DE2011333B2 - 5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-on- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-on- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

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DE2011333B2
DE2011333B2 DE19702011333 DE2011333A DE2011333B2 DE 2011333 B2 DE2011333 B2 DE 2011333B2 DE 19702011333 DE19702011333 DE 19702011333 DE 2011333 A DE2011333 A DE 2011333A DE 2011333 B2 DE2011333 B2 DE 2011333B2
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Claude; Raynaud Guy; Douzon Celette; Paris; Oliver Rene Vincennes; Fauran (Frankreich)
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms

Description

Nh-CH2-CHOH-CH2OH (II)
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise unter der Einwirkung von Kohlensäureäthylester in Gegenwart einer Lösung von Natriummethylat in Methanol cyclisiert.
4. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen, pharmakologisch verträglichen Hilfsstoffen.
35 de (myorelaxante), analgetische, krampmemmende bzw. -lösende, antipyrerische und enizündungshemmende Wirkung sowie Wirkung als Urica auf. Die aus der DT-AS 1109691 bekannten Oxazolidon-(2}-derivate zeigen dagegen eine CNS-Depressionswirkung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung von Depressionen und kombinierten depressiven und Angstneurosen indiziert. Sie besitzen gleichermaßen eine günstige Wirkung bei S-Jhmerzkrämpfen oder Entzündungen mit oder ohne gleichzeitige Temperaturerhöhung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen insbesondere antidepressive Eigenschaften. Die Wirksamkeit dieser Verbindungen wurde daher mit der von zwei bekannten Antidepressiva (vgl. Merck-Index 1968, S. 64, 727) verglichen, nämlich mit Amitriptylin (Freinamen der WHO) (10,1 l-Dihydro-HN-dimethyl-5 H - dibenzo - (a,d) - cyclohepten - J5,y - propylamin) und Nialamid (Freinamen der WHO) (Isonicotinsäure-2-[2-(benzylcarbamoyl)-äthyl]-hydrazid). Der Vergleich erstreckt sich auf die antidepressiven Eigenschaften, die peripheren anticholinergischen Eigenschaften und die inhibierenden Eigenschaften der Monoamioxydase.
I. Antidepressive Eigenschaften
Die untersuchten Verbindungen werden oral der Ratte verabreicht, die eine intraperitoneale Reserpininjektion erhalten hat, welche sich in einer palpebralen Ptosis äußert.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle I zusammengestellt.
Tabelle I
Antireserpin-Eigenschaften
Die Erfindung betrifft 5-Hydroxymethyl-oxazolidin-2-on-derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel.
Gegenstand der Erfindung sind neue 5-Hydroxymethyl-oxazolidin-2-on-derivate der allgemeinen Formel I
CH2 CH-CH2OH
(D
45
in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein l-Phenylaminopropan-2,3-diol der allgemeinen Formel II
55
NH-CH2-CHOH-Ch2OH (II)
60
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise unter der Einwirkung von Kohlensäureäthylester in Gegenwart einer Lösung von Natriummethylat in Methanol cyclisiert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften, Sie weisen bei geringer Toxizität antidepressive, muskelentspannen-
DU50 Ver Ver Herab
abreichte abreichte setzung
Dosis Dosis der Ptosis
bei der
Ratte
(mg/kg/ (rag/kg/ D.L.5O (%)
p.o.) p.o.)
Erfindungs
gemäße Ver
bindungen,
R =
H keine 200 0,1 70
Sterb
lichkeit
bei
1600
m-F 1500 100 0,07 75
P-Cl 1100 100 0,09 45
m-CH3 1500 100 0,07 80
Vergleichs
verbindungen
Amitriptylin 270 50 0,2 25
Nialamid 1000 100 0,1 35
Aus dieser Tabelle geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen Antireserpineigenschaften besitzen, die denen der Vergleichsverbindungen deutlich überlegen sind.
Die erfmdungsgemäßen Verbindungen bewirken bei Verabreichung in einer Dosis, die weniger als V10 der letalen Dosis entspricht, eine Senkung der palpebralen Ptosis bei der Ratte um über 45%, während die Vergleichsverbindungen, in einer Dosis über Vio eier letalen Dosis verabreicht, nur eine Herabsetzung der Ptosis um höchstens 35% erlauben.
IO
20
II. Periphere antichoünergjsche Eigenschaften
