0-5°C nach und rührt das Gemisch in 700 ml Eiswasser ein. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 100 ml gesättigter NaHCO₃-Lösung und 100 ml Eiswasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Lösemittel wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 50 ml Ether verrührt, abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 46,0 g (72%) der Titelverbindung als farblose Kristalle.
Schmp.: 143°C
Rf= 0,14 (Toluol : Ethylacetat 1 : 9)
MS (DCI, NH3) m/z = 323 (M+H)⁺
¹H-NMR (200 MHz, D₆-DMSO) δ = 3,27 (s, 3H, OSO₂CH₃); 4,00 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,36 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,57 (m, 2H, CH -O); 5,10 (m, 1H, H-5); 7,53 (dd, J = 4, 9 Hz, 1H, Chinolin H-3); 7,93 (d, J = 1,5 Hz, 1H, Chinolin H-5); 8,06 (d, J = 10 Hz, 1H, Chinolin H-8); 8,25 (dd, J = 1,5, 10 Hz, 1H, Chinolin H-7); 8, 36 (d, J = 9 Hz, 1H, Chinolin H-4); 8,84 (m, 1H, Chinolin H-2).
Beispiel IV (5R)-3-(Chinolin-6-yl)-5-azidomethyl-oxazolidin-2-on
Eine gerührte Lösung von 4,71 g (14,60 mmol) der Verbindung aus Beispiel III in 16 ml wasserfreiem DMF wird mit 1,14 g (17,52 mmol) Natriumazid versetzt und 3 h bei 70°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen und rührt in 50 ml Eiswasser ein. Der entstandene Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, drei­ mal mit 20 ml Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 3,50 g (89%) der Titelverbindung als helle Kristalle.
Schmp.: ab 92°C
Rf = 0,20 (Toluol : Ethylacetat 1 : 9)
MS (DCI, NH3) m/z = 270 (M+H)⁺
¹H-NMR (250 MHz, D₆-DMSO) δ = 3,71 (m, 2H, CH₂N₃); 3,95 (dd, J = 6, 8 Hz, 1H, H-4 trans); 4,30 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H, H-4 cis); 4,98 (m, 1H, H-5); 7,52 (dd, J = 9 Hz, 1H, Chinolin H-3); 7,94 (d, J = 1,5 Hz, 1H, Chinolin H-5); 8,06 (d, J = 10 Hz, 1H, Chinolin H-8); 8,25 (dd, J = 1,5 Hz, 10 Hz, 1H, Chinolin H-7); 8,34 (d, J = 9 Hz, 1H, Chinolin H-4); 8,84 (m, 1H, Chinolin H-2).
Beispiel V (5S)-3-(Chinolin-6-yl)-5-aminomethyl-oxazolidin-2-on-Dihydrochlorid
Eine gerührte Lösung von 29,38 g (109 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV in 80 ml 1,2-Dimethoxyethan wird auf 50°C erwärmt. Man tropft langsam 25 ml (130 mmol) Trimethylphosphit zu (Gasentwicklung) und rührt nach beendeter Zugabe nach 2 h bei 90°C nach. Nun tropft man 3,3 ml 6 N HCl zu und rührt nochmals 6,5 h bei 100°C nach. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen und trennt das entstandene Öl ab. Das Öl wird in wenig Acetonitril gelöst, mit 50 ml Toluol versetzt, im Vakuum eingeengt und im Hochvakuum über NaOH getrocknet. Man erhält 30,5 g (99%) der Titelverbindung. Der Hartschaum wird aus Ethanol umkristallisiert.
Schmp.: 80°C (Zers.)
Rf= 0,37 (Acetonitril : Wasser 4 : 1)
MS (FAB) m/z = 244 (M+H)⁺
¹H-NMR (250 MHz, D₆-DMSO) δ = 3,35 (m, 2H, -CH₂NH₂); 4,08 (dd, J = 7, 9 Hz, 1H, H-4 trans); 4,39 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H, H-4 cis); 5,10 (m, 1H, H-5); 7,90 (dd, J = 4, 9 Hz, 1H, Chinolin H-3); 8,17 (d, J = 1,5 Hz, 1H, Chinolin H-5); 8,3 - 8,6 (m, 3H, Chinolin H-8, 7,5); 8,90 (d, J = 9 Hz, 1H, Chinolin H-4); 9,10 (m, 1H, Chinolin H-2).
Beispiel VI (5S)-3 (Chinolin-6-y1)-5-acetylaminomethyl-oxazolidin-2-on
Eine gerührte Lösung von 30,0 g (108 mmol) der Verbindung aus Beispiel V in 240 ml THF wird mit einer Lösung von 10 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser versetzt, wobei pH 7,1 entsteht. Dazu tropft man bei 0-5°C langsam 11,6 ml (120 mmol) Acetanhydrid in 12 ml THF und hält pH = 9 durch gleichzeitige Zugabe einer 5 N wäßrigen NaOH-Lösung. Man rührt 1 h bei 0°C nach und dampft das Lösemittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird mit 2×40 ml Wasser gut verrührt, abgetrennt und im Hochvakuum über Sicapent getrocknet. Man erhält 19,16 g (62%) der Titelverbindung als farblose Kristalle.
Schmp.: 146°C
Rf = 0,33 (Dichlormethan : Methanol 9 : 1)
MS (FAB) m/z = 286 (M+H)⁺
¹H-NMR (250 MHz, D₆-DMSO) δ = 1,85 (s, 3H, COCH₃); 3,50 (t, J = 6,5 Hz, 2H, CH₂N); 3,90 (dd, J = 7, 9 HZ, 1H, H-4 trans); 4,28 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H, H- 4 cis); 4,80 (m, 1H, H-5); 7,52 (dd, J = 4, 9 Hz, 1H, Chinolin H-3); 7,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H, Chinolin H-5); 8,05 (d, J = 10 Hz, 1H, Chinolin H-8); 8,25 (dd, J = 1-5, 10 Hz, Chinolin H-7); 8,34 (d, J = 9 Hz, 1H, Chinolin H-4); 8,82 (m, 1H, Chinolin H-2).
