CZ12897A3

CZ12897A3 - 2-oxo and 2-thio-1,2-dihydroquinolinyl-oxazolidinones, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof

Info

Publication number: CZ12897A3
Application number: CZ97128A
Authority: CZ
Inventors: Dieter Dr Habich; Andreas Dr Stolle; Bernd Dr Riedl; Martin Dr Ruppelt; Stephan Dr Bartel; Walter Dr Guarnieri; Rainer Dr Endermann; Hein-Peter Dr Kroll
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1996-01-16
Filing date: 1997-01-15
Publication date: 1997-08-13
Also published as: DE19601265A1; SV1997000002A; EP0785197A3; ZA97302B; NZ314057A; KR970059174A; NO970174D0; HU9700126D0; SG46764A1; JPH09194478A; EP0785197A2; AU711924B2; TNSN97009A1; PE35398A1; AU1009797A; TR199601002A1; HUP9700126A2; SK5897A3; MX9700419A; AR005458A1

Description

Vynález se týká 2-oxo- a 2-thio-l,2-dihydrochinolinyl-oxazolidinonů, způsobu jejich výroby a jejich použití jako léčiv, obzvláště jako antibakteriálních léčiv.

Dosavadní stav techniky

N-aryloxazolidinony s antibakteriálními účinky jsou například známé z publikace EP 311 090 . Kromě toho jsou známé 3-(N-substituované)-fenyl-S-^-amidomethyloxazolidin-2-ony z EP 609 905 Al.

Dále jsou v PCT-A-93 08 179 popsány deriváty oxazolidinonu s inhibičníro účinkem na roonoaminoxidasu a v EP 645 376 s účinkem jako antagonisty adhesních receptorů.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu jsou 2-oxo- a 2-thio-1,2-dihydrochinolinyl-oxazolidinony obecného vzorce I

(I), ve kterém

A značí kyslíkový atom nebo atom síry,

D značí vodíkový atom nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 9 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, atomem halogenu, hydroxyskupinou, pyridylovou skupinou, fenylovou skupinou, karboxyskupinou, karboxamidoskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy, naftylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy a/nebo skupinou vzorce

-(CO)_a-NR²R³ , R⁴-N-S02-R⁵ , R⁶R⁷-N-SO2 nebo ¹R-S(O)_b , přičemž a značí číslo 0 nebo 1 ,

R², R³, RÁ R& a R⁷ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s ažm 5 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, nebo

R² a R³ tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinový, thiomorfolinový, pyrrolidinylový, piperazinylový nebo piperidylový kruh, které jsou popřípadě substituované, také přes volnou N-funkci, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy , b značí číslo 0, 1 nebo 2 a

8

R a R° jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu nebo tolylovou skupinu, nebo

D značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná trifluormethylovou skupinou, trichlormethylovou skupinou, nebo skupinou -OR⁹ , přičemž

R⁹ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou nebo naftylovou skupinou, nebo

D značí skupinu vzorce - (CT) ,

-(CO)_e-NR¹²-CO-NR¹³R¹⁴ , -NR^l5-SO₂R¹⁶ ,

R¹⁷R¹⁸-N-SO2-, R¹⁹-S(O)f nebo -CO-R²⁰ , přičemž

T značí kyslíkový atom nebo atom síry , d a e jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro a a jsou s nim stejné nebo různé,

Rl®, R^, R^², R¹⁴, R^³, rH a R^® mají význam uvedený výše pro R², R³ a R⁴ a jsou s ním stejné nebo různé, f má význam uvedený výše pro b a je s nínr stejné nebo různé, r!6 a r!9 jsou stejné nebo různé a mají význam uveděný výše pro R^J a R a

R^O značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu,

E a L jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, karboxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a r! značí azidoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupiny vzorce -OR²¹ , O-SO₂R²² nebo -NR²³R²⁴ , přičemž

R²¹ značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo ochrannou skupinu hydroxyskupiny,

R²² značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinu,

2 24

R a R jsou stejné nebo různé a značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, vodíkový atom, fenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy, terč.-butoxykarbonylovou skupinu, fluorenyloxykarbonylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná kyanoskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo r23 a/nebo R²^ značí skupinu vzorce -CT’-R²^ ,

P(0)(OR²⁶)(OR²⁷) nebo -S0₂-R^2S , přičemž

T’ má význam uvedený výše pro T a je s ním stejné nebo- různé,

R ^J značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 6· uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, benzyloxyskupinu nebo vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy, kyanoskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou thioalkylovou nebo acylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce _t přičemž r29 _a r30 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, r26 _a r27 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, a jejich soli a isomery.

Fyziologicky neškodné soli xazolidinonů podle předloženého vynálezu mohou být soli s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.

Jako soli je možno dále uvést soli s obvyklými basemi, jako jsou například soli s alkalickými kovy, výhodně sodné nebo draselné soli, soli s kovy alkalických zemin, výhodně vápenaté a horečnaté soli, nebo amoniové soli, odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například diethylamin, triethylamin, ethyldiisopropylamin, prokain, dibenzylamin, N-methylmorfolin, dihydroabietylamin, 1-efenamin nebo methylpiperidin.

Jako soli mohou kromě toho fungovat také reakční produkty s alkylhalogenidy s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště alkyljodidy s 1 až 4 uhlíkovými atomy.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách, které se se vyskytují buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) , nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Vynález se týká jak enantiomerů, tak také diastereomerů nebo jejich směsí. Racenrické formy, stejně jako diastereomery, se mohou pomocí známých způsobů rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém

A značí kyslíkový atom nebo atom síry,

D značí vodíkový atom, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované kyanoskupinou, trifluorntethylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, pyridylovou skupinou, fenylovou skupinou, karboxyskupinou, karboxamidoskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, naftylovou skupinou, cyklopropylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou a/nebo skupinou vzorce -(CO)_a-NR²R³ , R⁴-N-SO2-R⁵ , R⁶R⁷-N-SO2 nebo R®-S(O)^ , přičemž a značí číslo 0 nebo 1 ,

R², R³, R⁴, R^ a R⁷ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, nebo

R² a R³ tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinový, thiomorfolinový, pyrrolidinylový, piperazinylový nebo piperidylový kruh, které jsou popřípadě substituované, také přes volnou N-funkci, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy , b značí číslo 0, 1 nebo 2 a

R³ a R⁸ jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu nebo tolylovou skupinu, nebo

R⁹ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou nebo naftylovou skupinou, nebo

D značí skupinu vzorce - (CT) _Cj-NR^®R²^ ,

-(CO)_e-NR¹²-CO-NR¹³R¹⁴ , -NR¹⁵-SO₂R¹⁶ ,

R¹⁷R¹⁸-N-SO2-, R¹⁹-S(O)f nebo -CO-R²⁰ , přičemž

T značí kyslíkový atom nebo atom síry , d a e jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro a a jsou s ním stejné nebo různé,

R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁷ a R¹⁸ maj í význam uvedený výše pro R², R³ _a R⁴ a jsou s nim stejné nebo různé , f má význam uvedený výše pro b a je s ním stejné nebo různé, r!6 a rI^ jsou stejné nebo různé a mají význam uve5 β děný výše pro R^J a R a

R²^ značí fenylovou nebo naftylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu,

E a L jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinu, methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu a

R^· značí azidoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupiny vzorce

-OR²¹ , O-SO₂R²² nebo -NR²³R²⁴ , přičemž

R²² značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu,

R²² značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinu,

R²³ a R²⁴ jsou stejné nebo různé a značí cyklopropylovou ovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, vodíkový atom, fenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 5 uhlíkovými atomy, terc.-butoxykarbonylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, nebo

R²² a/nebo R²^ značí skupinu vzorce -CT’-R²^ ,

P(0)(OR²⁶)(OR²⁷) nebo -SO₂-R²⁸ , přičemž

T’ má význam uvedený výše pro T a je s ním stejné nebo různé,

R značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 5 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, benzyloxyskupinu nebo vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, kyanoskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou thioalkylovou nebo acylovou skupinou se vždy až 4 uhlí12 kovými atomy, nebo tfl skupinu vzorce -NR , přičemž

2Q in

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy,

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy a

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou

-skupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, a jejich soli a isomery.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém

A značí kyslíkový atom nebo atom síry,

D značí vodíkový atom, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, allylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou s až 5 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná kyanoskupinou hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, fenylovou skupinou, karbo13 xyskupinou, karboxamidoskupinou, přímou nebo rozvétve nou alkoxykarbonylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou a/nebo skupinou vzorce -(CO)_a-NR R , R⁴-N-SO2-R⁵ , R⁶R⁷-N-SO2 nebo R⁸-S(O)₅ , přičemž a značí číslo 0 nebo 1 ,