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, oral der Maus in einer Dosis von 200 mg/kg verabreicht, wirken der speichererzeugendea Wirkung des Tremorins, subcutan zu 20 mg/kg injiziert, nicht entgegen. Das unter den gleichen Versuchsbedingungen untersuchte Amitriptylin setzt den durch Tremorin hervorgerufenen Speichemuß nach Verabreichung einer Dosis von 14 mg/kg p. o. um 50% herab. Das Nialamid ist bei 100 mg/kg p.o. inaktiv.
III. Monoaminoxydase inhibierende Eigenschaften
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, oral der Maus in Dosen von 200 bis 400 mg/kg verabreicht, ändern den Spiegel der cerebralen, hepatischen und cardialen Monoaminoxydasen bei der Maus nicht.
Das Nialamid senkt diesen Spiegel nach Verabreichung einer Dosis von 20 mg/kg/p. o. um 95%, während das Amitriptylin inaktiv bleibt
Zusammenfassend ergibt sich aus diesen Untersuchungenfolgendes:
1. Die erfindungsgemäßen Verbindungen üben Antireserpin-Wirkungen aus, die denen des Nialamids und des Amitriptylins überlegen sind, wobei die Nachweise des Antagonismus des Reserpins als die besten Tests zur Auswahl von Antidepressiva angesehen werden (vgl. G. Valette, »Methodes d'etude des psychotoniques et des antidepresseurs«, in G. Velluz, »Medicaments organiques de synthese«, Bd. 3 [1970],
S. 312, erschienen bei Masson)
2. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wie das Nialamid, aber im Gegensatz zum Amitriptylin ohne periphere anticholinergische Wirkungen, was von besonderem Interesse ist, da diese Effekte sich in der Humantherapie in einer gewissen Zahl sekundärer störender Effekte äußern, wie z.B. Trockenheit des Mundes und Verstopfung (vgl. G. Valette, a.a. O, S. 28).
3. Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren wie das Amitriptyün, aber im Unterschied zum Niaiamid, nicht die Monoaminoxydase, was sie besonders interessant macht, da die Verringerung des Spiegels der Monoaminoxydasen von neurologischen und cardiovaskulären Störungen begleitet wird, wie z. B. Schlaflosigkeit, Hyperreflexie und Hypotonie (vgl. G. Valette, a.a.O., Seiten 179ft).
Die im Tierversuch erhaltenen experimentellen Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ausgeprägtere antidepressive Eigenschaften haben als das Amitriptyün und das Nialamid, ohne die unerwünschten Wirkungen zu besitzen, die entweder der peripheren anticholinergischen Aktivität (Amitriptylin) oder der Aminoxydase-Aktivität (Nialamid) zuzuschreiben sind.
Das Beispiel erläutert die Erfindung.
Beispiel
5-Hydroxymethyl-3-(3-methylphenyl)-oxazolidin-2-on
In eine Destillationsapparatur werden 45,4 g l-(3-Methylphenylamino)-propan-2,3-diol und 118 g Kohlerjsäureäthylester gegeben, dieses Gemisch wird allmählich auf 1100C erhitzt, so daß man eine Losing erhält, der dann 12 ml einer Lösung von 5% Natriummethylat in Methanol zugesetzt werden. Hierauf destilliert bei der Umsetzung gebildetes Äthanol ab. Schließlich entfernt man überschüssigen Kohlensäureäthylester durch Destillieren unter vermindertem Druck und kristallisiert den dabei erhaltenen Destillationsrückstand in I sopropyläther um.
Schmelzpunkt: 760C.
Ausbeute: 70%.
Summenformel: C11H13NO3.
Elementaranalyse:
Berechnet ... C 63,75, H 6,32, N 6,76;
gefunden ... C 63,70, H 6,43, N 6,78.
Die in der nachstehenden Tabelle Il aufgeführten Verbindungen werden analog dem vorstehenden Beispiel hergestellt.
Tabelle II pn , pn CH2OH Smp. Ausbeute Elementaranalyse 1 H N gefunden H N
\~ O2 L-Il
I I		 berechne 5,74 7,25 C 5,87 7,40
I I
-N O		 CC) (%) C 4,77 6,63 62,20 4,92 6,79
\ /
C		 129 75 62,16 4,77 6,63 56,88 4,77 6,83
X=/
R		 I.
O		 Molekular 96 87 56,87 4,77 6,63 56,97 4,73 6,67
Summenformel gewicht 116 68 56,87 4,43 6,15 56,75 4,53 6,05
R 94 60 56,87 6,32 6,76 53,01 6,10 0,88
192^2 104 55 52,75 6,32 6,76 63,93 6,43 6,78
C10H11NO3 211,19 .145 66 63,75 63,70
H C10H10FNO3 211,19 76 70 63,75
m-F C10H10FNO3 211,19
p-F C10H10FNO3 227,64
o-F C10H10ClNO3 207,22
p-Cl C11H13NO3 207,22
P-CH3 CnH13NO3
m-CH,

