HRP960614A2 - 2-oxo and 2-thio-1,2-dihydroquinolinyl-oxazolidinones - Google Patents

2-oxo and 2-thio-1,2-dihydroquinolinyl-oxazolidinones Download PDF

Info

Publication number
HRP960614A2
HRP960614A2 HR19601265.1A HRP960614A HRP960614A2 HR P960614 A2 HRP960614 A2 HR P960614A2 HR P960614 A HRP960614 A HR P960614A HR P960614 A2 HRP960614 A2 HR P960614A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
carbon atoms
straight
different
phenyl
branched
Prior art date
Application number
HR19601265.1A
Other languages
English (en)
Inventor
Dieter Haebich
Andreas Stolle
Bernd Riedl
Martin Ruppelt
Stephan Bartel
Walter Guarnieri
Rainer Endermann
Hein-Peter Kroll
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HRP960614A2 publication Critical patent/HRP960614A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

Predloženi izuma odnosi se na 2-okso- i 2-tio-1,2-dihidrokinolinil-oksazolidinone, postupke za njihovu proizvodnju i njihovu upotrebu kao lijekova, osobito kao antibakterijskih lijekova.
N-ariloksazolidinoni antibakterijskog djelovanja poznati su iz publikacija EP311000. Osim toga 3-(N-supstituirani)fenil-5-β-amidometiloksazolidin-2-oni poznati su iz EP609905Al.
Nadalje, u WO9308179A obznanjeni su derivati oksazolidinona s jednom monoaminoksidazom inhibitorskog djelovanja, a u EP645379 su obznanjeni oni koji djeluju kao antagonisti adhezijskih receptora.
Predloženi izuma odnosi se na 2-okso- i 2-tio-1,2-dihidrokinolinil-oksazolidinone opće formule (I)
[image]
u kojoj
A predstavlja atom kisika ili sumpora,
D predstavlja vodik ili cikloalkil koji ima 3 do 6 ugljikovih atoma, ili
ravan ili razgranati alkoksikarbonil koji ima do 4 ugljikova atoma, ili
ravan ili razgranati alkil ili alkenil koji ima do 9 ugljikovih atoma, koji je po potrebi supstituiran sa cijano, trifluormetilom, halogenim, hidroksi, piridilom, fenilom, karboksilom, karboksamido, ravnim ili razgranatim alkoksikarbonilom koji ima do 5 ugljikovih atoma, naftilom, cikloalkilom koji ima 3 do 6 ugljikovih atoma, i/ili sa skupinom formule -(CO)a-NR2R3, R4-N-SO2-R5, R6R7-N-SO2- ili R8-S(O)b, gdje
a je broj 0 ili 1,
R2, R3, R4, R6 i R7 su jednaki ili različiti i predstavljaju vodik, ravan ili razgranati alkil koji ima do 5 ugljikovih atoma ili fenil, ili
R2 i R3 zajedno s dušikovim atomom tvore morfolinilni, tiomorfolinilni, pirolidinilni, piperazinilni ili piperidilni prsten, koji su po potrebi, također preko slobodne dušikove funkcionalne skupine supstituirani s ravnim ili razgranatim alkilom ili acilom koji ima do 4 ugljikova atoma,
b predstavlja broj 0, 1 ili 2,
R5 i R8 su jednaki ili različiti i predstavljaju ravan ili razgranati alkil koji- ima do 6 ugljikovih atoma, benzil, fenil ili tolil, ili
D predstavlja ravan ili razgranati acil koji ima do 5 ugljikovih atoma, koji je po potrebi supstituiran s trifluormetilom, triklormetilom ili sa skupinom formule -OR9, u kojoj
R9 predstavlja vodik ili ravan ili razgranati alkil koji ima do 5 ugljikovih atoma, koji je po potrebi supstituiran s fenilom ili naftilom, ili
D predstavlja skupinu formule -(CT) dNR10R11, -(CO)e-NR12-CO-NR13R14, -NR15-SO2R16, R17R18-N-SO2-, R19-S(O)f ili -CO-R20, gdje
T predstavlja atom kisika ili sumpora,
d i e su jednaki ili različiti i imaju značenje gore navedeno za a, i s njim su identični ili se od njega razlikuju, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R17, R18 imaju značenje gore navedeno za R2, R3 i R4 i s njima su identični- ili se od njih razlikuju,
f ima značenje gore navedeno za b i s njim je identičan ili se od njega razlikuje,
R16 i R19su jednaki ili različiti i imaju značenje gore navedeno za R5 i R8,
R20 predstavlja aril koji ima 6 do 10 ugljikovih atoma, koji je potrebi supstituiran s halogenim,
E i L su jednaki ili različiti i predstavljaju vodik, karboksi, halogen, cijano, forrail, trifluormetil, nitro, ravan ili razgranati alkil koji ima do 4 ugljikova atoma,
R1 predstavlja azido, hidroksi ili skupinu formule -OR21, O-SO2R22 ili -NR23R24, gdje
R21 predstavlja ravan ili razgranati acil koji ima do 6 ugljikovih atoma ili hidroksi zaštitnu skupinu,
R22 predstavlja ravan ili razgranati alkil koji ima do 5 ugljikovih atoma, fenil ili tolil,
R23 ili R24 su jednaki ili različiti i predstavljaju cikloalkil koji ima 3 do 6 ugljikovih atoma, vodik, fenil ili ravan ili razgranati alkoksi koji ima do 6 ugljikovih atoma, terc.butoksikarbonil, fluoreniloksikarbonil ili benziloksikarboniil, ili ravan ili razgranati alkil koji ima do 6 ugljikovih atoma, koji je po potrebi supstituiran sa cijano ili alkoksikarbonilom koji ima do 4 ugljikova atoma, ili
R23 i/ili R24 predstavljaju skupinu formule -CT'-R25, P(O) (OR26) (OR27) ili -SO2-R28, u kojoj
T ima značenje gore navedeno za T i s njim je identičan ili se od njega razlikuje,
R25 predstavlja cikloalkil koji ima 3 do 6 ugljikovih atoma, trifluormetil ili ravan ili razgranati alkoksi koji ima do 6 ugljikovih atoma, fenil, benziloksi ili vodik, ili
ravan ili razgranati alkil koji ima do 6 ugljikovih atoma, koji je po potrebi supstituiran s ravnim ili razgranatim alkoksikarbonilom koji ima do 5 ugljikovih atoma, cijano, fluorom, klorom, bromom ili trifluormetilom, ili
ravan ili razgranati tioalkil ili acil koji ima do 5 ugljikovih atoma, ili
skupinu formule -NR29R30, u kojoj
R29 i R30 su jednaki ili različiti i predstavljaju fenil ili ravan ili razgranati alkil koji ima do 4 ugljikova atoma, ili
R26 i R27 su jednaki ili različiti i predstavljaju vodik ili ravan ili razgranti alkil koji ima do 4 ugljikova atoma,
R28 predstavlja ravan ili razgranati alkil koji ima do 4 ugljikova atoma ili fenil, i njihove soli i izomeri.
Fiziološki nedvojbene soli oksazolidinona prema izumu mogu biti soli s mineralnim kiselinama, karbonskim kiselinama ili sulfonskim kiselinama. Od osobite prednosti su npr. soli s klorovodičnom kiselinom, bromovodičnom kiselinom, sumpornom kiselinom, fosfornom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, etansulfonskom kiselinom, toluolsulfonskom kiselinom, benzolsulfonskom kiselinom,
naftalindisulfonskom kiselinom, octenom kiselinom, propionskom kiselinom, mliječnom kiselinom, vinskom kiselinom, limunskom kiselinom, fumarnom kiselinom, maleinskom kiselinom ili benzojevom kiselinom.
Kao soli mogu se nadalje navesti soli s uobičajenim bazama, kao primjerice soli alkalijskih metala (npr. natrijeve ili kalijeve soli), soli zemno alkalijskih metala (npr. kalcijeve ili magnezijeve soli) ili amonijeve soli, koje se odvode od amonijaka ili organskih amina kao primjerice dietilamina, trietilamina, etildiizopropilamina, prokaina, dibenzilamina, N-metilmorfolina, dihidroabietil-amina, 1-efenamina ili metil-piperadina.
Osim toga kao soli mogu poslužiti reakcijski proizvodi sa C1-C4-alkilhalogenidima, osobito C1-C4-alkiljodidima.
Spojevi prema izumu mogu postojati u obliku stereoizomera, koji se odnose ili kao slika i zrcalna slika (enantiomeri), ili koji se ne odnose kao slika i zrcalna slika (diasteromeri). Izum se također odnosi na enatiomere ili diastereomere ili njihove smjese. Racemni oblici mogu se na poznat način jednako kao i diastereomeri rastaviti na stereoizomerne pojedinačne sastavne dijelove.
