BG62257B1

BG62257B1 - 2-оксо и 2-тио-1,2-дихидрохинолинилоксазолидинони

Info

Publication number: BG62257B1
Application number: BG101131A
Authority: BG
Inventors: Dieter Haebich; Andreas Stolle; Bernd Riedl; Martin Ruppelt; Stephan Bartel; Walter Guarnieri; Rainer Endermann; Hein-Peter Kroll
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-01-16
Filing date: 1997-01-14
Publication date: 1999-06-30
Also published as: EP0785197A2; CA2194945A1; EE9700019A; TR199601002A1; SG46764A1; HRP960614A2; DE19601265A1; AU1009797A; BG101131A; YU1097A; IL119994A0; PE35398A1; EP0785197A3; NO970174L; HU9700126D0; SK5897A3; AU711924B2; MX9700419A; NZ314057A; TNSN97009A1

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до 2-оксо- и 2тио-1,2-дихидрохинолинилоксазолидинони, метод за тяхното получаване и приложението им като лекарствени средства, особено като антибактериални лекарствени средства.

Предшестващо състояние на техниката

Известни са N-арилоксазолидинони с антибактериално действие от ЕР 311 090. От ЕР 609 905 А1 са известни 3-(азотозаместени)фенил-5-бета-амидометилоксазолидин-2-они.

Известни са от WO 93 08 179 оксазолидинонови производни с моноаминоксидаза с инхибиторно действие, а от ЕР 645 376 с действие като адхезионрецепторни антагонисти.

Техническа същност на изобретението

Изобретението се отнася до 2-оксо- и 2тио-1,2-дихидрохинолинилоксазолидинони с обща формула в която А означава кислороден или серен атом, D означава водород или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или линеен или разклонен алкоксикарбонил с до 4 въглеродни атома, или линеен или разклонен алкил или алкенил със съответно до 9 въглеродни атома, който може да е заместен с циано, трифлуорометил, халоген, хидрокси, пиридил, фенил, карбоксил, карбоксамидо, линеен или разклонен алкоксикарбонил с до 5 въглеродни атома, нафтил, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома и/или с група с формула (CO)_a-NR²R³, R⁴-N-SO₂-R⁵,

R‘R⁷-N-SO₂ или

R⁸-S(O)_b, в която а има стойност 0 или 1, R², R³,

R⁴, R⁶ и R⁷ са еднакви или различни и означават водород, линеен или разклонен алкил с до 5 въглеродни атома или фенил, или R² и R³заедно с азотния атом образуват морфолинилов, тиоморфолинилов, пиролидинилов, пиперазинилов или пиперидилов пръстен, който чрез свободната N-функция е евентуално заместен с линеен или разклонен алкил или ацил със съответно до 4 въглеродни атома, b има стойност 0,1 или 2, R^J и R’ са еднакви или различни и означават линеен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома, бензил, фенил или толил, или D означава линеен или разклонен ацил с до 5 въглеродни атома, който евентуално е заместен с трифлуорометил, трихлорометил или с група с формула -OR’, където R’ означава водород или линеен или разклонен алкил с до 5 въглеродни атома, който евентуално е заместен с фенил или нафтил, или D означава група с формула -<CT)dNR¹⁰R, -<CO)e-NR¹²-CO-NR¹³R¹⁴, -NR^1JSO2R¹⁶, R¹⁷R”-N-SO2, R^l’-S(O)f или -CO-R²⁰, в която T означава кислороден или серен атом, d и е са еднакви или различни и имат значенията, дадени по-горе за а, и са еднакви или различни от a, R¹⁰, R“, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁷ и R” имат дадените по-горе значения за R², R³ и R⁴ и са еднакви с тях или различни от тях, f има дадените по-горе значения за b и е еднакво или различно от b, R¹⁶и R” са еднакви или различни и имат дадените по-горе значения за R⁵ и R⁸, R²⁰ означава арил с 6 до 10 въглеродни атома, който евентуално е заместен с халоген, Е и L са еднакви или различни и означават водород, карбокси, халоген, циано, формил, трифлуорометил, нитро, линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атома, R¹ означава азидо, хидрокси или група с формулата -OR²¹, O-SO2R²² или NR²³R²⁴, в която R²¹ означава линеен или разклонен ацил с до 6 въглеродни атома или хидроксизащитна група, R²² означава линеен или разклонен алкил с до 5 въглеродни атома, фенил или толил, R²³ и R²⁴ са еднакви или различни и означават циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, водород, фенил или линеен или разклонен алкокси с до 6 въглеродни атома, трет-бутоксикарбонил, флуоренилоксикарбонил или бензилоксикарбонил, или линеен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома, който евентуално е заместен с циано или алкоксикарбонил с до 4 въглеродни атома, или R²³ и/ или R²⁴ означава група с формула -CT’-R²⁵, Р(О) (OR²⁶) (OR²⁷) или -SO₂-R²⁸, в която Т’ има дадените по-горе значения за Т и е еднакво с него или различно от него, R²⁵ означава циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, трифлуорометил или линеен или разклонен алкокси с до 6 въглеродни атома, фенил, бензилокси или водород или означава линеен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома, който евентуално е заместен с линеен или разклонен алкоксикарбонил с до 5 въглеродни атома, циано, флуор, хлор, бром или трифлуорометил, или означава линеен или разклонен тиоалкил или ацил съответно с до 5 въглеродни атома, или група с формула -NR²⁹R³⁰, в която R²⁹ и R³⁰ са еднакви или различни и означават водород, фенил или линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атома, R²⁶ и R²⁷ са еднакви или различни и означават водород или линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атома, R²⁸означава линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атома или фенил, и до техните соли и изомери.

Физиологично приемливи соли на оксазолидиноните съгласно изобретението могат да бъдат соли с минерални киселини, карбоксилни киселини или сулфонови киселини. Особено предпочитани са например соли с хлороводородна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, метансулфонова киселина, етансулфонова киселина, толуолсулфонова киселина, бензолсулфонова киселина, нафталиндисулфонова киселина, оцетна киселина, пропионова киселина, млечна киселина, винена киселина, лимонена киселина, малеинова киселина или бензоена киселина.

Соли могат да бъдат и соли с обичайните основи, като например алкални соли, напр. натриеви или калиеви соли, алкалоземни соли, напр. калциеви или магнезиеви соли, или амониеви соли, производни на амоняк или на органични амини като например диетиламин, триетиламин, етилдиизопропиламин, прокаин, дибензиламин, N-метилморфолин, дихидроабиетиламин, 1-ефенамин или метилпипериДИН.

Като соли могат да се използват и реакционни продукти с С₁-С₄-алкилхалогениди, особено С]-С₄-алкилйодиди.

Съединенията съгласно изобретението могат да съществуват в стереоизомерни форми, които могат да бъдат като образ и огледален образ (енантиомери) или да не бъдат като образ и огледален образ (диастереоизомери). Изобретението се отнася както до енантиомерите, така и до диастереоизомерите или до техните съответни смеси. Рацемичните форми могат да се разделят както диастереоизомерите по известен начин на стереоизомерните компоненти.

Предпочитат се съединения с общата формула I, стр. 2, в която А означава кислороден или серен атом, D означава водород, циклопропил, циклопентил или циклохексил, или линеен разклонен алкоксикарбонил с до 3 въглеродни атома, или линеен или разклонен алкил или алкенил със съответно до 6 въглеродни атома, който може да е заместен с циано, трифлуорометил, флуор, хлор, бром, хидрокси, пиридил, фенил, карбоксил, карбоксамидо, линеен или разклонен алкоксикарбонил с до 4 въглеродни атома, нафтил, циклопропил, циклопентил или циклохексил и/или с група с формула (CO)₁-NR²R³, R⁴-N-SO2-R^s, R⁶R⁷-N-SO2 или

