PT789025E - Oxazolidinonas substituidas e sua utilizacao como medicamentos antibacterianos - Google Patents

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Hein-Peter Kroll
Habich Dr Dieter
Rainer Endermann
Bartel Dr Stephan
Andreas Stotte
Bernd Riedl
Martin Ruppelt
Walter Guarnieri
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Bayer Ag
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Description

- 1 -
ί η ι DESCRIÇÃO "OXAZOLIDINONAS SUBSTITUÍDAS Ε SUA UTILIZAÇÃO COMO MEDICAMENTOS ANTIBACTERIANOS" O presente invento diz respeito a novas oxazolidinonas substituídas, a processos para a sua preparação e à sua utilização como medicamentos, particularmente como medicamentos antibacterianos.
Através das publicações US 5 254 577, US 4 705 799, EP 311 090, EP 312 000 e C.H.Park et al., J. Med. Chem. 35, 1156 (1992) são conhecidas N-ariloxazolidinonas com efeitos antibacterianos. Além disso, através da EP 609 905 Al, conhecem-se as 3-fenil(substituído por azoto)-5-beta-amidometiloxa-zolidin-2-onas.
Por sua vez, na EP 609 491 e na EP 657 440, são apresentados derivados de oxazolidinona com efeitos inibidores da monoamino-oxidase e, na EP 645 376, com efeitos antagonistas dos receptores da adesão.
Nos nossos pedidos EP 694 543, EP 693 491, EP 697 412 e EP 738 726 estão também descritos derivados de oxazolidinona com efeitos antibacterianos. O presente invento diz respeito a novas oxazolidinonas substituídas da fórmula geral (I) i-·- ? \ -2- /> /-i
J
O
O (I) -NH-R1
na qual representa um heterociclo aromático de 5 membros, ligado directamente através dc um átomo de carbono, contendo até 3 heteroátomos das séries S, N c/ou O que, adicionalmente, pode possuir um anel anelado de benzeno ou naftilo, ou representa um heterociclo aromático de 6 membros, ligado directamente através dc um átomo de carbono, contendo, pelo menos, um átomo de azoto,ou representa um radical aromático bicíclico ou tricíclico, cada um com 6 membros, ligado directamente através de um átomo de carbono, pelo menos, com um anel contendo azoto, ou representa P-carbolin-3-ilo ou indolizinilo directamente ligado através do anel de 6 membros, em que os ciclos, sendo os substituintes iguais ou diferentes, são eventualmente substituídos, até 3 vezes, por carboxi, halo-génio, ciano, mercapto, formilo, fenilo, trifluorometilo, nitro, alcoxi de cadeia linear ou ramificado, alcoxicarbonilo, alquiltio ou acilo, contendo cada um até 6 átomos de carbono, ou por alquilo de cadeia linear ou ramificado ou por alcenilo, contendo cada um até 6 átomos de carbono que, por sua vez, podem ser substituídos por fenilo e/ou por piridilo que, por sua vez, pode ser substituído por alquilo de cadeia linear ou por alcoxi, contendo cada um até 6 átomos de carbono, ou representa um radical da fórmula -3-
em que ta? R3, R4, R5, R6 e R7 são iguais ou diferentes e significam hidrogénio ou carboxi, halogénio, ciano, formilo, trifluorometilo, nitro, alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, ou significam um grupo da fórmula -CO-NR13R14 em que R13eR14 são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono, ou fenilo, R2, R8, R9, R10, R11 e R12 são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, cicloalquilcarbonilo ou cicloalquilo, contendo cada uni 3 a 6 átomos de carbono, ou alcoxicarbouilo de cadeia linear ou ramificado, ou alquiltio, contendo cada um até 6 átomos de carbono, ou significam alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 10 átomos de carbono, que é eventualmente substituído por ciano, trifluoro-metilo, halogénio, fenilo, hidroxi, carboxilo, alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, arilo com 6 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono e/ou por um grupo da fórmula -(CO)c-NR15 R16, R17-N-S02-R18 ,R19 R20N-SO2 ou R21-S(0)d, em que c significa um número 0 ou 1, R15, R16 e R17 têm o significado atrás mencionado de R13 e R14 e são iguais ou diferentes destes, ou, em conjunto com o átomo de azoto, formam um heterociclo saturado de 5 a 6 membros, eventualmente, com um outro hetero-átomo das série N, S e/ou O que, por sua vez, eventualmente, também num outro átomo de azoto, pode ser substituído por alquilo de cadeia linear ou ramificado ou por acilo, contendo até 3 átomos de carbono, R18 e R21 são iguais ou diferentes e significam alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono, ou significam benzilo, fenilo ou tolilo, significam acilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de -5- -5- -l x_ : ¥ ο ι /ttV. tv>i. \ carbono, que é evenlualmenle subsliluído por triíluorometilo, íricloromelilo ou por um grupo da fórmula -OR22, em que
significa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, que é eventualmente substituído por arilo, contendo até 10 átomos de carbono, significam um grupo das fórmulas -(CO)e-NR23R24, -NR25-SC>2R26, R27R28 -NS02- ou R29-S(0)f, em que e tem o significado atrás mencionado de c e é igual ou diferente deste, R23 e R24 e R25 têm respectivamente o significado atrás mencionado de R15, R16 e R17 e são iguais ou diferentes destes, R27 e R28 têm o significado atrás mencionado de R13 e R14 e são iguais ou diferentes destes, f tem o significado atrás mencionado de d e é igual ou diferente deste, 26 29 18 21 R e R têm respectivamente o significado atrás mencionado de R e R e são iguais ou diferentes destes, -6- U. /sjv ií ·· · k D significa um átomo de oxigénio ou um radical da fórmula -S(0)g em que g significa um número 0,1 ou 2, E e L são iguais ou diferentes e significam um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, G, Μ, T e Q são iguais ou diferentes e significam um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, ou ainda um grupo da fórmula -NR30, em que R30 significa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 5 átomos de carbono, a e b são iguais ou diferentes e significam um número 1 ou 2, R1 representa um radical das fórmulas
—C—R ,31
—C—R ,33 NR' ,32
—C-tCHa)—O—R34 O ou R3^ -NO,
em que ,36 R31 significa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 7 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, fenilo ou significa um grupo da fórmula -NR R , em que R38 e R” tem o significado atrás mencionado de R13 e R14 e são iguais ou diferentes destes, R32 significa hidrogénio, ciano, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, fenilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 7 átomos de carbono, R33 significa hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 7 átomos de carbono, fenilo, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono ou um grupo da fórmula -NR40R41, em que R40 e R41 têm o significado atrás mencionado de R13 e R14 e são iguais ou diferentes destes, h significa um número 1,2,3 ou 4, R34 significa hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, 7 r iz R e R são iguais ou diferentes e significam hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, -8- ρ
tf "5
OU
representa ciano ou um heterociclo de 5 a 7 membros, saturado, parcialmente insaturado ou insaturado, contendo até 3 heteroátomos das séries S, N e/ou O que, eventualmente, através de uma função N, também é substituído, até 2 vezes, por benzilo, halogénio ou por alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 5 átomos de carbono, sendo os substituintes iguais ou diferentes, e os sais destes.
Sais fisiologicamente aceitáveis das oxazolidinonas substituídas podem ser sais das substâncias de acordo com o invento com ácidos minerais, ácidos carboxílicos ou ácidos sulfónicos. São particularmente preferidos os sais com ácido clorídrico, ácido hidrobrómico, ácido sulfurico, ácido fosfórico, ácido metano-sulfónico, ácido etano-sulfónico, ácido tolueno-sulfónico, ácido benzeno-sulfónico, ácido naftaleno-dissulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico ou ácido benzóico.
Podem ser mencionados como sais, os sais com as bases habituais, como, por exemplo, sais de metais alcalinos (por exemplo, sais de sódio ou de potássio), sais de metais alcalino-terrosos (por exemplo, sais de cálcio ou de magnésio) ou sais de amónio derivados de amoníaco ou aminas orgânicas como, por exemplo, dietilamina, trietilamina, di-isopropiletilamina, procaína, dibenzilamina, N-metilmorfolina, di-hidroabietilamina, 1-efenamina ou metil- piperidina
Além disso, os produtos de reacçâo com haletos de Ci-C4-alquilo, particularmente com iodetos de CpC^alquilo, podem também funcionar como sais.
Geralmente, o heterociclo representa um anel de 5 a 6 membros, saturado ou insaturado que, como heteroátomos, pode conter até 3 átomos de oxigénio, enxofre e/ou azoto. São preferencialmente referidos: tienilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, tiazolilo, oxazolilo. imidazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo ou piperazinilo.
Nestes, incluem-se também os heterociclos saturados de 5 a 6 membros, ligados através de N, que, além disso, como heteroátomos, podem conter ate 2 átomos de oxigénio, enxofre e/ou azoto, como, por exemplo, piperidilo, morfolinilo ou piperazinilo ou pirrolidinilo. São particularmente preferidos piperidilo, morfolinilo e pirrolidinilo.
No âmbito da definição atrás mencionada, geralmente o grupo de protecção de hidroxi representa um grupo de protecção das séries: trimetilsililo, tri-isopropilsililo, terc.-butil-dimetilsilílo, benzilo, benziloxicarbonilo, 2-nitro-benzilo, 4-nitrobenzilo, terc.-butiloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 4-metoxibenzilo, 4-metoxibenziloxi-carbonilo, tetra-hidropiranilo, formilo, acetilo, tricloroacetilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, metoxi-etoximetilo, [2-(trimetilsilil)etoxi]metilo, benzoílo, 4-metilbenzoílo, 4-nitrobenzoílo, 4-fluorobenzoílo, 4-clorobenzoílo ou 4-metoxibenzoílo. Os preferidos são acetilo, terc-butildimetilsililo e tetra-hidropiranilo.
No âmbito do presente invento, grupos de protecção amino são os grupos de protecção amino habitualmente utilizados na química de peptídeos. - 10- - 10- β &»(··*
Nestes incluem-se preferencialmente: benziloxicarbonilo, 2,4-dimetoxibenziloxicarbonilo, 4-metoxibenziloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxi-carbonilo, terc.-butoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, ftaloilo, 2,2,2-tricloretoxicar-bonilo, fluorenil-9-metoxicarbonilo, formilo, acetilo, 2-cloroacetilo, 2,2,2-trifluo-roacetilo, 2,2,2-tricloroacetilo, benzoílo, 4-clorobenzoílo, 4-bromobenzoílo, 4-nitrobenzoílo, ftalimido, isovaleroílo ou benziloximetileno, 4-nitrobenzilo, 2,4-dinitrobenzilo, 4-nitrofenilo, 4-metoxifenilo ou trifenilmetilo.