Prednost se daje spojevima opće formule (I) u kojoj
A predstavlja atom kisika ili sumpora,
D predstavlja vodik, ciklopropil, ciklopentil ili cikloheksil, ili ravan ili razgranati alkoksikarbonil koji ima do 3 ugljikova atoma, ili
ravan ili razgranati alkil ili alkenil koji ima do 6 ugljikovih atoma, koji je po potrebi supstituiran sa cijano, trifluormetilom, fluorom, klorom, bromom, hidroksi, piridilom, fenilom, karboksilom, karboksamido, ravnim ili razgranatim alkoksikarbonilom koji ima do 4 ugljikova atoma, naftilom, ciklopropilom, ciklopentilom ili cikloheksilom i/ili sa skupinom formule -(CO)a-NR2R3, R4-N-SO2-R5, RSR7-N-SO2- ili R8-S(O)b, gdje
a je broj 0 ili 1,
R2, R3, R4, R6 i R7 su jednaki ili različiti i predstavljaju vodik, ravan ili razgranati alkil koji ima do 3 ugljikova atoma ili fenil, ili
R2 i R3 zajedno s dušikovim atomom tvore morfolinilni, tiomorfolinilni, pirolidinilni, piperazinilni ili piperidilni prsten, koji su, po potrebi, također preko slobodne dušikove funkcionalne skupine supstituirani s ravnini ili razgranatim alkilom ili acilom koji ima do 3 ugljikova atoma,
b predstavlja broj 0, 1 ili 2,
R5 i R8 su jednaki ili različiti i predstavljaju ravan ili razgranati alkil koji ima do 4 ugljikova atoma, benzil, fenil ili tolil, ili
D predstavlja ravan ili razgranati acil koji ima do 4 ugljikova atoma, koji je po potrebi supstituiran s trifluormetilom, triklormetilom ili sa skupinom formule -OR9, u kojoj
R9 predstavlja vodik ili ravan ili razgranati alkil koji ima do 4 ugljikova atoma, koji je po potrebi supstituiran s fenilom ili naftilom, ili
D predstavlja skupinu formule -(CT) dNR10R11, -(CO)c-NR12-CO-NR13R14, -NR15-SO2R16, R17R18-N-SO2-, R19-S(O) f ili -CO-R20, gdje
T predstavlja atom kisika ili sumpora,
d i e su jednaki ili različiti i imaju značenje gore navedeno za a i s njim su identični ili se od njega razlikuju,
R10, R11, R12, R13, R14., R15, R17 i R18 imaju značenje gore navedeno za R2, R3 i R4 i s njima su identični ili se od njih razlikuju,
f ima značenje gore navedeno za b i s njim je identičan ili se od njega razlikuje,
R16 i R19 su jednaki ili različiti i imaju značenje gore navedeno za R5 i R8,
R20 predstavlja fenil ili naftil koji je po potrebi supstituiran s fluorom, klorom ili bromom,
E i L su jednaki ili različiti i predstavljaju vodik, fluor, klor, brom, cijano, metil ili trifluormetil,
R1 predstavlja azido, hidroksi ili skupinu formule -OR21, O-SO2R22 ili -NR23R24 gdje
R21 predstavlja ravan ili razgranati acil koji ima do 5 ugljikovih atoma ili benzil,
R22 predstavlja ravan ili razgranati alkil koji ima do 4 ugljikova atoma, fenil ili tolil,
R23 ili R24 su jednaki ili različiti i predstavljaju ciklopropil, ciklopentil ili cikloheksil, vodik, fenil ili ravan ili razgranati alkoksi koji ima do 5 ugljikovih atoma, terc.butoksikarbonil ili benziloksikarbonil, ili
ravan ili razgranati alkil koji ima do 4 ugljikova atoma, koji je po potrebi supstituiran sa cijano ili s ravnim ili razgranatim alkoksikarbonilom koji ima do 3 ugljikova atoma, ili
R23 i/ili R24 predstavljaju skupinu formule -CT'-R25, P(O) (OR26) (OR27) ili -SO2-R28, gdje
V ima značenje gore navedeno za T i s njim. je identičan ili se od njega razlikuje,
R25 predstavlja ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, trifluormetil ili ravan ili razgranati alkoksi koji ima do 5 ugljikovih atoma, fenil, benziloksi ili vodik, ili ravan ili razgranati alkil koji ima do 5 ugljikovih atoma, koji je po potrebi supstituiran s ravnim ili razgranatim alkoksikarbonilom koji ima do 4 ugljikova atoma, cijano, fluorom, klorom, bromom ili trifluormetilom, ili
ravan ili razgranati tioalkil ili acil koji ima do 4 ugijikova atoma, ili
skupinu formule –NR29R30, gdje
R29 i R30 su jednaki ili različiti i predstavljaju vodik, fenil ili ravan ili razgranati alkil koji ima do 3 ugljikova atoma
R26 i R27 su jednaki ili različiti i predstavljaju vodik ili ravan ili razgranati alkil koji ima do 3 ugljikova atoma
R28 predstavlja ravan ili razgranati alkil koji ima do 3 ugljikova atoma ili fenil, i njihove soli i izomeri.
Posebnu prednost imaju spojevi opće formule (I), u kojoj
A predstavlja atom kisika ili sumpora,
D predstavlja vodik, ciklopropil, ciklopentil ili cikloheksil, alil ili ravan ili razgranati alkil koji ima do 5 ugljikovih atoma, koji je po potrebi supstituiran sa cijano, hidroksi, trifluormetilom, fluorom, klorom, fenilom, karboksilom, karboksiamido, ravnim ili razgranatim alkoksikarbonilom koji ima do 3 ugljikova atoma, ciklopropilom, ciklopentilom ili cikloheksilom i/ili sa skupinom formule -(CO)a-NR2R3, R4-N-SO2-R5, R6R7N-SO2- ili-R8-S(O)b, gdje
a je broj 0 ili 1,
R2, R3, R4, R6 i R7 su jednaki ili različiti i predstavljaju vodik ili metil,
b predstavlja broj 0, 1 ili 2,
R5 i R8 su jednaki ili različiti i predstavljaju ravan ili razgranate alkil koji ima do 3 ugljikova atoma, benzil, fenil ili tolil/ ili
D predstavlja skupinu formule -(CT)dNR10R11, -(CO)C-NR12-CO-NR13R14, -NR15-SO2R16, R17R18-N-SO2-, R19-S(O)f ili -CO-R20, gdje
T predstavlja atom kisika ili sumpora,
d i e su jednaki ili različiti i imaju značenje gore navedeno za a, i s njim su identični ili se od njega razlikuju, R10, R11, R12, R13, R14., R15, R17 i R18 imaju značenje gore navedeno za R2, R3 i R4 i s njima su identični ili se od njih razlikuju,
f ima značenje gore navedeno za b i s njim je identičan ili se od njega razlikuje,
R16 i R19 su jednaki ili različiti i imaju značenje gore navedeno za R5 i R8
R20 predstavlja fenil ili naftil, koji je po potrebi supstituiran s fluorom, klorom ili bromom,
E i L su jednaki ili različiti i predstavljaju vodik ili fluor,
R1 predstavlja azido, hidroksi ili skupinu formule -OR21, O-SO2R22 ili -NR23R24, gdje
R21 predstavlja ravan ili razgranati acil koji ima do 4 ugljikova atoma,
R22 predstavlja metil ili toluolil,
R23 ili R24 su jednaki ili različiti i predstavljaju ciklopropil, vodik, fenil ili ravan ili razgranati alkoksi koji ima do 4 ugljikova atoma, terc.butoksikarbonil ili benziloksikarbonil, ili
ravan ili razgranati alkil koji ima do 3 ugljikova atoma, koji je po potrebi supstituiran sa cijano ili s metoksikarboniiom, ili
H23 i/ili R24 predstavljaju skupinu formule -CT' -R25, gdje
T' ima značenje gore navedeno za T i s njim je identičan ili se od njega razlikuje,
R 5 predstavlja ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, trifluormetil ili ravan ili razgranati alkoksi koji ima do 4 ugljikova atoma, fenil, benziloksi ili vodik, ili
ravan ili razgranati alkil koji ima do 4 ugljikova atoma, koji je po potrebi supstituiran s ravnim ili razgranatim alkoksikarbonilom koji ima do 3 ugljikova atoma, cijano, fluorom, klorom, bromom ili trifluormetilom, ili ravan ili razgranati tioalkil ili acil koji ima do 3 ugljikova atoma, ili skupinu formule –NR29R30, gdje
R29 i R30 su jednaki ili različiti i predstavljaju vodik, fenil, metil ili etil, i njihove soli i izomeri.
Posve naročitu prednost imaju spojevi opće formule (I),
u kojoj
E i L predstavljaju vodik, a oksazolidinonski ostatak u položaju 6 ili 7 je povezan na 1,2-dihidrokinolinski prsten.
Osim toga, pronađeni su postupci za proizvodnju spojeva prema izumu opće formule (I), naznačeni time, da se
[A] najprije N-oksid opće formule (II)
[image]
u kojoj
E i L imaju gore navedeno značenje, i
R1 ima gore navedeno značenje, a ponajprije predstavlja ostatak formule -NH-CO-NR31, gdje
R31 predstavlja ravan ili razgranati alkil sa do 4 ugljikova atoma, kemijskom pretvorbom sa Ac2O ili p-TsCl/K2CO3 u inertnim otapalima prevede najprije u spoj opće formule (Ia)
[image]
u kojoj
R1, E i L imaju gore navedeno značenje i A' predstavlja kisik, ili
[B] spoj opće formule (lb)
[image]
u kojoj
E i L imaju gore navedeno značenje, a
R31 predstavlja C1-C4-acil ili alkoksikarbonil, kemijski pretvori sa sredstvima za alkiliranje opće formule (III)
D'-X (III),
u kojoj
D' ima gore navedeno značenje ali ne predstavlja vodik, i
X predstavlja trifluormetansulfonat ili halogen, u inertnim otapalima i u prisutnosti baze,
i po potrebi po uobičajenim metodama uvedu se drugi supstituenti navedeni pod R1, ili
[C] spojevi opće formule (IV)
[image]
u kojoj
A', D', E i L imaju gore navedeno značenje,
najprije se kemijskom pretvorbom s litijalkilenom u eterima i R-glicidiibutiratom formule (V)
[image]
prevode u spoj opće formule (Ic)
[image]
u kojoj
A', D', E i L imaju gore navedeno značenje,
on se pretvorbom s kloridom (C1-C4)-alkil- ili fenilsulfonske kiseline u inertnim otapalima i u prisutnosti baze prevedu u odgovarajuće spojeve opće formule (Id)
[image]
u kojoj
A', D', E, L i R22 imaju gore navedeno značenje, i na kraju se s natrijevim azidom u inertnim otapalima proizvedu azidi opće formule (Ie)
[image]
u kojoj
A', D', E i L imaju gore navedeno značenje,
oni se u daljnjoj fazi pretvorbom s alkilfosfitima ili PPh3, ponajprije (CH3O)3P u inertnim otapalima i s kiselinama prevedu u amine opće formule (I)
[image]
u kojoj
A', D', E i L imaju gore navedeno značenje,
i kemijskom pretvorbom s acetanhidridom ili drugim sredstvom za aciliranje opće formule (VI)
R32-CT' -R25 (VI)
u kojoj
R25 i T imaju navedeno značenje i
R32 predstavlja halogen, ponajprije klor ili ostatak -OCOR25, u inertnim otapalima proizvedu se spojevi opće formule (Ig)
[image]
u kojoj
A', D', E, L, T' i R25 imaju gore navedeno značenje, a u slučaju da A = S, primjerice spoj opće formule (Ig) podvrgava se sumporiranju amidne funkcionalne skupine s Lawessonsovim reagensom ili P2S5 u toluolu ili 1,2-dimetoksietanu.
Inačice postupaka prema izumu mogu se objasniti primjerice pomoću slijedeće sheme formula:
[image]
[image]
[image]
Ovisno o pojedinim stupnjevima postupka, kao otapala prikladna su uobičajena otapala koja se ne mijenjaju pod uvjetima reakcije. Tu spadaju ponajprije alkoholi kao metanol, etanol, propanol ili izopropanol, ili eteri kao dietileter, dioksan, 1,2-dimetoksietan, tetrahidrofuran, glikoldimetileter ili terc.butilmetileter, ili ketoni kad aceton ili butanon, ili amidi kao dimetilformamid ili triamid heksametil-fosforne kiseline, ili ugljikovodici kao heksan, benzol, diklorbenzol, ksilol ili toluol, ili dimetilsulfoksid, acetonitril, octeni ester, ili halogenirani ugljikovodici kao metilenklorid, kloroform ili tetraklorugljik, ili piridin, pikolin ili N-metilpiperidin. Također se mogu upotrijebiti mješavine navedenih otapala.
Ovisno o pojedinim stupnjevima postupka, kao baze prikladne su uobičajene anorganske ili organske baze. Tu spadaju ponajprije alkalijski hidroksidi kao primjerice natrijev ili kalijev hidroksid, ili alkalijski karbonati kao natrijev ili kalijev karbonat, ili alkalijski alkoholati kao primjerice natrijev ili kalijev metanolat, ili natrijev ili kalijev etanolat, ili organski amini kao etildiizopropilamin, trietilamin, pikolin, piridin ili N-metilpiperidin, ili amidi kao natrijev amid ili litijev diizopropilaraid, ili litij-N-sililalkilamidi, kao primjerice litij-N-(bis)trifenilsililamid ili litijalkil kao n-butil-litij.
