DE2923295A1 - Neue n-aryl-oxazolidinone, -oxazolidinthione, -pyrrolidinone, -pyrrolidine und -thiazolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und solche verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Neue n-aryl-oxazolidinone, -oxazolidinthione, -pyrrolidinone, -pyrrolidine und -thiazolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und solche verbindungen enthaltende arzneimittel

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Description

Die Erfindung betrifft neue N-Aryl-oxazolidinone, -oxasolidinthione, -pyrrolidinone, -pyrrolidine und -thiazolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen im einzelnen der allgemeinen Formel
(I),
worin (X, A, R[tief]1) zusammen eine der folgenden Bedeutungen annehmen: a) (O, O, H), wobei R[tief]2
- entweder eine Estergruppe der Formel -CH[tief]2 -OCOR[tief]3, worin R[tief]3 einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cyclohexylrest, einen Phenylkern, eine Methoxymethylgruppe oder eine Phenyloxymethylgruppe bezeichnet, und wobei R dann in p-Stellung steht und eine der folgenden Gruppe bedeutet: n-Butyloxy, 3-Methylbutyloxy, Cyclopentylmethoxy, Cyclohexylmethoxy, 2-Cyanoäthoxy, Cyanomethoxy, Benzyloxy der Formel worin R[tief]4 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom in m-Stellung, ein Fluoratom in m- oder p-Stellung oder eine Cyangruppe oder Nitrogruppe in m-Stellung bezeichnet, wobei R ebenso auch eine disubstituierte p-Benzyloxygruppe der Formel bedeuten kann, worin R[tief]5 ein Chloratom oder die Cyanogruppe bezeichnet,
- oder eine Äthergruppe der Formel -CH[tief]2 -OR[tief]6, worin R[tief]6 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexylgruppe, Allyl, Propargyl oder Methoxymethyl bedeutet und R dann entweder die Methylgruppe in m-Stellung oder eine der folgenden Gruppen in p-Stellung bedeutet:
. geradkettiges oder verzweigtes Alkyloxy mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen,
. Cycloalkylmethyloxy mit einem Cycloalkylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
. (1-Methyl-1-cyclopentyl)-methyloxy,
. (1-Cyclopentenyl)-methyloxy,
. (1-Cyclohexenyl)-methyloxy,
. (2-Butenyl)-oxy,
. (3-Methyl-2-butenyl)-oxy,
. 4-Chlorbutyloxy,
. 2-Cyanoäthoxy,
. 3-Cyanopropoxy oder 4-Cyanobutoxy,
. 2-Oxopropoxy,
. (4-Oxocyclohexyl-1)-methoxy,
. 2-Morpholinoäthoxy,
. N,N-Dimethylamino,
. (4-Tetrahydropyranyl)-methoxy oder (3-Tetrahydropyranyl)-methoxy,
. Benzyloxy der Formel worin R[tief]7 einen Vertreter der Gruppe H, 3-Cl, 4-Cl, 3-F, 4-F, 3-I, 3-Br, 3-CF[tief]3, 3-NO[tief]2, 4-NO[tief]2, 4-CN bedeutet,
. eine 3-Cyanobenzyloxygruppe, womit die entsprechende Verbindung der Formel (I) ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzt und entweder in racemischer Form oder in Form der beiden Enantiomeren der Formel (Ia) und (Ib) der folgenden absoluten Konfiguration R(-) bzw. S(+) isoliert sein kann:
(Ia) R(-),
(Ib) S(+),
. eine disubstituierte Benzyloxygruppe der Formel worin R[tief]8 ein Chloratom, eine Cyano- oder eine Nitrogruppe bedeutet,
. eine disubstituierte Benzyloxygruppe der Formel worin R[tief]9 ein Chloratom oder die Nitrogruppe bedeutet,
. eine disubstituierte Benzyloxygruppe der Formel worin R[tief]5 ein Chloratom oder die Cyanogruppe bedeutet,
. die 3,5-Dichlorbenzyloxygruppe,
. eine substituierte oder unsubstituierte Styrylgruppierung mit trans-Struktur der Formel worin R[tief]10 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Cyano- oder Nitrogruppe bedeutet,
. eine substituierte oder unsubstituierte Styrylgruppierung mit cis-Struktur der Formel worin R[tief]11 ein Wasserstoffatom oder die Nitrogruppe bedeutet,
. die Gruppierungen oder Phenetyl oder
. ein Phenylkern,
- oder eine Aminogruppe der Formel worin eine der folgenden
Bedeutungen hat: -NH[tief]2, -NH-CH[tief]3, -NH-C[tief]2 H[tief]5, und R steht dann in p-Stellung und bedeutet
. eine n-Butyloxy-, 3-Methyl-butyloxy-, Cyclopentylmethoxy-, Cyclohexylmethoxy-, Cyanomethoxy- oder 2-Cyano-äthoxy-Gruppe,
. eine Benzyloxygruppe der Formel worin R[tief]14 eine der folgenden Bedeutungen: H, 3-Cl, 4-F, 3-CN, 3-NO[tief]2 hat, oder
. die disubstituierte Benzyloxygruppe der Formel bedeutet,
b) (O, CH[tief]2, H), wobei R[tief]2 die Hydroxymethyl-Gruppe und R p-(m-Nitro)-benzyloxy bedeuten,
c) (H[tief]2, CH[tief]2, H), wobei R[tief]2 die Hydroxymethylgruppe und R die p-Benzyloxy-Gruppe bedeuten,
d) (O, S, H), wobei R[tief]2 die Methoxymethylgruppe und R die p-(m-Nitro)-benzyloxy-Gruppe bedeuten,
e) (S, O, H), wobei R[tief]2
- entweder eine Hydroxymethylgruppe bedeutet und R dann in p-Stellung steht und
. eine geradkettige oder verzweigte Alkyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
. eine Cyclopentylmethoxy-, Cyclohexylmethoxy-, (1-Cyclohexenyl)-methoxy- oder (4-Tetrahydropyranyl)-methoxy-Gruppe,
. eine Cyanomethoxy-, 2-Cyano-äthoxy-, 3-Cyano-propoxy- oder 4-Cyano-butoxy-Gruppe,
. eine Benzyloxy-Gruppe der Formel
worin R[tief]15 eine der folgenden Bedeutungen hat: 3-Cl, 4-Cl, 3-F, 4-F, 3-NO[tief]2, 3-CN, 3-CF[tief]3, oder
. eine disubstituierte Benzyloxygruppe der Formel oder bedeutet,
- oder eine Äthergruppe der Formel -CH[tief]2 -O-R[tief]16, worin R[tief]16 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und R dann in p-Stellung steht und folgende Bedeutungen hat:
. eine 3-Methyl-n-butyloxy-, Cyclopentylmethoxy-, Cyclohexylmethoxy- oder 4-Cyano-butyloxy-Gruppe,
. eine Benzyloxygruppe der Formel worin R[tief]17 eine Cyano- oder Nitrogruppe bedeutet,
. die 3-Cyano-5-nitro-benzyloxy-Gruppe oder
. die 3-Pyridinyl-methoxy-Gruppe,
- oder eine Estergruppe der Formel -CH[tief]2 OCOR[tief]18, worin R[tief]18 eine Methyl- oder Äthylgruppe und R dann in p-Stellung die Cyclohexylmethoxy- oder eine Benzyloxygruppe der Formel worin R[tief]17 eine Cyano- oder Nitrogruppe bedeutet, bedeuten.
A) Die Verbindungen der Formel (I), worin (X, A, R[tief]1, R[tief]2) = (O, O, H, CH[tief]2 OCOR[tief]3), wobei R[tief]3 die gleichen Bedeutungen wie zuvor hat, werden erhalten, indem die Verbindungen der Formel
(II),
worin R[tief]19 eine der Gruppen n-Butyloxy, 3-Methyl-butyloxy, Cyclopentylmethoxy-, Cyclohexylmethoxy, 2-Cyanoäthoxy, Cyanomethoxy, Benzyloxy der Formel mit R[tief]4 = H, 3-Cl, 3-F, 4-F, 3-CN oder 3-NO[tief]2, Benzyloxy der Formel mit R[tief]5 = Cl oder CN bedeutet, mit den Säurechloriden der Formel (III) umgesetzt werden,
R[tief]3 COCl (III),
worin R[tief]3 die gleichen Bedeutungen wie oben hat. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur, entweder in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform oder Tetrahydrofuran, in Gegenwart von Triäthylamin, oder in Pyridin.
Die Verbindungen der Formel (II), mit Ausnahme des Falles, in dem R[tief]19 die 2-Cyano-äthoxygruppe bedeutet, werden nach der bereits in der BE-PS 851 893 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt (Einwirkung von 3-p-Hydroxyphenyl-5-hydroxymethyl-2-oxazolidinon auf das entsprechende Chlorid, Bromid oder Tosylat).
Die Verbindung der Formel (II), für die R[tief]19 die 2-Cyano-äthoxy-Gruppe bedeutet, wird durch cyclisierende Einwirkung von Äthylcarbonat auf die Verbindung der Formel
(IV)
erhalten, was zur Verbindung der Formel
(V)
führt, die einer selektiven Hydrogenolyse in Äthanol in Gegenwart von Palladium/Kohle unterworfen wird, vorzugsweise bei Raumtemperatur, um die Verbindung der Formel
(VI)
zu liefern, die man mit Acrylnitril in Gegenwart von Triton B kondensiert, was zur Verbindung der Formel
(VII)
führt, die dann in Äthanol in Gegenwart von Palladium/Kohle und vorzugsweise einigen Tropfen äthanolischer Salzsäure hydrogenolysiert wird.