Os compostos de acordo com o invento podem existir sob formas estereo-isómeras, que se comportam ou como imagem e imagem no espelho (enantiómeros), ou que não se comportam ou como imagem e imagem no espelho (diastereómeros). O invento diz respeito tanto aos enantiómeros ou diastereómeros como às respectivas misturas destes. As formas racémicas tal como os diastereómeros podem, na forma por todos conhecida, ser separados em componentes estereo-isomericamente uniformes. São preferidos os compostos da fórmula geral (I) na qual A representa quinolilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, piridilo, piridazilo ou tienilo, respectivamente ligados através de um átomo de carbono, que são eventualmente substituídos até 3 vezes, sendo os substituintes iguais ou diferentes, por flúor, cloro, bromo, fenilo ou por alquilo de cadeia linear ou ramificado ou alquiltio, contendo cada um até 4 átomos de carbono ou por alcenilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono, que, por sua vez pode ser substituído por fenilo, e/ou são substituídos por piridilo que, por sua vez, pode ser substituído por alquilo de cadeia linear ou ramificado, ou alcoxi, contendo - 11 - cada um até 5 átomos de carbono, ou representa um radical da fórmula
em que G significa um átomo de oxigénio ou de enxofre, L significa um átomo de oxigénio ou de enxofre, R8 significa alquilo de cadeia linear ou ramificado ou alquiltio, contendo cada um até 6 átomos de carbono, R3, R4 e R5 são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, flúor, cloro ou bromo R1 representa um radical da fórmula -C—RII s ,31 —C-R33 —Ç—(CHA— O—R: NR- ,32 34 R3k/N02
OU
X em que -12- /’}. Λ
R31 significa alquilo dc cadeia linear ou ramificado, contento até 5 átomos de carbono, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, fenilo ou um grupo da fórmula -NR38R39, em que R38 e R39 são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, metilo ou etilo,
32 R significa hidrogénio, ciano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, fenilo, ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 5 átomos de carbono, R33 significa hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 5 átomos de carbono, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, fenilo ou um grupo da fórmula -NR40R41, em que R40 e R41 têm o significado atrás mencionado de R38 e R39 e são iguais ou diferentes destes, h significa um número 1,2, 3 ou 4, R34 significa hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono, ou significa benzilo, R35 e R36 são iguais ou diferentes e significam hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono -13- w- ou R1 representa ciano ou tienilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo ou pirazolilo que, eventualmente, também através de uma função N, são substituídos, até 2 vezes, sendo os substituintes iguais ou diferentes, por benzilo, flúor, cloro, bromo ou por alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 3 átomos de carbono, e os seus sais. São particularmente preferidos os compostos de acordo com o invento da fórmula geral (I), na qual A representa quinolilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, piri-dilo, piridazilo ou tienilo, respectivamente ligados através de um átomo de carbono, que são eventualmente substituídos, até 2 vezes, sendo os substituintes iguais ou diferentes, por flúor, cloro, bromo, fenilo ou por alquilo de cadeia linear ou ramificado ou alquiltio, contendo cada um até 3 átomos de carbono, ou por alcenilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 3 átomos de carbono, que, por sua vez, pode ser substituído por fenilo, e/ou são substituídos por piridilo que, por sua vez, pode ser substituído por alquilo de cadeia linear ou ramificado, ou alcoxi, contendo cada um até 4 átomos de carbono, ou representa inn radical da fórmula - 14- Ι·ν
Ifí 'ϊ-
ετη que G significa um átomo de oxigénio ou de enxofre, L significa um átomo de oxigénio ou de enxofre,
A R significa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono, R3, R4 e R5 são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, flúor, cloro ou bromo representa um radical da fórmula
—C—R ,31 —j?-R” -Ç-W-o-r” NR* ií ou
X >36 em que R31 significa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo- -15- ÒJl· U. 1 J /<«; ~ > J** ' ' hexilo, fenilo ou um grupo da fórmula -NR38R39, em que R38 e R39 são iguais ou diferentes e significam hidrogénio ou metilo
significa hidrogénio, ciano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, fenilo, ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono, R3j significa hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou um grupo da fórmula -NR40R41, em que R40 e R41 têm o significado atrás mencionado de R38 e R39 e são iguais ou diferentes destes, h significa um número 1,2, 3 ou 4, R34 significa hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 3 átomos de carbono, ou significa benzilo, R35 e R36 são iguais ou diferentes e significam hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 3 átomos de carbono ou R1 representa ciano ou tienilo, tiazolilo, isoxazolilo ou pirazolilo que, eventualmente, também através de uma função N, são substituídos, até 2 vcz.es, sendo os substituintes iguais ou diferentes, por benzilo, flúor, cloro, bromo ou por alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 3 átomos de carbono, e os seus sais.
Além disso, são particularmente preferidos os compostos da fórmula geral (I) na qual A representa quinolilo, piridilo ou piridazilo, respectivamente ligados através dc um átomo de carbono que são eventualmente substituídos como atrás mencionado.
Além disso, são particularmente preferidos compostos da fórmula geral (I) na qual A representa benzotiofenilo ou tienilo, respectivamente ligados através de um átomo de carbono que são eventualmente substituídos como atrás mencionado.
Além disso, são particularmente preferidos compostos da fórmula geral (I) -17- -17- η
Λ na qual A representa benzotiazolilo ou benzoxazolilo, respectivamente ligados através de um átomo de carbono que são eventualmente substituídos como atrás mencionado.
Além disso, são particularmente preferidos compostos da fórmula geral (I) na qual A representa um radical da fórmula
em que R3, R4 , R5 e R8 podem ter os significados atrás mencionados.
Além disso, são particularmente preferidos compostos da fórmula geral (I) na qual R1 representa um radical da fórmula em que R31 está definido como atrás mencionado.
Além disso, são particularmente preferidos compostos da fórmula geral (I) na qual R1 representa um radical da fórmula 33 32
NR em que R32 e R33 estão definidos como atrás mencionado.
Além disso, são particularmente preferidos compostos da fórmula geral (I) na qual R1 representa um radical da fórmula -jj—W-O-R34
O em que h e R34 estão definidos como atrás mencionado.
Além disso, são particularmente preferidos compostos da fórmula geral (I) na qual R1 representa um radical da fórmula
em que R e R36 estão definidos como atrás mencionado.
Além disso, são particularmente preferidos compostos da fórmula geral (I) na qual R1 representa ciano ou tienilo, tiazolilo, isoxazolilo ou pirazolilo que, eventualmente, também através de uma função N, podem ser substituídos, até 2 vezes, sendo os substituintes iguais ou diferentes, por benzilo, flúor, cloro, bromo, ou por alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 3 átomos de carbono.
Além disso, foi descoberto um processo de preparação dos compostos da fórmula geral (I), de acordo com o invento, caracterizado pelo facto de 6*· -20-
[A] se fazer reagir compostos da fórmula geral (II), (U) na qual tem o significado atrás mencionado, com compostos da fórmula geral (III)
Rl-Y (III) na qual R1 tem o significado atrás mencionado e
Y, em função de R1, representa hidrogénio, halogénio ou Ci-C4-alcoxi de cadeia linear ou ramificado, oxialcoxicarbonilo ou piridilo ou [B] se fazer reagir compostos da fórmula geral (IV)
O
A
O 0S02R37 (IV) -21 -
na qual A tem o significado atrás mencionado, 37 R representa C|-Cj-alquilo, com compostos da fórmula geral (V) NHz-R1' (V) na qual R1 representa um dos heterociclos mencionados em R1, ou com ditioacetato de etilo em solventes inertes, eventualmente em presença de uma base,
e, no caso dos S-óxidos, é efectuada uma oxidação segundo os métodos habituais, e, eventual mente, são introduzidos ou derivatizados outros substituintes ou grupos funcionais já existentes, seguindo métodos habituais, como, por exemplo, alquilação, reacção redox, reacções de substituição e/ou hidrólises ou inserção e decomposição de grupos de protecção.
Os processos de acordo com o invento podem ser ilustrados a título de exemplo, através da seguinte equação: -22- -22-
Como solventes e, em função dos vários passos processuais, são adequados os solventes habituais, que não se alteram com as condições de -23 -
rcacção. Nestes, incluem-se preferencialmente os álcoois, como metanol, etanol, propanol ou isopropanol, ou éteres, como éter dietílico, dioxano, 1,2-dimctoxictano, tetra-hidrofurano, éter glicol-dimetílico ou éter terc.-butilmetílico ou cctonas como acetona ou butanona, ou amidas como dimetilformamida ou triamida dc ácido hexametil-fosfórico, ou hidrocarbonetos como hexano, ben/eno, diclorobcnzeno, xileno ou tolueno ou dimetilsulfóxido, acetonitrilo, acetato dc etilo ou hidrocarbonetos halogenados como cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, ou piridina, picolina ou N-metil-piperidina. Podem scr igualmente utilizadas misturas dos solventes mencionados.
Como bases e, em função dos vários passos processuais, são adequadas as bases inorgânicas ou orgânicas habituais. Nestas, incluem-se preferencialmcntc os hidróxidos alcalinos como, por exemplo, hidróxido de sódio ou de potássio, ou carbonatos alcalinos, como carbonato de sódio ou de potássio, ou alcoolatos alcalinos como, por exemplo, metanolato de sódio ou de potássio ou etanolato de sódio ou de potássio, ou aminas orgânicas, como di-isopropilamina dc etilo, trietilamina, picolina, piridinas ou N-metilpiperidina, ou amidas como amida de sódio ou di-isopropilamida de lítio, ou N-sililalquilamida de lítio, como, por exemplo, N-(bis)-trifenilsililamida de lítio ou alquilos de lítio como n-butil-lítio. A base é utilizada numa quantidade de 1 mole a 10 moles, preferencialmente de 1 mole a 3 moles, referindo-se respectivamente a 1 mole das fórmulas gerais (II) e (IV).
Todas as reacções são geralmente efectuadas com pressão normal, elevada ou com baixa pressão (por exemplo, 0,5 a 5 bar). Em geral, trabalha-se com pressão normal. -24-
Os compostos das fórmulas gerais (III) e (V) podem ser preparados segundo métodos conhecidos per se ou segundo métodos habituais.
Os compostos da fórmula geral (II) são parcialmente novos e podem ser preparados por conversão de compostos da fórmula geral (VI),
O
na qual A tem o significado atrás mencionado, por reacção com cloretos de ácidos (CpC^-alquil- ou fenil-sulfónicos em solventes inertes e em presença de uma base, nos compostos correspondentes da fórmula geral (IV)
na qual γη A e R têm o significado atras mencionado, e, em seguida, com azida de sódio em solventes inertes, se preparam as azidas da fórmula geral (VII)
O
-25- 4-i - · na qual A tem o significado atrás mencionado, e, num outro passo, por reacção com (Ci-C4-0)3-P ou PPh3, preferencialmente (CH 3())3 P em solventes inertes e com ácidos, se convertem nas aminas.