Baze se stavljaju količinom od 1 do 10 mola, ponajprije od 1 do 3 mola u odnosu prema 1 molu spojeva općih formula (lb), (II), (III), odnosno (VI).
Sve kemijske pretvorbe provode se općenito pod normalnim, povišenim ili smanjenim tlakom (npr. od 0,5 do 5 bara). Općenito se radi pod normalnim tlakom.
Kao otapala za alkiliranje prikladna su uobičajena organska otapala, koja se ne mijenjaju pod uvjetima reakcije. Tu ponajprije spadaju eteri kao dietileter, dioksan, tetrahidrofuran, glikoldimetileter, ili ugljikovodici kao benzol, toluol, ksilol, heksan, cikloheksan ili frakcije nafte, ili halogenirani ugljikovodici kao diklormetan, triklormetan, tetraklor-metan, dikloretilen, trikloretilen ili klorbenzol, ili octeni ester, ili trietilamin, piridin, dimetilsulfoksid, dimetilformamid, acetonitril, aceton ili nitrometan. Također se mogu upotrijebiti mješavine navedenih otapala.
Prednost se daje diklormetanu, dimetilsulfoksidu i dimetil-formamidu.
Alkiliranje se provodi u gore navedenim otapalima pri temperaturama od 0°C do +150°C, ponajprije pri temperaturama od sobne do +100°C, pod normalnim tlakom.
Prva faza postupka [B] odvija se općenito u jednom od gore navedenih etera s litijalkilnom spojem ili litij-N-sililamidima, kao što su primjerice n-butillitij, litij-diizopropilamid ili litij-bistrimetilsililamid, ponajprije u tetrahidrofuranu s litij-bis-trimetilsililamidom ili n-butillitijem, u temperaturnom području od -100°C do +20°C, ponajprije od -75°C do -40°C.
U nastavku se za pojedine faze upotrebljvaju gore navedena otapala, ponajprije metilenklorid, dimetilformamid i 1,2-dimetoksietan.
Aciliranje se općenito odvija u gore navedenim eterima ili halogeniranim ugljikovodicima, ponajprije u tetrahidro furanu ili metilenkloridu, u temperaturnom području od -30°C do 50°C, ponajprije od -10°C do sobne temperature.
Spojevi formule (II) su novi i mogu se proizvesti tako da se spojevi opće formule (VII)
[image]
u kojoj
R1, E i L imaju gore navedena značenja
kemijski pretvore u gore navedenom otapalu, ponajprije u metilenkloridu sa sredstvima za oksidaciju, kao primjerice metaklorperbenzojevom kiselinom, vodikovim peroksidom ili perkiselinama, ponajprije s metaklorperbenzojevom kiselinom u temperaturnom području od 0°C do 80°C, ponajprije od 0°C do 40°C.
Spojevi opće formule (VII) mogu se proizvesti tako da se analogno gore opisanom postupku [C] spojevi opće formule (VIII)
[image]
u kojoj
E i L imaju gore navedena značenja,
kemijski pretvore s epoksidom formule (IV) i polazeći od slobodne hidroksi funkcionalne skupine, analogno s gore opisanim spojevima, uvede se skupinu R.
Spojevi formula (III), (V), (VI) i (VIII) poznati su kao takovi, ili se mogu pripremiti po uobičajenim metodama.
Spojevi opće formule (IV) su novi i mogu se proizvesti tako da se u poznatim aminima opće formule (IX)
[image]
u kojoj
E i L imaju gore navedena značenja,
najprije zaštiti slobodnu amino funkcionalnu skupinu sa ClCO2CH2C6H5 u tetrahidrofuranu kod pH 10 i u drugoj fazi se provede alkiliranje (D'≠H) pod gore navedenim uvjetima.
Blokiranje slobodne analno funkcionalne skupine vrši se u temperaturnom području od 150°C do 200°C, ponajprije pri 180°C i pod normalnim tlakom.
Spojevi općih formula (Ia) - (Ig) su novi i mogu se proizvesti kako je gore opisano.
Minimalne koncentracija suzbijanja (MHK)' bile su određene postupkom nizova razredenja na Iso-Sensitest Agaru (Oxoid). Za svaku ispitnu tvar proizveden je niz pločica agara koje su sadržavale opadajuće koncentracije aktivne tvari, uvijek s dvostrukim razređenjem. Pločice agara bile su cijepljene s Multipoint-inokulatorom (Denlev). Za cijepljene bile su upotrijebljene prekonoćne kulture uzročnika, koje su prethodno bile razrijeđene tako da je svako mjesto cijepljenja sadržavalo pribl. 104 čestica koje tvore kolonije. Cijepljene pločice agara inkubirane su pri 37°C, i nakon pribl. 20 sati očitan je rast klica. MHK- vrijednost (µg/ml) daje najnižu koncentraciju aktivne tvari kod koje se prostim okom više nije raspoznao nikakav rast.
MHK-vrijednost (µg/ml):
[image]
Za mikobakterije brzog rasta određivanje MHK vrijednosti provedeno je u skladu s metodom mikrorazređenja
juhe koju je opisao Swenson [usporedi J.M. Swenson, C. Thornberry, U.A. Silcox, Rapidly growing mycobacteria, Testing of susceptibility to 34 antiraicrobial agents by broth microdilution, Antimicrobial Agents and Chemotherapy Vol. 22, 186-192 (1982)]. Od te metode odstupilo se je dodatkom 0,1 vol. % moždano-srčanog ekstrakta Tween 80.
Upotrijebljeni soj inikobakterija dobiven je od DSM (Dt. Sammlung von Mikroorganismen, Braunschweig). One su bile inkubirane u vlažnoj komori pri 37°C MHK vrijednosti očitane su nakon 2-4 dana, kad su se zbog rasta zamutili usporedbeni uzorci bez pripravaka. MHK vrijednost definira se kao minimalna koncentracija pripravka koja potpuno inhibira mikroskopski vidljiv rast.
MHK vrijednosti: Mycobacterium smegmatis
[image]
Spojevi prema izumu općih formula (I), Ia), (lb), (Ic), (Id), (Ie), (If) i (Ig) pri neznatnoj toksičnosti pokazuju širok antibakterijski spektar, naročito protiv gram-pozitivnih bakterija, kao i protiv mikrobakterija, Haemophilusa Influenzae, anaerobnih klica i inikobakterija brzog rasta. Ta svojstva omogućuju njihovu upotrebu kao aktivnih tvari za kemoterapiju u humanoj medicini i veterini.
Spojevi prema izumu učinkoviti su protiv bakterija i mikroorganizama sličnih bakterijama kao što su mikoplazmi.
Oni su stoga osobito dobri za profilaksu i kemoterapiju lokalnih i sistemskih infekcija, izazvanih tim uzročnicima, u humanoj medicini i veterini.
U predloženi izum spadaju farmaceutski pripravci, koji pored netoksičnih, inertnih farmaceutski prikladnih nosećih tvari sadrže jedan ili više spojeva prema izumu/ ili koji se sastoje od jedne ili više aktivnih tvari prema izumu, kao i postuci za proizvodnju tih pripravaka.
Aktivna tvar ili aktivne tvari mogu po potrebi biti prisutne u jednom ili više gore navedenih nosača također i u obliku mikrokapsula.
Terapeutski učinkoviti spojevi u gore navedenim farmaceutskim pripravcima moraju biti prisutni ponajprije koncentracijom od pribl. 0,1 do 99,5, ponajprije od pribl. 0,5 do 95% od ukupne mješavine.
Gore navedeni farmaceutski pripravci mogu osim spojeva prema izumu sadržavati također i druge farmaceutski aktivne tvari.
Za postizanje željenih rezultata, kako u humanoj medicini tako i u veterini, općenito se je pokazalo povoljnim dati jednu ili više aktivnih tvari prema izumu ukupnom količinom od pribl. 0,5 do pribl. 500, ponajprije 5 do 100 mg/kg tjelesne težine svakih 24 sata u obliku više pojedinačnih davanja. Pojedinačna doza sadrži aktivnu tvar ili aktivne tvari prema izumu ponajprije količinom od pribl. 1 do pribl. 80, osobito 3 do 30 mg/kg tjelesne težine.
U cilju proširenja spektra učinkovitosti i za postizanje povećanja učinkovitosti, spojevi prema izumu mogu se kombinirati također i s drugim antibioticima.
Dodatak eksperimentalnom dijelu
Kratice:
Z benziloksikarbonil
Boc terc.butiloksikarbonil
DMF dimetilformamid
Ph fenil
Me metil
THF tetrahidrofuran
CDI karbonildiimidazol
DCE dikloretan
Polazni spojevi
Primjer I
2-benziloksikarbonilamino-kinolin
[image]
K miješanoj otopini od 10,0 g (69,36 mmolova) 6-amino-kinolina u 160 ml vode i 80 ml THF-a, ohlađenoj na 0°C, dokaplje se tijekom 30 minuta 13,0 ml (76,28 mmolova) benzil estera klormravlje kiseline, pri čemu se pH 10 održava istovremenim dodavanjem 4 N NaOH. Miješa se još 2 sata pri 0°C, THF se ispari u vakuumu i ostatak se ekstrahira s 3 x 50 ml etil acetata. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše preko MgSO4, otapalo se ispari u vakuumu i ostatak se očisti kromatografijom na 450 g silika gela (toluol : etil acetat 1:4). Dobije se 11,60 g (60%) naslovnog spoja kao kristala.
Talište: 122°C.
Rf = 0,43 (toluol : etil acetat 1:4)
MS (EI) m/z = 2/8 (M+)
1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO) : δ= 5,22 (s, 2H, CH20) ; 7,3-7,5 (m, 6H, Ph, kinolin-H) ; 7,78 (dd, J = 1,5, 9 Hz, 1H, kinolin-H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz, 1H, kinolin-H); 8,'17 (d, J = 1,5 Hz, 1H, kinolin H-5) ; 8,25 (d, J = 9 Hz, 1H, kinolin-H) , 8,77 (m, 1H, kinolin H-2).
Primjer II
(5R)-3-(kinolin-6-il)-5-hidroksimetil-oksazolidin-2-on
[image]
Miješanu otopinu od 3,28 g (11,78 mmolova) 6-benziloksi-karbonilamino-kinolina i 1 mg 1,10-fenantrolin-hidrata u 30 ml bezvodnog THF-a, ohlađenoj na -78°C, polako se miješa do promjene boje sa 4,70 ml (11,78 mmolova) 2,5 M otopine n-butil-litija u heksanu. Nakon toga dokaplje se 1,67 ml (11,78 mmolova) (R)-glicidilbutirata i reakcijsku smjesu se tijekom 16 sati zagrije na sobnu temepraturu. Nakon toga se tijekom 15 minuta dokaplje zasićenu vodenu otopinu NH4Cl. Vodenu fazu se ekstrahira s 3 x 60 ml etil acetata, organsku fazu se zgusne, ispere s 2 x 50 ml otopine NaCl i osuši se preko MgSO4. Nakon isparavanja otapala u vakuumu, ostatak se 'protrlja' s eterom i prekristalizira iz 25 ml etanola. Dobije se 1,30 g (45%) naslovnog spoja kao bezbojnih kristala.