Die Verbindung (IV) wird ihrerseits durch Kondensieren von p-Benzyloxyanilin mit 3-Benzyloxy-1,2-epoxypropan in Methanol oder Äthanol erhalten.
B) Die Verbindungen der Formel (I), in denen (X, A, R[tief]1) = (O, O, H), wobei R[tief]2 eine Äthergruppe der Formel -CH[tief]2 OR[tief]6 bedeutet, worin R[tief]6 die gleichen Bedeutungen wie zuvor hat, werden erhalten
1. dadurch, dass mit der Verbindung der Formel
(IIa),
worin R[tief]20 die m-Methylgruppe oder eine der folgenden Gruppen in p-Stellung: geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylmethoxy mit einem Alkylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, (1-Methyl-1-cyclopentyl)-methoxy, 2-Butenyloxy, 3-Methyl-2-butenyloxy, (1-Cyclopentenyl)methoxy, (1-Cyclohexenyl)-methoxy, 2-Morpholino-äthoxy, 4-Chlor-butyloxy, (4-Oxo-1-cyclohexyl)-methoxy, 2-Oxo-propoxy, 2-Cyano-äthoxy, 3-Cyano-propoxy, 4-Cyano-butoxy, Dimethylamino, (4-Tetrahydropyranyl)-methoxy, (3-Tetrahydropyranyl)-methoxy, Benzyloxy der Formel worin R[tief]7 = H, 3-Cl, 4-Cl, 3-F, 4-F, 3-I, 3-Br, 3-CF[tief]3, 3-NO[tief]2, 4-NO[tief]2, 3-CN, 4-CN, disubstituiertes Benzyloxy der Formel oder worin R[tief]8, R[tief]9 und R[tief]5 die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 haben, oder eine sogenannte "Phasenübertragungs"-
Reaktion in Gegenwart eines sogenannten "Phasenübertragungs"-Katalysators in basischem Milieu mit Hilfe von Derivaten der Formel worin R[tief]6 die gleichen Bedeutungen wie zuvor hat, vorgenommen wird.
Der verwendete Katalysator ist vorzugsweise Benzyltributylammoniumbromid, er kann aber unter den in den folgenden Übersichten genannten Katalysatoren ausgewählt werden: Synthesis 1973, 441 und Angewandte Chemie, Edt. Int., Band 13, 170 (1974). Die verwendete Base ist vorzugsweise wässrige Natronlauge und die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Benzol, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (II), mit Ausnahme des Falles, in dem R[tief]20 die 2-Cyano-äthoxy-Gruppe bedeutet, erhalten durch Hydrogenolyse der Verbindung der Formel (VII), werden nach dem bereits in der BE-PS 851 893 beschriebenen Verfahren hergestellt;
2. dadurch, dass die Verbindungen der Formel
(VIII),
worin R´[tief]6 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl oder Methoxymethyl bedeutet, mit den Chloriden oder p-Tosylaten der Formel
worin R´[tief]20 die gleichen Bedeutungen wie oben R[tief]20 hat, mit Ausnahme der m-Methyl- und p-2-Cyano-äthoxy-Gruppe, kondensiert werden.
Die Kondensation erfolgt in Aceton oder Acetonitril unter Rückfluß in Gegenwart von Kaliumcarbonat oder auch unter Rückfluß in Dimethylformamid in Gegenwart von Natriumhydrid.
Die Verbindungen der Formel (VIII) werden durch Hydrogenolyse von Verbindungen der Formel
(IX),
worin R´[tief]6 die gleichen Bedeutungen wie in Formel (VIII) hat, in Gegenwart von Palladium/Kohle erhalten.
Die Verbindungen (IX) werden ihrerseits durch eine dreistufige Synthese erhalten, die darin besteht, dass das Chlorhydrin der Formel
(X),
worin R´[tief]6 die gleichen Bedeutungen wie in (IX) hat,
mit Phosgen kondensiert, dann das so erhaltene Reaktionsrohprodukt mit p-Benzyloxyanilin kondensiert und schließlich das erhaltene Rohprodukt der Umsetzung mit äthanolischer
Kalilauge oder Natriummethylat in methanolischer Lösung cyclisiert wird;
3. oder, wenn R speziell die 2-Cyano-äthoxy-Gruppe bedeutet, durch eine Umsetzung von Acrylnitril mit der Verbindung der Formel (VIII) in Gegenwart von Triton B;
4. oder nach dem weiter oben beschriebenen Verfahren zur Synthese der Verbindungen der Formel (IX) durch Verwendung der Chlorhydrine der Formel (X) und der Aniline der Formel
(XI),
worin R[tief]21 eine trans-Styrylgruppe der Formel mit R[tief]10 = H, Cl, CN, NO[tief]2, cis-Styryl der Formel mit R[tief]11 = H, NO[tief]2, Stilben
Phenetyl oder Phenyl anstelle von p-Benzyloxyanilin ist;
5. wenn (I) die besondere Struktur (Ia) annimmt, durch "Phasenübertragungs"-Reaktion der Verbindung der absoluten Konfiguration R(-) der Formel (IIb) in Gegenwart eines Phasenübertragungskatalysators, von (CH[tief]3)[tief]2 SO[tief]4 und in basischem Medium:
(IIb)
Die Verbindung der Formel (IIb) wird durch Einwirkung von m-Cyanobenzylchlorid auf die Verbindung der Formel
(IIc)
erhalten, die seinerseits durch Hydrogenolyse der Verbindung der absoluten Konfiguration R(-) der Formel
(Va)
in Gegenwart von Palladium/Kohle erhalten wurde.
Die letztere Verbindung wird ihrerseits nach dem oben für die Synthese der Verbindungen der Formel (IX) beschriebenen Verfahren, aber ausgehend von p-Benzyloxyanilin und 3-Benzyloxy-1-p-tosyloxy-2-propanol der Konfiguration S(+) anstelle der Verbindung der Formel (X) erhalten;
6. wenn (I) die besondere Struktur (Ib) annimmt, nach dem für die Synthese der Verbindungen der Formel (IX) beschriebenen Verfahren, aber ausgehend von p-(3-Cyano)-benzyloxyanilin anstelle von p-Benzyloxyanilin und von 3-Methoxy-1-p-tosyloxy-2-propanol der absoluten Konfiguration R der Formel
(XII)
anstelle der Verbindung der Formel (X), wobei die Verbindung der Formel (XII) durch Einwirkung von Tosylchlorid in benzolischem Medium und in Gegenwart von Pyridin auf 3-Methoxy-1,2-propandiol der absoluten Konfiguration S der Formel
(XIII)
erhalten wird.
Die Verbindung der Formel (XIII) wird ihrerseits durch katalytische Debenzylierung in Gegenwart von Palladium/Kohle der Verbindung der absoluten Konfiguration R der Formel
(XIV)
erhalten.
Die Verbindung der Formel (XIV) schließlich wird durch Öffnen des 1-Benzyloxy-2,3-epoxy-propans der absoluten Konfiguration S(+) durch Methanol in Gegenwart von Bortrifluorid-ätherat, beschrieben in J. Chem. So. 1967, 1021, erhalten.
C) Die Verbindungen der Formel (I), für die (X, A, R[tief]1) = (O, O, H) und R[tief]2 eine aminierte Gruppe der Formel worin die gleichen Bedeutungen wie zuvor hat, bedeutet, werden durch Einwirkung von Aminen der Formel auf die Verbindungen der Formel
(XV),
worin R[tief]22 eine n-Butyloxy-, 3-Methyl-butyloxy-, Cyclopentylmethoxy-, Cyclohexylmethoxy-, Cyanomethoxy-, Cyanoäthoxy-, Benzyloxy- der Formel worin R[tief]14 die gleichen Bedeutungen wie zuvor hat, oder 3-Chlor-5-nitro-benzyloxy-Gruppe bedeutet, erhalten.
Die Verbindungen der Formel (XV) werden durch Einwirkung von Mesylchlorid auf die Verbindungen der Formel
(IId),
worin R[tief]22 die gleichen Bedeutungen wie in Formel (XV) hat, erhalten, wobei die Verbindungen der Formel (IId) nach dem in der BE-PS 851 893 beschriebenen Verfahren erhalten werden.
D) Die Verbindung der Formel (I), für die (X, A, R[tief]1) = (O, CH[tief]2, H), wobei R[tief]2 die Hydroxymethyl-Gruppe und R die p-(m-Nitro)-benzyloxy-Gruppe bedeuten, wird durch Einwirkung von m-Nitro-benzylchlorid auf die Verbindung der Formel
(XVI),
erhalten durch Hydrogenolyse der Verbindung der Formel
(XVII)
in Gegenwart von Palladium/Kohle, erhalten, die ihrerseits durch Reduktion der Verbindung der Formel
(XVIII)
durch Lithiumborhydrid erhalten wird.
Die Verbindung der Formel (XVIII) wird durch Verestern der Verbindung der Formel (XIX), die sich aus der Kon-
(XIX)
densation von p-Benzyloxyanilin mit Itaconsäure ergibt, mit Äthanol in Gegenwart von Schwefelsäure erhalten.