Como solventes e, em função dos vários passos processuais, são adequados os solventes habituais que não se alteram com as condições de reacção. Nestes, incluem-se preferencialmente os álcoois, como metanol, etanol, propanol ou isopropanol ou éteres, como éter dietílico, dioxano, 1,2-dimetoxi-etano, tetra-hidrofurano, éter glicol-dimetílico ou éter terc.-butilmetílico ou cetonas como acetona ou butanona, ou amidas como dimetilformamida ou triamida de ácido hexametil-fosfórico, ou hidrocarbonetos como hexano, benze-no, diclorobenzeno, xileno ou tolueno ou dimetilsulfóxido, acetonitrilo, acetato de etilo ou hidrocarbonetos halogenados, como cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, ou piridina, picolina ou N-metilpiperidina. Podem ser igualmente utilizadas misturas dos solventes mencionados.
Como bases e, em função dos vários passos processuais, são adequadas as bases inorgânicas ou orgânicas habituais. Nestas, incluem-se preferencialmente os hidróxidos alcalinos como, por exemplo, hidróxido de sódio ou de potássio, ou carbonatos alcalinos, como carbonato de sódio ou de potássio, ou alcoolatos alcalinos, como, por exemplo, metanolato de sódio ou de potássio ou etanolato de sódio ou de potássio, ou aminas orgânicas como di-isopropilamina de etilo, trietilamina, picolina, piridina ou N-metilpiperidina, ou amidas como amida de sódio ou di-isopropilamida de lítio, ou N-sililalquilamida de lítio, como, por exemplo, N-(bis)-trifenilsililamida de lítio ou alquilos de lítio como n-butil-lítio. A base é utilizada numa quantidade de 1 mole a 10 moles, preferencialmente de 1 mole a 3 moles, referindo-se respectivamente a 1 mole da fórmula geral (IV).
Todas as reacções são geralmente efectuadas com pressão normal, elevada ou com baixa pressão (por exemplo, 0,5 a 5 bar). Em geral, trabalha-se com pressão normal. A redução das azidas é efectuada com (CH30)3P e ácido clorídrico. A redução é, geralmente, efectuada numa gama de temperaturas de -50°C até ao respectivo ponto de ebulição do solvente, preferencialmente de -20°C a +90°C.
Neste caso, como solventes, são adequados todos os solventes orgânicos inertes que não se alteram com as condições de reacção. Nestes incluem-se preferencialmente os álcoois, como metanol, etanol, propanol ou isopropanol, ou éteres, como éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano, éter glicol-dimetílico ou éter dietilenoglicol-dimetílico, ou amidas, como triamida de ácido hexametilfosfórico ou dimetilformamida ou ácido acético. Também podem utilizar-se misturas dos solventes mencionados.
Os compostos das fórmulas gerais (IV) e (VII) são novos e podem ser preparados como atrás descrito.
Os compostos da fórmula geral (VI) são novos e podem ser preparados, ao mesmo tempo que se fazem reagir -27-
'/I
[D] compus Los das fórmulas gerais (VIII) ou (IX) A-NOO (VIII) ou A-CO-N3 (IX) nas quais A tem os significados atrás mencionados, com brometo de lítio/(C4H9)3 P(O) e epóxidos da fórmula geral (X)
O na qual Q representa Ci-C6-aciloxi, em solventes inertes, eventualmente em presença de uma base, sendo que, através de uma hidrólise típica dos ésteres ou através de uma esterificação típica, liberta a função hidroxi ou [E] compostos da fórmula geral (XI) A-NH-CO2-X (XI) na qual
A tem o significado atrás mencionado e X representa um grupo de protecção típico, preferencialmente benzilo, em solventes inertes c em presença de uma base, por exemplo, lítio-alquilos ou N-alquil- ou N-sililalquilametos de lítio, preferencialmente n-butil-lítio, se fazem reagir com cpóxidos da fórmula geral (X), ou primeiramente, compostos da fórmula geral (IX), por dissociação de azoto em álcoois, são convertidos nos compostos da fórmula geral (Xla) A-NH-COz-Y (Xla) na qual A tem o significado atrás mencionado e Y representa Ca-Có-alquilo de cadeia linear ou ramificado, preferencialmente n-butilo, e, num segundo passo, se fazem reagir, tal como descrito em [D], em solventes inertes e em presença de uma base, preferencialmente de N-alquil- ou N-silil- alquilametos de lítio ou n-butil-lítio e epóxidos da fórmula geral (X), ou [F] compostos da fórmula geral (XII),
(ΧΠ)
A-NH-CH na qual A tem o significado atrás mencionado, ou se fazem reagir directamente com ácidos e éster dietílico de ácido carbónico, ou primeiramente, por reacção dos compostos da fórmula geral (XII) com ácidos, se preparam os compostos da fórmula geral (XIII)
OH
OH A-NH-CH- ραπ) na qual A tem o significado atrás mencionado e, em seguida, são ciclizados em presença de um agente auxiliar em solventes inertes.
Como solventes e, cm função dos vários passos processuais, são adequados os solventes habituais que não se alteram com as condições de reacção. Nestes, incluem-se preferencialmente os álcoois, como metanol, etanol, propanol ou isopropanol, ou éteres, como éter dietílico, dioxano, 1,2-dimetoxictano, tetra-hidrofurano, éter glicol-dimetílico ou éter terc.-butilmetílico, ou cctonas como acetona ou butanona, ou amidas como dimetilformamida ou triamida de ácido hexametil-fosfórico, ou hidrocarbonetos como hexano, bcnzeno, diclorobcnzeno, xileno ou tolueno, ou dimetilsulfóxido, acetonitrilo, acetato de ctilo ou hidrocarbonetos halogenados como cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, ou piridina, picolina ou N-metilpiperi-dina. Podem ser igual mente utilizadas misturas dos solventes mencionados.
Como bases e, em função dos vários passos processuais, são adequadas as bases inorgânicas ou orgânicas habituais. Nestas, incluem-se prefcrcncialmente os hidróxidos alcalinos como, por exemplo, hidróxido de sódio ou de potássio, ou carbonatos alcalinos, como carbonato de sódio ou de potássio, ou alcoolatos alcalinos como, por exemplo, metanolato de sódio ou de potássio ou etanolato de sódio ou de potássio, ou aminas orgânicas como di-isopropilamina de etilo, trietilamina, picolina, piridina ou N-metilpiperidina, ou amidas como amida de sódio ou di-isopropilamida de lítio, ou N-sililalquilamida de lítio, como, por exemplo, N-(bis)-trifenilsiliIamida de lítio ou alquilos de lítio como n-butil-lítio. A base é utilizada numa quantidade de 1 mole a 10 moles, preferencialmente de 1 mole a 3 moles, relativamente a 1 mole dos compostos das fórmulas gerais (X) e (XI).
Todas as reacções são geralmente efectuadas com pressão normal, elevada on com baixa pressão (por exemplo, 0,5 a 5 bar). Em geral, trabalha-se com pressão normal. 0 processo [D] é preferencialmente efectuado em xileno ou diclorobenzeno, eventualmente em presença de trietilamina, sob refluxo. A esterificação catalisada por base é efectuada com um dos álcoois atrás mencionados, preferencialmente metanol, numa gama de temperaturas de -10°C a +40°C, preferencialmente à temperatura ambiente.
Geralmente, como bases, são adequadas o hidrogenocarbonato de sódio, metanolato de sódio, hidrato de hidrazina, carbonato de potássio ou carbonato de césio. O preferido é o carbonato de césio. O processo [E] é efectuado num dos éteres atrás mencionados com compostos lítioalquilo ou N-sililametos de lítio como, por exemplo, n-butil-lítio, di-isopropilameto de lítio ou bis-trimetilsililameto de lítio, preferencialmente em tetra-hidrofurano e bis-trimetilsililamida de lítio ou n-butil-lítio, numa gama de temperaturas de -100°C a + 20°C, preferencialmente de -75°C a + 40°C.
Para o primeiro passo do processo [F] são preferencialmente adequados os álcoois atrás mencionados, isto é, no caso da ciclização subsequente, o tetra-hidrofurano.
As bases preferencialmente indicadas para a ciclização são os compostos N-sililalquilo de lítio ou n-butil-lítio atrás mencionados. É particularmente preferido o n-butil-lítio. 0 primeiro passo da reacção é efectuado à temperatura de ebulição do álcool correspondente e a ciclização é efectuada numa gama de temperaturas de -70°C até à temperatura ambiente. A ciclização [F] é efectuada em presença de um agente auxiliar e/ou em presença de um ácido.
Geralmente, como ácidos, são indicados ácidos inorgânicos, como, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido sulfurico, ou ácidos carboxílicos orgânicos com 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente substituídos por flúor, cloro e/ou bromo, como, por exemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético ou ácido propiónico, ou ácidos sulfónicos com radicais C1.C4-alquilo ou radicais arilo, como, por exemplo, ácido metano-sulfónico, ácido etano-sulfónico, ácido benzeno-sulfónico ou ácido tolueno-sulfónico. É particularmente preferido o ácido clorídrico. O ácido é utilizado numa quantidade de 1 mole a 10 moles, preferencialmente de 1 mole a 2 moles, relativamente a 1 mole dos compostos da fórmula geral (XII).
Como agentes auxiliares são adequados os reagentes habituais como fosgénio, carbonildi-imidazole ou éster dietílico de ácido carbónico ou éster triclorometílico de ácido clorofórmico. Os preferidos são carbonildi-imidazole, éster dietílico de ácido carbónico e éster triclorometílico de ácido clorofórmico.
Os solventes adequados são os hidrocarbonetos halogenados atrás mencionados, sendo preferido o cloreto de metileno.
Os compostos da fórmula geral (IX) são conhecidos ou podem ser preparados segundo métodos habituais. -33-
A maior parte dos compostos da fórmula geral (XIII) são novos e podem ser preparados, por exemplo, como atrás descrito.
Os compostos da fórmula geral (VIII) são parcialmente conhecidos ou novos e podem ser preparados, por exemplo, ao mesmo tempo que se fazem reagir as aminas correspondentes com éster triclorometílico de ácido clorofórmico num dos solventes atrás mencionados, preferencialmente xileno, à temperatura de refluxo.
Os compostos da fórmula geral (IX) são parcialmente conhecidos ou novos e podem ser preparados, por exemplo, a partir dos ácidos carboxílicos correspondentes por reacção com éster isobutílico de ácido clorofórmico/acetona, azeto de sódio/água ou com difenilfosforilazida/tetra-hidrofurano ou com xileno ou cloreto de metileno, em presença de uma das bases atrás mencionadas, preferencialmente trietilamina, entre -10°C e a temperatura ambiente.
Os compostos das fórmulas gerais (XI) e (Xla) são parcialmente conhecidos ou novos e podem ser preparados ou por dissociação de azoto a partir dos azidas de ácido carboxílico correspondentes e reacção com os álcoois correspondentes ou por reacção das aminas correspondentes com ésteres de ácido clorofórmico, preferencialmente éster benzílico de ácido clorofórmico num dos solventes atrás mencionados, preferencialmente tetra-hidrofurano ou dioxano, numa gama de temperaturas de -10°C a 200°C, preferencialmente de 0°C a 150°C.