Talište: 165°C.
Rf = 0,08 (toluol : etil acetat 1:4)
MS (DCI, NH3) m/z = 245 M+H) +
1H-NMR (250 MHz, D6-DMSO) : δ = 3,6-3,8 (m, 2H, CH2O) ; 4,00 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H, 4--H trans); 4,25 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, 4-H cis); 4,78 (m, 1H, K-5) ; 5,25 (t, J = 6 Hz, 1H, OH) ; 7,52 (dd, J = 4, 9 Hz, 1H, kinolin H-3) ; 7,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H, kinolin H-5) ; 8,02 (d, J = 10 Hz, 1H, kinolin H-8) ; 8,3 (m, 2H, kinolin H-4,7); 8,82 (m, 1H, kinolin H-2).
Primjer III
(5R)-3-(kinolin-6-il)-5-metansulfoniloksi-metil-oksazolidin-2-on
[image]
Miješanu otopinu od 48,19 g (197 mmolova) spoja iz primjera II i 33 ml (236 mmolova) trietilaraina u 300 ml bezvodnog diklormetana, ohlađenu na 0°C, polako se pomiješa s 19,80 ml (256 mmolova) klorida metansulfonske kiseline. Miješa se 10 minuta pri 0-5°C i smjesu se umiješa u 700 ml ledene vode. Organsku fazu se odvoji, ispere sa 10 ml zasićene otopine NaHCO3 i 100 ml ledene vode i osuši se preko MgSO4. Otapalo se ispari u vakuumu i ostatak se promiješa s 50 ml etera, odsisa i osuši u visokom vakuumu. Dobije se 4,60 g (72%) naslovnog spoja kao bezbojnih kristala.
Talište: 143°C.
Rf = 0,14 (toluol : etil acetat 1:9)
MS (DCI, NH3) m/z, = 323 (M+H) +
1H-NMR (200 MHz, D6-DMSO) : δ = 3,27 (s, 3H, OSO2CH3) ; 4,00 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H, 4-K trans); 4,36 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, 4-H cis) ; 4,57 (m, 2H, CH2O) ; 5,10 (m, 1H, H-5) ; 7,53 (dd, J = 4, 9 Hz, 1H, kinolin H-3) ; 7,93 (d, J = 1,5 Hz, 1H, kinolin H-5) ; 8, 06 (d, J = 10 Hz, 1H, kinolin H-8) ; 8,25 (dd, J = 1,5, 10 Hz, IH, kinolin H-7); 8, 36 (d, J = 9 H7, 1H, kinolin H-4); R,84 (m, 1H, kinolin H-2).
Primjer IV
(5R)-3-(kinolin-6-il)-5-azidometil-oksazolidin-2-on
[image]
Miješanu otopinu od 4,71 (14,60 mmolova) spoja iz primjera III u 16 ml bezvodnog DMF-a pomiješa se s 1,14 g (17,52 mmolova) natrijevog azida i miješa se 3 sata pri 70°C. Pusti se ohladiti na sobnu temperaturu i umiješa se u 50 ml ledene vode. Nastali talog se odvoji filtracijom, ispere tri puta s 20 ml vode i osuši na zraku. Dobije se 3,50 g (89%) naslovnog spoja kao svjetlih kristala.
Talište: iznad 32°C.
Rf = 0,20 (toluol : etil acetat 1:9)
MS (DCI, NH3) m/z = 270 (M+H) +
1H-NMR (250 MHz, D6-DMSO) : δ = 3,71 (m, 2H, CH2N3) ; 3,95 (dd, J = 6, 8 Hz, 1H, 4-H trans); 4,30 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H, 4-H. cis) ; 4,98 (m, 1H, H-5) ; 7,52 (dd, J = 9 Hz, 1H, kinolin H-3); 7,94 (d, J = 1,5 Hz, 1H, kinolin H-5); 8,06(d, J = 10 Hz, 1H, kinolin H-8); 8,25 (dd, J = 1,5 Hz, 10 Hz, 1H, kinolin H-7); 8,34 (d, J - 9 Hz, 1H, kinolin H-4); 8,84 (m, 1H, kinolin H-2).
Primjer V
(5S)-3-(kinolin-6-il)-5-aminometil-oksazolidin-2-on dihidroklorid
[image]
Miješanu otopinu od 29,38 g (109 mmolova) spoja iz primjera IV u 80 ml 1,2 dimetoksietana zagrije se na 50°C. Polako se dokaplje 25 ml (130 mmolova) trirnetilfosfita (razvijanje plina) i po završetku dodavanja miješa se još 2 sata pri 90°C. Sada se dokaplje 3,3 ml 6 N HCl i miješa se još 5,5 sati pri 100°C. Pusti se ohladiti na sobnu temperaturu i nastalo ulje se odvoji. Ulje se otopi u malo acetona, pomiješa s 50 ml toluola, zgusne u visokom vakuumu i osuši preko NaOH. Dobije se 30,5 g (99%) naslovnog spoja. Tvrdu pjenu prekristalizira se iz etanola.
Talište: 80°C (raspad).
Rf = 0,37 (acetonitril: voda 1:4)
MS (FAB) m/z = 244 (M+H)+
1H-NMR (250 MHz, D6-DMSO) : δ= 3,35 (m, 2H, CH2NH2) ; 4,08 (dd, J = 7, 9 Hz, 1H, 4-H trans); 4,39 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H, 4-H cis) ; 5,10 (m, 1H, H-5) ; 7,90 (dd, J = 4, 9 Hz, 1H, kinolin H-3) ; 8,17 (d, J - 1,5 Hz, 1H, kinolin H-5); 8,3-8,6 (m, 3H, kinolin H-8, 7,5); 8,90 (d, J = 9 Hz, 1H, kinolin H-4); 9,10 (m, 1H, kinolin H-2).
Primjer VI
(5S)-3-(kinolin-6-il)-5-acetilaminometil-oksazolidin-2-on
[image]
Miješanu otopinu od 30,0 g (108 mmolova) spoja iz primjera V u 240 mi THF-a pomiješa se s otopinom od 10 g natrijevog hidroksida u 20 m vode, pri čemu se uspostavi pH 7,1. K tome se pri 0-5°C polako dokaplje 11,6 ml (120 mmolova) acetanhidrida u 12 ml THF-a i pH 9 se održava istovremenim dodavanjem 5 N vodene otopine NaOH. Miješa se još 1 sat pri 0°C i otapalo se ispari u vakuumu. Ostatak se dobro promiješa s 2 x 40 mi vode, odvoji i osuši u visokom vakuumu preko Sicapenta. Dobije se 19,16 g (62%) naslovnog spoja kao bezbojnih kristala.
Talište: 146°C.
Rf = 0,33 (diklormetan : metanol 9:1).
MS (FAB) m/z = 286 (M+H)+
1H-NMR (250 MHz, D6-DMSO) :δ = 1, 85 (s, 311, COCH3) ; 3,50 (t, J - 6,5 Hz, 2K, CH2N) ; 3,90 (dd, J = 7, 9 Hz, 1H, 4-H trans); 4,28 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H, 4-H cis) ; 4,80 (m, 1H, H-5); 7,52 (dd, J = 4,9 Hz, 1H, kinolin H-3) ; 7,88 (d,J = 1,5 Hz, 1H, kinolin H-5) ; 8,05 (d, J = 10 Hz, 1H, kinolin H-8) ; 8,25 (dd, J=1-5, 10 Hz, kinolin H-7); 8,34 (d, J = 9 Hz, 1H, . kinolin H-4); 8,32 (m, 1H, kinolin H-2).
Primjer VII
(5R)-3-(kinolin-6-il)-5-acetilaminometil-oksazolidin-2-on-N-1-oksid
[image]
Miješanu otopinu od 500 mg (1,75 mmolova) spoja iz primjera VI u 5 ml diklormetana pomiješa se s 832 mg (3,85 mmola) 60%-tne m-klorberbenzojeve kiseline i miješa se 16 sati pri sobnoj temperaturi. Nakon toga reakcijsku smjesu umiješa se u 20 ml zasićene vodene otopine Na2CO3. Vodenu fazu se odvoji i ispari u vakuumu. Doda se 25 ml toluola i 1,5 g silika gela i ponovno se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na 50 g silika gela (diklormetan : metanol 4:1). Frakcije koje sadrže proizvod se sjedine i pomiješaju s 200 ml etera. Nastali talog odvoji se filtracijom i osuši u visokom vakuumu. Dobije se 453 mg (86%) naslovnog spoja kao bezbojnih kristala. Talište:
191°C (raspad).
Rf = 0,15 (diklormetan : metanol 9:1).
MS (FAB) m/z = 302 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO):δ = 1, 85 (s, 3H, COCH3) ; 3,50 (m, 2K, CH2N) ; 3,91 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H, 4-H trans); 4,28 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, 4-H cis) ; 4,82 (m, 1H, H-5) ; 7,3-7,5 (m, 2H) ; 7,9 (m, 1H); 8,0 (s, 1H, kinolin H-5); 8,3 (m, 1H); 8,50 (m, 1H, kinolin H-2).
Proizvodni primjeri VII
Primjer 1
(5S)-3-(2-okso-1,2-dihidro-kinolin-6-il) -5-acetilamino-metil-oksazolidin-2-on
[image]
Metoda A
Suspenziju od 2,73 g (9,10 mmolova) N-oksida iz primjera VII i 2,59 g (13,59 mmolova) klorida p-toluol-sulfonske kiseline u 35 ml kloroforma pomiješa se s 27,20 ral (27,20 mmolova) 10%-tne vodene otopine kalijevaog karbonata i dobro se miješa 4 sata pri sobnoj temperaturi. Nakon toga reakcijsku smjesu se ispari do suhog i kromatografira na 100 g silika gela (acetonitril : voda 95:5). Skupe se frakcije koje sadrže proizvod, otapalo se ispari u vakuumu i dobiven proizvod se osuši u visokom vakuumu. Dobije se 2,34 g (86% od teorijskog) naslovnog spoja kao kristala svjetlo bež boje.
Talište iznad 207°C (raspad).
Rf = 0,40 (acetonitril : voda 9:1)
MS (DCI, NH3) m/z = 302 (M+H)+, 319 (M+NH4) +
1H-NMR (200 MHz, D6-DMSO) : δ = 1, 85 (s, 3H, COCH3) ; 3, 42 (t, J - 6,5 Hz, 2H, CH2N) ; 3,78 (dd, J = 7, 9 Hz, 1H, 4-H trans); 4,15 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H, 4-H cis) ; 4,75 (m, 1H, H-5) ; 6,52 (d, J = 10 Hz, 1H, H-3'); 7,32 (d, J = 10 Hz, 1H, H-4');.7,73 (d, J = 2 Hz, 1H, H-5'); 7,80 (dd, J = 2, 10 Hz, 1H, H-7') ; 7,91 (d, J = 10 Hz, 1H, H-8'); 8,27 (m, 1H, CONH) ; 11,73 (bs, 1H, NH).