Beispiel VII (5R)-3-(Chinolin-6-yl)-5-acetylaminomethyl-oxazolidin-2-on-N-1-oxid
Eine gerührte Lösung von 500 mg (1,75 mmol) der Verbindung aus Beispiel VI in 5 ml Dichlormethan wird mit 832 mg (3,85 mmol) 80%iger m-Chlorperbenzosäure versetzt und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Reaktionsmi­ schung in 20 ml gesättigter wäßrige Na₂CO₃-Lösung eingerührt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und im Vakuum eingedampft. Man gibt 25 ml Toluol und 1,5 g Kieselgel zu und dampft erneut ein. Der Rückstand wird durch Chromato­ graphie an 50 g Kieselgel (Dichlormethan : Methanol 4 : 1) gereinigt. Die produkt­ haltigen Fraktionen werden vereinigt und mit 200 ml Ether versetzt. Der entstan­ dene Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und im Hochvakuum getrock­ net. Man erhält 453 mg (86%) der Titelverbindung als farblose Kristalle.
Schmp.: 191°C (Zers.)
Rf = 0,15 (Dichlormethan : Methanol 9 : 1)
MS (FAB) m/z = 302 (M+H)⁺
¹H-NMR (300 MHz, D₆-DMSO): δ = 1,85 (s, 3H, COCH₃); 3,50 (m, 2H, CH₂N); 3,91 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,28 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,82 (m, 1H, H-5); 7,3-7,5 (m, 2H); 7,9 (m, 1H); 8,0 (s, 1H, Chinolin H-5); 8,3 (m, 1H); 8,50 (m, 1H, Chinolin H-2).
Herstellungsbeispiele Beispiel 1 (5S)-3-(2-Oxo-1,2-dihydro-chinolin-6-yl)-5-acetylaminomethyl-oxazoli-din-2-on Methode A
Eine Suspension von 2,73 g (9,10 mmol) des N-Oxids aus Beispiels VII und 2,59 g (13,59 mmol) p-Toluolsulfonsäurechlorid in 35 ml Chloroform wird mit 27,20 ml (27,20 mmol) einer 10%igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung versetzt und 4 h bei Raumtemperatur gut durchgerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und an 100 g Kieselgel (Acetonitril : Wasser 95 : 5) chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden gesammelt, das Löse­ mittel wird im Vakuum abgedampft und das erhaltene Produkt wird im Hoch­ vakuum getrocknet. Man erhält 2,34 g (86% d.Th.) der Titelverbindung als hell­ beige Kristalle.
Schmp.: ab 207°C (Zers.)
Rf = 0,40 (Acetonitril : Wasser 9 : 1)
MS (DCI, NH-): m/z = 302 (M+H)⁺, 319 (M+NH₄)⁺
¹H-NMR (200 MHz, D₆-DMSO): δ = 1,85 (s, 3H, CH₃CO); 3,42 (t, J = 6,5 Hz, 2H, CH₂N); 3,78 (dd, J = 7,9 Hz, 1H, H-4 trans); 4,15 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,75 (m, 1H, H-5); 6,52 (d, J = 10 Hz, 1H, H-3′); 7,32 (d, J = 10 Hz, 1H, H- 4′); 7,73 (d, J = 2 Hz, 1H, H-5′); 7,80 (dd, J = 2, 10 Hz, 1H, H-7′); 7,91 (d, J = 10 Hz, 1H, H-8′); 8,27 (m, 1H, CONH); 11,73 (bs, 1H, NH).
Methode B
Eine gerührte Suspension von 652 mg (1,90 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 in 20 ml wasserfreiem Methanol wird mit 66 mg (0.20 mmol) Caesiumcarbonat versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand wird mit 30 ml Ether verrührt. Der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit 25 ml Wasser und 5 ml Ether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 358 mg (57%) der Titelverbindung als helle Kristalle.
Schmp.: 232-233°C
Die übrigen physikalischen Daten sind identisch mit der nach Methode A erhaltenen Verbindung.
Beispiel 2 (5S)-5-[(Bisacetyl)aminomethyl]-3-(2-oxo-1,2-dihydro-chinolin-6-yl)--oxazolidin-2-on
Eine gerührte Suspension von 5,45 g (10,53 mmol) des wasserfreien N-Oxids aus Beispiel VII in 50 ml Essigsäureanhydrid wird 24 h zum Rückfluß erhitzt, wobei eine klare Lösung entsteht. Das Gemisch darf abkühlen und wird am Rotations­ verdampfer zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit 30 ml Toluol versetzt und erneut zur Trockene eingeengt. Dieser Vorgang wird noch zweimal wieder­ holt, dann wird das Rohprodukt durch Filtration an 10 g Kieselgel (Dichlormethan : Methanol 95 : 5) und durch Chromatographie an 100 g Kieselgel (Acetonitril : Wasser 98 : 2) gereinigt. Man erhält 1,84 g (58%) der Titelverbindung.