As concentrações inibidoras mínimas (CIM) foram determinadas pelo processo de diluição em série em Iso-Sensitest Agar (Oxoid). Para cada substância de ensaio, preparou-se uma série de placas de ágar que, sempre com diluição dupla, continham concentrações decrescentes da substância activa. As placas de ágar foram inoculadas com um inoculador Multipoint (Denley). Para a inoculação foram utilizadas culturas dos agentes patogénicos, efectuadas durante -34- a noite, as quais, previamente, foram diluídas de tal modo que cada ponto de inoculação continha cerca de 104 de partículas de formação de colónias. As placas de ágar inoculadas foram incubadas a 37°C e, ao fim de cerca de 20 horas, fez-se a leitura do crescimento dos germes. O valor CIM (pg/ml) indica a concentração mais baixa de substância activa, com a qual, a olho nu, não se conseguia detectar qualquer crescimento.
Valores CIM (pg/ml):
Ex. N° Staph. 133 Staph. 48N Staph. 25701 Stap h. 9TV E.coli Neuman n Klebs. 57 USA Psdm. Bonn 11 0,5 0,5 0,25 0,25 >64 >64 >64 12 1 1 1 0,5 >64 >64 >64 13 0,25 0,25 0,25 < 0,125 >64 >64 >64 14 1 1 1 0,5 >64 >64 >64 15 0,25 0,5 0,25 < 0,125 >64 >64 >64 20 0,25 0,25 0,25 < 0,125 64 >64 >64 23 0,25 0,5 0,5 0,25 >64 >64 >64 26 <0,125 0,25 0,25 < 0,125 >64 >64 >64 42 <0,125 >0,125 >0,125 < 0,125 64 64 >64 43 0,5 0,5 0,5 0,5 >64 >64 >64 -35- *
Para micobactérias de crescimento rápido, a determinação da MCI foi efectuada com base no método da micro-diluição do “caldo” descrito por Swenson [cf. J.M. Swenson, C. Thomberry, U.A. Silcox, Rapidly growing mycobactcria. Testing of susceptibility to 34 antimicrobial agents by broth microdiluition. Antimicrobial Agents and Chemoterapy Vol. 22, 186-192 (1982)]. Contrariamcnte a isto, o meio foi extracto de cérebro-coração tratado com Tween 80 a 0,1% dc volume.
As estirpes de micobactérias utilizadas foram fornecidas pela DSM (Colecção Alemã de Microrganismos, Braunschweig), tendo sido incubadas numa câmara húmida a 37°C.
Os valores CIM foram lidos ao fim de 2-4 dias, quando os controlos sem preparados se apresentavam turvos devido ao crescimento. O valor CIM é definido como a concentração mais baixa do preparado que, macroscopicamente, inibe inteiramente o crescimento visível.
Valores CIM: Mycobacterium smegmatis
Estirpe: DSM 43061 DSM 43078 Inoculum [/ml] 2,20E+04 4,20E+04 Ex.N° 12 8 4 13 2 1 14 8 4 15 1 0,5 20 0,25 0,25 Isoniazida 4 2 Estreptomicina 4 4
Determinação da CIM com Mvcoplasma pneumoniae A estirpe PI 1428, Mycoplasma pneumoniae, foi criada em condições aeróbicas em meio PPLO, ao qual foram adicionados 1% de glucose, 2,5% de extracto de levedura, 20% de soro de cavalo (donor horse serum) e 0,002% de vermelho de fenol. As determinações da CIM foram efectuadas com base no método da microdiluição em série, em meio líquido, descrito por ter Laak e colaboradores (E. A. ter Laak, A. Pijpers, J.H. Noordergraaf, E. Schoevers, J.H.M Verheijden: Comparison of Methods for in vitro Testing of Susceptibility of Porcine Mycoplasma Species to Antimicrobial Agents; Antimicrobial Agents and Chemoterapy, Vol. 35, 228-233 (1991)). No momento em que o meio do controlo sem preparado começou a mudar da cor vermelha para a cor amarela, foram adicionados 10 vol.% de azul Alamar. A incubação foi continuada a 37°C durante cerca de 10 horas e a CIM definida como o valor, com o qual o meio, com a concentração mais baixa do preparado, manteve inalterada a cor azul
Ex.N° CIM (με/ ml) 12 2 13 2 14 8 23 4
Os compostos da fórmula geral (I), de acordo com o invento, no caso de reduzida toxicidade, apresentam um largo espectro anlibacleriano, especialmente contra as bactérias gram-positivas assim como micobactérias, Haemophilus influenzae, germes anaeróbicos para micobactérias de crescimento rápido. Estas propriedades permitem a sua utilização como substâncias activas quimioterapêuticas na Medicina Humana e na Medicina Animal.
Os compostos de acordo com o invento são particularmente eficazes contra bactérias e microrganismos semelhantes a bactérias, como os micoplasmas. Eles são, por este motivo, particularmente indicados para a profilaxia c quimioterapia de infecções locais e sistémicas da Medicina Humana e da Medicina Animal, as quais são provocadas por este tipo de agentes patogénieos.
Do presente invento fazem parte preparações farmacêuticas que, além de cxcipientcs inertes, não tóxicos, adequados de um ponto de vista farmacêutico, contem um ou mais compostos de acordo com o invento ou que são constituídos por uma ou mais substâncias activas de acordo com o invento, assim como processos para fabrico destas preparações. A ou as substância(s) activa(s) podem eventualmente existir em um ou em vários cxcipientes atrás mencionados também sob forma microcapsulada.
Os compostos terapeuticamente eficazes deverão existir nas preparações farmacêuticas atrás mencionadas numa concentração de cerca de 0,1 a 99,5, preferencialmente de cerca de 0,5 a 95% em peso da mistura total.
Além dos compostos de acordo com o invento, as preparações farmacêuticas atrás mencionadas podem conter também outras substâncias activas farmacêuticas.
De uma maneira geral, tanto na Medicina Humana como na Medicina Veterinária, provou-se ser vantajoso administrar a ou as substâncias activas de acordo com o invento em quantidades totais de cerca de 0,5 a cerca de 500, preferencialmente 5 a 100 mg/kg de peso corporal por cada 24 horas, eventualmente sob a forma de várias tomas, para se obterem os resultados pretendidos. Uma toma individual contém a ou as substâncias activas preferencialmente em quantidades de cerca de 1 a cerca de 80, particularmente 3 a 30 mg/kg de peso corporal. A fim de se alargar o espectro de actuação e se conseguir um aumento da eficácia, os compostos de acordo com o invento podem também ser combinados com outros antibióticos.
Anexo à parte experimental
Lista das misturas de eluentes utilizadas para cromatografia I Diclorometano: metanol II Tolueno: acetato de etilo III Acetonitrilo: água IV Acetato de etilo V Éter de petróleo: acetato de etilo VI CH2Cl2:MeOH:NH3(aq)
VII CH2Cl2:MeOH
Abreviaturas: Z Benziloxicarbonilo
Boc terc.-butoxicarbonilo DMF Dimetilformamida Ph Fenilo
Me Metilo THF Tetra-hidrofurano CDI Carbonildi-imidazole DCE Dicloroetano -39-
Salvo indicações em contrário, os exemplos a seguir mencionados podem ser preparados segundo ou por analogia com as indicações contidas nas EP 694 543, EP 693 491, EP 694 544, EP 697 412 e EP 738 726.
Compostos de partida
Exemplo I
Hidrocloreto de 5-brom-2-isocianato-piridina
Br
N NCO xHCI 78,0 ml (0,64 mol) de éster tricloro-etílico de ácido clorofórmico são, à temperatura de ebulição, adicionados, gota a gota, a uma solução agitada de 100 g (0,58 mol) de 2-amino-5-bromopiridina em 400 ml de 1,2-dicloroetano. Após a adição, deixa-se ferver durante 2 horas sob refluxo; depois, a mistura pode arrefecer à temperatura ambiente. O precipitado formado é separado por filtração, bem lavado com 100 ml de 1,2-dicloroetano e seco sob alto vácuo através de hidróxido de sódio. Obtêm-se 98,3 g (72%) do composto em epígrafe como substância sólida amarela. P.f.: 248-254°C (desintegração)
Rf= 0,23 (acetato de etilo) MS (EI) m/z = 198 (M)+
Exemplo II (5R)-3-(5-brom-piridin-2-il)-5-butiriloxi-metil-oxazolidin-2-ona
O
Uma suspensão de 2,17 g (25 mmol) de brometo de lítio e 5,46 g (25 mmol) de tributilfofinóxido em 73 ml de xileno é fervida durante 1 hora no separador de água. A esta suspensão e à temperatura de ebulição é, gota a gota, adicionada uma mistura de 58,5 ml (0,42 mol) de trietilamina e 66,6 g (0,42 mol) de (R)-glicidilbutirato. Simultaneamente e num espaço de 20 minutos, são adicionados, em porções, 98,2 g (0,42 mol) do composto do Exemplo I. Quando termina a adição, continua a agitar-se ainda durante 1 h sob refluxo. Deixa-se arrefecer até à temperatura ambiente e evapora-se o solvente no vácuo. A seguir à cromatografia do resíduo em 1 kg de gel de sílica (tolueno: acetato de etilo 95: 5) obtêm-se 37,9 g (26%) do composto em epígrafe como óleo.
Rf = 0,43 (tolueno: acetato de etilo 4: 1) MS (FAB) m/z = 343 (M+H)+ 'H-NMR.(250 MHz, D6-DMSO):5 = 0,81 (t, J =7 Hz, 3H, CHZCH,: 1,5 (m, 2H, CH3ÇH2ÇH2 CO); 2,29 (t, J=7 Hz, 2H, CH,CHZCH, CO); 3,91 (dd, J = 7 Hz, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,25 (dd, J = 9 Hz, 10 Hz, H-4 cis); 4,36 (m, 2H, CH20); 4,97 (m, 1H, H-5); 8,08 (d, J = 1 Hz, 2H, piridilo H-3,4); 8,50 (d, J = 1 Hz, piridilo H-
Exemplo III (5R)-3-(5-brom-piridin-2-il)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona
OH
Uma solução de 19,6 g (57,3 mmol) do composto do Exemplo Π em 125 ml de metanol anidro é misturada com 185 mg (0,57 mmol) de carbonato de césio e agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. O solvente é evaporado sob vácuo e o resíduo é agitado com 30 ml de éter. O precipitado é separado por filtração, lavado com 25 ml de água e 5 ml de éter e seco sob alto vácuo. Obtêm-se 10,73 g (69%) do composto em epígrafe como cristais claros. P.f.: 0,09 (tolueno : acetato de etilo 4:1) MS (DCI, NH3) m/z = 273 (M+H)+ 'H-NMR.(200 MHz, CD3DO) δ = 3,68 (d, J =5,9 Hz, 1H, CH20);3,87 (dd, J = 4,9 Hz, 1H, CH20); 4,06 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,26 (dd, J = 9, 10Hz, 1H, Η-4-cis); 4,75 (m, 1H, H-5); 7,92 (dd, J = 1,5 Hz, 10 Hz, 1H, piridilo H-3); 8,12 (d, J = 10 Hz, 1H, piridilo H-4); 8,40 (d,J =1,5 Hz 1H, piridilo H-6).