R⁸-S(O)_b, в която а има стойност 0 или 1, R², R³, R⁴, R⁶ и R⁷ са еднакви или различни и означават водород, линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атома или фенил, или R² и R³заедно с азотния атом образуват морфолинилов, тиоморфолинилов, пиролидинилов, пиперазинилов или пиперидилов пръстен, който чрез свободната N-функция е евентуално заместен с линеен или разклонен алкил или с ацил със съответно до 3 въглеродни атома, b има стойност 0,1 или 2, R⁵ и R’ са еднакви или различни и означават линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атома, бензил, фенил или толил, или D означава линеен или разклонен ацил с до 4 въглеродни атома, който евентуално е заместен с трифлуорометил, трихлорометил или с група с формула -OR⁹, в която R⁹означава водород или линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атома, който може да е заместен с фенил или нафтил, или D означава група с формула -(CT)d-NRⁱ⁰Rⁿ, -(CO)e-NR¹²CO-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁵-SO2R¹⁶, R¹⁷R¹⁸-N-SO2_, R¹⁹S(O), или -CO-R²⁰, в която T означава кислороден или ce3 рен атом, d и е са еднакви или различни и имат значенията, дадени по-горе за а, и са еднакви или различни от a, R¹⁰, R¹¹, R¹², R”, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁷ и R¹⁸ имат дадените по-горе значения за R², R³ и R⁴ и са еднакви с тях или различни от тях, f има дадените по-горе значения за b и е еднакво или различно от b, R¹⁶ и R” са еднакви или различни и имат дадените по-горе значения за R⁵ и R⁸, R²⁰ означава фенил или нафтил, който може да е заместен с флуор, хлор или бром, Е и L са еднакви или различни и означават водород, флуор, хлор, бром, циано, метил или трифлуорометил, R¹ означава азидо, хидрокси или група с формулата -OR²¹, 0SO₂R²² или -NR²³R²⁴, в която R²¹ означава линеен или разклонен ацил с до 5 въглеродни атома или бензил, R²² означава линеен или разклонен алкил с до въглеродни атома, фенил или толил, R²³ и R²⁴ са еднакви или различни и означават циклопропил, циклопентил, циклохексил, водород, фенил или линеен или разклонен алкокси с до въглеродни атома, трет-бутокси-карбонил или бензилоксикарбонил или линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атома, който може да е заместен с циано или с линеен или разклонен алкоксикарбонил с до 3 въглеродни атома, или R²³ и/или R²⁴ означава група с формула -CT-R²⁵, Р(0) (OR²⁶) (OR²⁷) или -SO₂-R²‘, в която Т’ има дадените по-горе значения за Т и е еднакво с него или различно от него, R²⁵ означава циклопропил, циклопентил, циклохексил, трифлуорометил или линеен или разклонен алкокси с до 5 въглеродни атома, фенил, бензилокси или водород или означава линеен или разклонен алкил с до 5 въглеродни атома, който може да е заместен с линеен или разклонен алкоксикарбонил с до 4 въглеродни атома, циано, флуор, хлор, бром или трифлуорометил, или означава линеен или разклонен тиоалкил или ацил съответно с до 4 въглеродни атома, или група с формула -NR^2?R³⁰, в която R²’ и R³⁰ са еднакви или различни и означават водород, фенил или линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атома, R²⁶ и R²⁷ са еднакви или различни и означават водород или линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атома, R²⁸ означава линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атома или фенил, и техните соли и изомери.

Особено се предпочитат съединения с общата формула I, стр. 2, в която А означава кислороден или серен атом, D означава водород, циклопропил, циклопентил, циклохексил, алил или линеен или разклонен алкил с до 5 въглеродни атома, който евентуално е заместен с циано, хидрокси, трифлуорометил, флуор, хлор, фенил, карбоксил, карбоксамидо, линеен или разклонен алкоксикарбонил с до 3 въглеродни атома, циклопропил, циклопентил или циклохексил и/или с група с формула

-(CO)_a-NR²R³, R⁴-N-SO2-R⁵, R⁶R⁷-N-SO2 или R⁸-S(O)_b, в която а има стойност 0 или 1, R², R³, R⁴, R⁶ и R⁷ са еднакви или различни и означават водород или метил, b има стойност 0,1 или 2, R⁵ и R’ са еднакви или различни и означават линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атома, бензил, фенил или толил, или D означава група с формула

-(CT)_d-NR^I0,R^H, -(CO)e-NR¹²-CONR¹³R¹⁴, -NR¹⁵-SO2R¹⁶, R^l7R¹⁸-N-SO₂-,R‘’-S(O)_fили -CO-R²⁰, в която T означава кислороден или серен атом, d и е са еднакви или различни и имат значенията, дадени по-горе за а, и са еднакви или различни от a, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁷ и R¹* имат дадените по-горе значения за R², R³ и R⁴ и са еднакви с тях или различни от тях, f има дадените по-горе значения за b и е еднакво или различно от b, R¹⁶и R¹’ са еднакви или различни и имат дадените по-горе значения за R⁵ и R’, R²⁰ означава фенил или нафтил, който може да е заместен с флуор, хлор или бром,

Е и L са еднакви или различни и означават водород или флуор, R¹ означава азидо, хидрокси или група с формулата -OR²¹, ОSO₂R²² или -NR²³R²⁴, в която R²¹ означава линеен или разклонен ацил с до 4 въглеродни атома, R²² означава метил или толил, R²³ и R²⁴ са еднакви или различни и означават циклопропил, водород, фенил или линеен или разклонен алкокси с до 4 въглеродни атома, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, или линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атома, който евентуално е заместен с циано или метоксикарбонил, или R²³ и/или R²⁴ означава група с формула -CT’-R²⁵, в която Т има дадените по-горе значения за Т и е еднакво с него или различно от него, R²³ означава циклопропил, циклопентил, циклохексил, трифлуорометил или линеен или (Ш), разклонен алкокси с до 4 въглеродни атома, фенил, бензилокси или водород или означава линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атома, който може да е заместен с линеен или разклонен алкоксикарбонил с до 3 въгле- 5 родни атома, циано, флуор, хлор, бром или трифлуорометил, или означава линеен или разклонен тиоалкил или ацил съответно с до 3 въглеродни атома, или група с формула NR²⁹R³⁰, в която R” и R³⁰ са еднакви или раз- 10 лични и означават водород, фенил, метил или етил, и техните соли и изомери.

По-специално се предпочитат съединения с общата формула 1, в която Е и L означават водород и оксазолидиноновата група е свър- 15 зана с 1,2-дихидрохинолиниловия пръстен в 6-та или 7-ма позиция.

Освен това е създаден метод за получаване на съединенията съгласно изобретението с обща формула I, който се състои в това, че 20 [А] N-оксиди с общата формула с общата формула

D' - X в която D’ има даденото по-горе значение, но не означава водород, и

X означава трифлуорометансулфонат или халоген, в инертни разтворители и в присъствие на основа и евентуално се вкарат изброените под R¹ заместители по обичайните методи, или [С] съединения с общата формула

в която A’, D’, Е и L имат даденото погоре значение, най-напред чрез взаимодействие с алкиленлитий в етери и R-глицидилбутират с формула

о

(СН^-СНз о

(V) се превръщат в съединенията с общата (П) формула в която Е и L имат дадените по-горе значения и R¹ има даденото по-горе значение, но означава предимно група с формула -NH-CONR³¹, в която R³¹ означава линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атома, чрез взаимодействие с Ас₂О или p-TsCl/ К₂СО₃ в инертни разтворители се превръщат най-напред в съединения с общата формула

в която A’, D’, Е и L имат даденото погоре значение, тези съединения чрез взаимодействие с (Cj-Cp-алкил- или фенилсулфонилхлорид в инертни разтворители и в присъствие на основа се превръщат в съответните съединения с общата формула

в която R¹, Е и L имат даденото по-горе значение и А’ означава кислород, или [В] съединения с общата формула (И)

OSO₂R²² в A’, D’, Е, L и R²² имат даденото погоре значение, след това с натриев азид в инертни разтворители се получават азидите с общата формула

в която Е и L имат даденото по-горе зна-

чение и

R³¹ означава С,-С₄-ацил или алкоксикарбонил, взаимодействат с алкилиращи средства в която A’, D’, Е и L имат даденото погоре значение, които азиди в един следващ етап чрез взаимодействие с алкилфосфити или

PPh₃, предимно с (СН₃О)₃Р в инертни разтворители и с киселини, се превръщат в амините с общата формула получават съединенията с общата формула

в която A’, D’, Е и L имат даденото погоре значение, и чрез взаимодействие с ацетанхидрид или други ацилиращи средства с общата формула

R32 . _СТ- . _R23 (VI) в която R²⁵ и Т’ имат даденото значение и

R³² означава халоген, предимно хлор или групата -OCOR²⁵, в инертни разтворители се в която A’, D’, Е, L, Т и R²⁵ имат даденото по-горе значение, и в случай A = S например съединения с общата формула Ig се подлагат на осеряване на амидната група с реактив на La wesson или с P₂S₅ в толуол или 1,2диметоксиетан.

Различните варианти на метода съгласно изобретението могат да се пояснят с при15 мера на следната реакционна схема:

1. n-BuLi, THF

-78°C —* стайна темп.

aSO₂CH₃, NEt₃, CHjCIj

0-5°C

NaNi DMF / 70 °c

1. (МеО)зР, l,2-DME,90 °c

6N HO, ⁹⁰ °C

Като разтворители в зависимост от отделните етапи на метода са подходящи обичайните разтворители, които не се променят при реакционните условия. Тук спадат предимно алкохоли като метанол, етанол, пропанол или изопропанол, или етери като диетилетер, диоксан, 1,2-диметоксиетан, тетрахидрофуран, гликолдиметилетер или трет-бутилметилетер, или кетони като ацетон или бутанон, или амиди като диметилформамид или хексаметилтриамид на фосфорната киселина, или въглеводороди като хексан, бензол, дихлорбензол, ксилол или толуол, или диметилсулфоксид, ацетонитрил, етилацетат, или халогеновъглеводороди като метиленхлорид, хлороформ или тетрахлорометан, или пиридин, пиколин или N-метилпиперидин. Могат да се използват и смеси на изброените разтворители.