Schmp.: 135-137°C
Rf = 0,33 (Dichlormethan : Methanol 9.1) / 0,48 (Acetonitril : Wasser 95 : 5)
MS (DCI, NH3) m/z = 344 (M+H)⁺
¹H-NMR (200 MHz, D₆-DMSO) δ = 2,38 (s, 6H, CH₃CO); 3,84 (dd, J = 7, 9 Hz, 1H- H4 trans); 4,10 (m, 2H, CH₂N); 4,20 (dd, J = 9, 10 Hz, IH, H-4 cis); 4,82 (m, 1H, H-5); 6,52 (d, J = 10 Hz, 1H, H-3′); 7,33 (d, J = 10 Hz, 1H, H-4¹); 7,78 (m, 2H; H-5′, H-7); 7,92 (d, J = 10 Hz, 1H, H-8′); 11,78 (bs, 1H, NH). IR (KBr) ν = 3449, 1735, 1701, 1654, 1560, 1507, 1437 cm-1
Beispiel 3 (5S)-3-(1-Methyl-2-oxo-1,2-dihydro-chinolin-6-yl)-5-acetylaminomethy-loxazolidin- 2-on
Eine Suspension von 100 mg (0,33 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 und 1,36 mg (0,99 mmol) Kaliumcarbonat in 4 ml wasserfreiem DMf wird mit 67 µl (1,73 mmol) Jodmethan versetzt und 1 h bei 70°C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingeengt, der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 20 ml Wasser und 10 ml Dichlormethan versetzt, die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase wird mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über MgSO₄ getrocknet. Das Lösemittel wird im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wird durch Chromatographie an 10 g Kieselgel (Dichlormethan : Methanol 95 : 5) gereinigt. Man erhält 60 mg (59%) der Titelverbindung als farblose Kristalle.
Schmp.: 252°C
Rf = 0,29 (Dichlormethan : Methanol 9 : 1)
MS (DCI, NH3) m/z = 316 (M+H)⁺
¹H-NMR (200 MHz, D₆-DMSO) δ = 1,85 (s, 3H, CH₃CO); 3,44 (m, 2H, CH₂N); 3,60 (s, 3H, NCH₃); 3,81 (dd, J = 7, 9 Hz, 1H, H-4 trans); 4,17 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,78 (m, 1H, H-5); 6,65 (d, J = 10 Hz, 1H, H-3¹); 7,59 (d, J = 10 Hz, 1H, H-4′); 7,80 (d, J = 1,5 Hz, 1H, H-5′); 7,92 (m 2H, H-7′, H-8′); 8,28 (t, J = 6 Hz, IH, CONH).
IR (KBr): ν = 3291, 1740, 1664, 1560, 1449, 1231, 1116, 812, 536 cm-1
Wie für Beispiel 3 beschrieben erhielt man durch Alkylierung der Verbindung aus Beispiel 1 mit den entsprechenden Alkyliodiden die in Tabelle 1 aufgeführten Produkte:
Tabelle 1
Beispiel 9 (5S)-3-(1-[Acetamido-2-yl]-2-oxo-1,2-dihydro-chinolin-6-yl)-5-acetyl-aminomethyl- oxazolidin-2-on
Eine Lösung von 10 mg (0,03 mmol) der Cyanoverbindung aus Beispiel 5 in 0,2 ml Aceton wird mit 60 µl (0.06 mmol) einer 1M wäßrigen Kaliumcarbonat- Lösung und mit 40 µl (0,18 mmol) 30% H₂O₂ versetzt und 2 h bei Raumtempera­ tur gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung mit 1 ml Toluol versetzt, im Va­ kuum zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird durch Chromatographie an 1 g Kieselgel (Dichlormethan : Methanol 95 : 5) gereinigt. Man erhält 7,2 mg (66%) der Titelverbindung als farblose Kristalle.
Rf = 0,11 (Dichlormethan : Methanol 9 : 1)
MS (DCI, NH3) m/z = 359 (M+H)⁺, 376 (M+NH-)⁺
¹H-NMR (200 MHz, D₆-DMSO): δ = 1,85 (s, 3H, COCH₃); 3,45 (m, 2H, CH₂N); 3,79 (dd, J = 6, 9 Hz, 1H, H-4 trans); 4,18 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,77 (m, 1H, H-5); 4,88 (s, 2H, NCH₂CON); 6,65 (d, J = 10 Hz, 1H, H-3′); 7,27 (bs, 1H, CONH₂); 7,32 (d, J = 10 Hz, 1H, H-4¹); 7,70 (bs, 1H, CONH₂); 7,85 (m, 2H, H-5′, H-7′); 7,96 (d, J = 10 Hz, 1H, H-8′); 8,28 (t, J= 6,5 Hz, 1H, CONHCH₂).
Beispiel 10 (5S)-3-(1-Hydroxymethyl-2-oxo-1,2-dihydro-chinolin-6-yl)-5-acetamino-methyl- oxazolidin-2-on
Eine gerührte Suspension von 100 mg (0,33 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 in 3,3 ml (3,3 mmol) 30%iger wäßriger Formalinlösung wird 2 h zum Rückfluß erhitzt. Danach wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 10 ml Toluol versetzt und erneut eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wird mit 5 ml Ether verrieben, abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 104 mg (95%) der Titelverbindung als helles Pulver.
Beispiel 11 (5S)-3-(1-N,N-[Dimethylamino-methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-chinolin-6-yl-)-5- acetaminomethyl-oxazolidin-2-on
500mg (0,48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 wird in 5 ml heißem Ethanol gelöst, mit 0,36 ml 30%iger wäßriger Formalinlösung und 46 µl (0,53 mmol) 51%iger wäßriger Dimethylamin-Lösung versetzt und 8 h zum Rückfluß erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgte wie für Beispiel 9 beschrieben. Man erhält 139 mg (81%) der Titelverbindung als Feststoff.
Beispiel 12 (5S)-3-(1-Methansulfonyl-2-oxo-1,2-dihydro-chinolin-6-yl)-5-acetylam-inomethyl- oxazolidin-2-on
Eine auf 0°C gekühlte, gerührte Lösung von 100 mg (0,33 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 und 0,56 ml (3,96 mmol) Triethylamin in 10 ml wasserfreiem Dichlormethan wird langsam mit 0,27 ml (3,44 mmol) Methansulfonsäurechlorid versetzt. Man rührt 4 h bei 20°C nach und rührt das Gemisch in 5 ml Eiswasser ein. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 5 ml gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Lösemittel wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird durch Chromatographie an 5 g Kieselgel (Dichlormethan : Methanol 95 : 5) gereinigt. Man erhält 224 mg (20%) der Titelverbindung als farblose Kristalle.