Metoda B
Miješanu suspenziju od 652 mg (1,90 mmola) spoja iz primjera 2 u 20 ml bezvodnog metanola pomiješa se sa 66 mg (0,20 mmola) cezijevog karbonata i miješa se 1 sat pri sobnoj temperaturi. Otapalo se ispari u vakuumu i ostatak se promiješa s 30 ml etera. Talog se odvoji filtracijom, ispere s 5 ml etera i osuši u visokom vakuumu. Dobije se 358 mg (57%) naslovnog spoja kao svjetiih kristala. Talište: 232-233°C.
Ostali fizički podaci identični su sa spojem dobivenim metodom A.
Primjer 2
(5S) -5-[(bisacetil)aminometil]-3-(2-okso-1,2-dihidro-kinolin-6-il)-oksazolidin-2-on
[image]
Miješanu suspenziju od 5,45 g (10,53 mmolova) bezvodnog N-oksida iz primjera VII u 50 ml anhidrida octene kiseline grije se 24 sata pod refluksom, pri čemu nastane bistra otopina. Smjesu se ohladi i zgusne do suhog na rotacijskom uređaju za isparavanje. Ostatak se pomiješa s 30 ml toluola i ponovno se zgusne do suhog. Taj postupak se ponovi još dva puta, zatim se sirov proizvod očisti filtracijom na 10 g silika gela (diklorometan : metanol 95:5) i kromatografijom na 100 g silika gela -(acetonitril : voda 98:2). Dobije se 1,84 g (58%) naslovnog spoja.
Talište: 135-137°C.
Rf = 0,33 (diklormetan : metanol 9:1)/ 0,48 (acetonitril : voda 95:5).
MS (DCI, NH3) m/z = 344 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, D6-DMSO) : δ = 2,38 (s, 6H, CH3CO) ; 3,84 (dd, J = 7, 9 Hz, 1H, H-4 trans); 4,10 (m, 2H, CH2N) ; 4,20 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H, 4-H cis) / 4,82 (m, 1H, H-5) ; 6,52 (d, J = 10 Hz, 1H, H-3') ; 7,33 (d, J = 10 Hz, 1H, H-4'); 7,78 (m, 2H; H-5', H-7'); 7,92 (d, J = 10 Hz, 1H, H-8') ;
11, 78 (bs, IH, NH).
IK (KBr) ν = 3449, 1735, 1701, 1654, 1560, 1507, 1437 cm-1.
Primjer 3
(5S)-5-(1-metil-2-okso-1,2-dihidro-kinolin-6-il)-acetil-aminometil-oksazolidin-2-on
[image]
Miješanu suspenziju od 100 mg (0,33 mmolova) spoja iz primjera 1 i 1, 36 mg (0,99 mola) kalijevog karbonata u 4 ml bezvodnog DMF-a pomiješa se sa 67 μl (1,73 mmola) jodmetana i miješa se 1 sat pri 70°C. Zatim se reakcijsku smjesu zgusne do suhog, ostatak se pomiješa s mješavinom od 20 ml vode i 10 ml diklormetana, organsku fazu se odvoji i vodenu fazu se više puta ekstrahira s diklormetanom. Sjedinjeni organski ekstrakti osuše se preko MgSO4. Otapalo se ispari u vakuumu, ostatak se očisti kromatografijom na 10 g silika gela (diklormetan : metanol .95:5). Dobije se 60 mg (59%) naslovnog spoja kao bezbojnih kristala. Talište: 252°C.
Rf = 0,29 (diklormetan : metanol 9:1)
MS (DCI, NH3) m/z = 316 (M+H)+
1H -NMR (200 MHz, D6-DMSO) : δ = 1, 85 (s, 3H, CH3CO) ; 3,44 (m, 2H, CH2N) ; 3,60 (s, 3K, NCH3) ; 3,81 (dd, J = 7, 9 Hz, 1H, H-4 trans); 4,17 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H, H-H cis) ; 4,78 (m, 1H, H-5) ; 6,65 (d, J = 10 Hz, 1H, H-3'); 7,59 (d,J = 10 Hz, 1H, H-4'); 7,80 (d,J = 1,5 Hz, 1H; H-5'); 7,92 (m, 2H, H-7', H-8' ); 8,28 (t, J = 6 Hz, 1H, CONH).
IK (KBr) v = 3291, 1740, 1664, 1560, 1449, 1231, 1116, 812, 536 cm-1
Kako je opisano za primjer 3 alkiliranjem spoja iz primjera 1 s odgovarajućim alkiljodidima dobiveni su proizvodi navedeni u tablici 1.
Tablica 1
[image]
I
[image]
Primjer 9
(5S)-5-(1-[acetamido-2-il]-2-okso-1,2-dihidro-kinolin-6-il)-acetilaminometil-oksazolidin-2-on
[image]
Otopinu od 10 mg (0,03 mmola) cijano spoja iz primjera 5 u 0, 2 ml acetona pomiješa se sa 60 μl (0,06 mmola) 1 M vodene otopine kalijevog karbonata i sa 40 μl (0,18 mmola) 30%-triog K2O2 i miješa se 2 sata pri sobnoj temperaturi. Nakon toga reakcijsku smjesu se pomiješa s 1 ml toluola, ispari do suhog u vakuumu, a ostatak se očisti kromatografijom na 1 g silika gela (diklormetan : metanol 95:5). Dobije se 7,2 g (66%) naslovnog spoja kao bezbojnih kristala.
Rf = 0,11 (diklormetan : metanol 9:1)
MS (DCI, NH3) m/2 = 359 (M+H)+, 37 6 (M+NH4) +
1H-NMR (200 MHz, D6-DMSO) : δ = 1,85 (s, 3H, CH3CO) ; 3,45 (m, 2H, CH2N); 3,79 (dd, J = 6, 9 Hz, 1H, H-4 trans); 4,18 (dd,J - 9, 10 Hz, 1H, H-4 cis) ; 4,77 (m, 1H, H-5) ; 4,88 (s, 2H, NCH2CON) ; 6,65 (d, J = 10 Hz, 1H, H-3'); 7,27 (bs, 1H, CONH2) ; 7,32 (d, J =10 Hz, 1H, H-4'); 7,70 (bs, 1H, CONH2); 7,85 (m, 2H, H-5', H-7'); 7,96 (d, J = 10 Hz, 1H, H-8' ); 3,28 (t, J =6,5 Hz, 1H, CONHCH2).
Primjer 10
(5S)-3-(1-hidroksimetil-2-okso-1,2-dihidro-kinolin-6-il)-acetaminometil-oksazolidin-2-on
[image]
Miješanu suspenziju od 100 mg (0,33 mmola) spoja iz primjera 1 u 3,3 ml (3,3 mmola) 30%-tne vodene otopine formalina grije se 2 sata pod refluksom. Nakon toga se ispari u vakuumu do suhog, ostatak se pomiješa s 10 ml toluola i ponovno ispari. Zaostala čvrsta tvar protrlja se s 5 ml etera, odsisa i osuši u visokom vakuumu. Dobije se 104 mg (95%) naslovnog spoja kao svjetlog praha.
Primjer 11
(5S)-3-(1-N, N-[dimetilamino-metil]-2-okso-1,2-dihidro-kinolin-6-il-acetaminometil-oksazolidin-2-on
[image]
500 ml (0,48 mmola) spoja iz primjera 1 otopi se u 5 ml vrućeg etanola, pomiješa s 0,36 ml 30%-tne vodene
otopine forrnalina i 46 μl (0,53 mmola) 51%-tne vodene otopine dimetilamina i grije se 8 sati pod refluksom. Obrada se vrši kako je opisano za primjer 9. Dobije se 139 mg (81%) naslovnog spoja kao čvrste tvari.
Primjer 12
(5S)-3-(1-metansulfonil-2-okso-1,2-dihidro-kinolin-6-il)-acetilaminometil-oksazolidin-2-on
[image]
Otopinu od 100 mg (0,33 mmola) spoja iz primjera 1 i 0,56 ml (0,396 mmola) trietilamina u 10 ml bezvodnog diklormetana, ohlađenu na 0°C, pomiješa se polako s 0,27 ml (3,44 mmola) klorida metansulfonske kiseline. Miješa se 4 sata pri 20°C i smjesu se umiješa u 5 ml ledene vode. Organsku fazu se odvoji, ispere s 5 ml zasićene otopine NaHCO3 i osuši preko MgSO4. Otapalo se ispari u vakuumu, a ostatak se očisti kromatografijom na 5 g silika gela (diklormetan : metanol 95:5). Dobije se 224 mg (20%) naslovnog spoja kao bezbojnih kristala.
Talište: 171-173°C
Rf = 0,72 .(acetonitril : voda 95:5)
MS (FAB) m/z = 380 (M+H)+, 402 (M+Na)+
1H-NMR (200 MHz, D6-DMSO) : δ - 1,84 (s, 3H, COCH3) ; 3,48. (t, J = 6 Hz, 2H, CH2N) ; 3,79 (s, 3H, CH3SO2) ; 3,90 (dd, J = 7, 9 Kz, 1H, H-4 trans); 4,27 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H, H-4 cis) ; 4,80 (m, 1H, H-5) ; 7,42 (d, J = 10 Hz, 1H, H-3' ) ; 8,03 (m, 2H, H-4', H-5' ) ; 8,30 (m, 7H, H-7', CONH) ; 8,59 (d, J = 10 Hz, 1H, H-8').
TK (KBr) ν= 3338, 17 34. 1654, 1600, 1549, 1517, 1364, 1170, 1140, 986, 813, 528 cm-1
Primjer 13
(5S)-3-(1-[3-klorbenzoil]-2-okso-12-dihidro-kinolin-6-il)-acetaminometil-oksazolidin-2-on
[image]
K miješanoj otopini od 150 mg (0,50 mmola) spoja iz primjera 1 i 0,21 ml (1,50 mmola) trietilamina u 5 ml bezvodnog DMF-a, ohlađenoj na 0°C, doda se polako 17 5 mg (1,00 mmol) 3-klorbenzoil klorida. Miješa se još 2 sata pri 0°C, razrijedi se s 20 ml vode i 50 ml diklormetana, organsku fazu se odvoji, vodenu fazu se ekstrahira više puta s 5 ml diklormetana i sjedinjeni organski ekstrakti se osuše preko MgSO4. Nakon isparivanja otapala u vakuumu, čišćenja sirovog proizvoda kromatografijom na 15 g silika gela (diklormetan : metanol 95:5) ostatak se protrlja s eterom i dobije se 95 mg (43%) naslovnog spoja kao kristala.
Talište: 172-174°C
Rf = 0,47 (diklormetan : metanol 9:1)
MS (DCI, NH3) : m/z = 440 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO) : δ = 1,86 (s, 3H, COCH3); 3,50 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2N); 3,92 (dd, J = 7,9 Hz, 1H, H-4 trans); 4,30 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H, H-4 cis) ; 4,82 (m, 1H, H-5) ; 7,56 (d, J = 10 Hz, 1H, H-3'); 7,65-8,35 (m, 8H, H-arom., CONH); 8,58 (d, J = 9 Hz, 1H, H-8').