Като основи в зависимост от етапите на метода се използват подходящи обичайни неорганични и органични основи. Тук спадат предимно алкални хидроксиди като например натриев или калиев хидроксид, или алкални карбонати като натриев или калиев карбонат, или алкални алкохолати като например натриев или калиев метанолат, или натриев или калиев етанолат, или органични амини като етилдиизопропиламин, триетиламин, пиколин, пиридин или N-метилпиперидин, или амиди като натриев амид или литиев диизопропиламид, или литиеви N-силилалкиламиди като литиев N(бис)-трифенилсилиламид, или литиеви алкили като п-бутиллитий.

Основата се влага в количества от 1 до 10 mol, предимно от 1 до 3 mol спрямо 1 mol от съединенията с общите формули (lb, II, III, съотв. IV).

Всички реакции се провеждат обикновено при нормално, повишено или при понижено налягане, напр. 0,5 до 5 bar. Обикновено се работи при нормално налягане.

Като разтворители за алкилирането са подходящи обичайните органични разтворители, които не се променят при реакционните условия. Тук спадат предимно етери като диетилетер, диоксан, тетрахидрофуран, гликолдиметилетер или въглеводороди като бензен, толуен, ксилен, хексан, циклохексан, или нефтени фракции, или халогеновъглеводороди като дихлорометан, трихлорометан, тетрахлорометан, дихлороетилен, трихлороетилен или хлоробензен, или етилацетат, или триетиламин, пиридин, диметилсулфоксид, диметилформамид, ацетонитрил, ацетон или нитрометан. Също така може да се използват смеси от споменатите разтворители. Предпочитани са ацетонитрил, диметилсулфоксид и диметилформамид.

Алкилирането се провежда в гореизброените разтворители при температури от 0 до +150°С, предимно при стайна температура до +100°С, и при нормално налягане.

Първият етап на метода В се извършва в един от гореизброените етери с алкиллитиеви съединения или с литиеви N-силиламиди, като например n-бутиллитий, литиев диизоп62257 ропиламид или литиев бис-триметилсилиламид, предимно в тетрахидрофуран и литиев бистриметилсилиламид или n-бутиллитий, в температурен интервал от -100 до +20°С, предимно от -75 до -40°С. 5

По-нататък за отделните етапи се използват гореизброените разтворители, предимно метиленхлорид, диметилформамид и 1,2диметоксиетан.

Ацилирането се провежда обикновено в 10 един от гореспоменатите етери или халогеновъглеводороди, предимно тетрахидрофуран или метиленхлорид, в температурен интервал от 30 до 50®С, предимно от -10°С до стайна температура. 15

Съединенията с общата формула II са нови и могат да се получат, като съединения с обща формула

в която R¹, Е и L имат даденото по-горе значение, взаимодействат в един от гореизб роените разтворители, предимно в метилен- 25 хлорид, с окислители като например метахлорпербензоена киселина, водороден пероксид или пероцетна киселина, предимно с метахлорпербензоена киселина, в температурен интервал от 0 до 80°С, предимно от 0 до 40°С. jg Съединенията с общата формула VII могат да се получат, като аналогично на горе представения метод С съединения с общата формула

---NH-COj-CHj-CsH, (VHI) в която Е и L имат горепосоченото значение, взаимодейства с епоксид с формула IV и, изхождайки от свободната хидроксигрупа, дд отново аналогично на гореспоменатите съединения се вкарва групата R¹.

Съединенията с общата формула III, V, VI и VIII са сами по себе си известни и могат да се получат по обичайните методи.

Съединенията с общата формула IV са нови и могат да се получат, като в известни амини с общата формула

в която Е и L имат горепосоченото значение, най-напред се защити аминогрупата с С1СО₂СН₂С₆Н₃ в тетрахидрофуран при pH 10 и след това се проведе алкилиране (D’ = Н) при гореспоменатите условия.

Блокирането на свободната аминогрупа се извършва в температурен интервал от 150 до 200°С, предимно при 180°С и нормално налягане.

Съединенията с общи формули la - lg са нови и могат да се получат, както е описано по-горе.

Минималните инхибиращи концентрации (МНК) се определят по метода на последователното разреждане върху arap Iso-Sensitest (оксоид). за всяко изследвано вещество се приготвят поредица от агарови пластинки, които при съответното двойно разреждане съдържат намаляваща концентрация на активното вещество. Агаровите пластини се инжектират с многоточков инокулатор (Denley). За инжектиране се използват пренощували култури на причинителите, които преди това са така разредени, че всяка точка на инжектиране да съдържа около 10⁴частици, образуващи колонии. Агаровите пластини се инкубират при 37°С и нарастването на зародишите се отчита след около 20 h. МНКстойността (gg/ml) дава най-ниската концентрация на активно вещество, при която с просто око не се разпознава нарастване.

МНК-стойности (μχΐιηΐ):

прим. No.	Staph. 133	Staph. 48N	Staph. 25701	Staph. 9TV	E.coli Neuman n	Klebs. 57USA	Psdm. Bonn
3	2	2	2	1	>64	>64	>64
4	4	8	4	2	>64	>64	-
5	16	16	16	8	>64	>64	>64
7	8	8	8	2	>32	>32	>32
12	8	8	8	4	>64	>64	>64

За бързорастящи микобактерии МНК-определението се провежда съгласно описания от Swenson метод на микроразреждане на бульона (сравни J. М. Swenson, С. Thornberry, U. А. Silcox, Rapidly Growing mycobacteria. Testing of susceptibility to 34 antimicrobial agents by broth microdilution. Antimicrobial Agents and Chemotherapy Vol. 22, 186 - 192 (1982). Различна от това е средата - мозъчно-сърдечен екстракт, смесен с 0,1 % об. Tween 80.

Използваните микобактериални щамове са взети от DSM (Германска сбирка на микроорганизми, Брауншвайг). Те се инкубират във влажна камера при 37°С.

МНК-стойностите се отчитат след 2-4 дена, когато контролите без препарат помътняват от нарастването. МНК-стойността се дефинира като най-ниската концентрация на препарата, която напълно инхибира макроскопично видим растеж.

МНК-стойлости: Mycobacterium smegmatis

щам:	DSM 43061	DSM 43465
ваксина [/ml]	2.20Е+04	3.10Е+04
прим. No.
3	2	8
4	4	8
6	8	4
изониазид	4	1
стрептомицин	4	4

Съединенията съгласно изобретението с общи формули 1, la, lb, Ic, Id, If и Ig проявяват при ниска токсичност широк антибактериален спектър, особено към грам-положителни бактерии както и микобактерии, Haemophilus influenzae, анаеробни бактерии и бързорастящи микобактерии. Тези свойства правят възможно приложението им като хемотерапевтични активни вещества в хуманитарната и ветеринарната медицина.

Съединенията съгласно изобретението са особено активни срещу бактерии и бактериоподобни микроорганизми като микоплазми. Затова те са особено подходящи за профилактика и хемотерапия на локални и общи инфекции в хуманитарната и ветеринарната медицина, които се предизвикват от такива причинители.

Към изобретението се отнасят фармацевтични препарати, които успоредно с нетоксич ни, инертни, фармацевтично подходящи носители съдържат едно или няколко съединения съгласно изобретението или които се състоят от едно или няколко активни вещества съгласно изобретението, както и до метод за получаване на тези препарати.

Активното или активните вещества могат да бъдат евентуално в един или няколко от горепосочените носители и под микрокапсулна форма.

Терапевтично активните съединения трябва да се намират в гореизброените фармацевтични препарати в концентрация от около 0,1 до 99,5 % тегл., предимно 0,5 до 95 % тегл. спрямо цялата смес.

Гореспоменатите фармацевтични препарати могат да съдържат освен съединенията съгласно изобретението и други фармацевтично активни вещества.

Както в хуманитарната, така и във ветеринарната медицина се оказва благоприятно активните вещества съгласно изобретението, за да се постигне желаният резултат, се прилагат в общо количество от около 0,5 до около 500, предимно 5 до 100 mg/kg телесно тегло на 24 h, евентуално под формата на няколко отделни дози. Отделната доза съдържа активното или активните вещества съгласно изобретението предимно в количества от около 1 до около 80, особено 3 до 30 mg/kg телесно тегло.

За да се разшири спектърът на действие и да се повиши действието, съединенията съгласно изобретението могат да се комбинират и с други антибиотици.

Примери за изпълнение на изобретението

Приложение към експерименталната част

Съкращения:

Z - бензилоксикарбонил

Бос - трет-бутилоксикарбонил

DMF - диметилформамид

Ph - фенил Ме - метил

THF - тетрахидрофуран

CD1 - карбонилдиимидазол

DCE - дихлороетан

Изходни съединения

Пример I. 6-бензилоксикарбониламинохинолин

Към охладен до 0°С разтвор на 10,0 g (69,36 mmol) 6-аминохинолин в 160 ml вода и 80 ml THF при разбъркване се прибавят на капки в продължение на 30 min 13,0 ml (76,28 mmol) бензилов естер на хлормравчената киселина, при което pH = 10 се поддържа чрез едновременно подаване на 4N разтвор на NaOH. Бърка се още 2 h при 0°С, THF се изпарява под вакуум и остатъкът се екстрахира с 3 х 50 ml етилацетат. Обединените органични екстракти се сушат над MgSO₄, разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху 450 g силикагел (толуол:етилацетат 1:4). Получават се 11,60 g (60 %) от заглавното съединение под формата на кристали.