Schmp.: 171-173°C
Rf = 0,72 (Acetonitril : Wasser 95 : 5)
MS (FAB) m/z = 380 (M+H)⁺ 402 (M+Na)⁺
¹H-NMR (200 MHz, D₆-DMSO) δ = 1,84 (s, 3H, COCH₃); 3,48 (t, J = 6 Hz, 2H, CH₂N); 3,79 (s, 3H, CH₃SO₂); 3,90 (dd, J = 7, 9 Hz, 1H, H-4 trans); 4,27 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H, H-4 cis); 4,80 (m, 1H, H-5); 7,42 (d, J = 10 Hz, 1H, H-3′); 8,03 (m, 2H, H-4′, H-5′); 8,30 (m, 7H, H-7′, CONH); 8,59 (d, J = 10 Hz, 1H, H-8′). IR (KBr) y = 3338, 1734, 1654, 1600, 1549, 1517, 1364, 1170, 1140, 986, 813, 528 cm-1
Beispiel 13 (5S)-3-(1-[3-Chlorbenzoyl]-2-oxo-1,2-dihydro-chinolin-6-yl)-acetamin-omethyl­ oxazolidin-2-on
Zu einer gerührten, auf 0°C gerührt, auf 0°C gekühlten Lösung von 150 mg (0,50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 und 0,21 ml (1,50 mmol) Triethylamin in 5 ml wasserfreiem DMF gibt man langsam 175 mg (1,00 mmol) 3-Chlorben­ zoylchlorid. Man rührt 2 h bei 0°C nach, verdünnt mit 20 ml Wasser und 50 ml Dichlormethan, trennt die organische Phase ab, extrahiert die wäßrige Phase mehrfach mit 5 ml Dichlormethan und trocknet die vereinigten organischen Ex­ trakte über MgSO₄. Nach Abdampfen des Lösemittels im Vakuum, Reinigen des Rohproduktes durch Chromatographie und Verreiben des Rückstands an 15 g Kie­ selgel (Dichlormethan : Methanol 95 : 5) mit Ether erhält man 95 mg (43%) der Titelverbindung als Kristalle.
Schmp.: 172-174°C
Rf = 0,47 (Dichlormethan : Methanol 9 : 1)
MS (DCI, NH-): m/z = 440 (M+H)⁺
¹H-NMR (300 MHz, D₆-DMSO): δ = 1,86 (s, 3H, COCH₃); 3,50 (t, J = 6 Hz, 2H, CH₂N); 3,92 (dd, J = 7, 9 Hz, 1H, H-4 trans); 4,30 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,82 (m, 1H, H-5); 7,56 (d, J = 10 Hz, 1H, H-3′); 7,65-8,35 (m, 8H, H- arom., CONH); 8,58 (d, J = 9 Hz, 1H, H-8′).
IR (KBr): γ = 3284, 1740, 1654, 1560, 1517, 1424, 1258, 1216, 888, 740 cm-1
Beispiel 14 (5S)-5-(N-Acetyl,N-(2-cyanoethyl)aminomethyl-3-(2-oxo-1,2-dihydro-ch-inolin-6- yl)-oxazolidin-2-on
Zu einer gerührten, auf 0°C gekühlten Suspension von 16 mg (0.40 mmol) Natriumhydrid (60% in Öl) in 2 ml wasserfreiem DMF gibt man portionsweise 100 mg (0,33 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 und rührt bis zum Ende der Wasserstoffentwicklung. Zu der entstandenen klaren Lösung tropft man innerhalb von 5 min 65 µl (0,99 mmol) Acrylnitril. Das Kühlbad wird entfernt, und nach 15 min. wird die Reaktion durch Zugabe von 1 ml 1 N Zitronensäure abgebrochen. Das Reaktionsgemisch wird in eine Mischung aus 10 ml Dichlor­ methan und 5 ml Wasser gegossen und gut durchgerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, die Wasserphase wird mehrmals mit 5 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten Extrakte werden über MgSO₄ getrocknet. Das Lösemittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand durch Chromatographie an 5 g Kieselgel (Dichlormethan : Methanol 95 : 5) gereinigt. Man erhält 30 mg (26%) der Titelverbindung als farblose Kristalle.
Schmp.: 124-125°C
Rf = 0, 17 (Dichlormethan : Methanol 9 : 1)
MS (FAB) m/z = 355 (M+H)⁺
¹H-NMR (250 MHz, D₆-DMSO) δ =2,08, 2,12 (s, 3H, COCH₃); 2,70-2,90 (m, 2H, CH₂CN); 3,5-3,9 (m, 5H, CH₂N, H-4 trans); 4,15 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,90 (m, 1H, H-5); 6,52 (d, J = 10 Hz, 1H, H-3′); 7,31 (d, J = 10 Hz, 1H, H- 4′); 7,80 (m, 2H, H-5′, H-7′); 7,91 (dd, J = 2, 10 Hz, 1H, H-8′); 11,90 (bs, 1H, NH).
In Analogie zu Beispiel 14 erhält man die in Tabelle 2 beschriebenen Michaeladdukte:
Tabelle 2
Beispiel 16 (5S)-3-(1-[N,N′-Dimethyl-ureido-carbonyl]-2-oxo-1,2-dihydro-chinolin--6-yl)-5- acetylaminomethyl-oxazolidin-2-on
Eine Suspension von 100 mg (0,33 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 in 1,8 ml DMF wurde mit 0,58 ml (10,0 mmol) Methylisocyanat und 0,69 ml (5,0 mmol) Triethylamin versetzt und 100 h bei 50°C gerührt. Danach darf die Reaktionsmischung abkühlen und die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an 25 g Kieselgel (Dichlor­ methan : Methanol 95 : 5) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen werden gesam­ melt und das Lösemittel wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in 0,2 ml Dichlormethan : Methanol 95 : 5 gelöst und durch langsame Zugabe von 2 ml Ether und 2 ml Pentan gefällt. Man erhält 22 mg (19%) der Titelverbindung als helle Kristalle.