Exemplo IV
Azida de ácido 5-(2-piridil)-tiofen-2-carboxílico
-42-
c-A 20 g (97,45 mmol) de ácido 5-(2-piridil)-tiofen-2-carboxílico são dissolvidos em 200 ml de acetona, misturados com 15,94 ml (115 mmol) de Et3N e arrefecidos a 0°C. A solução de reacção obtida deste modo, é adicionada, lentamentc e gota a gota, uma solução de 14,85 ml (115 mmol) de éster isobutílico de ácido clorofórmico em 88 ml de acetona. Ao fim de 1 hora e à temperatura de 0°C, adiciona-se gota a gota uma solução de 9,5 g (146 mmol) de azida de sódio em 44 ml de água; continua-se a agitar durante 1 hora a 0°C e deixa-se atingir a temperatura ambiente. A mistura de reacção é vertida sobre água gelada, extraída por sucção e continua-se a fazer reagir.
Rendimento: 21 g de pó humedecido com água.
Exemplo V 5-(2-Piridil)-butiloxicarbonilamino-tiofeno
NH o γ
O 21 g do composto do Exemplo IV são introduzidos, em porções, em 400 ml de n-butanol em ebulição. Quando deixa de se formar gás, continua a agitar-se sob refluxo. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, efectua-se a concentração; o resíduo é agitado com éter, extraído por sucção e seco a 50°C no armário de ar circulante.
Rendimento: 18,8 g (75% do valor teórico) 1H-NMR.(200 MHz, D6-DMSO):ô = 10,8 (s, 1H); 8,45 (d,J = 5 Hz, 1H); 7,68 -7,85 (m, 2H); 7,5 (d, J = 5 Hz, 1H); 7,1 - 7,2 (m, 1H); 6,57 (d, J = 5 Hz, 1H); 4,14 (t, J = 7 Hz, 2H); 1,62 (q, J = 7 Hz, 2H); 1,39 (h, J = 7 Hz, 2H); 0,92 (t, J= 7Hz, 3H). -43-
/Ο ...¾ -
Exemplo VI
(5R)-3-(5-(2-piridil)-tien-2-il)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona O
18,8 g (68 mmol) do composto do Exemplo V são dissolvidos em 190 ml de THF absoluto, misturados com 10 mg de hidrato de 1,10-fenantrolina e arrefecidos até -70°C. São então lentamente adicionados gota a gota cerca de 27 ml de solução de n- butil-lítio 2,5 N em hexano, até à mudança de cor para vermelho. A seguir, são adicionados gota a gota 9,6 ml (68 mmol) de (R)-butirato de glicidilo. Deixa-se chegar até à temperatura ambiente, mistura-se com solução saturada de cloreto de amónio, separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa duas vezes com cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas são secas (Na2SC>4) e concentradas. O resíduo é agitado com éter e extraído por sucção. Rendimento: 15,3 g (81,5% do valor teórico)
Rf = 0,96 (CH2C12: CH3OH = 100:3)
P.f.: 191°C 1H-NMR.(200 MHz, D6-DMSO):ô = 8,45 (d, J = 5 Hz, 1H); 7,7 - 7,9 (m, 2H); 7,6 (d, J = 5 Hz, 1H); 7,15 - 7,25 (m, 1H); 6,58 (d, J = 5 Hz, 1H); 5,28 (t, J = 7 Hz, 1H); 4,77-4,9 (m, 1H); 4,13 (dd, J = 10 Hz, 9 Hz, 1H); 3,86 (dd, J = 10 Hz, 6 Hz, 1H); 3,55-3,78 (m, 2H).
Exemplo VII 6-(Benziloxicarbonilamino)-3-metil-2-benzotiazolinona CH,
-44- ·* '·' Xr. '· Λ ^ 1,76 g (8,12 mmol) de hidrocloreto de 6-amino-3-metil-2(3HV benzotiazolona em 17 ml de água, 14 ml de THF e 17 ml de solução saturada de NaHC03 são, à temperatura de 0°C, misturados gota a gota com 1,3 ml (9,10 mmol) de éster benzilico de ácido clorofórmico. Ao fim de 1 hora, adicionam-sc 120 ml de água, o THF é extraído sob vácuo, o precipitado é extraído por sucção, lavado três vezes com água e duas vezes com éter de petróleo e seco a 60°C. Rendimento: 2,44 g (96%) P.f.: 183°C Rf (II, 7:3) = 0,39 'H-NMR.([ Dg]DMSO):ô = 7,77 (d, J = 1 Hz, 1H, benzotiazolinona 7-H); 7,23-7,45 (m, 6H, Ph), 7,22 (d, J = 6 Hz, 1H, benzotiazolinona 4-H); 5,15 (s, 2H); 3,38 (s, 3H-CH3).
Exemplo VIII (5R)-3-[3-metil-2-benzotiazolinon-6-il]-5-(hidroximetil)-oxazolidin-2-ona
Método A 26,76 g (85,12 mmol) do composto do Exemplo VII são dissolvidos em 400 ml de THF absoluto, misturados com 10 mg de hidrato de 1,10-fenantrolina e arrefecidos até -70°C. São então lentamente adicionados gota a gota cerca de 34 ml de solução de n-butil-lítio 2,5 N cm hexano, ate à mudança de cor para vermelho. A seguir, são adicionados gota a gota 12 ml (85,12 mmol) de (R)-butirato de glicidilo. Deixa-se chegar até à temperatura ambiente, mistura-se com solução saturada de cloreto de amónio e o THF é extraído sob vácuo. O precipitado formado é extraído por sucção, lavado com água e éter e seco sob alto vácuo.
Rendimento: 17,93 g (75%) P.f.: 166°C.
Rf (II, 1:1) = 0,09 MS (EI): m/z = 280 (M ) 'H-NMR.([ D6]DMSO):ô = 7,80 (d, J = 1 Hz, 1H, benzotiazolinona 7-H); 7,60 (dd, J = 6, J =1 Hz, 1H, benzotiazolinona 5-H); 7,32 ( d, J = 6 Hz, 1H, benzotiazolinona 4-H); 5,23 (t, J = 6 Hz, 1H, OH); 4,62-480 (m, 1H, 5-H); 4,10 (t, J = 9 Hz, 1H, 4-H); 3,85 (dd, J = 9, J = 5Hz, 1H, 4-H); 3,48 -3,75 (m,2H, CH20); 3,40 (s, 3H, CH3).
Método B 9,3 g (0,03 mol) do composto do Exemplo VII são dissolvidos em 150 ml de THF e arrefecidos até -70°C. Em seguida, são adicionados gota a gota 4 ml (0,01 mol) de solução de n-butil-lítio 2,5 M em hexano. Depois, são simultânea e lentamente adicionados mais 8 ml (0,02 mol) de n-butil-lítio e 4,23 ml (0,03 mol) de butirato de (R)-glicidilo. Deixa-se chegar até à temperatura ambiente e continua a agitar-se durante 3 horas. O processamento é efectuado tal como descrito para o método A. Rendimento: 6 g (72%).
Os compostos mencionados no quadro I são preparados à semelhança das especificações dos exemplos I a ΥΙΠ.
Quadro 1:
Ex. N° A P.f. (°C) Rf/eluente (proporção) Rendimento (% valor teórico) IX <xx 162 - 63 X Γ Y^\ z 209 dec. - 61 XI 185 - 71 XII ^a 188 0,52,1(9:1) 76 XIII çy~ H3C 144 0,32,1 (95:5) 78 XIV Q-C\- N=N 158 0,29,11(1:1) 28 XV “<!ck 166 0,09,11(1:1) 82 XVI - 0,05,11(1:1) 57 XVI 132 “ 79 XVII oa 165 0,1, V (1:4) 45 XVIII -'-CXX 156 0,24, V (4:1) 67
Quadro 1 (continuação)
Ex. N° A P.f. (°C) Ri/eluente (proporção) Rendimento (% valor teórico) XIX 109 - 24 XX -<xx - 0,47,11(1:1) 68 XXI - 0,05, Π (1:1) 57 XXII a-Cxy 200 dec. - 98
Exemplo XXIII (5R)-3-(5-brom-piridin-2-il)-5-metanosulfoniloxi-metil-oxazolidin-2-ona
Uma solução agitada de 10,5 g (38,44 mmol) do composto do Exemplo III e 6,40 ml (46,14 mmol) de trietilamina em 36 ml de diclorometano anidro, arrefecida até 0°C, é lentamente misturada com 3,27 ml (42,28 mmol) de cloreto de ácido metano-sulfónico. Continua a agitar-se durante 10 min. entre 0-5°C e depois esta mistura é agitada em 50 ml de água gelada. A fase orgânica é separada, lavada com 20 m de solução saturada de NaHCC>3 e 20 ml de água gelada e seca através de MgS04. O solvente é evaporado sob vácuo e o resíduo é agitado com 50 ml de éter, extraído por sucção e seco sob alto vácuo. Obtêm-se 12,8 g (95%) do composto em epígrafe como cristais incolores.
P.f.: 138-138,5°C -48-
Rf = 0,65 (diclorometano : metanol 95:5) MS (DCI, NH3) m/z = 351 (M+H)+ *H-NMR.(250 MHz, D6-DMSO) δ = 3,25 (s, 3H, 0S02CH3);3,91 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,27 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, Η-4-cis); 4,52 (m, 2H, CH 20); 5,02 (m, 1H, H-5); 8,09 (s,2H, piridilo H-3,4); 8,52 (s, 1H, piridilo H-6).
Exemplo XXIV (5R)-3-(5-brom-piridin-2-il)-5-azidometil-oxazolidin-2-ona
Uma solução agitada de 12,5 g (35,6 mmol) do composto do Exemplo XXIII em 48 ml de DMF anidro é misturada com 3,01 g (46,28 mmol) de azida de sódio e agitada durante 3 h à temperatura de 70°C. Deixa-se arrefecer até à temperatura ambiente e mistura-se com 100 ml de água gelada. O precipitado formado é separado por filtração, lavado com 50 ml de água e 20 ml de éter de petróleo e seco ao ar. Obtêm-se 10,1 g (95%) do composto em epígrafe como cristais claros.