Точка на топене: 122°С.

Rf = 0.43 (шолуол:стилацеташ 1:4) ‘

MS(EI)m/z = 278 (М⁺) •H-NMR (300 MHz, D₆-DMSO): δ = 5.22 (s, 2Η, СН₂О); 7.3-7.5 (т, 6Н, Ph, хинолин-Н); 7,78 (dd, J= 1.5, 9Hz, 1Н, хинолин-Н); 7,96 (d, J=9 Hz, 1H, хинолин-Н); 8.17 (d, J= 1.5Hz, 1H, хинолин-Н-5); 8.25 (d, J=9Hz, 1H, хинолин-Н); 8.77 (т, 1H, хинолин-Н-2).

Пример II. (5И)-3-(хинолин-6-ил)-5хидроксиметилоксазолидин-2-он

Охладен до -78°С разтвор на 3,28 g (11,78 mmol) 6-бензилоксикарбониламинохинолин и 1 mg 1,10-фенантролинхидрат в 30 ml безводен THF се смесва бавно при разбъркване с 4,70 ml (11,78 mmol) 2,5 М разтвор на пбутиллитий в n-хексан до смяна на цвета. След това се прибавят на капки 1,67 ml (11,78 mmol) (R) -глицидилбутират и реакционната смес се оставя да се загрее до стайна температура в продължение на 16 h. След това в продължение на 15 min се прибавят на капки 30 ml наситен воден разтвор на NH₄C1. Водната фаза се екстрахира с 3 х 60 ml етилацетат, органичните фази се обединяват, промиват се с 2 х 50 ml разтвор на NaCl и се сушат над MgSO₄. След изпаряване на разтворителя под вакуум, стриване на остатъка с етер и прекристализа ция от 25 ml етанол се получават 1,30 g (45 %) от заглавното съединение под формата на безцветни кристали.

Точка на топене: 165°С.

Rf = 0.08 (шолуолхтилацелшп 1:4)

MS (DCI, NH₃) m/z = 245 (М+Н)⁺ •н-NMR (250 MHz, D₆-DMSO): δ = 3.6-3.8 (ш, 2Н, CHrO), 4 00 (dd, J=7, 10Hz, 1H, H-4 trans), 4.25 (dd, J=10, 10Hz, 1H, H-4 ds); 4.78 (m, 1H, H-5); 5.25 (t, J=6Hz, 1H, OH); 7.52 (dd, J=4, 9Hz, 1H, хинолин H-

3); 7,92 (d, J=1.5 Hz, 1H, xuhdauh-H-5); 8.02 (d, J=10Hz, 1H, xuhqauh H-8); 8.3 (m, 2H, xuhqauh H-4,7); 8.82 (m, 1H. xuhqauh H-2)

Пример III. (5Ю-3-(5-хинолин-6-ил)-5метансулфонилоксиметилоксазолидин-2-он

Охладен до 0°C разтвор на 48,19 g (197 mmol) от съединението от пример II и 33 ml (236 mmol) триетиламин в 300 ml безводен дихлорометан се смесва бавно при разбъркване с

19,80 ml (256 mmol) метансулфонилхлорид. Бърка се 10 min при 0 - 5°С и сместа се разбърква в 700 ml ледена вода. Органичната фаза се отделя, промива се със 100 ml наситен разтвор на NaHCO₃ и 100 ml ледена вода и се суши над MgSO₄. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се разбърква с 50 ml етер, филтрира се на нуч-филтър и се суши във висок вакуум. Получават се 46,0 g (72 %) от заглавното съединение под формата на безцветни кристали.

Точка на топене: 143°С.

Rf = 0.14 (пюлуол:стилацеташ 1:9) MS (DCI, NH₃) m/z = 323 (M+H)⁺•н-NMR (200 MHz, D₆-DMSO): δ = 3.27 («, ЗН, OSOjCHj); 4.00 (dd, J=7, 10Hz, 1H, H-4 tram); 4.36 (dd, J=10, 10Hz, 1H, H-4 cis); 457 (tn, 2H, CH₂O), 5.10 (m, 1H, H-5); 753 (dd, J=4, 9Hz, 1H, xuhqauh H-3); 7.93 (d, J=1.5 Hz, 1H. хинолин-Н-5); 8.06 (d, J=10Hz, 1H. хинолин H-8), 8.25 (dd, J=1.5, 10Hz, 1H, хинолин H-7);8.36 (d, J=9Hz, 1H, хинолин H-

4); 8.84 (т, 1H, хинолин H-2).

Пример IV. (5R)-3-(xHHonHH-6-Ha)-5азидометилоксазолидин-2-он

Разтвор на 4,71 g (14,60 mmol) от съединението от пример III в 16 ml безводен DMF се смесва при разбъркване с 1,14 g (17,52 mmol) натриев азид и се бърка 3 h при 70°С. Оставя се да се охлади до стайна температура и се разбърква в 50 ml ледена вода. Получената утайка се отделя чрез филтриране, промива се три пъти с по 20 ml вода и се суши на въздух. Получават се 3,50 g (89 %) от заглавното съединение под формата на светли кристали.

Точка на топене: над 92°С.

R( = 0.20 (толуол:етилаиешат 1:9)

MS (DCL NH₃) talz = 270 (М+Н)⁺ ‘H-NMR (250 MHz, D₆-DMSO); δ = 3.71 (m, 2H, CH₂N₃); 3.95 (dd, J=6, 8Hz, 1H, H-4 tram); 4.30 (dd, J=8, 8Hz, Ш, H-4 cu); 4.98 (m. 1H, H-5); 7.52 (dd, J=9Hz, 1H, хинолин H-3); 7.94 (d, J=1.5Hz, 1H, хинолин H-5); 806 (d, J=10Hz, 1H, хинолин H-8); 8.25 (dd, J= 1.5Hz, 10Hz, 1H, хинолин H-7); 8.34 (d, J=9Hz, 1H, хинолин H-4); 8.84 (m, 1H, хинолин H-2).

Пример V. (55)-3-(хинолин-6-ил)-5-аминометилоксазолидин-2-он-дихидрохлорид

Разтвор на 29,38 g (109 mmol) от съединението от пример IV в 80 ml 1,2-диметоксиетан се загрява при разбъркване до 50°С. Прибавят се бавно на капки 25 ml (130 mmol) триметилфосфит (отделя се газ) и след като завърши подаването, се бърка още 2 h при 90°С. След това се прибавят на капки 3,3 ml 6N НС1 и се бърка още 6,5 h при 100°С. Оставя се да се охлади до стайна температура и полученото масло се отделя. Маслото се разтваря в малко ацетонитрил, смесва се с 50 ml толуол, концентрира се под вакуум и се суши над NaOH във висок вакуум. Получават се 30,5 g (99 %) от заглавното съединение. Твърдата пяна се прекристализира от етанол.

Точка на топене: 80°С (разлагане).

Rf = O .37 (auemoHUmpuA:6oga 4:1) MS (FAB) m/z = 244 (M+H)⁺'H-NMR (250 MHz, D₆-DMSO): δ = 3.35 (m, 2H, CH₂NH₂); 4.08 (dd, J=7, 9Hz, 1H, H-4 trans); 4.39 (dd, J=9, 9Hz, 1H, H-4 as); 5.10 (m. 1H, H-5); 7.90 (dd, J=4, 9Hz, 1H, хинолин H-3); 8.17 (d, J=1.5 Hz, 1H, хинолин-Н-5); 8.3-8.6 (m, ЗН, хинолин H-8, 75); 8.90 (d, J==9Hz, 1H, хинолин H-4); 9.10 (m, 1H, хинолин H-2).

Пример VI, (55)-3-(хинолин-6-ил)-5ацетиламинометилоксазолидин-2-он

Разтвор на 30,0 g (108 mmol) от съединението от пример V в 240 ml THF се смесва при разбъркване с 10 g натриев хидроксид в 20 ml вода, при което се получава pH 7,1. При 0 - 5°С се прибавят бавно на капки 11,6 ml (120 mmol) ацетанхидрид в 12 ml THF, като се поддържа pH = 9 чрез едновременно подаване на 5N воден разтвор на NaOH. Бърка се още 1 h при 0°С и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се разбърква добре с 2 х 40 ml вода, отделя се и се суши във висок вакуум над Sicapent. Получават се 19,16 g (62 %) от заглавното съединение под формата на безцветни кристали.

Точка на топене: 146°С.