Schmp.: ab 112°C (Zers.)
Rf = 0,14 (Dichlormethan : Methanol 9 : 1)
MS (FAB) m/z = 416 (M+H)⁺, 438 (M+Na)⁺
¹H-NMR (200 MHz, D₆-DMSO): δ = 1,85 (s, 3H, COCH₃); 2,85 (m, 3H, CH₃N); 2,96 (s, 3H, CH₃N); 3,44 (t, J = 5 Hz, 2H, CH₂N); 3,81 (dd, J = 6, 9 Hz, 1H, H-4 trans); 4,19 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,78 (m, 1H, H-5); 5,73 (bs, 1H, CONHCH₃); 6,72 (d, J = 10 Hz, 1H, H-3′); 7,30 (d, J = 10 Hz, H-4′); 7,90 (m, 2H, H-5′, H-7′); 8,12 (d, J = 10 Hz, 1H, H-8′); 8,28 (t, J = 6 Hz, 1H, CONHCH₂).

Claims (11)

1. Oxazolidinon-Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welcher
A für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,
D für Wasserstoff oder für Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 9 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyano, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy, Pyridyl, Phenyl, Carboxyl, Carb­ oxamido, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Naphthyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlen­ stoffatomen, und/oder durch eine Gruppe der Formel substituiert ist, worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R², R³, R⁴, R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, oder
R² und R³ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperazinyl- oder Piperidyl­ ring bilden, die gegebenenfalls, auch über die freie N-Funk­ tion, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
b eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R⁵ und R⁸ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen, Benzyl, Phenyl oder Tolyl bedeuten, oder
D für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoff­ atomen steht, das gegebenenfalls durch Trifluormethyl, Trichlorme­ thyl oder eine Gruppe der Formel -OR⁹ substituiert ist,
worin
R⁹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, oder
D für eine Gruppe der Formel -(CT)d-NR¹⁰R¹¹, -(CO)e-NR¹²-CO- NR¹³R¹⁴, -NR¹⁵-SO₂R¹⁶, R¹⁷R¹⁸-N-SO₂-, R¹⁹-S(O)f oder -CO-R²⁰ steht, worin
T ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
d und e gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung a haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁷ und R¹⁸ die jeweils oben angegebene Bedeutung von R², R³ und R⁴ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
f die oben angegebene Bedeutung von b hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R¹⁶ und R¹⁹ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R⁵ und R⁸ haben,
R²⁰ Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebe­ nenfalls durch Halogen substituiert ist,
E und L gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Carboxy, Halogen, Cyano, Formyl, Trifluormethyl, Nitro,
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen stehen,
R¹ für Azido, Hydroxy oder für eine Gruppe der Formel -OR²¹, O-SO₂R²² oder -NR²³R²⁴ steht, worin
R², geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen oder eine Hydroxyschutzgrupppe bedeutet,
R²² geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlen­ stoffatomen, Phenyl oder Toluolyl bedeutet
R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und
Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, tert.-Butoxycarbonyl, Fluorenyloxy­ carbonyl oder Benzyloxycarbonyl bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh­ lenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Cyano oder Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
R²³ und/oder R²⁴ eine Gruppe der Formel -CT′-R²⁵, P(O)(OR²⁶)(OR²⁷) oder -SO₂-R²⁸ bedeutet, worin
T′ die oben angegebene Bedeutung von T hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R²⁵ Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluor­ methyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyloxy oder Wasserstoff bedeutet, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Cyano, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
geradkettiges oder verzweigtes Thioalkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
eine Gruppe der Formel -NR²⁹R³⁰ bedeutet, worin
R²⁹ und R³⁰ gleich oder verschieden sind und Was­ serstoff, Phenyl oder geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen bedeuten, oder
R²⁶ und R²⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R²⁸ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
und deren Salze und Isomere.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 in welcher
A für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,
D für Wasserstoff Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyano, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Pyridyl, Phenyl, Carboxyl, Carboxamido, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy­ carbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Naphthyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)a-NR²R³, R⁴-N-SO₂-R⁵, R⁶R⁷-N-SO₂- oder R⁸-S(O)b substituiert ist, worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R², R³, R⁴, R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, oder
R² und R³ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperazinyl- oder Piperidyl­ ring bilden, die gegebenenfalls, auch über die freie N-Funk­ tion, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
b eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R⁵ und R⁸ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen, Benzyl, Phenyl oder Tolyl bedeuten, oder
D für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen steht, das gegebenenfalls durch Trifluormethyl, Trichlorme­ thyl oder eine Gruppe der Formel -OR⁹ substituiert ist,
worin
R⁹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, oder
D für eine Gruppe der Formel -(CT)d-NR¹⁰R¹¹, -(CO)e-NR¹²-CO- NR¹³R¹⁴, -NR¹⁵-SO₂R¹⁶, R¹⁷R¹⁸-N-SO₂-, R¹⁹-S(O)f oder -CO-R²⁰
steht, worin
T ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
d und e gleich oder verschieden sind und
die oben angegebene Bedeutung von a haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁷ und R¹⁸ die jeweils oben angegebene Bedeutung von R², R³ und R⁴ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
f die oben angegebene Bedeutung von b hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R¹⁶ und R¹⁹ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R⁵ und R⁸ haben,
R²⁰ Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist,
E und L gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl oder Trifluor­ methyl steht,
R¹ für Azido, Hydroxy oder für eine Gruppe der Formel -OR²¹, O- SO₂R²² oder -NR²³R²⁴ steht, worin
R²¹, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlen­ stoffatomen oder Benzyl bedeutet,
R²² geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen, Phenyl oder Toluolyl bedeutet
R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und
Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, tert.Butoxycarbonyl oder Benzyloxy­ carbonyl bedeuten, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Cyano oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