IK (KBr) ν = 3234, 1740, 1654, 1560, 1517, 1424, 1258, 1216, 888, 740 cm-1
Primjer 14
(5S)-3-(N-acetil, N-(2-cijanoetil)amnometil-3-(2-okso-1,2-dihidro-kinolin-6-il)-oksazolidin-2-on
[image]
K miješanoj suspenziji od 16 mg (0,40 mmola) natrijevog hidrida (60% u ulju) u 2 ml bezvodnog DMF-a, ohlađenoj na 0°C, doda se u obrocima 100 mg (0,33 mmola) spoja iz primjera 1 i miješa se do prestanka razvijanja vodika. K nastaloj bistroj otopini dokaplje se tijekom 5 min 65 μl (0,99 mmola) akrilonitrila. Rashladnu kupelj se odstrani i nakon 15 minuta reakciju se prekine dodatkom 1 ml 1 N limunske kiseline. Reakcijsku smjesu prelije se u mješavinu od 10 ml diklormetana i 5 ml vode i dobro se promiješa. Organsku fazu se odvoji, vodenu fazu se više puta ekstrahira s 5 ml diklormetana i sjedinjeni ekstrakti se osuše preko MgSO4. Otapalo se ispari u vakuumu i ostatak se očisti kromatografijom na 5 g silika gela (diklormetan :metanol 95:5). Dobije se 30 mg (26%) naslovnog spoja kao bezbojnih kristala.
Talište: 124-125°C
Rf = 0,17 (dikiormetan : metanol 9:1)
MS (FAB) m/z = 355 (M+H)+
1H -NMR (250 MHz, D6-DMSO) : δ = 2,08, 2,12 (s, '3H, COCH3); 2,70-2,90 (m, 2H, CH2N); 3,5-3,9 (m, 5H, CH2N, H-4 trans); 4,15 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H, H-4 cis) ; 4,90 (m, 1H, H-5); 6,52 (d, J = 10 Hz, 1H, H-3'); 7,31 (d, J = 10 Hz, 1H, H-4'); 7,80 (m, 2H, H-5', H-7'); 7,91 (dd, J = 2, 10 Hz, 1H, H-8'); 11, 90 (bs, 1H, NH).
U analogiji s primjerom 14 dobiven je Michealov adukt opisan u tablici 2.
Tablica 2
[image]
[image]
Primjer 16
(5S)-3-(1-[N, N-dimetil-ureido-karbonil]-2-okso-1,2-dihidro-kinolin-6-il)-acetilaminometil-oksazolidin-2-on
[image]
Suspenziju od 100 mg (0,33 mmola) spoja iz primjera 1 u 1,8 ml DMF-a pomiješa se s 0,58 ml (10,0 mmolova) metilizocijanata i 0,69 ml (5,0 mmolova) trietilamina i miješa se 100 sati pri 50°C. Nakon toga reakcijska smjesa se smije ohladiti i hlapljivi sastojci se odstrane u vakuumu. Ostatak se očisti kromatografijom na 25 g silika gela (diklormetan : metanol 95:5). Skupe se frakcije koje sadrže proizvod i otapalo se ispari u vakuumu. Ostatak se otopi u 0,2 ml mješavini diklormetan/metanola 95:5 i istaloži polaganim dodatkom 2 ml etera i 2 ml pentana. Dobije se 22 mg (19%) naslovnog spoja kao svjetlih kristala.
Talište: iznad 112°C (raspad)
Rf = 0,14 (diklormetan : metanol 9:1)
MS (FAB) m/z = 416 (M+H)+ 438 (M+Na)+
1H-NMR (200 MHz, D6-DMSO) : δ = 1, 85 (s, 3H, COCH3); 2, 85 (m, 3H, CH3N); 2,96 (s, 3H, CH3N); 3,44 (t, J = 5 Hz, 2H, CH2N); 3,81 (dd, J = 6, 9 Hz, 1H, H-4 trans); 4,19 (dd, J = 9,10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,78 (m, 1H, H-5); 5,73 (bs, 1H, CONHCH3); 6,72 (d, J = 10 Hz, 1H, H-3'); 7,30 (d, J = 10 Hz, 1H, H-4'); 7,90 (m, 2H, H-5', H-7' ); 8,12 (d, J = 10 HZ, 1H, H-8'); 8,28 (t,J = 6 Hz, 1H, CONHCH2).
Primjer 17
(5S)-3-(1-metil-2-okso-1,2-dihidro-kinolin-6-il)-5-tioacetilaminometil-oksazolidin-2-on
[image]
Miješanu otopinu od 125 mg (0,40 mmola) spoja iz primjera 3 i 162 mg (0,40 mmola) Lawessonsovog reagensa u 5 ml bezvodnog 1,2-dimetoksietana grije se 2 sata pri 100°C. Nakon toga reakcijsku smjesu se ohladi, doda se 20 g silika gela i otapalo se ispari u vakuumu. Ostatak se prenese na kolonu i očisti kromatografijom na 200 g silika gela (etilacetat). Dobije se 22 mg (17%) naslovnog spoja kao svjetlih kristala. Talište: 158-160°C
Rf = 0/4 6 (diklormetan : metanol 9:1)
MS (DCI, NH3) : m/z = 332 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ = 2, 45 (s, 3H, CH3CS); 3,61 (s, 3H, NCH3); 3,8-4,0 (m, 3H, CH2N, H-4 trans); 4,22 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 5,00 (m, 1H, H-5); 6,65 (d, J = 10 Hz, 1H, H-3); 7,58 (d, J = 10 Hz, 1H, H-4'); 7,82 (d, J = 1,5 Hz, 1H, H-5'); 7,9 (m, 2H, H-7', H-8' ); 10,41 (bt, 1H, CONH)

Claims (11)

1. Oksazolidinoni opće formule (I) [image] naznačeni time, da A predstavlja atom kisika ili sumpora, D predstavlja vodik ili cikloalkil koji ima 3 do 6 ugljikovih atoma, ili ravan ili razgranati alkoksikarbonil koji ima do 4 ugljikova atoma, ili ravan ili razgranati alkil ili alkenil koji ima do 9 ugljikovih atoma, koji je po potrebi supstituiran sa cijano, trifluormetilom, halogenim, hidroksi, piridilom, fenilom, karboksilom, karboksamido, ravnim ili razgranatim alkoksikarbonilom koji ima do 5 ugljikovih atoma, naftilom, cikloalkilom koji ima 3 do 6 ugljikovih atoma, i/ili sa skupinom formule -(CO)a-NR2R3, R4-N-SO2-R5, R6R7-N-SO2- ili R8-S(O)b, gdje a je broj 0 ili 1, R2, R3, R4, R6 i R7 su jednaki ili različiti i predstavljaju vodik, ravan ili razgranati alkil koji ima do 5 ugljikovih atoma ili fenil, ili R2 i R3 zajedno s dušikovim atomom tvore morfolinilni, tiomorfolinilni, pirolidinilni, piperazinilni ili piperidilni prsten, koji su po potrebi, također preko slobodne dušikove funkcionalne skupine supstituirani s ravnim ili razgranatim alkilom ili acilom koji ima do 4 ugljikova atoma, b predstavlja broj 0, 1 ili 2, R5 i R8 su jednaki ili različiti i predstavljaju ravan ili razgranati alkil koji- ima do 6 ugljikovih atoma, benzil, fenil ili tolil, ili D predstavlja ravan ili razgranati acil koji ima do 5 ugljikovih atoma, koji je po potrebi supstituiran s trifluormetilom, triklormetilom ili sa skupinom formule -OR9, u kojoj R9 predstavlja vodik ili ravan ili razgranati alkil koji ima do 5 ugljikovih atoma, koji je po potrebi supstituiran s fenilom ili naftilom, ili D predstavlja skupinu formule -(CT) dNR10R11, -(CO)e-NR12-CO-NR13R14, -NR15-SO2R16, R17R18-N-SO2-, R19-S(O)f ili -CO-R20, gdje T predstavlja atom kisika ili sumpora, d i e su jednaki ili različiti i imaju značenje gore navedeno za a, i s njim su identični ili se od njega razlikuju, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R17, R18 imaju značenje gore navedeno za R2, R3 i R4 i s njima su identični- ili se od njih razlikuju, f ima značenje gore navedeno za b i s njim je identičan ili se od njega razlikuje, R16 i R19su jednaki ili različiti i imaju značenje gore navedeno za R5 i R8, R20 predstavlja aril koji ima 6 do 10 ugljikovih atoma, koji je potrebi supstituiran s halogenim, E i L su jednaki ili različiti i predstavljaju vodik, karboksi, halogen, cijano, forrail, trifluormetil, nitro, ravan ili razgranati alkil koji ima do 4 ugljikova atoma, R1 predstavlja azido, hidroksi ili skupinu formule -OR21, O-SO2R22 ili -NR23R24, gdje R21 predstavlja ravan ili razgranati acil koji ima do 6 ugljikovih atoma ili hidroksi zaštitnu skupinu, R22 predstavlja ravan ili razgranati alkil koji ima do 5 ugljikovih atoma, fenil ili tolil, R23 ili R24 su jednaki ili različiti i predstavljaju cikloalkil koji ima 3 do 6 ugljikovih atoma, vodik, fenil ili ravan ili razgranati alkoksi koji ima do 6 ugljikovih atoma, terc.butoksikarbonil, fluoreniloksikarbonil ili benziloksikarboniil, ili ravan ili razgranati alkil koji ima do 6 ugljikovih atoma, koji je po potrebi supstituiran sa cijano ili alkoksikarbonilom koji ima do 4 ugljikova atoma, ili R23 i/ili R24 predstavljaju skupinu formule -CT'-R25, P(O) (OR26) (OR27) ili -SO2-R28, u kojoj T ima značenje gore navedeno za T i s njim je identičan ili se od njega razlikuje, R25 predstavlja cikloalkil koji ima 3 do 6 ugljikovih atoma, trifluormetil ili ravan ili razgranati alkoksi koji ima do 6 ugljikovih atoma, fenil, benziloksi ili vodik, ili ravan ili razgranati alkil koji ima do 6 ugljikovih atoma, koji je po potrebi supstituiran s ravnim ili razgranatim alkoksikarbonilom koji ima do 5 ugljikovih atoma, cijano, fluorom, klorom, bromom ili trifluormetilom, ili ravan ili razgranati tioalkil ili acil koji ima do 5 ugljikovih atoma, ili skupinu formule -NR29R30, u kojoj R29 i R30 su jednaki ili različiti i predstavljaju fenil ili ravan ili razgranati alkil koji ima do 4 ugljikova atoma, ili R26 i R27 su jednaki ili različiti i predstavljaju vodik ili ravan ili razgranti alkil koji ima do 4 ugljikova atoma, R28 predstavlja ravan ili razgranati alkil koji ima do 4 ugljikova atoma ili fenil, i njihove soli i izomeri.