Rf = 0.33 (дихлорометан:метанол 9:1)

MS (FAB) m/z = 286 (М+Н)⁺ ⁷H-NMR (250 MHz, D₆-DMSO): δ ~ 1.85 (·, ЗН, CO€H₃); 3.50 (ζ J=65Hz, 2Η, CH₂N); 3.90 (dd, J=7, 9Hz. 1H, H-4 trans); 4.28 (dd, J=9. 10Hz, 1H, H-4 ds); 4.80 (m, 1H, H-5); 7.52 (dd, J=4, 9Hz, 1H, хинолин H-3); 7.88 (d, J=1.5 Hz, 1H, хинолин H-5); 8.5 (d, J=10Hz, Ш, хинолин H-8); 8.25 (dd, J =1-5, ЮНгдинолин H-7); 8.34 (d, J=9Hz, 1H, хинолин H-4); 8,82 (m, 1H, хинолин H-2).

Пример VII. (5Ю-3-(хинолин-6-ил)-5ацетиламинометилоксазолидин-2-oH-N-1 -оксид

Ο

Разтвор на 500 mg (1,75 mmol) от съединението от пример VI в 5 ml дихлорометан се смесва при разбъркване с 832 mg (3,85 mmol) 80 %-на m-хлоропербензоена киселина и се бърка 16 h при стайна температура. След това реакционната смес се разбърква в 20 ml наситен воден разтвор на Na₂CO_}. Водната фаза се отделя и се суши под вакуум. Прибавят се 25 ml толуол и 1,5 g силикагел и отново се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху 50 g силикагел (дихлорометан:метанол 4:1). Фракциите, съдържащи продукта, се пречистват и се смесват с 200 ml етер. Получената утайка се отделя чрез филтриране и се суши във висок вакуум. Получават се 453 mg (86 %) от заглавното съединение под формата на безцветни кристали.

Точка на топене: 191°С (разлагане).

Rf = 0.15 (дихлоромстан:метанол 9:1)

MS (FaB) m/z - 302 (M+H)⁺ 'H NMR (300 MHz, D₆-DMSO): β = 1.85 («, ЗН, COCH₃); 3.50 (m, 2H, CH₂N); 3.91 (dd, J=7, 10Hz, 1H, H-4 Usuis); 4.28 (dd, J=10, 10Hz, 1H, H4 ds); 4.82 (m, 1H, H-5); 7.3-7.5 (m, 2H); 7.9 (m, 1H, хинолин H-5); 80 (s, 1H, хинолин H-5); 8 3 (m, 1H); 8.50 (m, 1H, хинолин H-2).

Примери за получаване

Пример 1. (5Б)-3-(2-оксо-1,2-дихидрохинолин-6-ил)-5-ацетиламинометилоксазолидин-2-он заглавното съединение под формата на светли кристали.

Точка на топене: 232 - 233°С.

Останалите физични данни са идентични с тези на съединението, получени по метода А.

Пример 2. (58)-5-[(бисацетил)аминометил ] -3- (2-оксо-1,2-дихидрохинолин-6-ил) -оксазолидин-2-он

Метод А.

Суспензия от 2,73 g (9,10 mmol) N-okсид от пример VII и 2,59 g (13,59 mmol) ртолуолсулфонилхлорид в 35 ml хлороформ се смесва с 27,20 ml (27,20 mmol) от 10 %-ен воден разтвор на калиев карбонат и в продължение на 4 h се разбърква при стайна температура. След това реакционната смес се изпарява до сухо и се хроматографира върху 100 g силикагел (ацетонитрилгвода 95:5). Събират се фракциите, съдържащи продукта, разтворителят се изпарява във вакуум и полученият продукт се суши във висок вакуум. Получават се 2,34 g (86 % от теоретичната стойност) от заглавното съединение под формата на светлобежови кристали.

Точка на топене: от 207°С (разлагане).

Rf = 0.40 (ацетонитрил:Вода 9:1)

MS (DCI, NH₃) m/z = 302 (M+H)⁺, 319 (M + NH,)⁺ ^]H-NMR (200 MHz, D_t-DMSO): δ = 1.85 (», ЗН, CH₃CO); 3.42 (t, J=6.5Hz, 2H, CH₂N); 3.78 (dd, J=7. 9Hz, 1H, H-4 tram); 4.15 (dd, J=9, 10Hz, 1H, H-4 ds); 4.75 (m, 1И, H-5); 6.52 (d. J=10Hz, 1H, H-3*); 7.32 (d, J=10Hz, 1H, H-4*); 7.73 (d, J=2Hz, 1H, H-5*); 7.80 (dd, J=2, 10Hz, 1H. H-7*); 7.91 (d, J=10Hz, 1H, H-8*); 827 (m, 1H, CONH); 11.73 (bs, 1H, NH).

Метод Б.

Суспензия от 652 mg (1,90 mmol) от съединението от пример 2 в 20 ml безводен метанол се смесва при разбъркване с 66 mg (0,20 mmol) цезиев карбонат и се бърка 1 h при стайна температура. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се разбърква с 30 ml етер. Утайката се отделя чрез филтриране, промива се с 25 ml вода и 5 ml етер и се суши във висок вакуум. Получават се 358 mg (57 %) от

Суспензия от 5,45 g (10,53 mmol) безводен N-оксид от пример VII в 50 ml анхидрид на оцетна киселина се загрява при разбъркване под обратен хладник в продължение на 24 h, при което се получава бистър разтвор. Сместа се оставя да се охлади и се изпарява до сухо в ротационен изпарител. Остатъкът се смесва с 30 ml толуол и отново се концентрира до сухо. Това се повтаря още два пъти и след това суровият продукт се пречиства чрез филтрация през 10 g силикагел (дихлорометан:метанол 95:5) и чрез хроматография върху 100 g силикагел (ацетонитрил.вода 98:2). Получават се 1,84 g (58 %) от заглавното съединение.

Точка на топене: 135 - 137°С.

Rf = 0.33 (дихлорометан:метанол 9:1) / 0.48 (ацетонитрил: Вода 95:5) MS (DCI, NH₃) m/z = 344 (М+Н)⁺ ‘H-NMR (200 MHz, D₆-DMSO): δ = 238 (s, 6H, CH₃CO); 3.84 (dd, J»7,9Hz, 1H, Н-4транс), 4.10 (m, 2H, CH₂N); 4.20 (dd, J=9, 10Hz, 1H, H-4 ds); 4.82 (m, 1H, H-5); 6.52 (d, J=10Hz, 1H, H-3*); 7.33 (d, J=10Hz, 1H, H-4'); 7.78 (m, 2H, H-5’, H-7*); 7.92 (d. J=10Hz, 1H, H-8*); 11.78 (bs, 1И, NH).

IR (KBr) v = 3449, 1735, 1701,1654, 1560, 1507, 1437 cm-¹

Пример 3. (55)-3-(1-метил-2-оксо-1,2дихидрохинолин-6-ил)-5-ацетиламинометилоксазолидин-2-он

Суспензия от 100 mg (0,33 mmol) от съединението от пример 1 и 1,36 mg (0,99 mmol) калиев карбонат в 4 ml безводен DMF се смес62257 ва с 67 μΐ(1,73 mmol) йодометан и в продължение на 1 h се разбърква при 70°С. След това реакционната смес се изпарява до сухо, остатъкът се смесва със смес от 20 ml вода и 10 ml дихлорометан, органичната фаза се отделя, а водната фаза се екстрахира неколкократно с дихлорометан. Обединените екстракти се сушат над MgSO₄. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез хромацветни кристали.

Точка на топене: 252°С.

Rf = 0.29 (дихлоромешан:метанол 9:1)

MS (DO, NH₃) m/z = 316 (M+H)⁺ 'H-NMR (200 MHz, D₆-DMSO): δ = 1.85 (ι, ЗН, СН₃СО); 3.44 (т. 2Н, 5 CH₂N); 3.60 («, ЗН, NCH₃); 3.81 (dd, J=7, 9Hz, 1H, H-4 tun·). 4.17 (dd,

3=9, 10Hz, 1H, H-4 cis); 4.78 (m, 1H, H-5); 6.65 (d, 3=10Hz, 1H, H-7), 7.59 (d, J=10Hz, 1H, H-4'); 7.80 (d, 3= 1.5Hz, 1H, H-5'); 7.92 (m, 2H, H-7', H-8'), 8.28 (ζ J=6Hz, 1H, CONH).

IR (KBr) V = 3291. 1740.1664. 1560, 1449, 1231. 1116, 812, 536 cm¹Както е описано в пример 3, чрез алкитография върху 10 g силикагел (дихлоромета- 10 н: метанол 95:5). Получават се 60 mg (59 %) лиране на съединението от пример 1 със съответните алкилйодиди се получават дадениот заглавното съединение под формата на безте в таблица 1 продукти.

Таблица 1.