R²³ und/oder R²⁴ eine Gruppe der Formel -CT¹-R²⁵, P(O)(OR²⁶)(OR²⁷) oder -SO₂-R²⁸ bedeutet, worin
T′ die oben angegebene Bedeutung von T hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R²⁵ Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyloxy oder Wasserstoff bedeutet, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cyano, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
geradkettiges oder verzweigtes Thioalkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
eine Gruppe der Formel -NR²⁹R³⁰ bedeutet, worin
R²⁹ und R³⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff­ atomen bedeuten,
R²⁶ und R²⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R²⁸ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
und deren Salze und Isomere.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 in welcher
A für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,
D für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Allyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoff­ atomen steht, das gegebenenfalls durch Cyano, Hydroxy, Trifluor­ methyl, Fluor, Chlor, Phenyl, Carboxyl, Carboxamido, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)a-NR²R³, R⁴-N-SO₂-R⁵, R⁶R⁷N-SO₂- oder R⁸-S(O)b substituiert ist, worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R², R³, R⁴, R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
b eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R⁵ und R⁸ gleich oder verschieden sind und
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen, Benzyl, Phenyl oder Tolyl bedeuten, oder
D für eine Gruppe der Formel -(CT)d-NR¹⁰R¹¹, -(CO)e-NR¹²CO- NR¹³R¹⁴, -NR¹⁵-SO₂R¹⁶, R¹⁷R¹⁸N-SO₂-, R¹⁹-S(O)f oder -CO-R²⁰ steht, worin
T ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
d und e gleich oder verschieden sind und
die oben angegebene Bedeutung von a haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁷ und R¹⁸ die jeweils oben angegebene Bedeutung von R², R³ und R⁴ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
f die oben angegebene Bedeutung von b hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R¹⁶ und R¹⁹ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R⁵ und R⁸ haben,
R²⁰ Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist,
E und L gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Fluor stehen,
R¹ für Azido, Hydroxy oder für eine Gruppe der Formel -OR²¹, O- SO₂R²² oder -NR²³R²⁴ steht, worin
R², geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen bedeutet,
R²² Methyl oder Toluolyl bedeutet,
R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und
Cyclopropyl, Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, tert.- Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl bedeuten, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Cyano oder Methoxycarbonyl substituiert ist, oder
R²³ und/oder R²⁴ eine Gruppe der Formel -CT′-R²⁵ bedeutet, worin
T′ die oben angegebene Bedeutung von T hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R²⁵ Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyloxy oder Wasserstoff bedeutet, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Cyano, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
geradkettiges oder verzweigtes Thioalkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
eine Gruppe der Formel -NR²⁹R³⁰ bedeutet, worin
R²⁹ und R³⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Methyl oder Ethyl bedeuten, oder
und deren Salze und Isomere.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 in welcher
E und L für Wasserstoff stehen und der Oxazolidinonrest in den Positionen 6 oder 7 an den 1,2-Dihydrochinolinylring angebunden ist.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] N-Oxide der allgemeinen Formel (II) in welcher
E und L die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und
R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, vorzugsweise aber für den Rest der Formel -NH-CO-NR³, steht, worin
R³¹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen bedeutet,
durch Umsetzung mit Ac₂O oder p-TsCl/K₂CO₃ in inerten Lösemitteln zunächst in die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) in welcher
R¹, E und L die oben angegebene Bedeutung haben und
A′ für Sauerstoff steht, umsetzt, oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) in welcher
E und L die oben angegebene Bedeutung haben,
R³, für C₁-C₄-Acyl oder Alkoxycarbonyl steht,
mit Alkylierungsmitteln der allgemeinen Formel (III)D′-X (III),in welcher
D′ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung von D hat aber nicht für Wasserstoff steht, und
X für Trifluormethansulfonat oder Halogen steht, in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base umsetzt,
und gegebenenfalls die anderen unter R¹ aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden einführt, oder
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) in welcher
A′, D′, E und L die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst durch Umsetzung mit Lithiumalkylen in Ethern und R-Glyci­ dylbutyrat der Formel (V) in die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic) in welcher
A′, D′, E und L die oben angegebene Bedeutung haben, überführt,
durch Umsetzung mit (C₁-C₄)-Alkyl- oder Phenylsulfonsäurechloriden in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (Id) in welcher
A′, D′, E und L die oben angegebene Bedeutung haben und
R²² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, überführt,
anschließend mit Natriumazid in inerten Lösemitteln die Azide der allgemeinen Formel (Ie) in welcher
A′, D′, E und L die oben angegebene Bedeutung haben, herstellt,
in einem weiteren Schritt durch Umsetzung mit Alkylphosphiten oder PPh₃ in inerten Lösemitteln und mit Säuren in die Amine der allgemeinen Formel (If) in welcher
A′, D′, E und L die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
und durch Umsetzung mit Acetanhydrid oder anderen Acylierungsmitteln der allgemeinen Formel (VI)R³²-CT′-R²⁵ (VI),in welcher
R²⁵ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
T′ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung von T hat und
R³² für Halogen oder für den Rest -OCOR²⁵ steht,
in inerten Lösemitteln die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ig) in welcher
A′, D′, E, L, T′ und R²⁵ die oben angegebene Bedeutung haben herstellt,
und im Fall A = S beispielsweise Verbindungen der allgemeinen Formel (Ig) einer Schwefelung der Amidfünktion mit Lawessons-Reagenz oder P₂S₅ in Toluol oder 1,2-Dimethoxyethan unterzieht.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher
R¹, E und L die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) in welcher
A′ für Sauerstoff steht,
D′ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung von D hat aber nicht für Wasserstoff steht, und
E und L die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) in welcher
R¹, E und L die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
10. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln.