P.f.: 64-67°C
Rf= 0,63 (tolueno: acetato de etilo 2:3) MS (DCI, NH3) m/z = 298 (M+H)+ ’H-NMR.(250 MHz, D6-DMSO) δ = 3,73 (m, 3H, CH2N3);3,87 (dd, J = 6, 8 Hz, 1H, H-4 trans); 4,22 (dd, J = 8,8 Hz, 1H, Η-4-cis); 4,92 (m, 1H, H-5); 8,08 (s,2H, piridilo H-3,4); 8,51 (s, 1H, piridilo H-6). -49-
Excmplo XXV
Hidrocloreto de (5S)-3-(5-brom-piridin-2-il)-5-aminometil-oxazolidin-2-ona
Uma solução agitada de 10,1 g (33,9 mmol) do composto do Exemplo XXTV em 16,5 ml de 1,2-dimetoxietano é aquecida a 50°C. Lentamente e gota a gota adicionam-se 4,68 ml (4,7 mmol) de trimetilfosfito (formação de gás) e, uma vez concluída a adição, continua a agitar-se durante 2 horas à temperatura de 90°C. Adicionam-se então 6,6 ml de HC1 6N e continua ainda a agitar-se durante 2 h a 90°C. Deixa-se arrefecer até à temperatura ambiente, separa-se o precipitado por filtração, lava-se com 2 x 10 ml de 1,2-dimetoxietano e seca-se sob alto vácuo através de NaOH. Obtêm-se 8,9 g (85%) do composto em epígrafe como cristais incolores.
P. f.: 260-262°C
Rf = 0,53 (acetonitrilo: água 4:1) MS (EI) m/z = 271 (M)+ 'H-NMR.(250 MHz, D6-DMSO) δ = 3,28 (m, 2H, CH2NH21:3.93 (dd, J = 7, 9 Hz, 1H, H-4 trans); 4,28 (dd, J = 9, 9Hz, 1H, Η-4-cis); 5,00 (m, 1H, H-5); 8,05 (s,2H, piridilo H-3,4); 8,5 (m, 3H ΝΉ2, piridilo H-6).
Exemplo XXVI (5S)-3-(5-brom-piridin-2-il)-5-((terc.-butiloxi)carbonil)aminometil-oxazolidin-2- ona
-50- -50-
4,7 g (15 mmol) do composto do Exemplo XXV são colocados em suspensão em 100 ml de CH2CI2. Em seguida, adicionam-se 2,2 ml (16 mmol) de trietilamina, formando-se então uma solução. Arrefece-se para 0°C e adicionam-se então 3,5 g (16 mmol) de anidrido de Boc de modo que a temperatura não ultrapasse + 5°C e, durante a noite, continua a agitar-se à temperatura ambiente. Lava-se a fase orgânica com solução saturada de NaCl, seca-se através de MgS04 e concentra-se. Obtêm-se 5,4 g (97% do valor teórico) do produto como substância sólida branca.
P.f.: 184°C
Valor Rf (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:4) =0,30
Exemplo XXVII ((5S)-3-(5-[3-piridil]-piridin-2-il)-5-((terc.-butiloxi)carbonil) aminometil-oxazolidin-2-ona
5,3 g (14,24 mmol) do composto do Exemplo XXVI e 2,81 g de dietil-(3-piridil)-borano são, sob árgon, colocados em 100 m de THF absoluto. Adiciona-se uma solução de 0,5 g (0,43 mmol) de [(PPh3)4Pd] em 90 ml de THF e 4,9 ml (9,83 mmol) de solução de carbonato de sódio 2 M. Agita-se a preparação durante 5 dias sob refluxo. Após o arrefecimento à temperatura ambiente, adicionam-se 10 g de diatomite e concentra-se. O resíduo é aplicado a uma coluna cheia de gel de sílica e eluído com acetato de etilo. -51 - f·. > f ν v,jAr y -» *
Obtêm-sc 4 g (76% do valor teórico) do composto em epígrafe. P.f.: 163°C
Valor Rr = 0,36 (CH2C12: MeOH = 100:5)
Exemplo XXV11I
Tri-hidrocloreto de (5S)-3-(5-[3-piridil]-piridin-2-il)-5- aminometil-oxazolidin-2-ona
X3HCI 3,8 g (0,3 mmol) do composto do Exemplo XXVII são colocados em suspensão em 25 ml de dioxano. Adicionam-se 32,1 ml de uma solução de HC1 4 M em dioxano e continua a agitar-se durante a noite à temperatura ambiente. Efectua-se a concentração e o resíduo é agitado com éter. Em seguida, a substância sólida é extraída por sucção através de uma frita e lavada novamente com éter. Seca-se sob alto vácuo e obtêm-se 3,7 g (95% do valor teórico) do composto em epígrafe.
P.f.: > 250°C MS (EI): 271 (M)+, 172 'H-NMR.(200 MHz, DMSO-dô): Ô = 9,35 (sb, 1H,);8,93 (m,3H); 8,6 (largo, 3H); 8,42 (dd, J = 9, J = 3, 1H); 8,24 (d, J = 9, 1H,) 8,11 (dd, J = 7,5, J = 6,5, 1H,); 6,7 - 5,3 (largo, 2H); 5,06 (m, 1H); 4,38 (tr, J =10,1H); 4,03 (dd, J = 10, J =7,5, 1H); 3,29 (m,2H).
Os compostos mencionados no quadro Π são preparados à semelhança das especificações dos exemplos ΧΧΠΙ a XXVIII:
Quadro II Ο
NH2xHCI
Ex. N° A P.f. (°C) Rf/ Eluente (proporção) Rendimento (% do valor teórico) XXIX QO - - 95 XXX OCX - - 87 XXXI - - 94 XXXII <30 - - 94 XXXIII oxx 303 0,19,111(9:1) 94 XXXIV h3c 0,21,111(9:1) 75 XXXV o-o 273 0,24, III (4:1) 75 XXXVI -δα 259 dec. 0,09, III (9:1) 75 XXXVII HXX 264 dec. 0,16,111(9:1) 94 XXXVIII 272 dec. 0,13,111(9:1) 61 XXXIX oa 80 0,12,11(4:1) 87 -53-
-53- Quadro II - Continuação Ex. N" A P.f. (°C) Rf/ Eluente (proporção) Rendimento (% do valor teórico) XL “—COl - 0,27, VI (100:10:4) 26 XLI 258 dec. - 58 XLII ^:xx 188 0,13,11(1:4) 80 XLIII - 0,05,11(1:1) 57 XLIV JOO- - 0,5,1(100:3) 79 Exemplo XLV
Hidrocloreto de (5S)-3-(3-isopropil-2-benzoxazolinon-6-il)-5- aminometil-2- oxazolidinona CH. H3C^
NHjXHCI À semelhança das especificações do Exemplo IV, a azida correspondente é preparada a partir de ácido 3-benziloxi-4-nitrobenzóico (rendimento quant.). À semelhança das especificações do Exemplo V, o butilcarbamato correspondente é preparado a partir de azida de ácido 3-benziloxi-4-nitrobenzóico (rendimento: 63%, Rf (VII, 95:5) = 0,51). À semelhança das especificações do Exemplo VI, faz-se reagir 3-benziloxi-1 -butoxicarbonilamino-4-nitrobenzeno, formando a oxazolidinona correspondente (rendimento: 73%, Rf (II, 1:4) = 0,24). A semelhança das especificações dos Exemplos XXIII a XXVIII, a amina correspondente é preparada a partir de (5R)-3-(3-benziloxi-4-nitrofenil)-5-hidroximctil-3-oxazolidinona (rendimentos: 92%, 92% ou 83%, Rf (VIII, 85:10:5) - 0,08).
Uma mistura de (5S)-3-(3-benziloxi-4-nitrofenil)-5-aminometil-2-oxazolidinona (20,6 g, 0,06 mol) e di-terc.-butildicarbonato (14,4 g, 0,066 mol) em diclorometano (300 mL) é agitada durante 14 horas a 0°C. A mistura de reacção c concentrada e o produto é precipitado com éter de petróleo (rendimento: 25,4 g (95%), Rf (I, 10:1) = 0,80). (5S)-3-(3-benziloxi-4-nitrofenil)-5-(terc.-butoxicarbonilaminoeti)l-2-oxazolidinona (25,3 g, 0,057 mol) em metanol/THF (2:3, 500 mL) é agitada com Pd/C (10%, 0,5 g) durante 14 horas sob hidrogénio (1 atm). Em seguida, filtra-se pelo catalisador e são extraídos os solventes (rendimento: 18,9 g (quant.), Rf (I, 10:1) = 0,28). A uma mistura de (5S)-3-(4-amino-3-hidroxifenil)-5-(terc.-butoxi-carbonilaminometi)l-2-oxazolidinona (18,9 g, 0,058 mol), acetona (8,6 mL, 0,116 mol) e THF (500 mL) é, a 0°C, adicionado complexo de borano-tetra-hidrofurano 1 M (64 mL, 64 mmol) e agita-se durante mais 24 horas à temperatura ambiente. A solução é misturada com hidróxido de sódio 1 M (58 mL, 58 mmol), seca (Na2S04) e o solvente é extraído sob vácuo (rendimento: 16,1 g (quant.), Rf (I, -55- -55-
f
Uma solução de (5S)-3-(4-isopropilamino-3-hidroxifenil)-5-(terc.-butoxicarbonilaminometil)-2-oxazolidinona (8,8 g, 24 mmol) e carbonildi-imidazole (CDI, 4,1 g, 25, 2 g) em DMF (200 mL) é agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. A preparação é colocada em água gelada e o precipitado obtido é extraído por sucção (rendimento: 9,0 g (96%), Rf (1,10:1) = 0,71).
Uma solução de (5S)-3-(isopropil-2-benzotiazolinon-6-il)-5-(terc.-butoxicarbonilaminometil)-2-oxazolidinona (9,0 g, 23 mmol) e dioxano (200 mL) é misturada com HCL 4 M (em dioxano, 72 mL, 287 mmol) e agitada durante 14 horas à temperatura ambiente. O precipitado obtido é extraído por sucção, lavado com éter (2 vezes) e seco.
Rendimento: 7,4 g (99%) MS (Cl, NH3): m/z = 309 (M-C1+NH4+) 1H-NMR.(200 MHz, [D6]DMSO) δ = 8,5 (bs, 3H, NH3C1), 7,62 (d, 1H, Ar-H),7,45 (d, 1H, Ar-H), 7,25 (dd, 1H, Ar-H), 5,00 (m, 1H, 5-H), 4,45 (m, 1 H, HCMe2), 4,31 (t, 1H, 4-H), 3,90 (dd, 1H, 4-H), 3,20 (d, 2H, CH2N), 1,45 (d, 6H, CH3).
Exemplo XLVI (5S)-3-(3-isopropil-2-benziloxazolinona-6-il)-5-(benziloxacetilaminoetil)-2- oxazolidinona
Λ semelhança dos especificações do exemplo 3, o composto em epígrafe é preparado a partir do hidrocloreto correspondente (Exemplo XLV) e de cloreto de benziloxiacetilo.