D

О

прим. No.	D	добив (% om m.cm.)	m.m. (°C)	R_f(CH₂Cl₂: MeOH)	MS (DCI, NH3), m/z (M+H)⁺
4	CH₂CH₃	45	196	0.39,(9:1)	330
5	CH(CH₃)₂	21	189	0.25, (95:5)	344
6	CH₂CN^a)	32	185	0.13, (9:1)	341
7	CH₂CH₂OH	51	174	0.57, (85:15)	346
8	CH_?Ph^b)	26	129	0.28(9:1)	392

a) с C1CH₂CN b) c BrCH₂Ph

Пример 9. (58)-3-(1-[ацетамидо-2-ил]-

2-оксо-1,2-дихидрохинолин-6-ил) -5-ацетиламинометилоксазол идин- 2-он

Получават се 7,2 mg (66 %) от заглавното съединение под формата на безцветни кристали.

О

Разтвор на 10 mg (0,03 mmol) от цианосъединението от пример 5 в 0,2 ml ацетон се 45 смесва с 60 μΐ (0,06 mmol) 1М воден разтвор на калиев карбонат и с 40 μ1(0,18 mmol) 30 % Н₂О₂ и се бърка 2 h при стайна температура. След това реакционната смес се смесва с 1 ml толуол, изпарява се до сухо под вакуум и ос- 50 татъкът се пречиства чрез хроматография върху 1 g силикагел (дихлорометан:метанол 95:5).

Rf = O 11 (дихлорометан:метанол9:1)

MS (Da, NH₃) m/z = 359 (M+H)⁺, 376 (M+NH₄)+ 'H-NMR (200 MHz, D₆-DMSO): δ = 1.85 (s, 3H. COCH₃); 3.45 (m, 2H. CH₂N); 3.79 (dd, J=6, 9Hz, 1H, H-4 trans); 4.18 (dd, 3=9, 10Hz, 1H, H-4 as); 4.77 (m, 1H, H-5); 4.88 (s, 2H, NCH₂CON); 6.65 (d, 3=10Hz, 1H, H3'); 7.27 (bs, 1H, CONH₂); 7.32 (d, J=10Hz, 1H, H-4'); 7.70 (bs, 1H, CONH2); 7.85 (m, 2H. H-5', H-T); 7.96 (d. J=10Hz, 1H, H-8'); 8.28 (t, 3=6.5Hz, Ш, CONHCHj)

Пример 10. (5S)-3-(1-хидроксиметил-2okco-1,2-дихидрохинолин-6-ил) -5-ацетаминометилоксазолидин-2-он

OH

Суспензия от 100 mg (0,33 mmol) от съединението от пример 1 в 3,3 ml (3,3 mmol) 30 %-ен воден формалинов разтвор се загрява при разбъркване 2 h под обратен хладник. След това се изпарява до сухо под вакуум, остатъкът се смесва с 10 ml толуол и отново се изпарява. Останалото твърдо вещество се стрива с 5 ml етер, филтрира се на нуч-филтър и се суши във висок вакуум. Получават се 104 mg (95 %) от заглавното съединение под формата на светъл прах.

Пример 11. (5S)-3-(l-N,N-[flHMenuiaMHнометил] -2-оксо-1,2-дихидрохинолин-6-ил) -5ацетаминометилоксазолидин-2-он

500 mg (0,48 mmol) на съединението от пример 1 се разтварят в 5 ml горещ етанол, смесват се с 0,36 ml 30 %-ен воден разтвор на формалин и 46 μ1(0,53 mmol) 51 %-ен воден разтвор на диметиламин и се загряват 8 h под обратен хладник. Преработката се извършва съгласно описанието в пример 9. Получават се 139 mg (81 %) от заглавното съединение под формата на твърдо вещество.

Пример 12. (58)-3-(1-метансулфонил-2оксо-1,2-дихидрохинолин-6-ил) -5-ацетиламинометилоксазолидин-2-он

Охладен до 0°С и разбъркван разтвор на 100 mg (0,33 mmol) от съединението от пример 1 и 0,56 ml (3,96 mmol) триетиламин в 10 ml безводен дихлорометан се смесват бавно с 0,27 ml (3,44 mmol) метансулфонилхлорид. Разбърква се 4 h при 20°С и сместа се смесва с 5 ml ледена вода. Органичната фаза се отделя, измива се с 5 ml наситен разтвор на NaHCO₃ и се суши над MgSO₄. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху 5 g силикагел (дихлорометан:метанол 95:5). Получават се 224 mg (20 %) от заглавното съединение като безцветни кристали.

Точка на топене: 171 - 173°С.

Rf = 0.72 (ацстонитрил:Вода 95:5)

MS (FAB) m/z = 380 (M+H)⁺, 402 (M+Na)⁺ ‘H-NMR (200 MHz, D₆-DMSO): ί = 1.84 (s, ЗН, COCH₃); 3.48 (t, J=6Hz, 2H, CH₂N); 3.79 (ι, 3H, CH₃SO₂); 3.90 (dd, J=7, 9Hz, 1H, H-4 trans); 4.27 (dd, J=9, 9Hz, 1H, H-4 cis); 4.80 (m, 1H, H-5); 7.42 (d, J=10Hz, 1H. H-3'); 8.03 (m, 2H, H-4’, H-5'); 8.30 (m. 7H. H-T, CONH1; 8.59(d,J=10Hz, 1H, H-8*).

IR (KBr) v = 3338, 1734, 1654, 1600, 1549, 1517, 1364, 1170, 1140, 986, 813. 528 cm¹.

Пример 13. (58)-3-(1-[3-хлоробензоил]-

2-okco-1,2-дихидрохинолин-6-ил) ацетаминометилоксазолидин-2-он

Към охладен до 0°С разтвор на 150 mg (0,50 mmol) от съединението от пример 1 и 0,21 ml (1,50 mmol) триетиламин в 5 ml безводен DMF се прибавят бавно при разбъркване 175 mg (1,00 mmol) 3-хлоробензоилхлорид. Бърка се 2 h при 0°С, разрежда се с 20 ml вода и 50 ml дихлорметан, органичната фаза се отделя, водната фаза се екстрахира неколкократно с по 5 ml дихлорометан и обединените органични екстракти се сушат над MgSO₄. След изпаряване на разтворителя под вакуум, очистване на суровия продукт чрез хроматография върху 15 g силикагел (дихлорометан:метанол 95:5) и стриване на остатъка с етер се получават 95 mg (43 %) от заглавното съединение под формата на кристали.

Точка на топене: 172 - 174°С.

Rf = 0.47 (дихлоромепшгмстамол 9:1) MS (DCI, NH₃) m/z = 440 (М + Н)⁺’H-NMR (300 MHz, Dj-DMSO): δ = 1.86 (s, ЗН, COCH₃); 3.50 (t, J=6Hz. 2H. CH₂N); 3.92 (dd, J=7, 9Hz, IM, H-4 trans); 4.30 (dd. J=9. 10Hz, 1H. H-4 cis); 4.82 (m, 1H. H-5); 7.56 (d, J=10Hz, 1H, H-3'); 7 658.35 (m, 8H, Н-аром., CONH); 8.58 (d, J=9Hz. 1H, H-8·).

IR (KBr): v=3284, 1740, 1654, 1560, 1517, 1424, 1258, 1216, 888, 740 cm'¹

Пример 14. (58)-5-(М-ацетил,>1-(2-цианоетил)аминометил-3-(2-оксо-1,2-дихидрохинолин-6-ил)оксазолидин-2-он

Към охладена до 0°С суспензия от 16 mg (0,40 mmol) натриев хидрид (60 % в масло) в 2 ml безводен DMF се прибавят на порции при разбъркване 100 mg (0,33 mmol) от съединението от пример 1 и се бърка, докато спре отделянето на водород. Към получения бистър разтвор се прибавят на капки в продължение на 5 min 65 μΐ (0,99 mmol) акрилнитрил. Охлаждащата баня се отстранява и след 15 min реакцията се прекъсва чрез прибавяне на 1 ml 1N лимонена киселина. Реакционната смес се изсипва в смес на 10 ml дихлорометан и 5 ml вода и се разбърква. Органичната фаза се отделя, водната фаза се екстрахира неколкократно с по 5 ml дихлорометан и обединените екстракти се сушат над MgSO₄. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху 5 g силикагел (дихлорометан:метанол 95:5). Получават се 30 mg (26 %) от заглавното съединение под формата на безцветни кристали.

Точка на топене: 124 - 125°С.

Rf = 0.17 (дихАОрометангметанол 9:1)

MS (FAB) m/z = 355 (М+Н)⁺ 'H-NMR (250 MHz, D₆-DMSO): 8 = 208, 212 («, ЗН, COCH₃); 270290 (m, 2H, CH₂CN); 3.5-3.9 (m, 5H, CH₂N, H-4 trans); 4.15 (dd, J=9, 10Hz, 1H, H-4 cis); 4.90 (m, 1H, H-5); 6.52(d, J=10Hz, 1H, H-3 ); 7.31 (d, J=10Hz, 1H, H-4·); 7.80 (m, 2H, H-5', H 7); 7.91 (dd, J=2 10Hz, 1H, H8'); 11.90 (bs, 1H, NH).