11. Arzneimittel enthaltend Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4.
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JP9015889A JPH09194478A (ja) 1996-01-16 1997-01-13 ２−オキソ−および２−チオ−１，２−ジヒドロキノリニル−オキサゾリジノン類
NZ314057A NZ314057A (en) 1996-01-16 1997-01-13 2-oxo and 2-thio-1,2-dihydroquinolinyl-oxazolidinone derivatives as antibacterial medicaments
IL11999497A IL119994A0 (en) 1996-01-16 1997-01-13 2-oxo- and 2-thio-1,2-dihydroquinolinyl-oxazolidinones their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA002194945A CA2194945A1 (en) 1996-01-16 1997-01-13 2-oxo- and 2-thio-1,2- dihydroquinolinyl-oxazolidinones
YU1097A YU1097A (sh) 1996-01-16 1997-01-14 2-okso i 2-tio-1,2-dihidrohinolinil-oksazolidinoni
PL97317930A PL317930A1 (en) 1996-01-16 1997-01-14 Oxalydine compounds, method of obtaining them and therapeutic agents
PE1997000019A PE35398A1 (es) 1996-01-16 1997-01-14 2-oxo y 2-tio-1,2-dihidroquinolinil-oxazolidinonas
ARP970100134A AR005458A1 (es) 1996-01-16 1997-01-14 2-oxo-y 2-tio-1,2-dihidroquinolinil-oxazolidinonas, procedimiento para su produccion, el uso de las mismas para la produccion de un medicamento ymedicamentos que los contienen
BG101131A BG62257B1 (bg) 1996-01-16 1997-01-14 2-оксо и 2-тио-1,2-дихидрохинолинилоксазолидинони
MXPA/A/1997/000419A MXPA97000419A (en) 1996-01-16 1997-01-15 2-oxo and -tio-1, 2-dihydroquinolinyl-oxazolidine
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SK58-97A SK5897A3 (en) 1996-01-16 1997-01-15 2-oxo and 2-thio-1,2-dihydroquinolinyl-oxazolidinones, method for producing them, their use and pharmaceutical composition containing same
CO97001471A CO4520188A1 (es) 1996-01-16 1997-01-15 2-oxo y 2-tio-1,2-dihidroquinolinil-oxazolidinonas
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SG1997000088A SG46764A1 (en) 1996-01-16 1997-01-15 2-oxo-and 2-thio-1,,2-dihydroquinolinyl-oxazolidinones
HU9700126A HUP9700126A3 (en) 1996-01-16 1997-01-15 2-oxo- and 2-thio-1,2-dihydroquinolinyl-oxazotidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them, process for producing the compounds and intermediates of them
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YU (1) YU1097A (de)
ZA (1) ZA97302B (de)

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999037641A1 (de) * 1998-01-22 1999-07-29 Bayer Aktiengesellschaft Neue mit bicyclen substituierte oxazolidinone
US6069145A (en) * 1996-01-27 2000-05-30 Zeneca Limited Piperazinonephenyloxazolidinone derivatives and their use as antibacterial agents
US6239152B1 (en) 1998-01-23 2001-05-29 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
WO2002059116A2 (en) * 2000-12-21 2002-08-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimicrobial quinolone derivatives and use of the same to treat bacterial infections
WO2003031441A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-17 Morphochen Aktiengesellschaft Für Kombinatorische Chemie Multiple action compounds
WO2008071961A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-19 Astrazeneca Ab 2-quinolinone and 2-quinoxalinone- derivatives and their use as antibacterial agents
US7820823B2 (en) 2001-10-04 2010-10-26 Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kominatorische Chemi Dual action antibiotics
CN102015698A (zh) * 2008-02-22 2011-04-13 埃科特莱茵药品有限公司 噁唑啶酮衍生物
US8124772B2 (en) 2003-09-03 2012-02-28 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Intermediate products for producing oxazolidinone-quinolone hybrids
US8124602B2 (en) 2005-06-16 2012-02-28 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
US8158797B2 (en) 2003-12-18 2012-04-17 Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics
US8268812B2 (en) 2003-04-30 2012-09-18 Morphochem Aktiengesellschaft fül Kombinatorische Chemie Use of oxazolidinone-quinoline hybrid antibiotics for the treatment of anthrax and other infections
US8501774B2 (en) 2003-12-18 2013-08-06 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU753988B2 (en) 1998-06-05 2002-10-31 Astrazeneca Ab Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
MY127336A (en) * 2000-03-22 2006-11-30 Upjohn Co Container for linezolid iv solution
US6514529B2 (en) 2000-03-22 2003-02-04 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone tablet formulation
GB0009803D0 (en) * 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DK1301207T3 (da) 2000-06-30 2005-10-10 Pharmacia & Upjohn Co Llc Sammensætninger til behandling af bakterieinfektioner indeholdende en oxazolidinonforbindelse, sulbactam og ampicillin
US7141588B2 (en) * 2002-02-25 2006-11-28 Pfizer, Inc. N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
AR038536A1 (es) * 2002-02-25 2005-01-19 Upjohn Co N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados
WO2004014897A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-19 Pharmacia & Upjohn Company Llc N-aryl-2-oxazolidinones and their derivatives
WO2004026848A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-01 Lupin Limited Oxazolidinone derivatives, process for their preperation and their use as antimycobacterial agents
AR042086A1 (es) * 2002-11-21 2005-06-08 Upjohn Co N-aril-2- oxazolidinon -5- carboxamidas y sus derivados, usados como agentes antibacterianos
ES2312839T3 (es) * 2002-12-04 2009-03-01 Glaxo Group Limited Quinolinas y sus derivados nitrogenados y su uso como agentes antibacterianos.