Rendimento: 93%
Rf(I, 10:1) = 0,69
Exemplos de preparação
Exemplo 1 (5S)-3-(5-[3-piridil]-piridin-2-il)-5-(2-nitro-prop-en-l-il-aminometil)-oxazolidin- 2-ona
100 mg (0,37 mmol) do composto do Exemplo XXVIII (base livre; preparada por dissolução em água, adição de NH3(aq) até ao pH 11, extraeção com CH2C12, secagem através de MgS04 e concentração) são, sob árgon, dissolvidos em 1 ml de DMF ; adicionam-se 200 mg (1,11 mmol) de 2-(2-nitro-prop-l-en-l-il-amino)-piridina e agitam-se durante a noite. Mistura-se água, extrai-se 3 vezes com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com solução saturada de NaCl e seca-se através de MgSQ*. Efectua-se a concentração e purifica-se por cromatografia de colunas em gel de sílica (eluente CH2C12: MeOH = 100:5). Obiem-se 126 mg (96% do valor teórico) do composto em epígrafe. -57-
F.f.: 207°C
Valor Rf: (CH2C12: MeOH - 10:1) 0,57 MS (DCI): 356 (M+H)+ 'H-NMR.(200 MHz, DMSO-dô): δ =8,95 (d, J = 2, 1H); 8,79 (d, J=2,1H) 8,60 (dd, J = 5, J =2, 1H); 8,4 - 7,9 e 7,6 -7,4 (m, no total 6H); 4,9 (m, 1H); 4,3 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); 3,7 (m, 2H); 1,95 e 1,93 (s, total 3H).
Exemplo 2 (5R)-3-(2-metil-benzo[4,5-d]tiazol-6-il)-5-(2-tiazolil-aminometil)-oxazolidin-2- ona
H3C 292 mg (2,92 mmol) de 2-aminotiazole são, sob árgon, colocados em 5 ml de THF absoluto e, à temperatura de -78°C, misturados com 1,33 ml (2,92 mmol) de solução n-Buli 2,2 M. Agita-se durante 30 minutos a -78°C; adicionam-se 0,5 g (1,46 mmol) de (5R)-3-(2-metil-benzo[4,5-d]tiazol-6-il)-5-metoxisulfoniloximetil-oxazolidin-2-ona, dissolvidos em 5 ml de THF absoluto e agitam-se durante 1 hora a -78°C. Afasta-se o banho de refrigeração e continua a agitar-se durante a noite. Adiciona-se solução NH4CI e solução HC1 (ajustada em pH 3), extrai-se com clorofórmio, seca-se através de MgSC>4 e concentra-se. A substância é purificada por cromatografía de colunas em gel de sílica (eluente CH2C12: MeOH = 100:1 a 100:3). Obtêm-se 193 mg (38% do valor teórico) do composto em epígrafe.
Rf= 0,47 (CH2C12: MeOH = 10:1)
Exemplo 3 (5R)-3-(5-(2-piridil)-tien-2-il)-5-tioacetilamino-metil-oxazolidin-2-ona
O
S 3,48 mg (1 mmol) do composto do Exemplo XXIX são misturados Λ com 4 ml de THF e 0,24 ml (1,7 mmol) de trietilamina. A mistura de reacção obtida deste modo, sob agitação, adicionam-se 152 μΐ (1,1 mmol) de éster etílico de ácido ditioacético e mantém-se durante 24 h à temperatura ambiente. A seguir à concentração, efectua-se a cromatografía com cloreto de metileno/metanol (100:2) em gel de sílica.
Rendimento: 100 mg (36% do valor teórico) P.f.: 181°C dec.
Rf: 0,36 (I; 100:5) 'H-NMR-ÍDô- DMSO, 300 MHz): δ =10,37 (br, 1H); 8,47 (d, J = 5 Hz, 1H); 7,75 - 7,88 (m, 2H); 7,62 (d, J= 5 Hz, 1H); 7,2 (m, 1H); 6,58 (d, J= 5 Hz, 1H); 5,03 -5,13 (m, 1H); 4,21 (dd, J =10 Hz, 9 Hz, 1H); 3,95 (t, J = 6 Hz, 2H); 3,85 (dd, J = 10 Hz, 6 Hz, 1H); 2,45 (s, 3H).
Os compostos mencionados no quadro 1 são preparados à semelhança das especificações dos exemplos 1 a 3.
Quadro i
Ex.N" A R1 P.f. (°C) Rr, Elu-ente (propor ção) Rendimento (% do valor teórico) 4 CHY s 160 dec. 0,23,1 (100:5) 50 5 CMY YCH> NH 214 dec. 0,02,1 (100:5) 40 6 CMY Y"00* O 127 0,29,1 (100:5) 80 7 CHY v^NH, NH 212 dec. 13 8 CMY τ·γ) 152 0,32,1 (100:5) 79 9 CHY s 137 dec. 25 10 <XX γΥ s 143 dec. 99
Quadro 1 - Conlinuaçao
Ex.N0 A R1 P.f. (°C) Rf, Elu-ente (propor ção) Rendimento (% do valor teórico) 11 <XX s 142 dec. 0,48,1 (100.5) 76 12 OY γΥ s 153 0,52,1 (10:1) 24 13 09- YCH> s 159 0,57,1 (10:1) 30 14 09- γΥ s 0,48,1 (10:1) 5 15 09- yCHj s 160 dec. 0,58,1 (10:1) 28 16 xx YCHl s 160 0,11,1 (85:15) 54 17 γΟΗ, s - 0,11,1 (97:3) 58 18 γΥ s 91 0,59,1 (9:1) 39
Quadro 1 - Continuação
Ex.N" A R1 P.f. (°C) Rf, Elu-ente (propor ção) Rendimento (% do valor teórico) 19 °tx YCH' s 189 0,53,1 (9:1) 48 20 -OCX YY s 190 0,44,1 (9:1) 63 21 γγ s 160 0,48,1 (9:1) 72 22 ~<xx YY s 182 0,12,1 (95:5) 75 23 “YXX YY s 152 0,31,1 (9:1) 52 24 G^~ YY s 77 0,55,1 (9:1) 70 25 YY s 115 0,51,1 (9:1) 71 26 OCX YCH> s 163 dec. 0,32, II (100:3) 38
Quadru 1 - Continuação
Ex.N" A R1 P.f. (°C) Rf, Elu-ente (propor ção) Rendimento (% do valor teórico) 27 —OCX YCHi NH 184 27 28 —αχ YH NH 203 0,08, VI (100:5:2) 32 29 —OCX 1 CHj ^NO, 206 0,58, VII (10:1) 68 30 HXX N-, Y7 207 0,47,1 (10:1) 38 31 “YXX aí 211 0,34,1 (100:5) 35 32 -cxx "Ά CH, 201 0,49,1 (100:5) 29 33 KXX AY N—0 184 0,42,1 (100:5) 39 34 -~CCk 223 0,39,1 (100:5) 18
Quadro 1 - Continuação
Ex.N° A R1 P.f. (°C) Rf, Elu-ente (propor ção) Rendimento (% do valor teórico) 35 ÇHj 214 0,29, I (100.5) 25 36 ~cxx So 218 0,39,1 (100:5) 39 37 V^CH, \\ N\ CN 229 0,28,1 (100:5) 37 38 .,4X Ύ'Η’ s 133 dec. 0,58,1 (100:3) 58 39 --ca YCH* s 224 5 40 •κχχ YCH· s 183 33 41 -CXX Y* s 180 dec. 0,31,1 (100:3) 45 42 VHí s 203 dec. 0,31,1 (100:3) 53
Quadro 1 - Continuação
Ex.N° A R1 P.f. (°C) Rf, Elu-ente (propor ção) Rendimento (% do valor teórico) 43 HKXX Ύ™1 s 176 dec. 0,45,1 (100:3) 22 44 η·°λΧΧ CN • 0,75,I (10:1) 49 45 CN 157 0,50,I (10:1) 36 46 ΉΧΧ y* NH >250 “ 50 47 OQ- HN - 0,07, VI (100:15:6) 39 48 ΉΧΧ Y“‘ HN ” 0,07, VI (100:15:6) 28 49 HXX Y* 239 0,36,1 (10:1) 31 50 ΉΙΧΧ wCH' H NOj 193 © © V ” oo v—' 1—1 67
Quadro 1 - Continuação
Ex.N0 A R1 P.f. (°C) Rf, Elu-ente (propor ção) Rendimento (% do valor teórico) 51 ch, Λ XXX YCHí X 233 0,34,1 (100:5) 36 52 CH, _ XXX CN 137 0,51,1 (10:1) 38 53 CH, H,C^· xxx Y* NH 208 0,4,1 (7:3) 51 54 CH. H,C^ “XXX Ύ0Η· N, >250 0,53,1 (10:1) 16 55 "XXX ll CHj N'c 185 0,51,1 (10:1) 51 56 CH, HjC^—ζ “XXX \\ CH, N, 233 0,43,1 (10:1) 78 57 \ C-N—CH, llH ^ s 180 dec. 0,32,1 (10:1) 11 58 \ C—N—CH- II H s 148 dec. 0,69,1 (10:1) 64
Quadro 1 - Continuação
Ex.N° A R1 P.f. (°C) Rf, Elu-ente (propor ção) Rendiment o (% do valor teórico) 59 \ C-N—CH. II H ^ s 149 dec. 0,54,1 (10:1) 44 60 v-O-Uk \ C-N — CH. „ H ^ S 186 dec. 0,52,1 (10:1) 40 61 \ C-N—CH. II H s 135 dec. 0,67,1 (100:5) 16 62 H.C XXX h3c^s 0,46,1 (100:5) 32
Exemplo 63 (5S)-3-(3-isopropil-2-benziloxazolinon-6-il)-5-hidroxi-oxacetilaminoemtil)-2- oxazolidinona -βί ο composto do Exemplo XLVI (390 mg, 089 mmol) em THF (10 ml) e acetato de etilo (10 ml) é agitado com Pd(OH)2/C (5%, 30 mg) sob hidrogénio a 3 bar. E filtrado pelo catalisador, o resíduo é lavado com THF, o filtrado é concentrado e agitado com diclorometano. Obtêm-se 36 mg (11%) do composto em epígrafe como substância sólida branca.
Rendimento: 11 %
Valor Rf: (I, 10:1)0,23 MS (Cl): 367 (M *NH4+) 'H-NMR.(200 MHz, [D0]DMSO): δ =8,05 (bt, 1H); 7,62 (dd, 1H); 7,43 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 5,60 (t, 1H, OH), 4,75 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,20 (t,lH), 3,80 (m, 3H), 3,50 (m,2H), 1,50 (d, 6H).