R², R³, R⁴, r6 a R⁷ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, b značí číslo 0, 1 nebo 2 a

C Q

R^J a R jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu, fenylovou sku pinu nebo tolylovou skupinu, nebo

D značí skupinu vzorce -(CT)j-NR^®R^^ ,

-(CO)_e-NR¹²-CO-NR¹³R¹⁴ , -NR¹⁵-SO₂R¹⁶ ,

R¹⁷R¹⁸-N-SO2-, R¹⁹-S(O)f nebo -CO-R²⁰ , přičemž

R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁷ a R¹⁸ maj í význam uvedený výše

2 4 pro R , R^J a R a jsou s ním stejné nebo různé , f má význam uvedený výše pro b a je s ním stejné nebo různé,

R¹⁶ a jsou stejné nebo různé a mají význam uveC Q děný výše pro R a R a

R²Q značí fenylovou nebo naftylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu,

E a L jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo atom fluoru a r1 značí azidoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupiny vzorce

-OR²¹ , O-SO₂R²² nebo -NR²³R²⁴ , přičemž

R²⁷ značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 4 uhlíkovými,

R^·⁶ značí methylovou skupinu nebo tolylovou skupinu,

R²³ a R²⁴ jsou stejné nebo různé a značí cyklopropylovou skupinu, vodíkový atom, fenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy, terč,-butoxykarbonylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná kyanoskupinou nebo methoxykarbonylovou skupinou, nebo

R.23 a/nebo R^⁴ značí skupinu vzorce -CT’-R^^ , přičemž

T’ má význam uvedený výše pro T a je s ním stejné nebo různé, c

R značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, benzyloxyskupinu nebo vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, kyanoskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo trifluormethy lovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou thioalkylovou nebo acylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -NR^r^O , přičemž r29 _a r30 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.

a jejich soli a isomery.

Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém

E a L značí vodíkový atom a oxazolidinonový zbytek je vázán v poloze 7 na 1,2-dihydrochinolinylového kruhu.

Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby 2-oxo- a 2-thio-1,2-dihydrochinolinyl-oxazolidinonů obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se (A)

N-oxidv obecného vzorce II

ve kterém mají E a L výše uvedený význam a r! má výše uvedený význam, výhodně však zbytek vzorce -NH-CO-NR³¹ , přičemžR³¹ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až č uhlíkovými atomy, převedou reakcí s Ac₂O nebo p-TsCl/K^CO^ v inertních rozpouštědlech na sloučeniny obecného vzorce la

A'

O

(la), ve kterém maj í , E a L výše uvedený význam a

A’ značí kyslíkový atom, nebo se (B) sloučeniny obecného vzorce Ib

ve kterém mají E a L výše uvedený význam a

R³’*· značí acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nechají reagovat s alkylačními činidly obecného vzorce III

D’ - X (II), ve kterém

D’ má výše uvedený význam, ale neznačí vodíkový atom a

X značí trifluormethansulfonátovou skupinu nebo atom halogen, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base, a popřípadě se obvyklými metodami zavedou jiné, v definici uvá děné substituenty, nebo se (C) sloučeniny obecného vzorce IV

nh-co₂-ch₂-c_sh₅ (IV), ve kterém mají A’, D’, E a L výše uvedený význam, nejprve převedou reakcí s lithiumalkylenem v etherech a R-glycidylbutyrátem obecného vzorce V (CH₂)₃-CH_{3 (V)} na sloučeniny obecného vzorce Ic

ve kterém mají A’, D’, E a L výše uvedený význam, tyto se převedou reakcí s chloridy (C^-C^)-alkylsulfonových nebo fenylsulfonových kyselin v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base na odpovídající sloučeniny obecného vzorce Id

D'

ve kterém mají A’, D’, E, L a R výše uvedený význam, a potom se s azidera sodným v inertních rozpouštědlech vyrobí azidy obecného vzorce Ie

D'

ve kterém mají A’, D’, E a L výše uvedený význam, tyto se v dalším kroku převedou reakcí s alkylfosfity nebo trifenylfosfitem, výhodně (CH^Oj^P , v inertních rozpouštědlech a s kyselinami na aminy obecného vzorce lf

D’

ve kterém mají A’, D’, E a L výše uvedený význam, a reakcí s acetanhydridem nebo jinými acylačními činidly obecného vzorce VI _r32__ct,__r25 (VI), ve kterém mají R a T’ výše uvedený význam a

R³² značí atom halogenu, výhodně chloru, nebo zbytek vzorce -OCOR²³ , v inertních rozpouštědlech se vyrobí sloučeniny obecného vzorce Ig

D'

(Ig).

nh-ct-r²⁵

5 ve kterém mají A, D”, E, L, T” a R. výše uvedený vyznám, a v případě, že A = S , se například sloučenina obecného vzorce Ig podrobí nasíření amidové funkce Lawessonovoým činidlem nebo sirníkem fosforečným v toluenu nebo 1,2-dimethoxyethanu.

Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit pomocí následujícího reakčního schéma.

Ac₂o nebo p-TsCI, K₂CO₃, CHCI₃ ,Δ

O

1, π-BuLi, THF

->

O

-78°C ->tepl.^místnosti

CISO₂CH₃, NEt₃, CH₂CI₂

0-5’C

NaN₃, DMF / 70’C ·►

Ph

1. (MeO)₃P, 1,2-DME, 90°C

2. 6 N HCI, 90°C

O

Cl , THF, NEt₃, 24

Jako rozpouštědla jsou vhodná v závislosti na jednotlivých krocích způsobu běžná rozpouštědla, která se za reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jeko je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je například diethylether, dioxan, 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo terč.-butylmethylether, ketony, jako je například aceton nebo butanon, amidy, jako je například dimethylformamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, uhlovodíky, jako je například hexan, benzen, dichlorbenzen, xylen nebo toluen a dále dimethylsulfoxid, acetonitril, ethylester kyseliny octové, halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan, nebo pyridin, pikolin nebo N-methylpiperidin. Stejně tak je možno použít směsi uvedených rozpouštědel.

Jako base jsou vhodné v závislosti na jednotlivých krocích postupu běžné anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovů, jako je například ethanolát sodný, ethanolát draselný, methanolát sodný nebo methanolát draselný, organické aminy, jako je například ethyldiisopropylamin, triethylamin, pikolin, pyridiny nebo N-methylpiperidin, amidy, jako je například lithiumdiisopropylamid nebo amid sodný, nebo lithium-N-silylalkylamidy, jako je například lithium-N-(bis)trifenylsilylamid nebo lithiumalkyly, jako je například n-butyllithium.

Base se používají v množství 1 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 3 mol, vztaženo na 1 mol sloučenin obec25 ných vzorců lb, II , III nebo IV .

Všechny reakce se provádějí všeobecně za normálního, zvýšeného nebo sníženého tlaku, například 0,05 až 0,5 MPa. Obvykle se pracuje za normálního tlaku.

Jako rozpouštědla pro alkylaci jsou vhodná obvyklá organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran a glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan a ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlořmethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen a chlorbenzen, nebo dále ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Výhodný je acetonitril, dimethylsulfoxid a dimethylformamid.

Alkylace se provádí ve výše uvedených rozpouštědlech při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně při teplotě místnosti až 100 °C , za normálního tlaku.

První krok způsobu (B) se provádí v některém z výše uvedených etherů s lithiumalkylovými sloučeninami nebo lithium-N-silylamidy, jako je například n-butyllithium, lithiumdiisopropylamid nebo lithium-bis-trimethylsilylamid, výhodně v tetrahydrofuranu a lithium-bis-trimethylsilylamid nebo n-butyllithium, při teplotě v rozmezí -100 °C až 20 °C, výhodně -75 °C až -40 °C .

Dále se pro jednotlivé kroky používají výše uvedená rozpouštědla, výhodně methylenchlorid, dimethylformamid a 1,2-dimethoxyethan.

Acylace se provádí všeobecně v některém z výše uvedených etherů nebo halogenovaných uhlovodíků, výhodně tetrahydrofuranu nebo methylenchloridu, při teplotě v rozmezí -30 °C až 50 °C , výhodně -10 °C až teplota místnosti jsou nové a mohou se sloučeniny obecného

Sloučeniny obecného vzorce II vyrobit tak, že se nechají reagovat vzorce VII

(VII) , ve kterém mají , E a L výše uvedený význam, v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v methylenchloridu, s oxidačními činidly, jako je například kyselina metachlorperbenzoová, peroxid vodíku nebo kyselina peroctová, výhodně kyselina metachlorperbenzoová, při teplotě v rozmezí 0 °C až 80 °C , výhodně 0 °C až 40 °C .