Die Verbindung der Formel (I), für die (X, A, R[tief]1) = (H[tief]2, CH[tief]2, H), wobei R[tief]2 die Hydroxymethylgruppe und R die p-Benzyloxy-Gruppe bedeuten, wird durch Reduktion der Verbindung der Formel (XVIII) mit Lithiumaluminiumhydrid erhalten.
E) Die Verbindung der Formel (I), für die (X, A, R[tief]1) = (O, S, H), wobei R[tief]2 die Methoxymethyl-Gruppe und R die p-(m-Nitro)-benzyloxy-Gruppe bedeuten, wird durch Cyclisieren der Verbindung der Formel
(XX), erhalten durch Kondensation von p-(m-Nitro)-benzyloxyanilin mit 2-Methoxymethyl-thiooxiran, mit Phosgen erhalten.
F) Die Verbindungen der Formel (I), für die (X, A, R[tief]1) = (S, O, H), wobei R[tief]2 eine Hydroxymethylgruppe oder eine Gruppe der Formel -CH[tief]2 OR[tief]16 bedeutet, worin R[tief]16 die gleichen Bedeutungen wie zuvor hat, werden durch Cyclisieren entweder der Verbindungen der Formel
(XXI),
worin R[tief]23 eine geradkettige oder verzweigte Alkyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cyclopentylmethoxy, Cyclohexylmethoxy, (1-Cyclohexenyl)-methoxy, (4-Tetrahydropyranyl)-methoxy, Cyanomethoxy, 2-Cyano-äthoxy, 3-Cyano-propoxy, 4-Cyano-butoxy, Benzyloxy der Formel mit R[tief]15 = 3-Cl, 4-Cl, 3-F, 4-F, 3-NO[tief]2, 3-CN oder 3-CF[tief]3, (3-Chlor-5-cyano)-benzyloxy oder (3-Cyano-4-fluor)-benzyloxy bedeutet, oder Verbindungen der Formel
(XXII),
worin R[tief]16 die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 hat und R[tief]24 eine 3-Methyl-butoxy-, Cyclopentylmethoxy-, Cyclohexylmethoxy-, 4-Cyano-butoxy-, Benzyloxy-Gruppe der Formel mit R[tief]17 = CN oder NO[tief]2, (3-Cyano-5-nitro)-benzyloxy- oder (3-Pyridinyl)-methoxy-Gruppe bedeutet, mit Thiophosgen cyclisiert werden.
Die Verbindungen der Formel (XXI) werden durch Kondensieren von Glycidol und Anilinen der Formel
(XIa),
worin R[tief]23 die gleichen Bedeutungen wie in Formel (XXI) hat, erhalten, wobei die Verbindungen der Formel (XXII) durch Kondensieren von Anilinen der Formel
(XIb),
worin R[tief]24 die gleichen Bedeutungen wie in Formel (XXII) hat, mit den Chlorhydrinen der Formel
(Xa),
worin R[tief]16 die gleichen Bedeutungen wie zuvor hat, erhalten.
G) Die Verbindungen der Formel (I), für die (X, A, R[tief]1) = (S, O, H) und R[tief]2 eine Estergruppe der Formel R[tief]18 COOCH[tief]2, worin R[tief]18 die gleichen Bedeutungen wie zuvor hat, werden durch Kondensieren von Säurechloriden der Formel
R[tief]18 COCl (IIIa),
worin R[tief]18 die gleichen Bedeutungen wie zuvor hat, mit den Verbindungen der Formel (I), die der speziellen Struktur
(Ic) entsprechen, worin R[tief]25 eine Cyclohexylmethoxy- oder Benzyl-oxy-Gruppe der Formel mit R[tief]17 = CN oder NO[tief]2 bedeutet, nach dem oben unter Kapitel A) beschriebenen Verfahren erhalten.
Die Verbindungen (Ic) werden ihrerseits nach dem oben unter Kapitel F) beschriebenen Verfahren erhalten.
Die folgenden Herstellungen sind nur beispielsweise zur Veranschaulichung der Erfindung wiedergegeben:
Beispiel 1: 3-p(m-Nitrobenzyloxy)phenyl-5-acetoxymethyl-2-oxazolidinon[I], Kennziffer 36
Man lässt eine Lösung von 10,5 g 3-p(m-Nitrobenzyloxy)phenyl-5-hydroxymethyl-2-oxazolidinon [(II); Schmp. 135°C], 2,5 cm[hoch]3 Acetylchlorid und 4,5 cm[hoch]3 Triäthylamin in 100cm[hoch]3 Chloroform 12 h bei Raumtemperatur. Dann verdünnt man mit Wasser, dekantiert die Chloroformphase, verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus absolutem Alkohol um, was 8 g der erwarteten Verbindung liefert.
Ausbeute 72%, Schmp. 126°C, Summenformel C[tief]19 H[tief]18 N[tief]2 O[tief]7, MG 386,35, Elementaranalyse:
ber., % C 59,06 H 4,70 N 7,25
gef., % C 59,10 H 4,56 N 6,95
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, werden die Verbindungen der Formel (I), die in der folgenden Tabelle I erscheinen und die Kennziffern 1 bis 44, 103 bis 108, 115, 117, 120 bis 141, 178 und 208 tragen, hergestellt.
Beispiel 2: 3-(2-p-Cyano-äthoxyphenyl)-5-hydroxymethyl-2-oxazolidinon [II] (R[tief]19 =
1. Stufe: 3-(p-Benzyloxyphenyl)-5-benzyloxymethyl-2-oxazolidinon [V]
Diese Verbindung wird nach einem Verfahren hergestellt, das im Erwärmen eines Gemischs aus 0,2 Mol der Verbindung der Formel
200 ml Äthylcarbonat und 8 ml Triäthylamin 5 h auf 100-110°C, anschließenden Filtrieren und Umkristallisieren des erhaltenen Produkts aus absolutem Alkohol besteht.
Ausbeute 80%, Schmp. 126°C, Summenformel C[tief]24 H[tief]23 NO[tief]4, MG 389,43;
Elementaranalyse:
ber., % C 74,02 H 5,95 N 3,60
gef., % C 73,87 H 6,14 N 3,89
2. Stufe: 3-(p-Hydroxyphenyl)-5-benzyloxymethyl-2-oxazolidinon [VI]
Man hydrogenolysiert im Autoklaven bei Raumtemperatur unter einem Druck von 4 bis 5 kp Wasserstoff eine Suspension von 18 g (0,046 Mol) der in der vorhergehenden Stufe hergestellten Verbindung und 2 g 10% Pd/Kohlenstoff in 400 ml absolutem Alkohol. Dann filtriert man, verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert aus absolutem Alkohol um.
Ausbeute 73%, Schmp. 153°C, Summenformel C[tief]17 H[tief]17 NO[tief]4;
Elementaranalyse:
ber., % C 68,21 H 5,73 N 4,68
gef., % C 68,38 H 5,62 N 4,46
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindung der Formel (IIc) [Schmp. 188°C, Summenformel C[tief]10 H[tief]11 NO[tief]4], ausgehend von der Verbindung der Formel (Va); sowie die Verbindung der Formel (XVI) [Schmp. 196°C, Summenformel C[tief]11 H[tief]13 NO[tief]3], ausgehend von der Verbindung der Formel (XVII).
3. Stufe: 3-(2-p-Cyanoäthoxy-phenyl)-5-benzyloxymethyl-2-oxazolidinon [VII]
Man bringt eine Lösung von 13 g (0,03 Mol) der in der vorhergehenden Stufe hergestellten Verbindung in 45 g (0,86 Mol) Acrylnitril in Gegenwart von 1 ml Triton B (40% in Methanol) 15 h auf Rückfluß. Dann verdampft man das überschüssige Acrylnitril, nimmt den Rückstand in 100 ml 1 n Natronlauge auf, filtriert, wäscht den Niederschlag mit Wasser, dann mit Äther und kristallisiert aus Methanol um.
Ausbeute 60%, Schmp. 112°C, Summenformel C[tief]20 H[tief]20 N[tief]2 O[tief]4;
Elementaranalyse:
ber., % C 68,17 H 5,72 N 7,95
gef., % C 67,89 H 5,66 N 8,21
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von den entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (I), die in der folgenden Tabelle I erscheinen und die Kennziffern 52 bis 54 und 145 bis 147 tragen.
4. Stufe: 3-(2-p-Cyanoäthoxyphenyl)-5-hydroxymethyl-2-oxazolidinon [(II)]; (R[tief]19 =
Man hydrogenolysiert im Autoklaven unter einem Druck von 1 kp Wasserstoff und bei Raumtemperatur eine Suspension von
3,5 g (0,01 Mol) 3-(2-p-Cyano-äthoxyphenyl)-5-benzyloxy-methyl-2-oxazolidinon, in der vorhergehenden Stufe hergestellt, und 0,4 g 10% Pd/Kohlenstoff und 0,05 ml 7,5 n äthanolische Salzsäure in 250 ml Dioxan. Man filtriert, reinigt den Rückstand chromatographisch an einer Kieselsäuresäule. Nach dem Eluieren mit Chloroform/Aceton 50/50 und Umkristallisieren aus absolutem Alkohol erhält man 1 g des erwarteten Produkts.