Lisboa, 11 de Abril de 2001
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (8)

  1. - 1 -
    REIVINDICAÇÕES 1. Oxazolidinonas substituídas da fórmula geral (I) O As
    (I)
    NH-R1 na qual
    representa um heterociclo aromático de 5 membros, ligado directamente através de um átomo de carbono, contendo até 3 heteroátomos das séries S, N e/ou O que, adicionalmente, pode possuir um anel anelado de benzeno ou naftilo, ou representa um heterociclo aromático de 6 membros, ligado directamente através de um átomo de carbono, contendo, pelo menos, um átomo de azoto, ou representa um radical aromático bicíclico ou tricíclico, cada um com 6 membros, ligado directamente através de um átomo de carbono, pelo menos, com um anel contendo azoto, ou representa P-carbolin-3-ilo ou indolizinilo directamente ligado através do anel de 6 membros, em que os ciclos atrás mencionados, sendo os substi-tuintes iguais ou diferentes, são eventualmente substituídos, até 3 vezes, por carboxi, halogénio, ciano, mercapto, formilo, fenilo, trifluorometilo, nitro, alcoxi de cadeia linear ou ramificado, alcoxicarbonilo, alquiltio ou acilo, contendo cada um até 6 átomos de carbono, ou por alquilo de cadeia linear ou ramificado ou por alcenilo, contendo cada um até 6 átomos de carbono que, por sua vez, podem ser substituídos por fenilo e/ou por -2- St.»..-·’*’"·»**»·)*» ^ -í piridilo que, por sua vez, pode ser substituído por alquilo de cadeia linear ou por alcoxi, contendo cada um até 6 átomos de carbono, ou representa um radical da fórmula
    em que R3, R4, R5, R6 e R7 são iguais ou diferentes e significam hidrogénio ou carboxi, halogénio, ciano, formilo, trifluoro-metilo, nitro, alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, ou significam um grupo da fórmula -CO-NR13R14 em que R,3eR14 são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono, ou fenilo, R2, R8, R9, R10, R11 e R12 são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, cicloalquilcarbonilo ou cicloalquilo, contendo cada um 3 a 6 átomos de carbono, ou alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificado, ou alquiltio, contendo cada um até 6 átomos de carbono, ou significam alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 10 átomos de carbono, que é eventualmente substituído por ciano, trifluorometilo, halogénio, fenilo, hidroxi, carboxilo, alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, arilo com 6 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono e/ou por um grupo da fórmula -(CO)c- NR15 R16, R17-N-S02-R18 , R19 R20N-S02 ou R21-S(0)d, em que c significa um número 0 ou 1, R15, R16 e R17 têm o significado atrás mencionado de R13 e R14 e são iguais ou diferentes destes, ou, em conjunto com o átomo de azoto, formam um heterociclo saturado de 5 a 6 membros, eventualmente, com um outro heteroátomo das série N, S e/ou O que, por sua vez, eventualmente, também num outro átomo de azoto, pode ser substituído por alquilo de cadeia linear ou ramificado ou por acilo, contendo até 3 átomos de carbono, R19eR20 têm o significado atrás mencionado de R13 e R14 e são iguais ou diferentes destes, d significa um número 0,1 ou 2, to tl R e R são iguais ou diferentes e significam alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono, ou significam benzilo, fenilo ou tolilo, ou significam acilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, que é eventualmente substituído por trifluorometilo, triclorometilo ou •yy por um grupo da fórmula -OR , em que R22 significa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, que é eventualmente substituído por arilo, contendo até 10 átomos de carbono, ou significam um grupo das fórmulas -(CO)e-NR23R24, -NR25-S02R26, R27R28 -NS02- ou R29-S(0)f, em que e tem o significado atrás mencionado de c e é igual ou diferente deste, R23 e R24 e R25 têm respectivamente o significado atrás mencionado de r!5, r16 e r17 e g-0 jgyajg ou diferentes destes, -5- /-¾ν I *4*. _ R27 e K2S têm o significado atrás mencionado de Rn e R14 e são iguais ou diferentes destes, f tem o significado atrás mencionado de d e é igual ou diferente deste, l»/ ΛΛ 1 fi T 1 R e R têm respectivamente o significado atrás mencionado de R e R e são iguais ou diferentes destes, D significa um átomo de oxigénio ou um radical da fórmula -S(0)g em que g significa um número 0,1 ou 2, E e L são iguais ou diferentes e significam um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, G, Μ, T e Q são iguais ou diferentes e significam um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, ou ainda um grupo da fórmula -NR30, em que R30 significa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 5 átomos de carbono, a e b são iguais ou diferentes e significam um número 1 ou 2, representa um radical das fórmulas —C—R31II s — C-R 33 NR ,32 —C-W— O—R34 O
    NOz ou em que R31 significa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 7 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, fenilo ou significa um grupo da fórmula -NR R , em que R38 e R39 têm o significado atrás mencionado de R13 e R14 e são iguais ou diferentes destes, R significa hidrogénio, ciano, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, fenilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 7 átomos de carbono, R33 significa hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 7 átomos de carbono, fenilo, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono ou um grupo da fórmula -NR40R41, -7-
    jz 5« r "* *
    em que R40 c R41 têm o significado atrás mencionado de R13 e R14 e são iguais ou diferentes destes, h significa um número 1,2, 3 ou 4, R34 significa hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, R e R são iguais ou diferentes e significam hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, ou R1 representa ciano ou um heterociclo de 5 a 7 membros, saturado, parcialmente insaturado ou insaturado, contendo até 3 heteroátomos das séries S, N e/ou O que, eventualmente, através de uma função N, também é substituído, até 2 vezes, por benzilo, halogénio ou por alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 5 átomos de carbono, sendo os substituintes iguais ou diferentes, e os seus estereo-isómeros, misturas de estereo-isómeros e sais.
  2. 2. Compostos da fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, na qual ! 5-¾ jf**\ -8- .•V- •r» .
    A representa quinolilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, piri-dilo, piridazilo ou tienilo, respectivamente ligados através de um átomo de carbono, que são eventualmente substituídos até 3 vezes, sendo os substituintes iguais ou diferentes, por flúor, cloro, bromo, fenilo ou por alquilo de cadeia linear ou ramificado ou alquiltio, contendo cada um até 4 átomos de carbono, ou por alcenilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono, que, por sua vez pode ser substituído por fenilo, e/ou são substituídos por piridilo que, por sua vez, pode ser substituído por alquilo de cadeia linear ou ramificado, ou alcoxi, contendo cada um até 5 átomos de carbono, ou representa um radical da fórmula
    em que G significa um átomo de oxigénio ou de enxofre, L significa um átomo de oxigénio ou de enxofre, R8 significa alquilo de cadeia linear ou ramificado ou alquiltio, contendo cada um até 6 átomos de carbono, R3, R4 e R5 são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, flúor, cloro ou bromo representa um radical da fórmula
    —C—R31 II s ou ou em que Rjl significa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contento até 5 átomos de carbono, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, fenilo ou um grupo da fórmula -NR38R39, em que R e R são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, metilo ou etilo, R32 significa hidrogénio, ciano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, fenilo, ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 5 átomos de carbono, R33 significa hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 5 átomos de carbono, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, fenilo ou um grupo da fórmula -NR^R41, - 10- - 10-
    n em que R40 e R41 têm o significado atrás mencionado de R38 e R39 e são iguais ou diferentes destes, h significa um número 1,2,3 ou 4, R34 significa hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono ou significa benzilo, R35 e R36 são iguais ou diferentes e significam hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono ou R1 representa ciano ou tienilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo ou pirazolilo que, eventualmente, também através de uma função N, são substituídos, até 2 vezes, sendo os substituintes iguais ou diferentes, por benzilo, flúor, cloro, bromo ou por alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 3 átomos de carbono, e os seus estereo-isómeros, misturas de estereo-isómeros e sais.
  3. 3. Compostos da fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1, na qual representa quinolilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, piri-dilo, piridazilo ou tienilo, respectivamente ligados através de um átomo de carbono, que são eventualmente substituídos, até 2 vezes, sendo os substituintes iguais ou diferentes, por flúor, cloro, bromo, fenilo ou por alquilo de cadeia linear ou ramificado ou alquiltio, contendo cada um até 3 átomos de carbono, ou por alcenilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 3 átomos de carbono, que, por sua vez, pode ser substituído por fenilo, e/ou são substituídos por piridilo que, por sua vez, pode ser substituído por alquilo de cadeia linear ou ramificado, ou alcoxi, contendo cada um até 4 átomos de carbono, ou representa um radical da fórmula
    em que G significa um átomo de oxigénio ou de enxofre, L significa um átomo de oxigénio ou de enxofre, R8 significa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono, 34 R3, R4 e R5 são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, flúor, cloro ou bromo representa um radical da fórmula -C—RII s ,31 -c—R II 3 NR3 ,33 —c-(CH2)—o—ro rV^no2 ou X ou em que R31 significa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contento até 4 átomos de carbono, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, fenilo ou um grupo da fórmula -NR38R39, em que R38 e R39 são iguais ou diferentes e significam hidrogénio ou metilo R32 significa hidrogénio, ciano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, fenilo, ou alquilo dc cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono, R33 significa hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, -13-
    ciclopentilo, ciclo-hexilo, fenilo ou um grupo da fórmula -NR40R41, em que R40 e R41 têm o significado atrás mencionado de R38 e R39 e são iguais ou diferentes destes, h significa um número 1,2, 3 ou 4, R34 significa hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 3 átomos de carbono ou significa benzilo, R35 c R36 são iguais ou diferentes e significam hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 3 átomos de carbono ou R1 representa ciano ou tienilo, tiazolilo, isoxazolilo ou pirazolilo que, eventualmente, também através de uma função N, são substituídos, até 2 vezes, sendo os substituintes iguais ou diferentes, por benzilo, flúor, cloro, bromo ou por alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 3 átomos de carbono, e os seus estereo-isómeros, misturas de estereo-isómeros e sais.
  4. 4. Compostos da fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1, seleccionados a partir do grupo constituído por: -14-
  5. 5. Processo de preparação de compostos da fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto [A] se fazer reagir compostos da fórmula geral (II),
    O A
    O NH, (II) - 15-
    9 na qual A tem o significado mencionado na reivindicação 1, com compostos da fórmula geral (III) R*-Y (III) na qual R1 tem o significado mencionado na reivindicação 1 e Y, em função de R1, representa hidrogénio, halogénio ou Ci-C4-alcoxi de cadeia linear ou ramificado, oxialcoxicarbonilo ou piridilo ou [B] se fazer reagir compostos da fórmula geral (IV) O
    na qual - Ιό
    ν a _ t-l A tem o significado atrás mencionado, R37 representa CpC^alquilo, com compostos da fórmula geral (V) NH2-R1 (V) na qual R1 representa um dos heterociclos mencionados em R1, ou com ditioacetato de ctilo em solventes inertes, eventualmente em presença de uma base, e, no caso dos S-óxidos, é efectuada uma oxidação segtmdo os métodos habituais, e, eventualmente, são introduzidos ou derivatizados outros substituintes ou grupos funcionais já existentes, segundo métodos habituais, eventualmente os compostos, na forma por todos conhecida, são convertidos nos sais, ou os compostos libertam-se dos seus sais, e, eventualmente, os estereo-isómeros são separados segundo métodos habituais.
  6. 6. Compostos da fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1, para serem utilizados no combate a doenças. - 17- 1
  7. 7. Utilização de compostos da fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1, na preparação de medicamentos.
  8. 8. Medicamentos, contendo compostos da fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1. Lisboa, 11 de Abril de 2001
    ALBERTO CANELAS Agente Oficia! da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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