Sloučeniny obecného vzorce VII se mohou vyrobit tak, že se nechají reagovat, analogicky jako je uvedeno ve způsobu (C) , sloučeniny obecného vzorce VIII

(VIII) .

ve kterém maj ί E a L výše uvedený význam, s epoxidem obecného vzorce IV a když se vychází z volné hydroxylové funkce, tak se zavede analogicky k výše uvedeným sloučeninám skupina .

Sloučeniny obecných vzorců III , V , VI a VIII jsou o sobě známé nebo se mohou pomocí známých metod vyrobit.

Sloučeniny obecného vzorce IV jsou nové a mohou se vyrobit tak, že se ve známých aminech obecného vzorce IX

(IX).

ve kterém má E a L výše uvedený význam, nejprve chrání aminová funkce pomocí ClCC^Cř^CgHg v tetrahydrofuranu při pH 10 a ve druhém kroku se provede alkylace (D není H) za výše uvedených podmínek.

Blokace volné aminové funkce se provádí při teplotě v rozmezí 150 °C až 200 °C , výhodně 180 °C a za normál28 ního tlaku.

Sloučeniny obecných vzorců la až Ig jsou nové a mohou se vyrobit pomocí výše popsaných metod.

Minimální inhibiční koncentrace (MIK) se stanovuje postupem řadového zředění na Iso-Sensitest Agaru (Oxoid) . Pro každou testovanou látku se připraví řada agarových ploten, které obsahují účinnou látku ve vždy dvojnásobně naředěné koncentraci. Agarové plotny se zaočkuji multibodovým inokulátorem (Denley) . Pro zaočkování s epoužijí přes noc inkubované kultury původců, které byly předem naředěny tak, aby každý očkovaný bod obsahoval asi 10^ částic, schopných tvorby kolonií. Zaočkované agarové desky se inkubují při teplotě 37 °C a růst zárodků se odečítá asi po 20 hodinách. Hodnota minimální inhibiční koncentrace (MIK) (pg/ml) udává nejnižší koncentraci účinné látky, při které není prostým okem pozorovatelný žádný růst.

Výsledky zkoušek jsou uvedené v následující tabulce

Tabulka

Hodnoty MIK (μ/ml)

• Př.	Staph. 133	Staph. 48N	Staph 25701	Staph. 9TV	E. coli Neumann	Klcbs. 57 USA	Psdm. Bonn
3	2	2	2	1	>64	>64	>64
4	4	8	4	2	>64	>64	-
5	16	16	16	8	>64	>64	>64
7	8	8	8	2	>32	>32	>32
12	8	8	8	4	>64	>64	>64

Pro rychle rostoucí mykobakterie bylo stanovení MIK provedeno pomocí Swensonem popsané metody Bouillon-Mikrodilution [viz J. M. Swenson, C. Thornberry, U. A. Silcox, Rapidly growing mycobacteria, Testing of susceptibility to 34 antimicrobial agents by broth microdilution, Antimicrobial Agents and Chemoterapy Vol. 22, 186-192 (1982)]. Odlišné od toho bylo s 0,1 % objemovými Tweenu smísené medium na basi mozkového-srdečního extraktu.

Použité kmeny mykobakterií byly odebrány ze sbírky DSM (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen, Braunschweig). Inkubují se ve vlhké komoře při teplotě 37 °C .

Hodnoty MIK byly odečítány po 2 až 4 dnech, když se kontrola bez preparátu zakalí vlivem růstu. Hodnota MIK se definuje jako nejnižší koncentrace preparátu, která zcela inhibuje makroskopicky viditelný růst.

V následující tabulce jsou uvedeny zjištěné hodnoty

MIK .

Tabulka

Hodnoty MIK pro Mycobacterium smegmatis

kmen	DSM 43061	DSM 43465
Inoculum [/ml]	2.20E+04	3.10E+04
Bsp.-Nr.
ty 3	2	8
4	4	8
6	8	4
Isoniazid	4	1
Streptomycin	4	⁴

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I , Ia , Ib , Ic , Id, Ie , lf a Ig vykazují při nepatrné toxicitě široké antibakteriální spektrum, specielně proti gram-positivním bakteriím, jakož i zárodkům mykobakterií, Haemophilus influenzae, anaerobním zárodkům a proti rychle rostoucím mykobakteriím. Tyto vlastnosti umožňují jejich použití jako chemoterapeutických účinných látek v humánní a veterinární medicíně.

Obzvláště účinné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu vůči bakteriím a bakteriím podobným mikroorganismům, jako jsou mykoplasmy. Jsou proto obzvláště vhodné pro profylaxi a chemoterapii lokálních a systemických infekcí v humánní a veterinární medicíně, které jsou těmito původci vyvolány.

Předmětem předloženého vynálezu jsou také farmaceutické přípravky, které vedle netoxických, inertních, farmaceuticky vhodných nosných látek obsahují jednu nebo několik sloučenin podle předloženého vynálezu nebo z jedné nebo několika těchto účinných látek podle předloženého vynálezu sestávají. Předmětem předloženého vynálezu je také způsob výroby takovýchto farmaceutických prostředků.

Účinná látka nebo účinné látky se mohou vyskytovat popřípadě s jednou nebo více nosnými látkami také v mikroenkapsulované formě.

Terapeuticky účinné sloučeniny by měly být obsažené ve výše uvedených farmaceutických přípravcích výhodně v koncentraci asi 0,1 až 99,5 % hmotnostních, obzvláště asi 0,5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.

Výše uvedené farmaceutické prostředky mohou kromě sloučenin podle předloženého vynálezu obsahovat také další farmaceuticky účinné látky.

Všeobecně se ukázalo jak v humánní, tak také veterinární medicíně jako výhodné pro dosažení požadovaných výsledků, aplikovat účinné látky podle předloženého vynálezu v celkovém množství asi 0,5 až 500 mg/kg tělesné hmotnosti výhodně 5 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě více jednotlivých dávek. Jednotlivá dávka obsahuje účinnou látku nebo účinné látky podle předloženého vynálezu výhodně v množství asi 1 až asi 80 mg/kg tělesné hmotnosti, obzvláště 3 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou za účelem rozšíření spektra účinku a pro zvýšení účinku kombinovat také s jinými antibiotiky.

Příklady provedení vynálezu

Seznam používaných zkratek :

Z	benzyloxykarbonyl
Boc	terč.-butyloxykarbonyl
DMF	dimethylformamid
Ph	fenyl
Me	methyl
THF	tetrahydrofuran
CDI	karbonyldiimidazol
DCE	dichlorethan

Výchozí sloučeniny

Příklad I

6-benzyloxykarbonylamino-chinolin

K míchanému, na teplotu 0 °C ochlazenému roztoku 10,0 g (69,36 mmol) 6-aminochinolinu ve 160 ml vody a 80 ml tetrahydrofuranu se během 30 minut přikape 13,0 ml (76,28 mmol) benzylesteru kyseliny chlormravenčí, přičemž hodnota pH se udržuje současným přídavkem 4 N roztoku hydroxidu sodného na 10 . Reakční směs se míchá ještě po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C , tetrahydrofuran se potom ve vakuu odpaří a získaný zbytek se třikrát extrahuje vždy 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické extrakty se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, rozpouštědlo se ve vakuu dpaří a získaný zbytek se čistí chromatografií na 450 g silikagelu (toluen/ethylester kyseliny octové 1:4). Získá se takto 11,60 g (60 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny v krystalické formě.

T.t. : 122 °C

Rf = 0,43 (toluen/ethylacetát 1 : 4)

MS (El) m/z = 278 (M⁺) .

¹ H-NMR (300 MHz, D₆-DMSO): δ = 5,22 (s, 2H, CH,O); 7,3 - 7,5 (m, 6H, Ph, Chinolin-H); 7,78 (dd, J = 1,5, 9 Hz, IH, Chinolin-H); 7,96 (d, J = 9 Hz, IH, Chinoíin-H); 8,17 (d, J = 1,5 Hz, IH, Chinolin H-5); 8,25 (d, J = 9 Hz, IH, Chinolin-H); 8,77 (m, IH, Chinolin H-2).