2. Spojevi opće formule (I) prema zahtjevu 1, naznačeni time, da A predstavlja atom kisika ili sumpora, D predstavlja vodik, ciklopropil, ciklopentil ili cikloheksil, ili ravan ili razgranati alkoksikarbonil koji ima do 3 ugljikova atoma, ili ravan ili razgranati alkil ili alkenil koji ima do 6 ugljikovih atoma, koji je po potrebi supstituiran sa cijano, trifluormetilom, fluorom, klorom, bromom, hidroksi, piridilom, fenilom, karboksilom, karboksamido, ravnim ili razgranatim alkoksikarbonilom koji ima do 4 ugljikova atoma, naftilom, ciklopropilom, ciklopentilom ili cikloheksilom i/ili sa skupinom formule -(CO)a-NR2R3, R4-N-SO2-R5, RSR7-N-SO2- ili R8-S(O)b, gdje a je broj 0 ili 1, R2, R3, R4, R6 i R7 su jednaki ili različiti i predstavljaju vodik, ravan ili razgranati alkil koji ima do 3 ugljikova atoma ili fenil, ili R2 i R3 zajedno s dušikovim atomom tvore morfolinilni, tiomorfolinilni, pirolidinilni, piperazinilni ili piperidilni prsten, koji su, po potrebi, također preko slobodne dušikove funkcionalne skupine supstituirani s ravnini ili razgranatim alkilom ili acilom koji ima do 3 ugljikova atoma, b predstavlja broj 0, 1 ili 2, R5 i R8 su jednaki ili različiti i predstavljaju ravan ili razgranati alkil koji ima do 4 ugljikova atoma, benzil, fenil ili tolil, ili D predstavlja ravan ili razgranati acil koji ima do 4 ugljikova atoma, koji je po potrebi supstituiran s trifluormetilom, triklormetilom ili sa skupinom formule -OR9, u kojoj R9 predstavlja vodik ili ravan ili razgranati alkil koji ima do 4 ugljikova atoma, koji je po potrebi supstituiran s fenilom ili naftilom, ili D predstavlja skupinu formule -(CT)dNR10R11, -(CO)c-NR12-CO-NR13R14, -NR15-SO2R16, R17R18-N-SO2-, R19-S(O)f ili -CO-R20, gdje T predstavlja atom kisika ili sumpora, d i e su jednaki ili različiti i imaju značenje gore navedeno za a i s njim su identični ili se od njega razlikuju, R10, R11, R12, R13, R14., R15, R17 i R18 imaju značenje gore navedeno za R2, R3 i R4 i s njima su identični ili se od njih razlikuju, f ima značenje gore navedeno za b i s njim je identičan ili se od njega razlikuje, R16 i R19 su jednaki ili različiti i imaju značenje gore navedeno za R5 i R8, R20 predstavlja fenil ili naftil koji je po potrebi supstituiran s fluorom, klorom ili bromom, E i L su jednaki ili različiti i predstavljaju vodik, fluor, klor, brom, cijano, metil ili trifluormetil, R1 predstavlja azido, hidroksi ili skupinu formule -OR21, O-SO2R22 ili -NR23R24 gdje R21 predstavlja ravan ili razgranati acil koji ima do 5 ugljikovih atoma ili benzil, R22 predstavlja ravan ili razgranati alkil koji ima do 4 ugljikova atoma, fenil ili tolil, R23 ili R24 su jednaki ili različiti i predstavljaju ciklopropil, ciklopentil ili cikloheksil, vodik, fenil ili ravan ili razgranati alkoksi koji ima do 5 ugljikovih atoma, terc.butoksikarbonil ili benziloksikarbonil, ili ravan ili razgranati alkil koji ima do 4 ugljikova atoma, koji je po potrebi supstituiran sa cijano ili s ravnim ili razgranatim alkoksikarbonilom koji ima do 3 ugljikova atoma, ili R23 i/ili R24 predstavljaju skupinu formule -CT'-R25, P(O) (OR26) (OR27) ili -SO2-R28, gdje V ima značenje gore navedeno za T i s njim. je identičan ili se od njega razlikuje, R25 predstavlja ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, trifluormetil ili ravan ili razgranati alkoksi koji ima do 5 ugljikovih atoma, fenil, benziloksi ili vodik, ili ravan ili razgranati alkil koji ima do 5 ugljikovih atoma, koji je po potrebi supstituiran s ravnim ili razgranatim alkoksikarbonilom koji ima do 4 ugljikova atoma, cijano, fluorom, klorom, bromom ili trifluormetilom, ili ravan ili razgranati tioalkil ili acil koji ima do 4 ugijikova atoma, ili skupinu formule –NR29R30, gdje R29 i R30 su jednaki ili različiti i predstavljaju vodik, fenil ili ravan ili razgranati alkil koji ima do 3 ugljikova atoma R26 i R27 su jednaki ili različiti i predstavljaju vodik ili ravan ili razgranati alkil koji ima do 3 ugljikova atoma R28 predstavlja ravan ili razgranati alkil koji ima do 3 ugljikova atoma ili fenil, i njihove soli i izomeri.
3. Spojevi opće formule (I) prema zahtjevu 1, naznačeni time, da A predstavlja atom kisika ili sumpora, D predstavlja vodik, ciklopropil, ciklopentil ili cikloheksil, alil ili ravan ili razgranati alkil koji ima do 5 ugljikovih atoma, koji je po potrebi supstituiran sa cijano, hidroksi, trifluormetilom, fluorom, klorom, fenilom, karboksilom, karboksiamido, ravnim ili razgranatim alkoksikarbonilom koji ima do 3 ugljikova atoma, ciklopropilom, ciklopentilom ili cikloheksilom i/ili sa skupinom formule -(CO)a-NR2R3, R4-N-SO2-R5, R6R7N-SO2- ili-R8-S(O)b, gdje a je broj 0 ili 1, R2, R3, R4, R6 i R7 su jednaki ili različiti i predstavljaju vodik ili metil, b predstavlja broj 0, 1 ili 2, R5 i R8 su jednaki ili različiti i predstavljaju ravan ili razgranate alkil koji ima do 3 ugljikova atoma, benzil, fenil ili tolil/ ili D predstavlja skupinu formule -(CT)dNR10R11, -(CO)C-NR12-CO-NR13R14, -NR15-SO2R16, R17R18-N-SO2-, R19-S(O)f ili -CO-R20, gdje T predstavlja atom kisika ili sumpora, d i e su jednaki ili različiti i imaju značenje gore navedeno za a, i s njim su identični ili se od njega razlikuju, R10, R11, R12, R13, R14., R15, R17 i R18 imaju značenje gore navedeno za R2, R3 i R4 i s njima su identični ili se od njih razlikuju, f ima značenje gore navedeno za b i s njim je identičan ili se od njega razlikuje, R16 i R19 su jednaki ili različiti i imaju značenje gore navedeno za R5 i R8 R20 predstavlja fenil ili naftil, koji je po potrebi supstituiran s fluorom, klorom ili bromom, E i L su jednaki ili različiti i predstavljaju vodik ili fluor, R1 predstavlja azido, hidroksi ili skupinu formule -OR21, O-SO2R22 ili -NR23R24, gdje R21 predstavlja ravan ili razgranati acil koji ima do 4 ugljikova atoma, R22 predstavlja metil ili toluolil, R23 ili R24 su jednaki ili različiti i predstavljaju ciklopropil, vodik, fenil ili ravan ili razgranati alkoksi koji ima do 4 ugljikova atoma, terc.butoksikarbonil ili benziloksikarbonil, ili ravan ili razgranati alkil koji ima do 3 ugljikova atoma, koji je po potrebi supstituiran sa cijano ili s metoksikarboniiom, ili H23 i/ili R24 predstavljaju skupinu formule -CT' -R25, gdje T' ima značenje gore navedeno za T i s njim je identičan ili se od njega razlikuje, R 5 predstavlja ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, trifluormetil ili ravan ili razgranati alkoksi koji ima do 4 ugljikova atoma, fenil, benziloksi ili vodik, ili ravan ili razgranati alkil koji ima do 4 ugljikova atoma, koji je po potrebi supstituiran s ravnim ili razgranatim alkoksikarbonilom koji ima do 3 ugljikova atoma, cijano, fluorom, klorom, bromom ili trifluormetilom, ili ravan ili razgranati tioalkil ili acil koji ima do 3 ugljikova atoma, ili skupinu formule –NR29R30, gdje R29 i R30 su jednaki ili različiti i predstavljaju vodik, fenil, metil ili etil, i njihove soli i izomeri.
4. Spojevi opće formule (I) prema zahtjevu 1, naznačeni time, da E i L predstavljaju vodik, a oksazolidinonski ostatak u položaju 6 ili 7 je povezan na 1,2-dihidrokinolinski prsten.
5. Postupak za proizvodnju spojeva opće formule (I), naznačen time, da se [A] najprije N-oksid opće formule (II) [image] u kojoj E i L imaju gore navedeno značenje, i R1 ima gore navedeno značenje, a ponajprije predstavlja ostatak formule -NH-CO-NR31, gdje R31 predstavlja ravan ili razgranati alkil sa do 4 ugljikova atoma, kemijskom pretvorbom sa Ac2O ili p-TsCl/K2CO3 u inertnim otapalima prevede najprije u spoj opće formule (Ia) [image] u kojoj R1, E i L imaju gore navedeno značenje i A' predstavlja kisik, ili [B] spoj opće formule (Ib) [image] u kojoj E i L imaju gore navedeno značenje, a R31 predstavlja C1-C4-acil ili alkoksikarbonil, kemijski pretvori sa sredstvima za alkiliranje opće formule (III) D'-X (III), u kojoj D' ima gore navedeno značenje ali ne predstavlja vodik, i X predstavlja trifluormetansulfonat ili halogen, u inertnim otapalima i u prisutnosti baze, i po potrebi po uobičajenim metodama uvedu se drugi supstituenti navedeni pod R1, ili [image] u kojoj A', D', E i L imaju gore navedeno značenje, najprije se kemijskom pretvorbom s litijalkilenom u eterima i R-glicidiibutiratom formule (V) [image] prevode u spoj opće formule (Ic) [image] u kojoj A', D', E i L imaju gore navedeno značenje, on se pretvorbom s kloridom (C1-C4)-alkil- ili fenilsulfonske kiseline u inertnim otapalima i u prisutnosti baze prevedu u odgovarajuće spojeve opće formule (Id) [image] u kojoj A', D', E, L i R22 imaju gore navedeno značenje, i na kraju se s natrijevim azidom u inertnim otapalima proizvedu azidi opće formule (Ie) [image] u kojoj A', D', E i L imaju gore navedeno značenje, oni se u daljnjoj fazi pretvorbom s alkilfosfitima ili PPh3, ponajprije (CH3O)3P u inertnim otapalima i s kiselinama prevedu u amine opće formule (I) [image] u kojoj A', D', E i L imaju gore navedeno značenje, i kemijskom pretvorbom s acetanhidridom ili drugim sredstvom za aciliranje opće formule (VI) R32-CT' -R25 (VI) u kojoj R25 i T imaju navedeno značenje i R32 predstavlja halogen, ponajprije klor ili ostatak -OCOR25, u inertnim otapalima proizvedu se spojevi opće formule (Ig) [image] u kojoj A', D', E, L, T' i R25 imaju gore navedeno značenje, a u slučaju da A = S, primjerice spoj opće formule (Ig) podvrgava se sumporiranju amidne funkcionalne skupine s Lawessonsovim reagensom ili P2S5 u toluolu ili 1,2-dimetoksietanu.