JP2006516991A (ja) * 2003-02-07 2006-07-13 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 抗菌剤
EP1594494A1 (de) * 2003-02-07 2005-11-16 Warner-Lambert Company LLC Mittels bizyklischem ring n-substituierte oxazolidinon-derivate zur verwendung als antibakterielle wirkstoffe
US20040204463A1 (en) * 2003-04-01 2004-10-14 Harris Christina Renee N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
US7304050B2 (en) * 2003-09-16 2007-12-04 Pfizer Inc. Antibacterial agents
US7494578B2 (en) * 2004-03-01 2009-02-24 Atotech Deutschland Gmbh Iron-phosphorus electroplating bath and method
US20080262056A1 (en) * 2004-08-06 2008-10-23 Pfizer Inc Oxindole Oxazolidinones as Antibacterial Agents
US20100144717A1 (en) * 2006-12-15 2010-06-10 Janelle Comita-Prevoir 2-quinolinone and 2-quinoxalinone-derivatives and their use as antibacterial agents
US10160726B2 (en) * 2014-08-06 2018-12-25 Novartis Ag Quinolone derivatives as antibacterials
KR20220055171A (ko) * 2020-10-26 2022-05-03 주식회사 아이비스바이오 포말리도마이드로부터 3,6'-디티오포말리도마이드를 선택적으로 합성하는 방법

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4705799A (en) * 1983-06-07 1987-11-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl benzenes useful as antibacterial agents
US4965268A (en) * 1987-10-09 1990-10-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4801600A (en) * 1987-10-09 1989-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
CA1320730C (en) * 1987-10-16 1993-07-27 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4942183A (en) * 1987-10-16 1990-07-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5254577A (en) * 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5164510A (en) * 1988-09-15 1992-11-17 The Upjohn Company 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
DE68918792T2 (de) * 1988-09-15 1995-03-30 Upjohn Co 5-Indolinyl-5-beta-amidomethyloxazolidin-2-one, 3-(substituierte kondensierte)phenyl-5-beta amidomethyloxazolidin-2-one und 3-(Nitrogen-substituierte)phenyl-5-beta-amidomethyloxazolidin-2-one.
JP2669579B2 (ja) 1991-10-23 1997-10-29 エーザイ株式会社 オキサゾリドン誘導体
DE4332384A1 (de) 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
TW286317B (de) * 1993-12-13 1996-09-21 Hoffmann La Roche
DE4425612A1 (de) * 1994-07-20 1996-04-04 Bayer Ag 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6069145A (en) * 1996-01-27 2000-05-30 Zeneca Limited Piperazinonephenyloxazolidinone derivatives and their use as antibacterial agents
WO1999037641A1 (de) * 1998-01-22 1999-07-29 Bayer Aktiengesellschaft Neue mit bicyclen substituierte oxazolidinone
US6239152B1 (en) 1998-01-23 2001-05-29 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
US6869965B2 (en) 2000-12-21 2005-03-22 Pharmacia & Upjohn Company Antimicrobial quinolone derivatives and use of the same to treat bacterial infections
WO2002059116A2 (en) * 2000-12-21 2002-08-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimicrobial quinolone derivatives and use of the same to treat bacterial infections
WO2002059116A3 (en) * 2000-12-21 2002-12-05 Upjohn Co Antimicrobial quinolone derivatives and use of the same to treat bacterial infections
US7820823B2 (en) 2001-10-04 2010-10-26 Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kominatorische Chemi Dual action antibiotics
WO2003031441A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-17 Morphochen Aktiengesellschaft Für Kombinatorische Chemie Multiple action compounds
US8329908B2 (en) 2001-10-04 2012-12-11 Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie Dual action antibiotics
US8268812B2 (en) 2003-04-30 2012-09-18 Morphochem Aktiengesellschaft fül Kombinatorische Chemie Use of oxazolidinone-quinoline hybrid antibiotics for the treatment of anthrax and other infections
US8513231B2 (en) 2003-04-30 2013-08-20 Morphochem Aktiengesellschaft fü Kombinatorische Chemie Use of oxazolidinone-quinoline hybrid antibiotics for the treatment of anthrax and other infections
US8124772B2 (en) 2003-09-03 2012-02-28 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Intermediate products for producing oxazolidinone-quinolone hybrids
US8158797B2 (en) 2003-12-18 2012-04-17 Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics
US8501774B2 (en) 2003-12-18 2013-08-06 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics
US9133213B2 (en) 2003-12-18 2015-09-15 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics
US8124602B2 (en) 2005-06-16 2012-02-28 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
WO2008071961A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-19 Astrazeneca Ab 2-quinolinone and 2-quinoxalinone- derivatives and their use as antibacterial agents
CN102015698A (zh) * 2008-02-22 2011-04-13 埃科特莱茵药品有限公司 噁唑啶酮衍生物
CN102015698B (zh) * 2008-02-22 2014-08-27 埃科特莱茵药品有限公司 噁唑啶酮衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
CA2194945A1 (en) 1997-07-17
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CO4520188A1 (es) 1997-10-15
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HU9700126D0 (en) 1997-02-28
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HUP9700126A3 (en) 1999-05-28
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SV1997000002A (es) 1997-08-29
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AU1009797A (en) 1997-07-24
PL317930A1 (en) 1997-07-21
NO970174L (no) 1997-07-17
US5861413A (en) 1999-01-19
MX9700419A (es) 1997-07-31
AR005458A1 (es) 1999-06-23
SK5897A3 (en) 1997-09-10
BG62257B1 (bg) 1999-06-30
YU1097A (sh) 1999-12-27
NO970174D0 (no) 1997-01-15
SG46764A1 (en) 1998-02-20

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