Příklad II (SR)-3 - (chinolin-6-yl)-5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-cm

OH

Míchaný, na teplotu -78 °C ochlazený roztok 3,28 g (11,78 mmol) 6-benzyloxykarbonylamino-chinolinu am 1 mg 1,10-fenanthrolinhydrátu ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu se až do změny barvy pomalu mísí se 4,70 ml (11,78 mmol) 2,5 M roztoku n-butyllithia v n-hexanu. Potom se přikape 1,67 ml (11,78 mmol) (R)-glycidylbutyrátu a reakční směs se nechá v průběhu 16 hodin zahřát na teplotu místnosti. potom se během 15 minut přikape 30 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 60 ml ethylesteru kyseliny octové, spojené organické fáze se promyjí dvakrát 50 ml roztoku chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu, rozmícháním získaného zbytku s diethyletherem a krystalisaci ze 25 ml ethylalkoholu se získá 1,30 g (43 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé krystalické látky.

T.t. : 165 °C ,

Rf = 0,08 (toluen/ethylacetát 1:4),

MS (DCI, NH₃) m/z = 245 (M+H)⁺,

Ή-NMR (250 MHz, D₆-DMSO) δ = 3,6 - 3,8 (m, 2H, CH,O); 4,00 (dd, J = 7, 10

Hz, IH, H-4 trans); 4,25 (dd, J = 10, 10 Hz, ΙΗ,Ή-4 cis); 4,78 (tn, IH, H-5); 5,25 (t, J - 6 Hz, IH, OH); 7,52 (dd, J = 4, 9 Hz, IH, Chinolin H-3); 7,92 (d, J = 1,5

Hz, IH, Chinolin H-5); 8,02 (d, J = 10 Hz, IH, Chinolin H-8); 8,3 (m, 2H, Chinolin H-4,7); 8,82 (m, IH, Chinolin H-2).

Příklad III (5R) - 3- (5-chinolin-6-yl) -5-methansulfonyloxy-methy 1-oxazolidin-2-on

Míchaný, na teplotu 0 °C ochlazený roztok 48,19 g (197 mmol) sloučeniny z příkladu II a 33 ml (236 mmol) triethylaminu ve 300 ml bezvodého dichlormethanu se pomalu smísí s 19,80 ml (256 mmol) chloridu kyseliny methansulfonové. Reakční směs se mkíchá po dobu 10 minut při teplotě v rozmezí 0 až 5 °C , načež se vmíchá do 700 ml ledové vody. Organická fáze se oddělí, promyje se 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml ledové vody a vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého. Rozpouštědlo se potom ve vakuu odpaří, získaný zbytek se rozmíchá s 50 ml diethyletheru, odsaje se a za vysokého vakuu ae vysuší. Získá se takto 46,0 g (72 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé krystalické látky.

T.t. : 143 °C ,

R^ = 0,14 (toluen/ethylacetát 1:9),

MS /DCI, NH₃) m/z = 323 (M+H)⁺ ,

Ή-NMR (200 MHz, D₆-DMSO) δ = 3,27 (s, 3H, OSO₂CH₃); 4,00 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,36 (dd, J = 10, 10 Hz, IH, H-4 cis); 4,57 (m, 2H, CH ₂O);

5,10 (m, IH, H-5); 7,53 (dd, J = 4, 9 Hz, 1H, Chinolin H-3); 7,93 (d, J = 1,5 Hz, 1H, Chinolin H-5); 8.06 (d, J = 10 Hz, IH, Chinolin H-8); 8,25 (dd, J = 1,5, 10 Hz, IH, Chinolin H-7); 8,36 (d, J = 9 Hz, IH, Chinolin H-4); 8,84 (m, IH, Chinolin H-2).

Příklad IV (5R) -3-(chinolin-6-yl)-5-azidomethyl-oxazolidin-2-on

Míchaný roztok 4,71 g (14,60 mmol) sloučeniny z příkladu III v 16 ml bezvodého dimethylformamidu se smísí s 1,14 g (17,52 mmol) azidu sodného míchá se po dobu 3 hodin při teplotě 70 °C . Reakční směs se potom ochladí a vmíchá se do 50 ml ledové vody. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, třikrát se promyje vždy 20 ml vody a na vzduchu se usuší. získá se takto 3,50 g (89 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě světlých krystalů.

T.t. : od 92 °C ,

Rf = 0,20 (toluen/ethylacetát 1:9),

MS (DCI, NH₃) m/z = 270 (M+H)⁺ , ^lH-NMR (250 MHz, D₆-DMSO) δ = 3,71 (m, 2H, CH_:N-); 3,95 (dd, J = 6, 8 Hz, IH, H-4 trans); 4,30 (dd, J = 8, 8 Hz, IH, H-4 cis); 4,98 (m, IH. H-5); 7,52 (dd, J = 9 Hz, IH, Chinolin H-3); 7,94 (d, J = 1,5 Hz, IH, Chinolin H-5); 8,06 (d, J = 10 Hz, IH, Chinolin H-8); 8,25 (dd, J = 1,5 Hz, 10 Hz, IH, Chinolin H-7); 8,34 (d, J = 9 Hz, IH, Chinolin H-4); 8,84 (m, IH, Chinolin H-2).

Příklad V

Dihydrochlorid (5S) -3- (chinolin-6-yl) - 5-aminomethyl-oxazolidin-2-onu

x 2 HCI

Míchaný roztok 29,38 g (109 mmol) sloučeniny z příkladu IV v 80 ml 1,2-dimethoxyethanu se zahřeje na teplotu 50 °C , pomalu se přikape 25 ml (130 mmol) trímethylfosfitu (vývin plynu) a reakční směs se po ukončení přídavku míchá ještě po dobu 2 hodin při teplotě 90 °C . Potom se přikape 3,3 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové a míchá se ještě 6,5 hodin při teplotě 100 °C . potom se nechá reakční směs zchladnout na teplotu místnosti a vytvořená olej ovitá kapalina se oddělí. Tato kapalina se rozpustí v malém množství acetonitrilu, roztok se smísí s 50 ml toluenu, ve vakuu se zahustí a za vysokého vakua se usuší nad hydroxidem sodným. Získá se takto 30,5 g (99 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny. Tvrdá pěnovítá látka se překrystalisuje z ethylalkoholu.

T.t. : 80 °C (rozklad) ,

Rf = 0,37 (acetonitril/voda 4:1),

MS (FAB) m/z = 144 (M+H)⁺ , ’Η-NMR (250 MHz, D₆-DMSO); 5 = 3,35 (m, 2H, CH,NH_:); 4,08 (dd, J = 7, 9 Hz, IH, H-4 trans); 4,39 (dd, J = 9, 9 Hz, IH, H-4 cis); 5,10 (m, IH, H-5); 7,90 (dd, J = 4, 9 Hz, IH, Chinolin H-3); 8,17 (d, J = 1,5 Hz, IH, Chinolin H-5); 8,3 8,6 (m, 3H, Chinolin H-8, 7,5); 8,90 (d, J = 9 Hz, IH, Chinolin H-4); 9,10 (m, IH, Chinolin H-2).

Příklad VI (5S) -3- (chinolin-6-yl) -5-acetylaminomethyl-oxazolidin-2-on

O

Míchaný roztok 30,0 g (108 mmol) sloučeniny z příkladu V ve 240 ml tetrahydrofuranu se smísí s roztokem 10 g hydroxidu sodného ve 20 ml vody, čímž se upraví hodnota pH na 7,1. K této směsi se při teplotě v rozmezí 0 °C až 5 °C pomalu přikape 11,6 ml (120 mmol) acetanhydridu ve 12 ml tetrahydrofuranu a hodnota pH se udržuje současnými přídavky 5 N vodného roztoku hydroxidu sodného na 9 . Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a rozpouštědlo se potom ve vakuu odpaří. Získaný zbytek se potom dvakrát rozmíchá se vždy 40 ml vody, oddělí se a za vysokého vakua se nad sicapentem usuší. Získá se takto

19,6 g (62 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů.

T.t. : 146 °C ,

Rf = 0,33 (dichlormethan/methylalkohol 9:1),

MS (FAB) m/z = 286 (M+H)⁺ , ^lH-NMR (250 MHz, D₆-DMSO) δ = 1,85 (s, 3H, COCH-); 3,50 (t, J = 6,5 Hz,

2H, CH₂N); 3,90 (dd, J = 7, 9 HZ, IH, H-4 trans); 4,28 (dd, J = 9, 10 Hz, IH, H4 cis); 4,80 (m, IH, H-5); 7,52 (dd, J = 4, 9 Hz, IH, Chinolin H-3); 7,88 (d, J =

1,5 Hz, IH, Chinolin H-5); 8,05 (d, J = 10 Hz, IH, Chinoiin H-8); 8,25 (dd. J =

1-5, 10 Hz, Chinolin H-7); 8,34 (d, J = 9 Hz, IH, Chinolin H-4); 8,82 (m, IH, , Chinolin H-2).