Аналогично на пример 14 се получава описаният в таблица 2 адукт на Michael.

Таблица 2.

Н

О

прим. No.	r33	добив (% от т.ст.)	Rf /елуент	MS (FAB), m/z (М+Н)+
15	СООСН₃	18	0.14,1(9:1)	388

Пример 16. (5S)-3-(l-[N,N’-flHMeTH.nyреидокарбонил] -2-оксо-1,2-дихидрохинолин-6ил)-5-ацетиламинометилоксазолидин-2-он

с 0,58 ml (10,0 mmol) метилизоцианат и 0,69 ml (5,0 mmol) триетиламин и се бърка 100 h при 50°С. След това реакционната смес се оставя да се охлади и летливите компоненти се отстраняват под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху 25 g силикагел (дихлорометан:метанол 95:5). Фракциите, които съдържат продукта, се събират и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се разтваря в 0,2 ml дихлорометан :метанол 95:5 и се утаява чрез бавно прибавяне на 2 ml етер и 2 ml пентан. Получават се 22 mg (19 %) от заглавното съединение под формата на светли кристали.

Точка на топене: над 112°С (разлагане).

Суспензия от 100 mg (0,33 mmol) от съединението от пример 1 в 1,8 ml DMF се смесва

Rf = 0.14 (дихлорометан: метанол 9:1)

MS (FAB) m/z = 416 (M+H)⁺, 438 (M+Na)⁺ 'H-NMR (200 MHz. Dfc-DMSO): δ = 1.85 (*, ЗН, COCH3); 2.85 (m, 3H, CH3N); 2.96 (s. 3H, CH3N); 3.44 (ζ J=5Hz, 2H, CH₂N); 3.81 (dd, J=6, 9Hz, 1H, H-4 tram); 4.19 (dd, J=9, 10Hz, 1H, H-4 cis); 4.78 (m, 1H, H-5); 5.73 (bs, 1H, CONHCH3); 6.72 (d, J=10Hz, 1H, H-3'); 7.30 (d, J=10Hz, H-4'); 7.90 (m, 2H. H-5', H-7); 8.12 (d, J=10Hz, 1H, H-8'); 8.28 (t, J=6Hz, 1H, CONHCH2).

Пример 17. (5S)-3-(1 -метил-2-оксо-1,2дихидрохинолин-6-ил)-5-тиоацетиламинометилоксазолидин-2-он

Разтвор на 125 mg (0,40 mmol) от съединението от пример 3 и 162 mg (0,40 mmol) реактив на Lawesson в 5 ml безводен 1,2-диметоксиетан се загрява 2 h при разбъркване при 100°С. След това реакционната смес се оставя да се охлади, прибавят се 20 g силикагел и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се подава на хроматографска колона и се пречиства върху 200 g силикагел (етилацетат). Получават се 22 mg (17 %) от заглавното съединение под формата на светли кристали.

Точка на топене: 158 - 160°С.

Rf = 0.46 (дихлорометан:метанод 9:1) MS (DO, ΝΗ₃) тл = 332 (Μ+Η)⁺

Ή-NMR (200 MHz, D₆-DMSO): 8 = Z45 (s, 3H, CH3CS); 3.61 (s, 3H, NCH3); 3.8-4.0 (m, 3H, CH₂N, H-4 trans); 4.22 (dd, J=9, 10Hz, 1H, H-4 cis); 5.00 (m, 1H, H-5); 6.65 (d, J=10Hz, 1H, H-3); 7.58 (d. J=10Ha 1H. H-4'); 7.82 (d, l=15Hz, 1H, H-5¹); 7.9 (m, 2H, H-7, H-8·); 10.41 (bt, 1H, CONH).

Claims

Патентни претенции

1. Оксазолидинови съединения с общата формула в която А е кислороден или серен атом, D е водород или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или линеен или разклонен алкоксикарбонил с до 4 въглеродни атома, или линеен или разклонен алкил или алкенил със съответно до 9 въглеродни атома, който може да е заместен с циано, трифлуорометил, халоген, хидрокси, пиридил, фенил, карбоксил, карбоксамидо, линеен или разклонен алкоксикарбонил с до 5 въглеродни атома, нафтил, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома и/или с група с формула - (CO) -NR²R³, R⁴-N-SO-R^J,

I

R⁶R’-N-SO1 или R⁸-S(O)b, в която a e 0 или 1, R², R³, R⁴, R⁶ и R⁷ ca еднакви или различни и означават водород, линеен или разклонен алкил с до 5 въглеродни атома или фенил, или R² и R³ заедно с азотния атом образуват морфолинилов, тиоморфолинилов, пиролидинилов, пиперазинилов или пиперидилов пръстен, който чрез свободната N-функция може да е заместен с линеен или разклонен алкил или ацил със съответно до 4 въглеродни атома, b е 0,1 или 2, R³ и R⁸са еднакви или различни и означават линеен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома, бензил, фенил или толил, или D е линеен или разклонен ацил с до 5 въглеродни атома, който може да е заместен с трифлуорометил, трихлорометил или с група с формула -OR’, в която R’ е водород или линеен или разклонен алкил с до 5 въглеродни атома, който може да е заместен с фенил или нафтил, или D е група с формула -(CT)_d-NR¹⁰,R“, -(СО)еNR¹²-CO-NR^I3R¹⁴, -NR^1J-SO2R¹⁶, R”R¹⁸-N-SO₂'-, R‘’-S(O)_f или -CO-R²⁰, в която Т е кислороден или серен атом, d и е са еднакви или различни и имат значенията, дадени по-горе за а, и са еднакви или различни от a, R¹⁰, R”, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁷ и R¹⁸ имат дадените по-горе значения за R², R³и R⁴ и са еднакви с тях или различни от тях, f има дадените по-горе значения за b и е еднакво или различно от b, R¹⁶ и R¹’ са еднакви или различни и имат дадените по-горе значения за R⁵ и R⁸, R²⁰ е арил с 6 до 10 въглеродни атома, който може да е заместен с халоген,

Е и L са еднакви или различни и са водород, карбокси, халоген, циано, формил, трифлуорометил, нитро, линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атома, R¹ е азидо, хидрокси или група с формулата -OR²’, ОSO₂R²² или -NR²³R²⁴, в която R²¹ е линеен или разклонен ацил с до 6 въглеродни атома или хидроксизащитна група, R²² е линеен или разклонен алкил с до

5 въглеродни атома, фенил или толил, R²³ и R²⁴ са еднакви или различни и означават циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, водород, фенил или линеен или разклонен алкокси с до

6 въглеродни атома, трет-бутоксикарбонил, флуоренилоксикарбонил или бензилоксикарбонил, или линеен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома, който може да е заместен с циано или алкоксикарбонил с до 4 въглеродни атома, или

R²³ и/или R²⁴ е група с формула -СТ’R²⁵,

Р(О) (OR²⁶) (OR²⁷) или -SO₂-R²⁸, в която Т’ има дадените по-горе значения за Т и е еднакво с него или различно от него, R²⁵ е циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, трифлуорометил или линеен или разклонен алкокси с до 6 въглеродни атома, фенил, бензилокси или водород, или е линеен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома, който може да е заместен с линеен или разклонен алкоксикарбонил с до 5 въглеродни атома, циано, флуор, хлор, бром или трифлуорометил, или е линеен или разклонен тиоалкил или ацил съответно с до 5 въглеродни атома, или група с формула -NR²⁹R³⁰, в която R²’ и R³⁰ са еднакви или различни и означават водород, фенил или линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атома, R²⁶ и R²⁷ са еднакви или различни и са водород или линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атома, R²⁸ е линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атома или фенил, и техните соли и изомери.
2. Съединения с обща формула I съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че А е кислороден или серен атом, D е водород, циклопропил, циклопентил или циклохексил, или линеен или разклонен алкоксикарбонил с до 3 въглеродни атома, или линеен или разклонен алкил или алкенил със съответно до 6 въглеродни атома, който може да е заместен с циано, трифлуорометил, флуор, хлор, бром, хидрокси, пиридил, фенил, карбоксил, карбоксамидо, линеен или разклонен алкоксикарбонил с до 4 въглеродни атома, нафтил, циклопропил, циклопентил или циклохексил и/или с група с формула