Ausbeute 39%, Schmp. 131°C, Summenformel C[tief]13 H[tief]14 N[tief]2 O[tief]4;
Elementaranalyse:
ber., % C 59,53 H 5,38 N 10,68
gef., % C 59,06 H 5,24 N 10,37
Beispiel 3: 3-p(m-Nitrobenzyloxy)phenyl-5-methoxymethyl-2-oxazolidinon [I], Kennziffer 61
Man bringt ein Gemisch aus 10,3 g 3-p-(m-Nitrobenzyloxy)-phenyl-5-hydroxymethyl-2-oxazolidinon [(IIa)], 10,7 g Benzyltributylammoniumbromid, 14,2 g Methyljodid und 1,8 g NaOH in 200 ml Wasser und 280 ml Methylenchlorid 50 h auf Rückfluß. Dann dekantiert man, wäscht die organische Phase mit Wasser, verdampft das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in Äthylacetat auf, filtriert und chromatographiert das Filtrat an einer Kieselsäuresäule; nach dem Eluieren mit Chloroform erhält man 6,9 g des Produkts, das aus Isopropanol umkristallisiert wird.
Ausbeute 62%, Schmp. 78°C, Summenformel C[tief]18 H[tief]18 N[tief]2 O[tief]6, MG 358,34;
Elementaranalyse:
ber., % C 60,33 H 5,06 N 7,82
gef., % C 60,52 H 5,10 N 7,92
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (I), die in der Tabelle I erscheinen und die Kennziffern 45 und 46, 55 bis 57, 59, 64 bis 73, 109 bis 112, 142 bis 156, 159 bis 169, 179 bis 186, 188, 197, 198 und 199 aufweisen (Ia).
Beispiel 4: 3-p-n-Butyloxy-phenyl-5-isopropyloxymethyl-2-oxazolidinon [I], Kennziffer 47
1. Stufe: 3-p-Benzyloxyphenyl-5-isopropyloxymethyl-2-oxazolidinon [IX], Kennziffer 225
Zu einer Lösung von 59 g Phosgen in 560 ml Dichloräthan gibt man 83,4 g 1-Chlor-3-isopropyloxy-2-propanol [(X)], dann in 30 min eine Lösung von 81,9 g N,N-Diäthylanilin in 160 ml Dichloräthan, erwärmt 2 h auf 50°C, gibt 250 ml Wasser zu, dekantiert die organische Phase, die man in 30 min zu 217,5 g p-Benzyloxyanilin gibt. Man bringt 3 h auf Rückfluß, filtriert dann, wäscht mit einer 1 n Salzsäure, mit Wasser, trocknet, verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um. Man isoliert so 165,5 g des erwarteten Produkts.
Ausbeute 81%, Schmp. 107°C, NMR-Spektrum: kleinesDelta ppm (DMSO)
9,80, s, -NH-COO-: 1 Proton
7,40, s, und 5,08, s: 7 Protonen
7,18, m, aromat. Protonen: 4 Protonen
5,20, m,
1 Proton
3,85, d, (J=5 Hz) -CH[tief]2 -O- 2 Protonen
3,59, m, Cl-CH[tief]2 -CH- 3 Protonen
1,06, d, (J=7 Hz)
6 Protonen
IR-Spektrum: NH-COO-Bande bei 1700 und 3305 cm[hoch]-1.
Dann bringt man eine Lösung von 165,5 g der erhaltenen Verbindung und von 29,3 g KOH in 2,4 l Äthanol 3 h auf 50°C. Darauf verdampft man das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in Chloroform auf, wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man kristallisiert den Rückstand aus Äther und kristallisiert ihn aus Dioxan um, was zu 113 g des erwarteten Produkts führt.
Ausbeute 75%, Schmp. 110°C, Summenformel C[tief]20 H[tief]23 NO[tief]4, MG 341,4;
Elementaranalyse:
ber., % C 70,36 H 6,79 N 4,10
gef., % C 70,14 H 6,49 N 4,22
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (IX), die in der Tabelle II erscheinen und die Kennziffern 226 bis 229 tragen;
ferner die Verbindungen der Formel (I), die in der Tabelle I die Kennziffern 187, 189 bis 196 tragen;
die Verbindung der Formel (Ib), die in der Tabelle I die Kennziffer 200 trägt, sowie
die Verbindung der Formel (Va), Schmp. 100°C; Ausbeute 93%, Summenformel C[tief]24 H[tief]23 NO[tief]4, [kleines Alpha] [hoch]21 [tief]D = -33,5° (C=1, CH[tief]2 Cl[tief]2).
2. Stufe: 3-p-Hydroxyphenyl-5-isopropyloxymethyl-2-oxazolidinon [VIII], Kennziffer 221
Man hydrogenolysiert im Autoklaven unter einem Druck von 6 kg 6 h eine Lösung von 85 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 1700 ml Dioxan und 15 ml 6,5 n alkoholischer Salzsäure in Gegenwart von 8,5 g 10% Pd/Kohlenstoff. Dann filtriert man, verdampft das Lösungsmittel, kristallisiert den Rückstand aus Äther und kristallisiert aus Toluol um. So isoliert man 43,7 g der erwarteten Verbindung.
Ausbeute 70%, Schmp. 93°C, Summenformel C[tief]13 H[tief]17 NO[tief]4, MG 251,3;
Elementaranalyse:
ber., % C 62,14 H 6,82 N 5,57
gef., % C 62,14 H 6,80 N 5,56
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (VIII), die in der Tabelle III Kennziffern 222 bis 224 und 230 bis 232 tragen.
3. Stufe: 3-p-n-Butyloxyphenyl-5-isopropyloxymethyl-2-oxazolidinon [I], Kennziffer 47
Zu einer Lösung von 8,7 g der in der Vorstufe erhaltenen Verbindung in 150 ml Dimethylformamid gibt man 1,68 g Natriumhydrid (50%), dann 9,7 g n-Butylchlorid. Man bringt 2,5 h auf 100°C, verdampft dann das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in Chloroform auf, wäscht mit Wasser, trocknet, verdampft das Lösungsmittel, kristallisiert den Rückstand aus Isopropyläther und kristallisiert aus Isopropanol um. So erhält man 7,8 g der erwarteten Verbindung.
Ausbeute 73%, Schmp. 77°C, Summenformel C[tief]17 H[tief]25 NO[tief]4, MG 307,4;
Elementaranalyse:
ber., % C 66,42 H 8,20 N 4,56
gef., % C 66,19 H 8,27 N 4,36
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (I), die in der Tabelle I die folgenden Kennziffern tragen: 48, 50, 51, 58, 60, 62, 63, 142, 143, 152, 153, 157, 158, 160, 99 und 234, sowie die Verbindung der Formel (IIb): Schmp. 132°C;
Ausbeute 97%, [kleines Alpha] [hoch]20 [tief]D = -79,2° (C=1 Pyridin); Summenformel C[tief]18 H[tief]16 N[tief]2 O[tief]4;
Elementaranalyse:
ber., % C 66,66 H 4,97 N 8,64
gef., % C 66,54 H 5,01 N 8,54
Beispiel 5: 1-p-Toluolsulfonyloxy-2-hydroxy-3-methoxy-propan der Konfiguration R [XII]
1. Stufe: 1-Methoxy-2-hydroxy-3-benzyloxy-propan R (+) [XIV]
Zu einer auf 5°C gekühlten Lösung von 4,14 g 3-Benzyloxy-1,2-epoxy-propan in 40 ml Methanol gibt man 3 Tropfen Bortrifluorid-ätherat. Dann lässt man langsam (3 h) auf Raumtemperatur ansteigen. Man gibt ein wenig Natriumbicarbonat zu, verdampft das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in 200 ml Wasser auf, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Der Rückstand wird einer Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (SiO[tief]2 15 bis 25 µm) unterworfen, wobei das Elutionsmittel ein Gemisch aus Äthylacetat (60%) und n-Heptan (40%) ist, dann wird destilliert, Sdp. [tief]0,1 = 175°C
Man erhält 70% des erwarteten Produkts.
[kleines Alpha] [hoch]20 [tief]D = + 44,3° (C= 5, Äthanol); Summenformel C[tief]11 H[tief]16 O[tief]3
2. Stufe: 3-Methoxy-1,2-propandiol (S) [XIII]
Man hydrogenolysiert unter einem Druck, von 5 kg bei einer Temperatur von 30°C in Gegenwart von 0,5 g 10% Pd/Kohlenstoff eine Lösung von 4,44 g der in der Vorstufe erhaltenen Verbindung in 200 ml Äthanol und 1 Tropfen äthanolischer Salzsäure. Dann filtriert man, gibt ein wenig Bicarbonat dem Filtrat zu, verdampft das Lösungsmittel, nimmt den Rück- stand in Äther auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 2,37 g Produkt nach Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (SiO[tief]2) des Rohprodukts, wobei das Elutionsmittel ein Gemisch aus Äthylacetat (60%) und n-Heptan (40%) ist.
3. Stufe: 1-p-Toluolsulfonyloxy-2-hydroxy-3-methoxy-propan (R) [XII]
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 2,37 g der in der Vorstufe erhaltenen Verbindung in 10 ml Pyridin gibt man langsam eine Lösung von 4,27 g Tosylchlorid in 50 ml Benzol. Dann lässt man 40 h bei Raumtemperatur, verdünnt mit Äther, filtriert und wäscht das Filtrat mit Hilfe von 1 n Salzsäure, dann mit Wasser und mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung bis zur Neutralität. Dann trocknet man über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Der Rückstand wird der Hochleistungsflüssigkeitschromatographie unterworfen (Elutionsmittel: Äthylacetat 60 %/n-Heptan 40%): Ausbeute 53%.