Příklad VII (5R) -3-(chinolin-6-yl)-5-acetylaminomethyl-oxazolidin-2-on-N-1-oxid

O

Míchaný roztok 500 mg (1,75 mmol) sloučeniny z pří kladu VI v 5 ml dichlormethanu se smísí s 832 mg (3,85 mmol) 80% kyseliny m-chlorbenzoové a míchá se po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční směs vmíchá do 20 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného, vodná fáze se oddělí a ve vakuu se se odpaří. Potom se přidá 25 ml toluenu a 1,5 g silikagelu a znovu se odpaří. Získaný zbytek se čistí pomocí chromatografie na 50 ml silikagelu (dichlormethan/methylalkohol 4:1). Produkt obsahující frakce se spojí, smísí se se 200 ml diethyletheru, vytvořená sraženina se oddělí filtrací a za vysokého vakua se usuší Získá se takto 453 mg (86 % teorie) v ná zvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé krystalické látky.

T.t. : 191 °C (rozklad) ,

Rf = 0,15 (dichlormethan/methylalkohol 9:1),

MS (FAB) m/z = (M+H)⁺ , 'H-NMR (300 MHz, D₆-DMS0): δ = 1,85 (s, 3H, C0CH₃); 3,50 (m, 2H, CH₂N);

3,91 (dd, J = 7, 10 Hz, IH, H-4 trans); 4,28 (dd, J = 10, 10 Hz, IH, H-4 cis); 4,82 (m, IH, H-5); 7,3 - 7,5 (m, 2H); 7,9 (m, IH); 8,0 (s, IH, Chinolin H-5); 8,3 (m,

IH); 8,50 (rn, IH, Chinolin H-2).

Výrobní příklady

Příklad 1 (S) -3- (2-oxo-l, 2-dihydro-chinolin-6-yl) -5-acetylaminomethyl -oxazolidin-2-on

H

Metoda A :

Suspense 2,73 g (9,10 mmol) N-oxidu z příkladu VII a 2,59 g (13,59 mmol) chloridu kyseliny p-toluensulfonové ve 35 ml chloroformu se smisi se 27,20 ml (27,20 mmol)

10¾ vodného roztoku uhličitanu draselného a po dobu 4 hodin se při teplotě místnosti dobře míchá. Potom se reakční směs odpaří do sucha a chromatografuje se na 100 g silikagelu (acetonitril/voda 95 : 5) . Produkt obsahující frakce se spojí, rozpouštědlo se ve vakuu odpaří a získaný produkt se za vysokého vakua usuší. Získá se takto 2,34 g (86 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě světle béžové krystalické látky.

T.t. : od 207 °C (rozklad) ,

Rf = 0,40 (acetonitril/voda 9:1),

MS (DCI, NH₃) m/z = 302 (M+H)⁺, 319 (M+H)⁺ , ^lH-NMR (200 MHz, D_Ó-DMSO): δ = 1,85 (s, 3H, CH₃CO); 3,42 (t, J = 6,5 Hz,

2H, CH₂N); 3,78 (dd, J = 7, 9 Hz, IH, H-4 trans); 4,15 (dd, J = 9, 10 Hz, IH, H4 cis); 4,75 (m, IH, H-5); 6,52 (d, J = 10 Hz, IH, H-3¹); 7,32 (d, J = 10 Hz, IH,

H-4’); 7,73 (d, J = 2 Hz, IH, H-5'); 7,80 (dd, J = 2, 10 Hz, IH, H-7’); 7,91 (d, I =

Hz, IH, H-8’); 8,27 (rn, IH, CONH); 11,73 (bs, IH, NH).

Metoda B :

Míchaná suspense 652 mg (1,90 mmol) sloučeniny z příkladu 2 ve 20 ml bezvodého methylalkoholu se smísí se 66 mg (0,20 mmol) uhličitanu česného a míchá se po dobu jedné hodiny pří teplotě místnosti. Rozpouštědlo se potom ve vakuu odpaří, získaný zbytek se rozmíchá se SO ml diethyletheru a vytvořená sraženina se oddělí filtrací.

Tato se promyje 25 ml vody a 5 ml diethyletheru a za vysokého vakua se usuší. získá se takto 358 mg (57 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě světlé krystalické látky.

Τ.ΐ. : 232 - 233 °C .

Ostatní fyzikální data jsou identická s daty, týkajícími se sloučeniny, vyrobené metodou A .

Příklad 2 (5S) -5- [ (bis-acetyl)amínomethyl]-3-(2-oxo-l,2-dihydro-chinolin-6-yl)-oxazolidin-2-on

Míchaná suspense 5,45 g (10,53 mmol) bezvodého N-oxidu z příkladu VII v 50 ml anhydridu kyseliny octové se po dobu 24 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, přičemž vznikne čirý roztok. Tato směs se ochladí a na rotační odparce se zahustí do sucha, načež se získaný zbytek smísí se 30 ml toluenu a znovu se odpaří do sucha. Tento postup se ještě dvakrát opakuje a potom se surový produkt čistí filtrací na 10 g silikagelu (dichlormethan/methylalkohol 95 : 5) a chromatografii na 100 g silikagelu (acetonitril/voda 98 : 2) . získá se takto 1,84 g (58 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t. : 135 - 137 °C ,

R.£ = 0,33 (dichlormethan/methylalkohol 9 : 1)

0,48 (acetonitril/voda 95 : 5) ,

MS (DCI, NH₃) m/z = 344 (M+H)⁺ ¹ H-NMR (200 MHz. D-DMSO) δ = 2.3S (s, 6H. CH-CO); 3,84 (dd, J = 7. 9 Hz. IH- H-4 trans); 4,10 (m, 2H. CH-.N); 4,20 (dd, J = 9, 10 Hz, IH, H-4 cis); 4,82 (rn. IH, H-5); 6,52 (d, J = 10 Hz, IH, H-3’); 7,33 (d, J = 10 Hz, IH, H-4'); 7.7S (m, 2H; H-5’, H-7’); 7,92 (d. J = 10 Hz. IH, H-8'); 11,78 (bs, IH, NH).

IR (KBr) v = 3449, 1735, 1701, 1654, 1560, 1507, 1437 cm’¹

Příklad 3 (5S) -3-(l-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-chinolin-6-yl)-5-acetylaminomethyl-oxazolidin-2-on

O

Suspense 100 mg (0,33 mmol) sloučeniny z příkladu 1 am 1,36 mg (0,99 mmol) uhličitanu draselného ve 4 ml bezvodého dimethylformamidu se smísí se 67 μΐ (1,73 mmol) jodmethanu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 70 °C . Potom se zahustí do sucha, získaný zbytek se smísí se směsí 20 ml vody a 10 ml dichlormethanu, organická fáze se oddělí, vodná fáze se několikrát extrahuje dichlormethanem a spojené extrakty se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého. Rozpouštědlo se potom ve vakuu odpaří a získaný zbytek se čistí chromatografií na 10 g silikagelu (dichlormethan/methylalkohol 95 : 5) . Získá se takto 60 mg (59 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů.

T.t. : 252 °C , ^Rf = 0,29 (dichlormethan/methylalkohol 9:1),

MS (DCI), NH₃) m/z = 316 (M+H)⁺, ¹ H-NMR (200 MHz, D₆-DMSO) δ = 1,85 (s, 3H, CH₃CO); 3,44 (m, 2H, CH-N); 3,60 (s, 3H, NCH₃); 3,81 (dd, J = 7, 9 Hz, IH, H-4 trans); 4,17 (dd, J = 9, 10 Hz, IH, H-4 cis); 4,78 (m, IH, H-5); 6,65 (d, J = 10 Hz, IH, H-3'); 7,59 (d. J = 10 Hz, IH, H-4'); 7,80 (d, J = 1,5 Hz, IH, H-5’); 7,92 (m, 2H, H-7¹, H-8’); 8,2S (t, J = 6 Hz, IH, CONH).

IR(KBr): v = 3291, 1740, 1664, 1560, 1449, 1231, 1116, 812, 536 cm'¹

Stejně, jako je alkylaci sloučeniny z sloučeniny, uvedené v popsáno v příkladě 3 , se získají příkladu 1 odpovídajícími alkyljodidy následující tabulce 1 .