Claims (3)

Patentansprüche:
1. S-Hydroxyinethyl-oxazolidin-l-on-derivate der allgemeinen Formel
CH2 CH-CH2OH
α)
in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe ist
2. 5-Hydroxymethyl-3-(3-methylphenyl)-oxazolidin-2-on.
3. Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxymethyl-oxazolidin-2-on-derivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein l-Phenylaminopropan-2,3-diol der allgemeinen Formel
DE19702011333 1969-03-18 1970-03-10 5-Hydroxymethyl-oxazolidin-2-onderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel Expired DE2011333C3 (de)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1426069 1969-03-18
GB1028770 1969-03-18
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DE2011333A1 DE2011333A1 (de) 1970-10-08
DE2011333B2 true DE2011333B2 (de) 1977-03-10
DE2011333C3 DE2011333C3 (de) 1977-11-03

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2708236A1 (de) * 1976-03-01 1977-09-08 Delalande Sa 3-aryl-2-oxazolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE2836305A1 (de) * 1977-08-26 1979-03-01 Delalande Sa 5-hydroxymethyl-2-oxazolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2923295A1 (de) * 1978-06-09 1979-12-13 Delalande Sa Neue n-aryl-oxazolidinone, -oxazolidinthione, -pyrrolidinone, -pyrrolidine und -thiazolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und solche verbindungen enthaltende arzneimittel

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NL7003650A (de) 1970-09-22
BE747340A (fr) 1970-09-14
NL163216C (nl) 1980-08-15
NL7003353A (de) 1970-09-22
DE2012120B2 (de) 1977-01-13
LU60502A1 (de) 1970-09-11
FR2035024B1 (de) 1974-05-24
GB1250538A (de) 1971-10-20
BE747128A (fr) 1970-09-10
NL162906B (nl) 1980-02-15
NL163216B (nl) 1980-03-17
FR2035025B1 (de) 1973-12-21
CH513193A (fr) 1971-09-30
US3641036A (en) 1972-02-08
FR2035024A1 (de) 1970-12-18
CH507273A (fr) 1971-05-15
GB1252101A (de) 1971-11-03
DE2011333A1 (de) 1970-10-08
FR2035025A1 (de) 1970-12-18
US3655687A (en) 1972-04-11
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LU60521A1 (de) 1970-09-14
NL162906C (nl) 1980-07-15

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