Das erhaltene Produkt wird direkt für die Synthese der Verbindung der Formel (Ib) nach dem in der ersten Stufe des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren eingesetzt.
Beispiel 6: 3-p-Benzyloxyphenyl-5-N-methylaminomethyl-2-oxazolidinon [I], Kennziffer 81
1. Stufe: Mesylat des 3-p-Benzyloxyphenyl-5-hydroxymethyl-2-oxazolidinons [XV]
Zu einer Lösung von 28,5 g 3-p-Benzyloxyphenyl-5-hydroxymethyl-2-oxazolidinon [IId] in 27 ml Triäthylamin und 750 ml Methylenchlorid, auf 5°C gekühlt, gibt man 15 ml Mesylchlorid. Man lässt 15 min in Berührung, engt die Lösung ein, verdünnt mit Wasser und filtriert den gebildeten Niederschlag, den man aus Aceton umkristallisiert. Man erhält so 32 g des erwarteten Produkts.
Ausbeute 90%, Schmp. 163°C, Summenformel C[tief]18 H[tief]19 NO[tief]6 S, MG 377,41;
Elementaranalyse:
ber., % C 57,28 H 5,07 N 3,71
gef., % C 57,30 H 4,95 N 3,46
2. Stufe: 3-p-Benzyloxyphenyl-5-N-methylaminomethyl-2-oxazolidinon [I]
Man erwärmt 6 h im Autoklaven auf 110°C ein Gemisch aus 29 g der in der Vorstufe erhaltenen Verbindung und 50 g Ammoniak in 500 ml Methanol. Dann verdampft man das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in Chloroform auf, wäscht mit Wasser, trocknet, verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol um. So isoliert man 17 g des Produkts.
Ausbeute 74%, Schmp. 124°C, Summenformel C[tief]17 H[tief]18 N[tief]2 O[tief]3, MG 298,33;
Elementaranalyse:
ber., % C 68,44 H 6,08 N 9,39
gef., % C 68,25 H 6,19 N 8,82
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, stellt man die in Tabelle I erscheinenden und die Kennziffern 74 bis 86, 170 bis 176 und 201 bis 207 tragenden Verbindungen her.
Beispiel 7: 1-N-p-Benzyloxyphenyl-4-hydroxymethyl-2-pyrrolidinon [XVII]
1. Stufe: N-p-Benzyloxyphenyl-2-pyrrolidinonyl-4-carbonsäure [XIX]
Man bringt ein Gemisch aus 46 g Itaconsäure und 70 g p-Benzyloxyanilin in 400 ml Wasser auf Rückfluß. Dann filtriert man, wäscht auf dem Filter mit Chloroform, trocknet und kristallisiert aus Aceton um. Man erhält 77g des erwarteten Produkts.
Ausbeute 71%, Schmp. 194°C, Summenformel C[tief]18 H[tief]17 NO[tief]4, MG 311, 32;
Elementaranalyse:
ber., % C 69,44 H 5,50 N 4,50
gef., % C 69,69 H 5,48 N 4,80
2. Stufe: N-p-Benzyloxyphenyl-2-pyrrolidinonyl-4-carbonsäure-äthylester [XVIII]
Man bringt eine Lösung von 84 g der in der Vorstufe erhaltenen Säure in 400 ml Äthanol und 6 ml konzentrierter Schwefelsäure 2 h auf Rückfluß. Dann kühlt man ab, filtriert den Niederschlag, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn und kristallisiert ihn aus Isopropanol um. Man erhält so 47 g des erwarteten Produkts.
Ausbeute 51%, Schmp. 106°C, Summenformel C[tief]20 H[tief]21 NO[tief]4, MG 339,38;
Elementaranalyse:
ber., % C 70,78 H 6,24 N 4,13
gef., % C 70,96 H 6,39 N 4,44
3. Stufe: 1-N-p-Benzyloxyphenyl-4-hydroxymethyl-2-pyrrolidinon [XVII]
Zu einem Gemisch von 7,9 g Natriumborhydrid und 18 g Lithiumbromid in 400 ml Diglykoldimethyläther (Diglyme) gibt man 70 g der in der Vorstufe erhaltenen Verbindung. Dann bringt man das Gemisch 50 min auf 100°C, verdünnt in 500 g Eis und 50 ml konzentrierter Salzsäure, extrahiert mit Chloroform, verdampft das Lösungsmittel, kristallisiert den Rückstand aus Isopropyläther und kristallisiert aus Toluol um. Man erhält 45 g des erwarteten Produkts.
Ausbeute 72%, Schmp. 110°C, Summenformel C[tief]18 H[tief]19 NO[tief]3, MG 297, 34;
Elementaranalyse:
ber., % C 72,70 H 6,44 N 4,71
gef., % C 72,44 H 6,36 N 4,68
Beispiel 8: N-p-Benzyloxyphenyl-3-hydroxymethyl-pyrolidin [I], Kennziffer 220
Eine Lösung von 53 g der Verbindung der Formel [XVIII], erhalten in Beispiel 7, in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, wird unter Kühlen zu 11,8 g Lithiumaluminiumhydrid (in Pastillen) in 1000 ml Tetrahydrofuran gegeben, dann bringt man 2 h auf Rückfluß, gibt nach und nach 6,3 ml Wasser, 4,75 ml 20%ige Natronlauge, dann 22 ml Wasser zu. Man filtriert, verdampft das Filtrat und kristallisiert den Rückstand aus Äthylacetat. Man erhält 38 g des erwarteten Produkts.
Ausbeute 85%, Schmp. 87°C, Summenformel C[tief]18 H[tief]21 NO[tief]2;
Elementaranalyse:
ber., % C 76,29 H 7,47 N 4,94
gef., % C 76,40 H 7,60 N 4,65
Beispiel 9: 3-p-(m-Nitro)benzyloxyphenyl-5-methoxymethyl-2-thiazolidinon [I], Kennziffer 219
1. Stufe: 3-p-(m-Nitro)benzyloxyanilino-1-methoxy-2-propanthiol, Oxalat [XX]
Zu einer Lösung von 48,8 g p-(m-Nitro)benzyloxyanilin in 700 ml Isopropanol gibt man langsam 20,8 g 2-Methoxy-methyl-thiooxiran, dann bringt man 7 h auf Rückfluß.
Darauf verdampft man das Lösungsmittel und chromatographiert den Rückstand an einer Kieselsäuresäule. Durch Eluieren mit Methylenchlorid erhält man 38,4 g eines Öls, das man in Acetonitril löst. Man gibt eine Lösung von Oxalsäure in Acetonitril zu und filtriert den erhaltenen Niederschlag.
Ausbeute 43%, Schmp. 120°C, Summenformel C[tief]19 H[tief]22 N[tief]2 O[tief]8 S, MG 438,45;
Elementaranalyse:
ber., % C 52,04 H 5,06 N 6,39
gef., % C 51,79 H 4,88 N 6,48
2. Stufe: 3-p-(m-Nitro)benzyloxyphenyl-5-methoxymethyl-2-thiazolidinon [I], Kennziffer 219
Zu einer auf -10°C gekühlten Lösung von 3 g Phosgen in 90 ml Dichloräthan gibt man 4,14 g Kaliumcarbonat, dann 6 g der Verbindung der Formel (XX) (in Form der Base), in der Vorstufe erhalten, löst in 50 ml Dichloräthan, wobei die Temperatur zwischen 5 und 10°C gehalten wird. Dann lässt man langsam (3 h) auf Raumtemperatur ansteigen, gibt Wasser zu, dekantiert die organische Phase, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Den Rückstand kristallisiert man aus Isopropyläther und kristallisiert ihn aus Isopropylalkohol um. So erhält man 3 g des erwarteten Produkts.
Ausbeute 47%, Schmp. 74°C, Summenformel C[tief]18 H[tief]18 N[tief]2 O[tief]5 S;
Elementaranalyse:
ber., % C 57,74 H 4,85 N 7,48
gef., % C 57,45 H 4,97 N 7,18
Beispiel 10: 3-p-Äthoxyphenyl-5-hydroxymethyl-2-oxazolidinthion [I], Kennziffer 87
Zu einer Lösung von 9,5 g 3-p-Äthoxyanilino-1,2-propandiol (XXI) und 20,5 ml Triäthylamin in 100 ml Tetrahydrofuran gibt man langsam 5,2 g Thiophosgen, wobei die Temperatur bei 20°C gehalten wird. Dann nach 4 h Kontakt filtriert man, verdampft das Filtrat und chromatographiert den Rückstand an einer Kieselsäuresäule. Nach Eluieren mit Chloroform erhält man 5,3 g des erwarteten Produkts.
Ausbeute 46%, Schmp. 133°C, Summenformel C[tief]12 H[tief]15 NO[tief]3 S, MG 253,31;
Elementaranalyse:
ber., % C 56,89 H 5,97 N 5,53
gef., % C 56,98 H 6,14 N 5,54
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (I), die in der Tabell I die Kennziffern 88 bis 98, 100, 101, 102, 113 bis 120, 177 und 208 bis 218 tragen.
Tabelle I
(I)
Tabelle Seite 48 bis Seite 88
Tabelle II
(IX)
Tabelle III
(VIII)
Tabelle Seite 90 bis Seite 91
Die Verbindungen der Formel (I) wurden am Labortier untersucht und zeigten Aktivitäten auf dem psychotropen Bereich sowie als potentielle Antidepressiva.
Diese Aktivitäten treten bei den folgenden Tests zutage:
Test A: Wirksamwerden eines allgemeinen Zitterns bei der Maus, hervorgerufen durch eine intraperitoneale Injektion (200 mg/kg) von dl-5-Hydroxytryptophan nach dem Bericht von C. Gouret und G. Raynoud in J. Pharmacol. (Paris) (1974), 5, 231.
Test B: Ptosis-Antagonismus, 1 h nach intravenöser Reserpin-Injektion (2 mg/kg) bei der Maus beobachtet, nach dem Bericht von C. Gouret und J. Thomas in J. Pharmacol. (Paris), (1973), 4, 401.
Die Ergebnisse dieser beiden Tests sowie die einer Bezugssubstanz, dem Toloxaton, sind in der folgenden Tabelle IV zusammengefasst.
Tabelle IV
Tabelle Seite 93 bis Seite 99
Den in der Tabelle IV aufgeführten Ergebnissen wird man entnehmen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen weitaus aktiver sind als das Toloxaton, einer notorisch bekannten Vergleichsverbindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung endogener und exogener depressiver Zustände angezeigt und werden entweder oral in Form von Tabletten, Dragees oder Gelatinekapseln bei einer mittleren Dosierung des wirksamen Prinzips von 50 bis 500 mg/Tag oder in Form einer Injektionslösung bei einer Dosierung des wirksamen Prinzips von 5 bis 50 mg/Tag verabreicht, wobei das verwendete Lösungsmittel aus binären oder ternären Gemischen besteht, die z.B. Wasser, Polypropylenglykol, Polyäthylenglykol 300 oder 400 oder jedes andere physiologische Lösungsmittel enthalten, wobei die relativen Anteile der verschiedenen Bestandteile in Abhängigkeit von der verabreichten Dosis eingestellt sind.

Claims (12)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
(I),
worin (X, A, R[tief]1) zusammen eine der folgenden Bedeutungen annehmen: a) (O, O, H), wobei R[tief]2
- entweder eine Estergruppe der Formel -CH[tief]2 -OCOR[tief]3, worin R[tief]3 einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cyclohexylrest, einen Phenylkern, eine Methoxymethylgruppe oder eine Phenyloxymethylgruppe bezeichnet, und wobei R dann in p-Stellung steht und eine der folgenden Gruppe bedeutet: n-Butyloxy, 3-Methylbutyloxy, Cyclopentylmethoxy, Cyclohexylmethoxy, 2-Cyanoäthoxy, Cyanomethoxy, Benzyloxy der Formel worin R[tief]4 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom in m-Stellung, ein Fluoratom in m- oder p-Stellung oder eine Cyangruppe oder Nitrogruppe in m-Stellung bezeichnet, wobei R ebenso auch eine disubstituierte p-Benzyloxygruppe der Formel bedeuten kann, worin R[tief]5 ein Chloratom oder die Cyanogruppe bezeichnet,
- oder eine Äthergruppe der Formel -CH[tief]2 -OR[tief]6, worin R[tief]6 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexylgruppe, Allyl, Propargyl oder Methoxymethyl bedeutet und R dann entweder die Methylgruppe in m-Stellung oder eine der folgenden Gruppen in p-Stellung bedeutet:
. geradkettiges oder verzweigtes Alkyloxy mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen,
. Cycloalkylmethyloxy mit einem Cycloalkylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
. (1-Methyl-1-cyclopentyl)-methyloxy,
. (1-Cyclopentenyl)-methyloxy,
. (1-Cyclohexenyl)-methyloxy,
. (2-Butenyl)-oxy,
. (3-Methyl-2-butenyl)-oxy,
. 4-Chlorbutyloxy,
. 2-Cyanoäthoxy,
. 3-Cyanopropoxy oder 4-Cyanobutoxy,
. 2-Oxopropoxy,
. (4-Oxocyclohexyl-1)-methoxy,
. 2-Morpholinoäthoxy,
. N,N-Dimethylamino,
. (4-Tetrahydropyranyl)-methoxy oder (3-Tetrahydropyranyl)-methoxy,
. Benzyloxy der Formel worin R[tief]7 einen Vertreter der Gruppe H, 3-Cl, 4-Cl, 3-F, 4-F, 3-I, 3-Br, 3-CF[tief]3, 3-NO[tief]2, 4-NO[tief]2, 4-CN bedeutet,
. eine 3-Cyanobenzyloxygruppe, womit die entsprechende Verbindung der Formel (I) ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzt und entweder in racemischer Form oder in Form der beiden Enantiomeren der Formel (Ia) und (Ib) der folgenden absoluten Konfiguration R(-) bzw. S(+) isoliert sein kann:
(Ia) R(-),
(Ib) S(+),
. eine disubstituierte Benzyloxygruppe der Formel worin R[tief]8 ein Chloratom, eine Cyano- oder eine Nitrogruppe bedeutet,
. eine disubstituierte Benzyloxygruppe der Formel worin R[tief]9 ein Chloratom oder die Nitrogruppe bedeutet,
. eine disubstituierte Benzyloxygruppe der Formel worin R[tief]5 ein Chloratom oder die Cyanogruppe bedeutet,
. die 3,5-Dichlorbenzyloxygruppe,
. eine substituierte oder unsubstituierte Styrylgruppierung mit trans-Struktur der Formel worin R[tief]10 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Cyano- oder Nitrogruppe bedeutet,
. eine substituierte oder unsubstituierte Styrylgruppierung mit cis-Struktur der Formel worin R[tief]11 ein Wasserstoffatom oder die Nitrogruppe bedeutet,
. die Gruppierungen oder Phenetyl oder
. ein Phenylkern,
- oder eine Aminogruppe der Formel worin eine der folgenden
Bedeutungen hat: -NH[tief]2, -NH-CH[tief]3, -NH-C[tief]2 H[tief]5, und R steht dann in p-Stellung und bedeutet
. eine n-Butyloxy-, 3-Methyl-butyloxy-, Cyclopentylmethoxy-, Cyclohexylmethoxy-, Cyanomethoxy- oder 2-Cyano-äthoxy-Gruppe,
. eine Benzyloxygruppe der Formel worin R[tief]14 eine der folgenden Bedeutungen: H, 3-Cl, 4-F, 3-CN, 3-NO[tief]2 hat, oder
. die disubstituierte Benzyloxygruppe der Formel bedeutet,
b) (O, CH[tief]2, H), wobei R[tief]2 die Hydroxymethyl-Gruppe und R p-(m-Nitro)-benzyloxy bedeuten,
c) (H[tief]2, CH[tief]2, H), wobei R[tief]2 die Hydroxymethylgruppe und R die p-Benzyloxy-Gruppe bedeuten,
d) (O, S, H), wobei R[tief]2 die Methoxymethylgruppe und R die p-(m-Nitro)-benzyloxy-Gruppe bedeuten,
e) (S, O, H), wobei R[tief]2
- entweder eine Hydroxymethylgruppe bedeutet und R dann in p-Stellung steht und
. eine geradkettige oder verzweigte Alkyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
. eine Cyclopentylmethoxy-, Cyclohexylmethoxy-, (1-Cyclohexenyl)-methoxy- oder (4-Tetrahydropyranyl)-methoxy-Gruppe,
. eine Cyanomethoxy-, 2-Cyano-äthoxy-, 3-Cyano-propoxy- oder 4-Cyano-butoxy-Gruppe,
. eine Benzyloxy-Gruppe der Formel
worin R[tief]15 eine der folgenden Bedeutungen hat: 3-Cl, 4-Cl, 3-F, 4-F, 3-NO[tief]2, 3-CN, 3-CF[tief]3, oder
. eine disubstituierte Benzyloxygruppe der Formel oder bedeutet,
- oder eine Äthergruppe der Formel -CH[tief]2 -O-R[tief]16, worin R[tief]16 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und R dann in p-Stellung steht und folgende Bedeutungen hat:
. eine 3-Methyl-n-butyloxy-, Cyclopentylmethoxy-, Cyclohexylmethoxy- oder 4-Cyano-butyloxy-Gruppe,
. eine Benzyloxygruppe der Formel worin R[tief]17 eine Cyano- oder Nitrogruppe bedeutet,
. die 3-Cyano-5-nitro-benzyloxy-Gruppe oder
. die 3-Pyridinyl-methoxy-Gruppe,
- oder eine Estergruppe der Formel -CH[tief]2 OCOR[tief]18, worin R[tief]18 eine Methyl- oder Äthylgruppe und R dann in p-Stellung die Cyclohexylmethoxy- oder eine Benzyloxygruppe der Formel worin R[tief]17 eine Cyano- oder Nitrogruppe bedeutet, bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin (X, A, R[tief]1, R[tief]2) insgesamt die Bedeutungen (O, O, H, CH[tief]2 OCOR[tief]3) haben und R[tief]3 die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 hat, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel
(II),
worin R[tief]19 eine der Gruppen n-Butyloxy, 3-Methyl-butyloxy, Cyclopentylmethoxy, Cyclohexylmethoxy, 2-Cyanoäthoxy, Cyanomethoxy, Benzyloxy der Formel mit R[tief]4 = H, 3-Cl, 3-F, 4-F, 3-CN oder 3-NO[tief]2, Benzyloxy der Formel mit R[tief]5 = Cl oder CN bedeutet, mit den Säurechloriden der Formel
R[tief]3 COCl (III),
worin R[tief]3 die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 hat, kondensiert werden.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin (X, A, R[tief]1) zusammen die Bedeutungen (O, O, H) haben und R[tief]2 eine Äthergruppe der Formel -CH[tief]2 OR[tief]6 bedeutet, wobei R[tief]6 die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 hat, dadurch gekennzeichnet, daß
- entweder mit der Verbindung der Formel
(IIa),
worin R[tief]20 die m-Methylgruppe oder eine der folgenden Gruppen in p-Stellung: geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylmethoxy mit einem Alkylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, (1-Methyl-1-cyclopentyl)-methoxy, 2-Butenyloxy, 3-Methyl-2-butenyloxy, (1-Cyclopentenyl)methoxy, (1-Cyclohexenyl)-methoxy, 2-Morpholino-äthoxy, 4-Chlor-butyloxy, (4-Oxo-1-cyclohexyl)-methoxy, 2-Oxo-propoxy, 2-Cyano-äthoxy, 3-Cyano-propoxy, 4-Cyano-butoxy, Dimethylamino, (4-Tetrahydropyranyl)-methoxy, (3-Tetrahydropyranyl)-methoxy, Benzyloxy der Formel worin R[tief]7 = H, 3-Cl, 4-Cl, 3-F, 4-F, 3-I, 3-Br, 3-CF[tief]3, 3-NO[tief]2, 4-NO[tief]2, 3-CN, 4-CN, disubstituiertes Benzyloxy der Formel oder worin R[tief]8, R[tief]9 und R[tief]5 die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 haben, oder eine sogenannte "Phasenübertragungs"-Reaktion in Gegenwart eines sogenannten "Phasenübertragungs"-Katalysators in basischem Milieu mit Hilfe von Derivaten der Formel
worin R[tief]6 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, vorgenommen wird,
- oder die Verbindungen der Formel
(VIII),
worin R´[tief]6 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl oder Methoxymethyl bedeutet, mit den Chloriden oder p-Tosylaten der Formel worin R´[tief]20 die gleichen Bedeutungen wie oben R[tief]20 hat, mit Ausnahme der m-Methyl- und p-2-Cyano-äthoxy-Gruppe, kondensiert werden,
- oder, wenn R die 2-Cyano-äthoxy-Gruppe bedeutet, Acrylnitril in Gegenwart von Triton B mit der Verbindung der Formel (VIII) umgesetzt wird
- oder das Chlorhydrin der Formel
(X),
worin R´[tief]6 die gleiche Bedeutung, wie in Formel (VIII) hat, mit Phosgen kondensiert, dann das so erhaltene Produkt mit der Verbindung der Formel (XI), worin
(XI)
R[tief]21 eine trans-Styrylgruppe der Formel mit R[tief]10 = H, Cl, CN, NO[tief]2, cis-Styryl der Formel mit R[tief]11 = H, NO[tief]2, Stilben, Phenetyl oder Phenyl bedeutet, kondensiert wird und schließlich das erhaltene Produkt mit äthanolischer Kalilauge oder Natriummethylat in methanolischer Lösung cyclisiert wrid,
- oder, wenn die Verbindung der Formel (I) speziell die Struktur
(Ia)
hat, die Verbindung der absoluten Konfiguration R(-) der Formel:
(IIb)
einer Phasenübertragungsreaktion in Gegenwart eines Phasenübertragungskatalysators, (CH[tief]3)[tief]2 SO[tief]4 und in basischem Medium, unterworfen wird,
- oder wenn die Verbindung der Formel (I) die besondere Struktur
(Ib) annimmt, die Verbindung der absoluten Konfiguration R der Formel
(XII),
worin Ts die Tosylgruppe bedeutet, mit Phosgen kondensiert, dann das so erhaltene Produkt mit p-(3-Cyano)-benzyloxyanilin kondensiert und schließlich das erhaltene Produkt durch äthanolische Kalilauge oder Natriummethylat in methanolischer Lösung cyclisiert wird.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin (X, A, R[tief]1) zusammen die Bedeutungen (O, O, H) haben und R[tief]2 eine aminierte Gruppe der Formel -CH[tief]2 NR[tief]12 R[tief]13 bedeutet, worin NR[tief]12 R[tief]13 die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 hat, dadurch gekennzeichnet, dass Amine der Formel HNR[tief]12 R[tief]13 mit den Verbindungen der Formel
(XV),
worin R[tief]22 eine n-Butyloxy-, 3-Methyl-3-butyloxy-, Cyclopentylmethoxy-, Cyclohexylmethoxy-, Cyanomethoxy-, Cyanoäthoxy-, Benzyloxy-Gruppe der Formel worin R[tief]14 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, oder 3-Chlor-5-nitrobenzyloxy-Gruppe bedeutet, umgesetzt werden.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) für (X, A, R[tief]1) = (O, CH[tief]2, H), wobei R[tief]2 die Hydroxy-methyl-Gruppe und R die p-(m-Nitro)-benzyloxy-Gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass m-Nitrobenzylchlorid mit der Verbindung der Formel
(XVI)
umgesetzt wird.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) für (X, A, R[tief]1) = (H[tief]2, CH[tief]2, H), wobei R[tief]2 die Hydroxymethyl-Gruppe und R die p-Benzyloxy-Gruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel
(XVIII)
mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert wird.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) für (X, A, R[tief]1) = (O, S, H), wobei R[tief]2 die Methoxymethylgruppe und R die p-(m-Nitro)-benzyloxy-Gruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel
(XX)
mit Phosgen cyclisiert wird.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) für (X, A, R[tief]1) = (S, O, H), wobei R[tief]2 eine Hydroxymethylgruppe oder eine Gruppe der Formel -CH[tief]2 OR[tief]16 ist, worin R[tief]16 die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 hat, dadurch gekennzeichnet, dass entweder Verbindungen der Formel
(XXI),
worin R[tief]23 eine geradkettige oder verzweigte Alkyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cyclopentylmethoxy, Cyclohexylmethoxy, (1-Cyclohexenyl)-methoxy, (4-Tetrahydropyranyl)-methoxy, Cyanomethoxy, 2-Cyano-äthoxy, 3-Cyano-propoxy, 4-Cyano-butoxy, Benzyloxy der Formel mit R[tief]15 = 3-Cl, 4-Cl, 3-F, 4-F, 3-NO[tief]2, 3-CN oder 3-CF[tief]3, (3-Chlor-5-cyano)-benzyloxy oder (3-Cyano-4-fluor)-benzyloxy bedeutet, oder Verbindungen der Formel
(XXII),
worin R[tief]16 die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 hat und R[tief]24 eine 3-Methyl-butoxy-, Cyclopentylmethoxy-, Cyclohexylmethoxy-, 4-Cyano-butoxy-, Benzyloxy-Gruppe der Formel mit R[tief]17 = CN oder NO[tief]2, (3-Cyano-5-nitro)-benzyloxy- oder (3-Pyridinyl)-methoxy-Gruppe bedeutet, mit Thiophosgen cyclisiert werden.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) für (X, A, R[tief]1) = (S, O, H) und R[tief]2 eine Estergruppe der Formel R[tief]18 COOCH[tief]2, worin R[tief]18 die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 hat, dadurch gekennzeichnet, dass die Säurechloride der Formel
R[tief]18 COCl (IIIa),
worin R[tief]18 die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 hat, mit den Verbindungen der Formel (I) der besonderen Struktur
(Ic),
worin R[tief]25 eine Cyclohexylmethoxy- oder Benzyloxy-Gruppe der Formel mit R[tief]17 = CN oder NO[tief]2 bedeutet, kondensiert werden.
10. Arzneimittel, bestehend aus Verbindungen gemäß Anspruch 1.
11. Arzneimittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als wirksames Prinzip.
12. Verbindungen der Formeln VIII, IX, XV, XVI, XVII, XVIII und XIX als Synthese-Zwischenprodukte.
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SE (2) SE446733B (de)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0050827A1 (de) * 1980-10-23 1982-05-05 E.I. Du Pont De Nemours And Company 3-(p-Alkylsulfonylphenyl)-und 3-(p-Alkylsulfinylphenyl)oxazolidinonderivate als antibakterielle Wirkstoffe
DE3122291A1 (de) * 1980-06-04 1982-05-13 Delalande S.A., 92400 Courbevoie, Hauts-de-Seine "neue n-aryloxazolidin-2-one, verfahren zu ihrer herstellung und solche verbindungen enthaltende arzneimittel"
DE3206770A1 (de) * 1981-02-25 1982-11-11 Delalande S.A., 92400 Courbevoie, Hauts-de-Seine Neue derivate des aminomethyl-5 oxazolidins, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung zu therapeutischen zwecken
DE3320394A1 (de) * 1982-06-08 1983-12-08 Delalande S.A., 92400 Courbevoie, Hauts-de-Seine Optisch aktive n-arylierte oxazolidinon-(2)-derivate, deren verwendung als spezifische und reversible inhibitoren von monoaminooxydase des b-typs sowie verfahren zu deren herstellung
FR2675504A1 (fr) * 1991-04-16 1992-10-23 Delalande Sa Derives d'aryl-3 oxazolidinone, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4348393A (en) * 1978-06-09 1982-09-07 Delalande S.A. N-Aryl oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines and thiazolidinones
US4461773A (en) * 1982-09-15 1984-07-24 E. I. Dupont De Nemours And Company P-Oxooxazolidinylbenzene compounds as antibacterial agents
US4705799A (en) * 1983-06-07 1987-11-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl benzenes useful as antibacterial agents
ES8506659A1 (es) * 1983-06-07 1985-08-01 Du Pont Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del amino-metil-oxooxazolidinil-benzeno.
HU191408B (en) * 1984-04-25 1987-02-27 Egis Gyogyszergyar,Hu Process for preparing new imino-thiazolidine derivatives
USRE34242E (en) * 1986-04-29 1993-05-04 Akzo N.V. Amino-oxazole compounds having dopaminergic activity
GB8610432D0 (en) * 1986-04-29 1986-06-04 Akzo Nv Amino-thiazole & oxazole derivatives
EP0259228B1 (de) * 1986-09-03 1992-06-03 Delalande S.A. 5-Aminomethyl-2-oxazolidinon-Derivate, ihre Herstellung und ihre Anwendung in der Heilkunde
SE8801518D0 (sv) * 1988-04-22 1988-04-22 Astra Pharma Prod A novel process
US4876352A (en) * 1988-09-14 1989-10-24 Schering Corporation Pressurized fluorination of hydroxy alkyl groups
US4933463A (en) * 1989-05-08 1990-06-12 Gaf Chemicals Corporation Polymerizable pyrrolidonyl oxazoline monomers, homopolymers and copolymers
FR2653017B1 (fr) * 1989-10-17 1995-05-05 Delalande Sa Derives d'aryl-3 oxazolidinone-2, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
US5196543A (en) * 1989-10-17 1993-03-23 Delalande S.A. 3-aryloxazolidinone derivatives, process for their preparation and their use in therapy
US5235063A (en) * 1989-10-17 1993-08-10 Delalande S.A. Process of preparing by condensation certain
US5182296A (en) * 1989-10-26 1993-01-26 Tanabe Seiyaky Co., Ltd. Naphthyloxazolidone derivatives
RU2160736C2 (ru) * 1990-06-07 2000-12-20 Зенека Лимитед Производные индола и их физиологически приемлемые соли и сольваты, способы их получения, лекарственное средство для лечения или профилактики клинических состояний, для которых показан прием агониста "5-нт1-подобного" рецептора, и способ его получения
JPH0559022A (ja) * 1991-09-05 1993-03-09 Nippon Paint Co Ltd ５位に置換基を有する２−オキサゾリジノン化合物
US5688792A (en) * 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
TW286317B (de) * 1993-12-13 1996-09-21 Hoffmann La Roche
GB9601666D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9702213D0 (en) 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9609919D0 (en) * 1996-05-11 1996-07-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9717807D0 (en) * 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9717804D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9725244D0 (en) 1997-11-29 1998-01-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP1082323A2 (de) 1998-06-05 2001-03-14 AstraZeneca UK Limited Oxazolidinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0009803D0 (en) * 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6498170B2 (en) 2000-07-17 2002-12-24 Wyeth Cyclamine sulfonamides as β-3 adrenergic receptor agonists
US6465501B2 (en) 2000-07-17 2002-10-15 Wyeth Azolidines as β3 adrenergic receptor agonists
US6410734B1 (en) * 2000-07-17 2002-06-25 Wyeth 2-substituted thiazolidinones as beta-3 adrenergic receptor agonists
US6525202B2 (en) * 2000-07-17 2003-02-25 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
US6537994B2 (en) 2000-07-17 2003-03-25 Wyeth Heterocyclic β3 adrenergic receptor agonists
WO2002018354A1 (en) * 2000-08-31 2002-03-07 Abbott Laboratories Oxazolidinones and their use as antibacterial agents
PE20050077A1 (es) * 2002-09-20 2005-03-01 Hoffmann La Roche Derivados de 4-pirrolidino-fenil-bencil-eter
US6969726B2 (en) * 2003-06-03 2005-11-29 Rib X Pharmaceuticals Inc Biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same
US8324398B2 (en) 2003-06-03 2012-12-04 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of biaryl oxazolidinones
US7148362B2 (en) * 2003-09-18 2006-12-12 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of enantiopure pyrrolidin-2-one derivatives
EP1680127B1 (de) * 2003-10-23 2008-10-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepin-derivate als mao-b-hemmer
JP2007514782A (ja) * 2003-12-17 2007-06-07 リブ−エックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ハロゲン化ビアリール複素環式化合物ならびにその作製方法および使用方法
US7501528B2 (en) * 2005-03-15 2009-03-10 Hoffmann-La Roche Inc. Method for preparing enantiomerically pure 4-pyrrolidino phenylbenzyl ether derivatives
KR101394307B1 (ko) 2005-06-08 2014-05-13 멜린타 테라퓨틱스, 인크. 트리아졸의 합성 방법

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2012120B2 (de) * 1969-03-18 1977-01-13 Delalande S.A., Courbevoie, Hautsde-Seine (Frankreich) 5-hydroxymethyloxazolidin-2-on- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE2630107A1 (de) * 1975-07-04 1977-01-27 Nippon Chemiphar Co 5-benzyl-2-oxazolidon-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2708236A1 (de) * 1976-03-01 1977-09-08 Delalande Sa 3-aryl-2-oxazolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
GB1588639A (en) * 1976-12-03 1981-04-29 Schering Ag 5-(substituted phenyl)-oxazolidinones and sulphur analogues thereof and also a process for their production

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1180089A (en) * 1967-10-20 1970-02-04 Delalande Sa Acetylenic Derivatives of 2-Oxazolidinones and processes of preparation
GB1222708A (en) * 1968-10-22 1971-02-17 Delalande Sa Novel 5-(n-substituted aminomethyl)-2-oxazolidinones and their process of preparation
FR2380780A2 (fr) 1977-02-22 1978-09-15 Delalande Sa Application en therapeutique des hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2, notamment comme antidepresseurs
LU80081A1 (fr) 1977-08-26 1979-05-15 Delalande Sa Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4348393A (en) * 1978-06-09 1982-09-07 Delalande S.A. N-Aryl oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines and thiazolidinones
CA1171865A (en) * 1980-06-04 1984-07-31 Alain Lacour N-aryl azolone derivatives, the process for preparing the same and their application in therapeutics

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2012120B2 (de) * 1969-03-18 1977-01-13 Delalande S.A., Courbevoie, Hautsde-Seine (Frankreich) 5-hydroxymethyloxazolidin-2-on- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE2011333B2 (de) * 1969-03-18 1977-03-10 Delalande S.A., Courbevoie, Hautsde-Seine (Frankreich) 5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-on- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE2630107A1 (de) * 1975-07-04 1977-01-27 Nippon Chemiphar Co 5-benzyl-2-oxazolidon-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2708236A1 (de) * 1976-03-01 1977-09-08 Delalande Sa 3-aryl-2-oxazolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
GB1588639A (en) * 1976-12-03 1981-04-29 Schering Ag 5-(substituted phenyl)-oxazolidinones and sulphur analogues thereof and also a process for their production

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BADER H.: Pharmakologie Edition Chemie, 1982, S.212
BADER: Lehrbuch der Pharmakologie, Edition Chemie, 1982, S.212
J. Med. Chem., Vol. 16, 1973, S.510-512, 1124-1128, 1129-1132, Vol. 15, 1972, S.327-329, 39-42, Vol. 13, 1970, S.1-6
Journal Med.Chem. Vol.16 (1973), S.510-512, 1124-1128, 1129-1132, Vol.15 (1972) S.327-329, 39-42, Vol.13 (1970) S.1-6 *
LIEBIG: Ann. Chem. 1976, S.221-224
Liebigs Ann.Chem.1976, S.221-224 *
Münch. med. Wschr. 132, 1990, S. 3-23
Pelalande S.A. Firmenschrift Humoryl (R)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3122291A1 (de) * 1980-06-04 1982-05-13 Delalande S.A., 92400 Courbevoie, Hauts-de-Seine "neue n-aryloxazolidin-2-one, verfahren zu ihrer herstellung und solche verbindungen enthaltende arzneimittel"
EP0050827A1 (de) * 1980-10-23 1982-05-05 E.I. Du Pont De Nemours And Company 3-(p-Alkylsulfonylphenyl)-und 3-(p-Alkylsulfinylphenyl)oxazolidinonderivate als antibakterielle Wirkstoffe
DE3206770A1 (de) * 1981-02-25 1982-11-11 Delalande S.A., 92400 Courbevoie, Hauts-de-Seine Neue derivate des aminomethyl-5 oxazolidins, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung zu therapeutischen zwecken
DE3320394A1 (de) * 1982-06-08 1983-12-08 Delalande S.A., 92400 Courbevoie, Hauts-de-Seine Optisch aktive n-arylierte oxazolidinon-(2)-derivate, deren verwendung als spezifische und reversible inhibitoren von monoaminooxydase des b-typs sowie verfahren zu deren herstellung
FR2675504A1 (fr) * 1991-04-16 1992-10-23 Delalande Sa Derives d'aryl-3 oxazolidinone, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
EP0511031A1 (de) * 1991-04-16 1992-10-28 Synthelabo 3-Aryloxazolidinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung in der Heilkunde

Also Published As

Publication number Publication date
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ES8106509A1 (es) 1981-09-01
GB2054575B (en) 1982-11-10
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US4413001A (en) 1983-11-01
IT8022284A0 (it) 1980-05-23

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