Př.	D	výtěžek (%).	ť.t, (°C)	Rr (CH,Cl,:MeOH)	MS (DCI, NH₃), m/z (M+H)⁺
4	CHnCH,	45	196	0,39, (9:1)	330
5	CH(CH₇),	21	189	0,25, (95:5)	344
6	CH,CN^a)	32	185	0,13,(9:1)	341
7	CH-,CH,OH	51	174	0,57, (85:15)	346
8	CH,Ph ^b)	26	129	0,28, (9:1)	392

a) CICH,CN

b) BrCH₂Ph

Příklad 9 (5S)-3-(1-[acetamido-2-yl]-2-oxol,2-dihydro-chinolin-6-yl)-5-acetylaminomethvl-oxazolidin-2-on

O

Rozrtok 10 mg (0,03 nrniol) kyanoslouěeniny z: příkladu 5 v 0,2 ml acetonu se smísí se 60 μΐ (0,06 mmol) 1 M vodného roztoku uhličitanu draselného a se 40 μΐ (0,18 mmol) 30% peroxidu vodíku a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. potom se reakční směs smísí s 1 ml toluenu, ve vakuu se odpaří do sucha a získaný zbytek se čistí chromatografii na 1 g silíkagelu (dichlormethan/methylalkohol 95 : 5) . Získá se takto 7,2 mg (66 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé krystalické látky.

Rj? = 0,0,11 (dichlormethan/methylalkohol 9:1),

MS (DCI, NH₃) m/z = 359 (M+H)⁺, 376 (M+H)⁺ , ^! H-NMR (200 MHz, D₆-DMSO): δ = 1,85 (s, 3H, C0CH₃); 3,45 (m, 2H, CH₂N);

3,79 (dd, J = 6, 9 Hz, IH, H-4 trans); 4,18 (dd, J = 9, 10 Hz, IH, H-4 cis); 4,77 (m, IH, H-5); 4,88 (s, 2H, NCH₂CON); 6,65 (d, J = 10 Hz, IH, H-3'); 7,27 (bs,

IH, CONH,); 7,32 (d, J = 10 Hz, IH, H-4’); 7,70 (bs, IH, CONH₂); 7,85 (m, 2H,

H-5', H-7’); 7,96 (d, J = 10 Hz, IH, H-8'); 8,28 (t, J= 6,5 Hz, IH, CONHCH₂).

Příklad 10 (5S) -3-(l-hydroxymethyl-2-oxo-l,2-dihydro-chinolin-6-yl)-5-acetaminomethyl-oxazolidin-2-on

O

Míchaná suspense 1ΟΌ mg (0,33 mmol) sloučeniny z příkladu 1 vem 3,3 ml (3,3 mmol) 33% vodného roztoku farma!debydu se zahřívá po dobu 2 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs odpaří ve vakuu do sucha, získaný zbytek se smísí s 10 ml toluenu a znovu se odpaří. Zbylá pevná látka se rozetře s 5 ml diethyletheru, odsaje se a za vysokého vakua se usuší. Získá se takto 104 mg (95 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě světlého prášku.

Příklad 11 (5S) - 3-(1-N,N-{dimethylamino-methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-chinolin-6-yl)-5-acetaminomethyl-oxazolidin-2-on

N(CH₃)₂

O

Λ

O

500 mgm (0,48 mmol) sloučeniny z příkladu 1 se rozpustí v 5 ml horkého ethylalkoholu, smísí se s 0,36 ml 30% vodného roztoku formaldehydu a 46 μΐ (0,53 mmol) 51% vodného roztoku dimethylaminu a reakční směs se po dobu 8 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Zpracování pro bíhá stejně, jako je popsáno v příkladě 9 . Získá se takto 139 mg (81 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě pevné látky.

Příklad 12 (5S) -š-(l-methansulfonyl-2-oxo-l,2-dihydro-chinolin-6-yl)-5 -acetaminomethyl-oxazolidin-2-on so₂ch₃

N O H

CH.

'3

Míchaný roztok 100 mg (0,33 mmol) sloučeniny z příkladu 1 a 0,56 ml (3,96 mmol) triethylaminu v 10 ml bezvodého dichlormethanu, ochlazený na teplotu 0 °C , se pomalu smísí s 0,27 ml (3,44 mmol) chloridu kyseliny methansulf onové, reakční směs se míchá po dobu č hodin při teplotě 20 °C a potom se do ní vmíchá 5 ml ledové vody. Organická fáze se oddělí, promyje se ř ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého. Rozpouštědlo se potom ve vakuu odpaří a získaný zbytek se čisrí chromatografií na 5 g silikagelu (dichlormethan/methylalkohol 95 : 5) . Získá se takto 224 mg (20 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů.

T.t. : 171 - 173 °C , = 0,72 (acetonitril/voda 95 : 5) ,

MS (FAB) m/z = 380 (M+H)⁺, 402 (M+Na)⁺ , 'H-NMR (200 MHz, D₆-DMSO) δ = 1,84 (s, 3H, COCH₃); 3,48 (t, J = 6 Hz, 2H, CH₂N); 3,79 (s, 3H, CH₃SO,); 3,90 (dd, J = 7, 9 Hz, IH, H-4 trans); 4,27 (dd, J =

9, 9 Hz, IH, H-4 cis); 4,80 (m, IH, H-5); 7,42 (d, J = 10 Hz, IH, H-3'); 8,03 (m,

2H, H-4’, H-5’); 8,30 (m, 7H, H-7', CONH); 8,59 (d, J = 10 Hz, IH, H-8').

IR (KBr) v = 3338, 1734, 1654, 1600, 1549, 1517, 1364, 1170, 1140, 986, 813,

528 cm'¹

Příklad 13 (5S)-3-(l-[3-chlorbenzoyl]-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-6-yl)-acetaminomethyl-oxazolidin-2-on

K míchanému, na teplotu 0 °C ochlazenému roztoku 150 mg (0,50 mmol) sloučeniny z příkladu 1 a 0,21 ml (1,50 mmol) triethylaminu v 5 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá pomalu 175 mg (1,00 mmol) 3-chlorbenzoylchloridu a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C . Potom se zředí 20 ml vody a 50 ml dichlormethanu, organická fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje několikrát 5 ml dichlormethanu a spojené organické extrakty se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu, čištění surového produktu chromatografií na 15 g silikagelu (dichlormethan/methylalkohol 95 : 5) a rozetření získaného zbytku s diethyletherem se získá 95 mg (43 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě krystalů.

T.t. : 172 - 174 °C ,

Rf = 0,47 (dichlormethan/methylalkohol 9:1),

MS (DCI, NH₃) m/z = 440 (M+H)⁺ , 'H-NMR (300 MHz, D₆-DMSO): δ = 1,86 (s, 3H, COCH₃); 3,50 (t, J = 6 Hz, 2H, CH₂N); 3,92 (dd, J = 7, 9 Hz, IH, H-4 trans); 4,30 (dd, J = 9, 10 Hz, IH, H-4 cis); 4,82 (m, IH, H-5); 7,56 (d, J = 10 Hz, IH, H-3'); 7,65 - 8,35 (m, 8H, Harom., CONH); 8,58 (d, J = 9 Hz, IH, H-8’).

ER (KBr); v = 3284, 1740, 1654, 1560, 1517, 1424, 1258, 1216, 888, 740 cm’¹

Příklad 14 (5S) -5-(-acetyl,N-(2-kyanoethyl)aminomethyl-3-(2-oxo-l,2-dihydro-cinolin-6-yl)-oxazolidin-2-on

K míchané, na teplotu 0 °C ochlazené suspensi 16 mg (0,40 mmol) hydridu sodného (60% v oleji) ve 2 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá po částech 100 mg (0,33 mmol) sloučeniny z příkladu 1 a reakční směs se míchá až do ukončení vývinu vodíku. Ke vzniklému čirému roztoku se přikape v průběhu . 5 minut 0,65 μΐ (0,99 mmol) akrylonitrilu. Chladící lázeň se odstraní a po 15 minutách se reakce ukončí přídavkem 1 ml 1 N kyseliny citrónové. Reakční směs se potom vlije do směsi 10 ml dichlormethanu a 5 ml vody, dobře se promíchá, .organická fáze se oddělí a vodná fáze se několikrát promyje 5 ml dichlormethanu, načež se spojené extrakty vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého. Rozpouštědlo se potom ve vakuu odpaří a získaný zbytek se čistí chromatografií na 5 g silikagelu (dichlormethan/methylalkohol 95 : 5) . Získá se takto 30 mg (26 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů.

T.t. : 124 - 125 °C ,

Rf = 0,17 (dichlormethan/methylalkohol 9:1),

MS (FAB) m/z = 355 (M+H)⁺ , ¹ H-NMR (250 MHz, D₆-DMSO) δ =2,08, 2,12 (s, 3H, COCH₃); 2,70- 2,90 (m, 2H, CHiCN); 3,5 - 3,9 (m, 5H, CH-,Ν, H-4 trans); 4,15 (dd, J = 9, 10 Hz, IH, H-4 cis); 4,90 (m, IH, H-5); 6,52 (d, J = 10 Hz, IH, H-3‘); 7,31 (d, J = 10 Hz, IH, H4'); 7,80 (m, 2H, H-5’, H-7’); 7,91 (dd, J = 2, 10 Hz, IH, H-8’); 11,90 (bs, IH, NH).

Analogicky jako je popsáno Michaeladdukt, uvedený v tabulce v příkladě 14 .

se získá

Tabulka 2

Př.	R³³	výtěžek (% teor.)	Rf/pohyblivá fáze (poěr)	MS (FAB) m/z (M+H)⁺
15	cooch₃	18	0,14 , I (9:1)	388

Příklad 16 (5S) -3-(1-[N,N’-dimethyl-ureido-karbonyl]-2-oxo-l,2-dihydro-chinolin-6-yl)-5-acetylaminomethyl-oxazolidin-2-on

Η

Ο

Suspense 100 mg (0,33 mmol) sloučeniny z příkladu 1 v 1,8 ml dimethylformamidu se smísí sm 0,58 ml (10,0 mmol) methylisokyanátu a 0,69 ml (5,0 mmol) triethylaminu a reakční směs se míchá po dobu 100 hodin při teplotě 50 °C . Potom se směs ochladí a těkavé součásti se ve vakuu odstraní. Získaný zbytek se čistí chromatografii na 25 g silikagelu (dichlormethan/methylalkohol 95 : 5) . Produkt obsahující frakce se spojí a ve vakuu se odpaří roz pouštědlo. Získaný zbytek se rozpustí v 0,2 ml směsi dichlormethanu a methylalkoholu (95 : 5) a pomalým přídavkem 2 ml diethyletheru a 2 ml pentanu se vysráží. Získá se takto 22 mg (19 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě světlých krystalů.

T.t. : od 112 °C (rozklad) ,

Rf = 0,14 (dichlormethan/methylalkohol 9:1),

MS (FAB) m/z = 416 (M+H)⁺ , 438 (M+Na)⁺ , ^lH-NMR (200 MHz, D₆-DMSO): δ = 1,85 (s, 3H, COCH₃); 2,85 (m, 3H, CH₃N); 2,96 (s, 3H, CH₃N); 3,44 (t, J = 5 Hz, 2H, CH₂N); 3,81 (dd, J = 6, 9 Hz, IH, H-4 trans); 4,19 (dd, J = 9, 10 Hz, IH, H-4 cis); 4,78 (m, IH, H-5); 5,73 (bs, IH, CONHCH₃); 6,72 (d, J = 10 Hz, IH, H-3'); 7,30 (d, J = 10 Hz, H-4’); 7,90 (m, 2H, H-5', H-7'); 8,12 (d, J = 10 Hz, IH, H-8'); 8,28 (t, J = 6 Hz, IH, C0NHCH₂).

Příklad 17 (5S)-3-(1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-chinolin-6-yl)-5-thioacetylaminomethyl-oxazolidin-2-on

S

Míchaný roztok 125 mg (0,40 mmol) sloučeniny z příkladu 3 a 162 mg (0,40 mmol) Lawessonova činidla v 5 ml bezvodého 1,2-dimethoxyethanu se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 100 °C , načež se reakční směs ochladí, přidá se 20 g silikagelu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získaný zbytek se dá na sloupec a čistí se chromatografií na 200 g silikagelu (ethylacetát) . Získá se takto 22 mg (17 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě světlých krystalů.

T.t. : 158 - 160 °C , = 0,46 (dichlormethan/methylalkohol 9:1),

MS (DCI, NH₃) m/z = 332 (M+H)⁺ , ^lH-NMR (200 MHz, D₆-DMS0): δ = 2,45 (s, 3H, CH₃CS); 3,61 (s, 3H, NCH₃);

3,8 - 4,0 (m, 3H, CH₂N, H-4 trans); 4,22 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 5,00 (m,

1H, H-5); 6,65 (d, J = 10 Hz, 1H, H-3); 7,58 (d, J = 10 Hz, 1H, H-4'); 7,82 (d, J = 1,5 Hz, 1H, H-5'); 7,9 (m, 2H, H-7', H-8'); 10,41 (bt, 1H, CONH).

Claims

SČ-WOxá·. ?Si!Ař*'· <

1. 2-0xo- a 2-thio-l,2-dihydrochinolinyl-oxazolidinony obecného vzorce I •ifad

JAiOlNiSVU OH3AmSÁW0dd avy ci oi§pa ve kterém značí kyslíkový atom nebo atom síry,

D značí vodíkový atom nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 9 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, atomem halogenu, hydroxyskupinou, pyridylovou skupinou, fenylovou skupinou, karboxyskupinou, karboxamidoskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy, naftylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy a/nebo skupinou vzorce

-(CO)_a-NR²R³ , R⁴-N-SO2-R⁵ , R⁶R⁷-N-SO2 nebo

8 ¹R^S-S(O)_b , přičemž a značí číslo 0 nebo 1 , , R³, R⁴, R^ a. r7 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s ažm 5 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, nebo

R a R tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinový, thiomorfolinový, pyrrolidinylový, piperazinylový nebo piperidylový kruh, které jsou popřípadě substituované, také přes volnou N-funkci, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, b značí číslo 0, 1 nebo 2 a

O o

R^J a R jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až- 6 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu nebo tolylovou skupinu, nebo

D značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až

5 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná trifluormethylovou skupinou, trichlormethylovou

Q skupinou, nebo skupinou -OR , přičemž

- 33 R⁹ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou nebo naftylovou skupinou, nebo

D značí skupinu vzorce - (CT)j-NR'^L0R·¹·¹ ,

- (CO)_e-NR¹²-CO-NR¹³R¹⁴ , -NR^l5-SO₂R¹⁶ ,

R¹⁷R¹⁸-N-SO2-, R¹⁹-S(O)f nebo -CO-R²⁰ , přičemž

T značí kyslíkový atom nebo atom síry , d a e jsou stejné nebo různé a mají význam, uvedený výše pro a a jsou s ním stejné nebo různé,

R³·⁰, R^, R^², R^·³, R^⁴, R^³, R¹⁷ a R^⁸ mají význam uvedený výše pro R², R³ a R⁴ a jsou s ním stejné nebo různé, f má význam uvedený výše pro b a je s ním stejné nebo různé, r!6 a R^·⁹ jsou stejné nebo různé a mají význam uveC Q děný výše pro R a R a

R ^υ značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu,

E a L jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, karboxy56 skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a

R¹ značí azidoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupiny vzorce

-OR²¹ , O-SO₂R²² nebo -NR²³R²⁴ , přičemž

O -I

R značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo ochrannou skupinu hydroxyskupiny,

9 O

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinu,

R²³ a R²⁴ jsou stejné nebo různé a značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, vodíkový atom, fenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy, terč.-butoxykarbonylovou skupinu, fluorenyloxykarbonylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná kyanoskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo

R²³ a/nebo R²⁴ značí skupinu vzorce -CT’-R²³ ,

P(0)(OR²⁶)(OR²⁷) nebo -SO₂-R²⁸ , přičemž

Τ’ má význam uvedený výše pro T a je s ním stejné nebo různé,

R značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupi nu s až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, benzyloxyskupinu nebo vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy, kyanoskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou thioalkylovou nebo acylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -NR^^R³® , přičemž

9Q 1Λ

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

R a R·⁶' jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, a jejich soli a isomery.
2. 2-0xo- a 2-thio-1,2-dihydrochinolinyl-oxazolidinony podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém

A značí kyslíkový atom nebo atom síry,

D značí vodíkový atom, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, pyridylovou skupinou, fenylovou skupinou, karboxyskupinou, karboxamidoskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, naftylovou skupinou, cyklopropylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou a/nebo skupinou vzorce -(CO)_a-NR²R³ , R⁴-N-SO2-R⁵ , R⁶R⁷-N-SO2 nebo R³-S(O)b , přičemž a značí číslo 0 nebo 1 , , R^_t R⁴, r6 _a R? jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, nebo

2 q

R a tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinový, thiomorfolinový, pyrrolidinylový, piperazinylový nebo piperidylový kruh, které jsou popřípadě substituované, také přes volnou N-funkci, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, b značí číslo 0, 1 nebo 2 a

5 fl

R a R jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu nebo tolylovou skupinu, nebo

D značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až

4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná trifluormethylovou skupinou, trichlormethylovou skupinou, nebo skupinou -OR^ , přičemž

R^ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou nebo naftylovou skupinou, nebo

D

E a L

R¹ značí skupinu vzorce - (CT) ₍j-NR^®R^^ ,

- (CO)_e-NR¹²-CO-NR¹³R¹⁴ , -NR¹⁵-SO₂R¹⁶ ,

R¹⁷R¹⁸-N-SO2-, R¹⁹-S(O)f nebo -CO-R²⁰ , přičemž

T značí kyslíkový atom nebo atom síry , d a e jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro a a jsou s ním stejné nebo různé, rIO, rII, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁷ a R¹⁸ mají význam uvedený výše pro R², R³ a R⁴ a jsou s ním stejné nebo různé , f má význam uvedený výše pro b a je s ním stejné nebo různé,

R³^ a R^⁹ jsou stejné nebo různé a mají význam uve5 8 děný výše pro R^J a R a

9 p

R značí fenylovou nebo naftylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinu, methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu a značí azidoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupiny vzorce

-OR²¹ , O-SO₂R²² nebo -NR²³R²⁴ , přičemž

O -1

R^xx značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu ,

R²² značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinu,

R²³ a R²⁴ jsou stejné nebo různé a značí cyklopropylovou ovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, vodíkový atom, fenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 5 uhlíkovými atomy, terc.-butoxykarbonylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, nebo

R²³ a/nebo R²⁴ značí skupinu vzorce -CT’-R²^ ,

P(0)(OR²⁶)(OR²⁷) nebo -SO₂~R²⁸ , přičemž

T’ má význam uvedený výše pro T a je s ním stejné nebo různé,

R²⁵ značí cyklopropylovou skupinu, cyklopenty62 lovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 5 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, benzyloxyskupinu nebo vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, kyanoskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou thioalkylovou nebo acylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -NR²9r³0 , přičemž

R²^ _a r30 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy,

R^XD a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy a

9 R

R·⁶⁰ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, a jejich soli a isomery.
3. 2-0xo- a 2-ťhio-l,2-dihydrochinolinyl-oxazolidinony podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém

A značí kyslíkový atom nebo atom síry,

D značí vodíkový atom, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, allylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou s až 5 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná kyanoskupinou, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, fenylovou skupinou, karboxyskupinou, karboxamidoskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinou nebo cyklohexylovou

9 a skupinou a/nebo skupinou vzorce -(CO)_a-NR R , R⁴-N-S02-R⁵ , R⁶R⁷-N-SO2 nebo R⁸-S(O)_b , přičemž a značí číslo 0 nebo 1 ,

R², R³, R⁴, R⁶ a R⁷ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, b značí číslo 0, 1 nebo 2 a e o

R a R jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlí64 kovými atomy, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinu, nebo

D značí skupinu vzorce - (CT) j-NR^rH ,

-(CO)_e-NR¹²-CO-NR¹³R¹⁴ , -NR¹⁵-SO₂R¹⁶ ,

R¹⁷R¹⁸-N-SO2-, R¹⁹-S(O)f nebo -CO-R²⁰ , přičemž

T značí kyslíkový atom nebo atom síry , d a e jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro a a jsou s ním stejné nebo různé,

R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁷ a R¹⁸ mají význam uvedený výše

O Λ pro R , R^J a R^ a jsou s ním stejné nebo různé , f má význam uvedený výše pro b a je s ním stejné nebo různé,

R¹^ a R·*·⁹ jsou stejné nebo různé a mají význam uves &

děný výše pro R a R a

R značí fenylovou nebo naftylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu,

E a L jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo atom fluoru a značí azidoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupiny vzorce

-OR²¹ , 0-S0₂R²² nebo -NR²³R²⁴ , přičemž

R²! značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 4 uhlíkovými,

R²² značí methylovou skupinu nebo tolylovou skupinu,

R²³ a R²^ jsou stejné nebo různé a značí cyklopropylovou skupinu, vodíkový atom, fenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy, terč.-butoxykarbonylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná kyanoskupinou nebo methoxykarbonylovou skupinou, nebo

R²³ a/nebo R²⁴ značí skupinu vzorce -CT’-R²³ , přičemž

T* má význam uvedený výše pro T a je s ním stejné nebo různé,

R značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, benzyloxyskupinu nebo vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, kyanoskupinou, atomem •fluoru, chloru nebo bromu nebo trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou thioalkylovou nebo acylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -NR^r^O >

přičemž r29 _a r30 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, a jejich soli a isomery.
4. 2-Oxo- a 2-thio-l,2-dihydrochinolinyl-oxazolidinony podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém

E a L značí vodíkový atom a oxazolidinonový zbytek je vázán v poloze 7 na 1,2-dihydrochínolinylového kruhu.
5. Způsob výroby 2-oxo- a 2-thio-l,2-dihydrochinolinyl-oxazolidinonů obecného vzorce I podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se (A) N-oxidy obecného vzorce II

O (II).

ve kterém maj i E a L výše uvedený význam a

X má výše uvedený význam, výhodně však zbytek vzorce -NH-CO-NR³¹ , přičemž

R³^ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až č uhlíkovými atomy, převedou reakcí s Ac₂O nebo p-TsCl/K₂CO₃ v inertních rozpouštědlech na sloučeniny obecného vzorce Ia ve kterém maj í

Rl, E a L výše uvedený význam a

A’ značí kyslíkový atom, nebo se (B) sloučeniny obecného vzorce Ib

Η ve kterém maj ί E a L výše uvedený význam a

R³! značí acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nechají reagovat s alkylačními činidly obecného vzorce III

D’ - X (II), ve kterém

D’ má výše uvedený význam, ale neznačí vodíkový atom a

X značí trifluormethansulfonátovou skupinu nebo atom halogen, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base, a popřípadě se obvyklými metodami zavedou jiné, v definici R¹ uváděné substituenty, nebo se (C) sloučeniny obecného vzorce IV ve kterém mají A’, D’, E a L výše uvedený význam, nejprve převedou reakcí s lithiumalkylenem v etherech a R-glycidylbutyrátem obecného vzorce V (CH₂)₃-CH₃ (V) na sloučeniny obecného vzorce lc ve kterém mají A’ , D’, E a L výše uvedený význam, tyto se převedou reakcí s chloridy (C-^-C^)-alkylsulf onových nebo fenylsulfonových kyselin v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base na odpovídající sloučeniny obec ného vzorce Id

D' ve kterém mají A’, D’, E, L a R výše uvedený význam, a potom se s azidem sodným v inertních rozpouštědlech vyro bí azidy obecného vzorce Ie

D' ve kterém mají A’, D’, E a L výše uvedený význam, tyto se v dalším kroku převedou reakcí s alkylfosfity nebo trifenylfosfixem, výhodně (CHjO)₃P , v inertních rozpouštědlech a s kyselinami na aminy obecného vzorce lf

D' (if), ve kterém· mají A’ , D·’ , E a L výše uvedený význam, a reakcí s acetanhydridem nebo jinými acylačními činidly obecného vzorce VI _R32__ct,__r25 (VI), ve kterém mají R a Τ’ výše uvedený význam a

R^J značí atom halogenu, výhodně chloru, nebo zbytek vzorce -OCOR^ _t v inertních rozpouštědlech se vyrobí sloučeniny obecného vzorce Ig (Ig),

NH-CT-R^2S ve kterém mají A’, D’, E, L, T’ a R výše uvedený význam, a v případě, že A = S , se například sloučenina obecného vzorce Ig podrobí nasíření amidové funkce Lawessonovoým činidlem nebo sirníkem fosforečným v toluenu nebo 1,2-dimethoxyethanu.
6.

Sloučeniny obecného vzorce II

Sloučeniny obecného vzorce IV nh-co₂-ch₂-c_sh₅ (IV), ve kterém

A’ značí kyslíkový atom,

D’ má význam uvedený výše pro D , ale neznačí vodíkový atom a

E a L maj í výše uvedený význam.
8. Sloučeniny obecného vzorce VII ve kterém mají R^ , E a L výše uvedený význam.
9. 2-Oxo- a 2-thio-l,2-dihydrochinolinyl-oxazolidinony podle nároku 1 pro použití při potírání nemocí.
10. Použití 2-oxo- a 2-thio-l,2-dihydrochinolinyl-oxazolidinonů podle nároků 1 až 4 pro výrobu léčiv.

i
11. Léčiva, obsahující 2-oxo- a 2-thio-l,2-dihydrochinolinyl-oxazolidinony podle nároků 1 až 4 . ·>