-(CO)_a-NR²R³, R⁴-N-SO2-R⁵, R⁶R⁷-N-SO2 или R’-S(O)_b, в която а има стойност 0 или 1, R², R³, R⁴, R⁶ и R⁷ са еднакви или различни и са водород, линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атома или фенил или R² и R³ заедно с азотния атом образуват морфолинилов, тиоморфолинилов, пиролидинилов, пиперазинилов или пиперидилов пръстен, който чрез свободната N-функция може да е заместен с линеен или разклонен алкил или с ацил със съответно до 3 въглеродни атома, b е 0,1 или 2, R^J и R⁸ са еднакви или различни и означават линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атома, бензил, фенил или толил, или D е линеен или разклонен ацил с до 4 въглеродни атома, който може да е заместен с трифлуорометил, трихлорометил или с група с формула -OR’, в която R’ е водород или линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атома, който евентуално е заместен с фенил или нафтил, или D е група с формула -(CT)_d-NR¹⁰,R^u, (CO)e-NR¹²-CO-NR¹³R¹⁴, -NR^1J-SO2R¹⁶, R^,7R¹⁸N-So'2-,R^l9-S(O)f или -CO-R²⁰, в която T е кислороден или серен атом, d и е са еднакви или различни и имат значенията, дадени по-горе за а, и са еднакви или различни от a, R¹⁰, R¹¹, R¹², R'³, R¹⁴, R^1J, R¹⁷ и R¹⁸ имат дадените по-горе значения за R², R³и R⁴ и са еднакви с тях или различни от тях, f има дадените по-горе значения за b и е еднакво или различно от b, R¹⁶ и R¹’ са еднакви или различни и имат дадените по-горе значения за R⁵ и R⁸, R²⁰ е фенил или нафтил, който евентуално е заместен с флуор, хлор или бром,

Е и L са еднакви или различни и са водород, флуор, хлор, бром, циано, метил или трифлуорометил, R¹ е азидо, хидрокси или група с формулата -OR²¹, O-SO₂R²² или -NR²³R²⁴, в която R²¹ е линеен или разклонен ацил с до 5 въглеродни атома или бензил, R²² е линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атома, фенил или толил, R²³ и R²⁴ са еднакви или различни и са циклопропил, циклопентил, циклохексил, водород, фенил или линеен или разклонен алкокси с до 5 въглеродни атома, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил или линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атома, който може да е заместен с циано или с линеен или разклонен алкоксикарбонил с до 3 въглеродни атома, или R²³ и/или R²⁴ е група с формула -CT’-R²⁵,

Р(О) (OR²⁶) (OR²⁷) или -SO₂-R²⁸, в която Т има дадените по-горе значения за Т и е еднакво с него или различно от него, R²⁵ е циклопропил, циклопентил, циклохексил, трифлуорометил или линеен или разклонен алкокси с до 5 въглеродни атома, фенил, бензилокси или водород, или е линеен или разклонен алкил с до 5 въглеродни атома, който може да е заместен с линеен или разклонен алкоксикарбонил с до 4 въглеродни атома, циано, флуор, хлор, бром или трифлуорометил, или е линеен или разклонен тиоалкил или ацил съответно с до 4 въглеродни атома, или група с формула -NR²’R³⁰, в която R²’ и R³⁰ са еднакви или различни и означават водород, фенил или линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атома, R²⁶и R²⁷ са еднакви или различни и са водород или линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атома, R²⁸ е линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атома или фенил, и техните соли и изомери.
3. Съединения с общата формула I съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че А е кислороден или серен атом, D е водород, циклопропил, циклопентил, циклохексил, алил или линеен или разклонен алкил с до 5 въглеродни атома, който евентуално е заместен с циано, хидрокси, трифлуорометил, флуор, хлор, фенил, карбоксил, карбоксамидо, линеен или разклонен алкоксикарбонил с до 3 въглеродни атома, циклопропил, циклопентил или циклохексил и/или с група с формула -(CO)_a-NR²R³, R⁴-N-SO2-R⁵, R⁶R⁷-N-SO2 или R⁸-S(O)_b, в която а е 0 или 1, R², R³, R⁴, R⁶ и R⁷ са еднакви или различни и означават водород или метил, b е 0,1 или 2, R⁵ и R⁸ са еднакви или различни и означават линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атома, бензил, фенил или толил, или D е група с формула -(CT)dNR'^R¹¹, -(CO)c-NR¹²-CO-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁵SO2R¹⁶, R^I7R”-N-SO2-,R'’-S(O)_f или -CO-R²⁰, в която T е кислороден или серен атом, d и е са еднакви или различни и имат значенията, дадени по-горе за а, и са еднакви или различни от a, R¹⁰, R, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁷ и R¹⁸ имат дадените по-горе значения за R², R³и R⁴ и са еднакви с тях или различни от тях, f има дадените по-горе значения за b и е еднакво или различно от b, R¹⁶ и R¹’ са еднакви или различни и имат дадените по-горе значения за R⁵ и R⁸, R²⁰ е фенил или нафтил, който евентуално е заместен с флуор, хлор или бром,

Е и L са еднакви или различни и означават водород или флуор, R¹ е азидо, хидрок си или група с формулата -OR²¹, O-SO₂R²² или -NR²³R²⁴, в която R²¹ е линеен или разклонен ацил с до 4 въглеродни атома, R²² е метил или толил, R23 _и jj24 са _ед_Нак_{ви или} различни и са циклопропил, водород, фенил или линеен или разклонен алкокси с до 4 въглеродни атома, третбутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, или линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атома, който може да е заместен с циано или метоксикарбонил, или R²³ и/или R²⁴ е група с формула -CT’-R²⁵, в която Т има дадените по-горе значения за Т и е еднакво с него или различно от него, R²⁵ е циклопропил, циклопентил, циклохексил, трифлуорометил или линеен или разклонен алкокси с до 4 въглеродни атома, фенил, бензилокси или водород, или е линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атома, който евентуално е заместен с линеен или разклонен алкоксикарбонил с до 3 въглеродни атома, циано, флуор, хлор, бром или трифлуорометил, или е линеен или разклонен тиоалкил или ацил съответно с до 3 въглеродни атома, или група с формула -NR^R³⁰, в която R²’ и R³⁰ са еднакви или различни и са водород, фенил, метил или етил, и техните соли и изомери.
4. Съединения с обща формула I съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че Е и L са водород и оксазолидиноновата група е свързана с 1,2-дихидрохинолиниловия пръстен в 6-та или 7-ма позиция.
5. Метод за получаване на съединения с обща формула I съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че [А] N-оксиди с общата формула

О в която Е и L имат даденото в претенция 1 значение и R¹ има даденото в претенция 1 значение, но е предимно групата с формула -NH-CO-NR³¹, в която R³¹ е линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атома, чрез взаимодействие с Ас₂О или p-TsCl/K₂CO₃ в инертни разтворители се превръщат най-напред в съединенията с обща формула в която R¹, Е и L имат даденото по-горе значение и А’ е кислород, или [В] съединения с общата формула в която Е и L имат даденото по-горе значение и R³¹ е С,-С₄-ацил или алкоксикарбонил, взаимодействат с алкилиращи средства с общата формула

D’-X (III), в която D’ има даденото в претенция 1 значение, с изключение на водород и X озна- 20 чава трифлуорометансулфонат или халоген, в инертни разтворители и в присъствие на основа и може да се вкарат изброените под R¹ заместители по обичайните методи, или 25 [С] съединения с общата формула в която A’, D’, Е и L имат даденото погоре значение и

R²² има даденото в претенция 1 значение, след това с натриев азид в инертни разтворители се получават азидите с обща формула в която A’, D’, Е и L имат даденото погоре значение, които азиди в един следващ етап чрез взаимодействие с алкилфосфити или PPh₃, в инертни разтворители и с киселини се превръщат в амините с обща формула в която A’, D’, Е и L имат даденото погоре значение, най-напред чрез взаимодействие с алкиленлитий в етери и R-глицидилбу тират с формула (СНгЬ-СЯз (V) се превръщат в съединения с обща форв която A’, D’, Е и L имат даденото погоре значение, и чрез взаимодействие с ацетанхидрид или други ацилиращи средства с общата формула

R32 - CT - R25 (VI), в която R¹⁵ има даденото в претенция 1 значение и

Т’ има даденото в претенция 1 значение за Т и R³² е халоген или групата -OCOR²⁵, в инертни разтворители се получават съединения с обща формула мула горе значение, тези съединения чрез взаимодействие с (С₍-С₄) -алкил- или фенилсулфонилхлорид в инертни разтворители и в присъствие на основа се превръщат в съответните съединения с общата формула в която A’, D’, Е, L, Т’ и R²⁵ имат даденото по-горе значение, и в случай A = S например съединения с общата формула Ig се подлагат на осеряване на амидната група с реактив на Lawesson или с P₂S₅ в толуол или 1,2диметоксиетан.
6. Съединения с обща формула

02257 в която R¹, Е и L имат даденото в претенция 1 значение.
7. Съединения с обща формула

--NHCO2-CH2-QH5 (IV) в която А’ е кислород,

D’ има даденото в претенция 1 значение за D, с изключение на водород, и Е и L имат даденото в претенция 1 значение.
8. Съединения е обща формула в която R', Е и L имат даденото в претенция 1 значение.
9. Съединения съгласно една от претенциите от 1 до 4, използвани при борба с болести, причинени от бактерии или други микроорганизми.
10. Приложение на съединения съгласно една от претенциите от 1 до 4 за получаване на лекарствени средства.
11. Лекарствени средства за борба с болести, причинени от бактерии или от други микроорганизми, характеризиращи се с това, че съдържат съединение съгласно една от претенциите от 1 до 4.