6. Spojevi formule (II) [image] naznačeni time, da R1, E i L imaju značenje navedeno u zahtjevu 1.
7. Spojevi formule (IV) [image] naznačeni time, da A' predstavlja kisik, D' ima značenje navedeno u zahtjevu 1 za D, ali ne predstavlja vodik, i E i L imaju značenje navedeno u zahtjevu 1.
8. Spojevi formule (VII) [image] naznačeni time, da R1, E i L imaju značenje navedeno u zahtjevu 1.
9. Spojevi prema jednom od zahtjeva 1 do 4, naznačeni time, da se upotrebljavaju pri suzbijanju bolesti.
10. Upotreba spojeva prema jednom od zahtjeva 1 do 4, naznačena time, da se oni rabe za proizvodnju lijekova.
11. Lijekovi, naznačeni time, da sadrže spojeve prema zahtjevima 1 do 4.
HR19601265.1A 1996-01-16 1996-12-23 2-oxo and 2-thio-1,2-dihydroquinolinyl-oxazolidinones HRP960614A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19601265A DE19601265A1 (de) 1996-01-16 1996-01-16 2-Oxo- und 2-Thio-1,2-dihydrochinolinyl-oxazolidinone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP960614A2 true HRP960614A2 (en) 1998-02-28

Family

ID=7782816

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR19601265.1A HRP960614A2 (en) 1996-01-16 1996-12-23 2-oxo and 2-thio-1,2-dihydroquinolinyl-oxazolidinones

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5861413A (hr)
EP (1) EP0785197A3 (hr)
JP (1) JPH09194478A (hr)
KR (1) KR970059174A (hr)
AR (1) AR005458A1 (hr)
AU (1) AU711924B2 (hr)
BG (1) BG62257B1 (hr)
BR (1) BR9700688A (hr)
CA (1) CA2194945A1 (hr)
CO (1) CO4520188A1 (hr)
CZ (1) CZ12897A3 (hr)
DE (1) DE19601265A1 (hr)
EE (1) EE9700019A (hr)
HN (1) HN1996000124A (hr)
HR (1) HRP960614A2 (hr)
HU (1) HUP9700126A3 (hr)
IL (1) IL119994A0 (hr)
NO (1) NO970174L (hr)
NZ (1) NZ314057A (hr)
PE (1) PE35398A1 (hr)
PL (1) PL317930A1 (hr)
SG (1) SG46764A1 (hr)
SK (1) SK5897A3 (hr)
SV (1) SV1997000002A (hr)
TN (1) TNSN97009A1 (hr)
TR (1) TR199601002A1 (hr)
YU (1) YU1097A (hr)
ZA (1) ZA97302B (hr)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9601666D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19802239A1 (de) * 1998-01-22 1999-07-29 Bayer Ag Neue mit Bicyclen substituierte Oxazolidinone
AU764184B2 (en) 1998-01-23 2003-08-14 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
CN1311787A (zh) 1998-06-05 2001-09-05 阿斯特拉曾尼卡有限公司 噁唑烷酮衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6514529B2 (en) 2000-03-22 2003-02-04 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone tablet formulation
MY127336A (en) 2000-03-22 2006-11-30 Upjohn Co Container for linezolid iv solution
GB0009803D0 (en) * 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DK1301207T3 (da) 2000-06-30 2005-10-10 Pharmacia & Upjohn Co Llc Sammensætninger til behandling af bakterieinfektioner indeholdende en oxazolidinonforbindelse, sulbactam og ampicillin
CA2424402A1 (en) * 2000-12-21 2002-08-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimicrobial quinolone derivatives and use of the same to treat bacterial infections
WO2003031441A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-17 Morphochen Aktiengesellschaft Für Kombinatorische Chemie Multiple action compounds
WO2003031443A1 (en) 2001-10-04 2003-04-17 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Dual actions antibiotics comprising a oxazoldinone and a quinolone or naphthyridinone moiety
AR038536A1 (es) * 2002-02-25 2005-01-19 Upjohn Co N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados
US7141588B2 (en) * 2002-02-25 2006-11-28 Pfizer, Inc. N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
CA2491287A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-19 Pharmacia & Upjohn Company N-aryl-2-oxazolidinones and their derivatives
AU2002339721A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-08 Lupin Limited Oxazolidinone derivatives, process for their preperation and their use as antimycobacterial agents
ES2271660T3 (es) * 2002-11-21 2007-04-16 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC Derivados de n-(4-piperazin-1-il)-fenil-2-oxazolidinona-5-carboxamida y compuestos relacionados como agentes antibacterianos.
EP1567520B1 (en) * 2002-12-04 2008-10-15 Glaxo Group Limited Quinolines and nitrogenated derivatives thereof and their use as antibacterial agents
WO2004069244A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-19 Warner-Lambert Company Llc Oxazolidinone derivatives n-substituted by a bicyclic ring, for use as antibacterial agents
EP1594865A2 (en) * 2003-02-07 2005-11-16 Warner-Lambert Company LLC Antibacterial agents
US20040204463A1 (en) * 2003-04-01 2004-10-14 Harris Christina Renee N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
JP4805139B2 (ja) 2003-04-30 2011-11-02 モルホケム アクツィエンゲゼルシャフト フューア コンビナートリッシュ ヒェミー 炭疽および他の感染を治療するためのオキサゾリジノン‐キノリンハイブリッド抗生物質の使用
DE10340485B4 (de) 2003-09-03 2015-05-13 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinon-Chinolon Hybriden
US7304050B2 (en) * 2003-09-16 2007-12-04 Pfizer Inc. Antibacterial agents
US8158797B2 (en) 2003-12-18 2012-04-17 Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics
PT1709044E (pt) 2003-12-18 2008-10-27 Morphochem Aktiengese Fur Komb Antibióticos híbridos de oxazolidinona-quinolona
US7494578B2 (en) * 2004-03-01 2009-02-24 Atotech Deutschland Gmbh Iron-phosphorus electroplating bath and method
JP2008509126A (ja) * 2004-08-06 2008-03-27 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 抗菌剤としてオキシインドールを含有するオキサゾリジノン類
MY150958A (en) 2005-06-16 2014-03-31 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
TW200831517A (en) * 2006-12-15 2008-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20100144717A1 (en) * 2006-12-15 2010-06-10 Janelle Comita-Prevoir 2-quinolinone and 2-quinoxalinone-derivatives and their use as antibacterial agents
ES2398939T3 (es) * 2008-02-22 2013-03-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de oxazolidinona
EP3177593A1 (en) * 2014-08-06 2017-06-14 Novartis AG Quinolone derivatives as antibacterials
KR20220055171A (ko) * 2020-10-26 2022-05-03 주식회사 아이비스바이오 포말리도마이드로부터 3,6'-디티오포말리도마이드를 선택적으로 합성하는 방법

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4705799A (en) * 1983-06-07 1987-11-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl benzenes useful as antibacterial agents
US4965268A (en) * 1987-10-09 1990-10-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4801600A (en) * 1987-10-09 1989-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
CA1320730C (en) * 1987-10-16 1993-07-27 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4942183A (en) * 1987-10-16 1990-07-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5254577A (en) * 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5164510A (en) * 1988-09-15 1992-11-17 The Upjohn Company 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
ES2157934T3 (es) 1988-09-15 2001-09-01 Upjohn Co Fenil-5-beta-amidometiloxazolidin-2-onas sustituidas con nitrogeno en la posicion 3.
JP2669579B2 (ja) * 1991-10-23 1997-10-29 エーザイ株式会社 オキサゾリドン誘導体
DE4332384A1 (de) 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
TW286317B (hr) * 1993-12-13 1996-09-21 Hoffmann La Roche
DE4425612A1 (de) * 1994-07-20 1996-04-04 Bayer Ag 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9700126A2 (hu) 1998-12-28
MX9700419A (es) 1997-07-31
PL317930A1 (en) 1997-07-21
EE9700019A (et) 1997-08-15
CZ12897A3 (en) 1997-08-13
NZ314057A (en) 1998-11-25
AU1009797A (en) 1997-07-24
DE19601265A1 (de) 1997-07-17
YU1097A (sh) 1999-12-27
SV1997000002A (es) 1997-08-29
HUP9700126A3 (en) 1999-05-28
EP0785197A3 (de) 1999-02-10
SG46764A1 (en) 1998-02-20
JPH09194478A (ja) 1997-07-29
CA2194945A1 (en) 1997-07-17
US5861413A (en) 1999-01-19
TNSN97009A1 (fr) 2005-03-15
CO4520188A1 (es) 1997-10-15
BG62257B1 (bg) 1999-06-30
HU9700126D0 (en) 1997-02-28
AU711924B2 (en) 1999-10-21
KR970059174A (ko) 1997-08-12
AR005458A1 (es) 1999-06-23
HN1996000124A (es) 1997-06-18
TR199601002A1 (tr) 1997-08-21
BR9700688A (pt) 1998-09-01
IL119994A0 (en) 1997-04-15
PE35398A1 (es) 1998-08-29
EP0785197A2 (de) 1997-07-23
NO970174L (no) 1997-07-17
SK5897A3 (en) 1997-09-10
ZA97302B (en) 1997-07-17
NO970174D0 (no) 1997-01-15
BG101131A (en) 1998-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP960614A2 (en) 2-oxo and 2-thio-1,2-dihydroquinolinyl-oxazolidinones
US5827857A (en) Pyrido-fused thienyl- and furanyl-oxazolidinones
MXPA97000886A (en) New oxazolidinones sustitui
US5684023A (en) Benzofuranyl -and benzothienyloxazolidinones
CZ15897A3 (en) Hetero atom containing cyclopentanepyridyl-oxazolidinones, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof
JPH101480A (ja) 新規なヘテロアリール−オキサゾリジノン類
MXPA97000885A (es) Nuevas heteroariloxazolidinonas
HRP950408A2 (en) 6-membered n-heteroaryloxazolidinones
PT789025E (pt) Oxazolidinonas substituidas e sua utilizacao como medicamentos antibacterianos
BG99791A (en) 5-member heteroaryloxazolidinons
EP1246810B1 (en) Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxyphenyl oxazolidinones as antibacterials
ES2312839T3 (es) Quinolinas y sus derivados nitrogenados y su uso como agentes antibacterianos.
JP2000229978A (ja) オキサゾリジノン及び抗菌剤としてのそれらの使用
ES2380666T3 (es) Inhibidores de la péptido deformilasa.
MXPA97000419A (en) 2-oxo and -tio-1, 2-dihydroquinolinyl-oxazolidine
MXPA97000388A (en) Ciclopentanopiridil-oxazolidinones that containheteroate
KR20050099094A (ko) 새로운 세펨화합물과 그 제조방법 및 그를 함유하는항균제 조성물
MXPA97000421A (en) Tienil- and furanil- oxazolidinones piridocondensa

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn