DE2012120A1 - 5-Hydroxymethylazolidin-2-onderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittelwirkstoffe - Google Patents

Description

" 5~Hydroxymethyloxazolidiii*-2-onderivate, Verfahren au ilirer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittelwirkstoffe¹'

Die Erfindung betrifft neue 5~Hydroxymethyloxazolidin«*2~onderivatej, die in 3-"Stellung substituiert sind, ein Vext'sLurep zur Herstellung dieser Verbindung und ihre therapeutische An wendung ₀

Gegenstand der Erfindung sind S-Hydroxymethyloxazolidin-^-onderivate der allgemeinen j?ormel

CH₉ - CH - CH₉ - O - CO - MC /_tv

in der R oin Wasserstoff«·- oder Halogenatora, ©in Trifluormethyl- oder ein C^^-Alkylreet ist, und R·^ und Rg ein Wasser stoff atom oder einen Dialkylaminoallcylreet bedeuten, oder zusampien mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind^eine Methylpiperaüinogruppe bilaen.

009839/2271

Baa exfindungegeoäs&e Verfahre» zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen formel I iat daöuroh gekenneeiohnet, da«« man ein 5-Hydroxywethyloxaaolidinon der allgemeinen Formel

(IX)

CH₂ - OH - CH₂OH

In der B die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in Oegenwart von Ammoniak oder eines Amins der allgemeinen formel

HN ' (III)

in dex R₁ und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit Phosgen umsetzt»

Die 5~Hydroxymethyloxazolldinone der Formel II werden hergestellt, indem man einen l~P!henylaiainopropan-2,3-<Uol der formel

-NH - CH₉ - CHOH - OU₀GE (IT)

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat» mit Kohlen-Bäureäthyle&tar unter Ringschluss kondensiert.

Sie naohetehend beschriebene Herstellung mehrerer erfindungagemäsaer Verbindungen der formel I dient stur beispielhaften Erläuterung uer KrfinUung und soll sie nioht beaohxänken.

009839/2271

Beispiel >;·:,-■■■ ' . - "; " 5-Carbamoy loxy-5- (m~trifluoraettiylphenyl )-οχε Äolidia-2-on
(Kennummer 68176)

1. Herstellung von 5^-Hvdroxyethyl~3-(m-trlfluormetto!phenyl )~ oxazolidin~2~on (Kennummer 68121)

In eine Destillationsapparatur worden 59 β l-(o-Triiluoraethylphenylamino)-propan-2_f3-diol und 118 g Carbonsäurealkylester gegeben, worauf man das Gemisch allmählich bis auf 11O⁰C erhitzt, um eine Lösung au erhalten, die man dann mit 12 ml einer 5 £ Natriumraethyiat in Methanol enthaltenden Lösung versetzt* Danach kann man feststellen, dass im Zuge der stattfindenden Umsetzung gebildete Äthylalkohol audeetilliert, Schlieeslich entfernt man überschtiseigen Carbonsaureäthylester unter vermindertem Druck und kristallisiert den dabei erhaltenen festen Rückstand in Iaopropylather«,

Sap.* 80° C

Ausbeutet 80 ψ

Sunimenf ormel: 'Qix

Elementaranalyse: ber.:

C	581	H	86;	5	N
50,	74;	3,	76;	5	,36
50,	3,		,56.

Hers.tglly.ng von

Es wird e-ine Lösung von 100 g 5-Hydx'oxyEiethyl-3-(m«triflüöa>· methylphenyl)^oxai3olidin-2-on in 250 ml Benaol hergestellt, die man rasch in 300 ml einer 20 $*igen Phoeeenlösung in Toluol eingießt?to In diese LUsung röhrt raan langsam/65 g

009839/2271

H,N~J)iäthylanilin ein. Das dabei ausfallende Hydroohlorid wird getrocknet und die auf diese Weise erhaltene klare organische Lösung mit Ammoniakgas behandelt, das in raschem Strom eingeleitet wird» Hierauf wird die Lösung mit Wasser behandelt, vorauf man die organische Blase abdekantiert und einengte Der dabei erhaltene feste Rückstand wird ist absolutierten Alkohol umkristallisiert·

Smpo; 123⁰G₀

Ausbeute: 50 i>

Summenf ormel \ C·· «H, _n IMi₀O,

Elementaranalyse ϊ

	47	C	3	H	K	21
ber« ι	47	,37;	3	,64;	9,	39
gef.;	,50;	,86:	9,

In der nachstehenden Tabelle I ist eine Anzahl von als Zwischenprodukte dienenden Verbindungen der Formel II aufgeführt, die gemäße der Arbeitsweise von Abschnitt I des vorstehenden Beispiels hergestellt v/erden.

In der sich an die Tabelle I anBchliessenden Tabelle Il ist eine Anzahl erfirdun^egemässör Verbindungen der Formel I aufgeführt, die £inalog Abschnitt 2 des vorstehenden Beispiels hergestellt werden.

009839/2271 BAD ORIGINAL

Tabelle I

>0H

OO CO CD

■-.'	B	H	Suomenformel	MoleJfcu-	Schmela-	0	C	Elementaxanalyse	N	gefunden	0	H	H
ftf nnrv·	a.?	^iAl H °3	large- wi oiht	punkt, 0C	Aus	62,16	berechnet	7,25	62,20	5,87	7,40
nummer	p.*.	O10H10? H O5	193,20	129	beute,	56,87	H	6,63	56,88	4,92	6,79
	OoP	O10H10J E O5	211,19	96	75	56,87	5,74	6,63	56,97	4,77	6,83
67360	p. Cl	O10H10F Jf O5	211,19	116	87	56,87	4,77	6,63	56,75	4,73	6,67
68292	p. CH5	0IO11IO01 H °3	211,19	94	68	52,75	4,77	6,15	53,01	4,53	6,05
&9155	BL0GH*	O11H15 H O5	227,64	104	60	65,75	4,77	6,76	63,93	6,10	6,88
69275		0Il8IS * °3	207,22	145	55	63,75	4,43	6,76	63,70	6,45	6,78
S922		°11%5 H °3	207,22	76	66	63,75	6,32	6,76	63,71	6,57	6,88
p9204			207,22	64	70		6,32
p9276		69		6,32
p9217

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009839/2271

tabelle II - Fortsetzung

UE₀ - CH 1 ² I

- CH₂ - S

Keim-

■3.

BqXz

Molelcu-

large-

wicii-!;

Schmelz» Punkt,

⁰C

Ausbeute ,

Elementar analyae

berechnet

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gefunden

JL

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HCl

69255

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307,34
343,80
375,34

77 168

78 »JZ8

50 90 40 35

361,80

140

58,62 52,40 51,20. 55,37 49,79

6*89

6,20 5,85

19,67 12,22 3.1,20 12,92 11,62

59,18

52,32 51,18

55,27 49,59

5,52 6,13 5,97

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BAD OBtGINAU

Die Verbindungen der Formel I zeigen bei Versuchen antidepreasive, auakelentspannende, (myorelaxierende), beruhigende sedierentle, anaige tische, krampf lösende bew, -hemmende (antilconvulßive), «ntipyretische und entaündungahejatiende Wirkung sowie Üricumwirkungo Überdies weisen eie bei Versuchstieren eine nur gering auegeprägte Xoxizität auf ο

Ie Antidepressive Eigenschaften

Die Vötfbinäm^an, der Jtacael I *&oma der bei Batten vsd dorob K^eerpin aervorgen»ren*n ^ypoti3*raie und Pfcoei»

der Büt«d Ouron

schwüre heilen bzw. ihre Bildung hemmen₀ überdies sind sie gegen bei der Jjfe$g$ mittels Prochlorperazin hervorgerufene Katalepsie wirksam,

Beispielshalber sind in der nachstehenden Tabelle III einige einschlägige Versuchsergebniess aufgeführte

BAD ORIGIÄ.

■m-

009839/2271

Tabelle III

	Hypothermie	Effekt	PhftrmaJroloMi seiie \	Ptosis	Ratte	Effekt	Haus	EffeJct	jei:	Effekt	Katale	200	psie	I
Kenn— Tnnwfrr	Sösis '*	-5,40C	ifirkuaK 1	Dosis *	53 ?6	Dosis ♦	55 36	Geschwüren	50 36	-Uoele *
6878	200	-40C	200		200	85 *	Dosis"*				Effekt	ro
68175	100	-2,4°C		50 J6	100	60 36	200	55,3ft	■
6901	1O0	-5°C	100	60 j6	100	50 56
68291	100	-2,7°C	100	45 36	100	50 36	100			55 36
6902	100	-2,5°C	100	55 36	100	45 J6
6945	100		100	45 36	100	45 36
69257			100	50 36	100	50 36
69252		-2°C	100		100
6985	100					54 36
69254					100	5036
69265			100

* in «„/kg/P.O.

-U-

II. Hu8kelentspannende Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel I führen bei der Maus sum Verecfavinden des Aufriehtreflexee und hemmen den Zugreflex und den Beflex sich auf einen drehenden Balken bzw. Kollballcen en halten.

Beispielsweise wurde für die Verbindung Hr. 68 175 bei Sagtest und beim Rollbalkentest jeweile eine ED^₀ von 130 mg/kg/B.O. festgestellt·

III. Beruhigende und sedierende Wirkung

Diese Wirkungen der Verbindungen der Formel I drücken sieh in

einer Verringerung des Entdeckungedrange der Versuchetiere in den Aktimetriekafigen, einer Verringerung des Fluchtdrange und des Wertes beim sogenannten "open field"-Teatο Die Verbindungen der Formel I vermindern die durch Durchleiten von elektrischem Strom hervorgerufene Aggresivität und setzen die Körpertemperatur der 'i'iero herab. Gleichermassen wird die narkotische Wirkung von fenthiobarbital verstärkt·

Die diesbezüglich mit zwei Verbindungen der Formel I erhaltenen Verauohsefgebnisse sind in der nachstehenden Tabelle IV aufgeführt.

!Tabelle IV

Kenn- nummer	Aktivitäts- messung	Effekt	Fluchttest	Iffekt	Steigerung der Penthiobarbitalwir- kun«	Effekt
6878	Dosis *		Dosis *		Dosis *	50 +
68175		50 f		50 #	180	60 *
95	200	100

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etarlr geget, sshBKiisto:.:..^/*? .'^-,/--pragt, die bei der Maus durch intraperito^&^le I^ral*rs?ixi<JXig ro« liiaylbenaoohinon oder

Beeigßäure hZTr

Die dlesbezüglioli svit-

i ¥ö?:feindun^eji der Forael I sr naohetehonöen Ts&eilt V «u entnehmen,

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die soni^ciui hyper-v:.ι'---r,^ion &j.» -"i.Tkeaui_f die durch einen zu

Vean VgI der Haus eine aatogo-Card:-zzöl-, -Strychnin- und i sicix gleichermasaen auoü gegen

ia^ien K.U.i<

EsJ.: pitils

iiia :;^ c.ir n&--Iii?-i.3Jaivnö©ii Oiebelle VI die mit r^? _:;^n dor ifortäel j äießbejsüglich erhaltenen Ver—

.uigoi'üKxt.

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0RK3HNAL INSPECTED

SiO-1-21-20,

INSPECTED

· iatlttrretieojbte Wirkung

Bits« Wirkung fi©r Verbindung«» dar Fomsl I äueeert eich in einer Senlamg, am bei der K&iae durefe fer&breiohen von Biernefe experiment«!} hervorgerufenen Fiel«rs<

Di« bei der BsM» fen« Bildung der forael Ί

Die &ieebe:e%.l£e& »it aswe

Vereuchserg^iKsisfi© sind Ia der us."!·;;
führt.

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VIII. If Mach wiöderb^l'or oralM tf<-ra

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009839/2271 ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 1 t Verbindung Vr. 6901

1. IaUt Herr H .·♦♦ 46 Jahre

Intellektuell, arbeitet auf eine« wissensohaftlioheii Gebiet, Oa* höbe eeoauigkeit erfordert, leidet an einem verkrampften steifen Bale «ad Angsteuiitänden, sowie Hypoehroodri, Ir klagt fiber Xaokanscbnersen, die ihn daran hindern» seinen Kopf gerade au halten und sich auf seine Arbeit su konzentrieren. Infolge dieses Leidens wird er a^tolftel^äqpriWUBt und tief beunruhigt über seine Zukunft«

£ Me Verbindung 6901, die 15 Tage lang dreimal täglich in For« ▼an Tabletten mit einem VirJcstoffgehalt von je 100 ng rerabreloht wird, bringt seine Haokensohmersen sum Verschwinden und führt dasu, dass sich seine Kopfhaltung wieder aufrichtet und norealislert· Ausser dieser muskelentspannenden Wirkung 1st auoh eine völlige Sedierung seines depressiven Angstsustandes featausteilen.

2. Bec^bachtvjrtg; Herr Z ·.··» 55 Jahre

Berufliche ν.ηύ finanzielle Sorgen haben bei diesen Κικιtaurm ψ eine Reaktionsneurose hervorgerufen, die sich in einer starken Reizbarkeit ausdruckt, unter der das Familienleben erheblich leidet. Kr klagt unter anderen Über hartnäckige Schlaflosigkeit und ausserden über verschiedene Symptome, die sich in Hers- · rhytffluestörungen und zuweilen hochgradiger StoofegnoasAi·* als Magendrücken und Verdauungsstörungen bemerkbar machen, Seine Bande sind in sltternder Bewegung, die er nicht unterdrücken kann. Per patient hat «wellen Selbetmordgedanken.

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Sureh die Verabreichung von tgglioh J $abX*iten_s die Je 100 der Verbindung ITr» 6901 enthalten, >(Klu?€«S $t&»e

aeitrauae von 3 flocken i?ird der Kraalce wi®d@3? ia seinen eieiohge^tiohtssustand gebracht» Bio Bände gittern 4er Schlaf ist wieder nomal geworden und ^er I^itieixl !»der an Terdausnsge- noch en

alnd vergeäwuMea uad er fasst wieder üat, ftiöh seine wirtsohaftliohen Frobleae su

Beiepjal 2» Verbindung »r· €8175

Bepbaohtmig: trau A. ·.· 4& Jahre '

Die grau ist im 3CUaia3d^B?iatt»Seit 2 Jahren klagt ei« dieser

Menetruationsetörungen über hochgradige Nervositftt-_f der inneren Spannung und Angetssustinde mit

Gleiohermaseen klagt sie über Schlaflosigkeit und Giro gewisst

Unruhe in den Sti&tti in Schlaf stellung«,

Per Patientin werden 12 fage lang täglich 3 Sablett®iä₉ 100 mg der Verbindung 88175 enthalten,verabreicht«

Ee zeigt eich rasch eine sedisronde und beruhigende durch die did Reizbarkeit, die Angetssustäna© und dl© Jcoit sum Varsciiwinaen gebracht werften+ Daneben zeigte aiofe

gleicheriiiaesen ein® mußkelentspannende Wirkung, da di® ixmere

Spannung und die Unruhe der Beine vülllg Überdies ist dar Sohlag wieder noraal gewesden·

009839/2271 ORIGINAL INSPECTED

Claims (3)

1. -J*

   •«2

   CH₂- CH-CB₂-O-OO

   in der R ein Wasserstoff- oder Belogenaton, ein Irifluor*etiiyl- oder ein Cj^-AUgrlreet iet, und R₁ und B₂ «in Ke»e*r»toff*to* oder einen Dialkyltiainoalkylreet bedeuten oder auaaoMen alt dem Sticket of fet σαι, en doe sie gebunden sind« eine Kethylpipera*inogruppe bilden«
2. 2. 5-HydroxyraethylojÄEolidin-2-onderivate naob Aneprueh X,

   d a d u r ο U gekenneeionnet, das« B in tar FomeX X ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom ist.
3. 3. 5~Hydroxywetliyloiazolidin-2-ond9rlTftte nach Anepruoh 1 oder 2, d a d u r ο h gekennzelonnet« Amts in der Formel I mindestens einer der Beete B^ und B₂ ein Diaethylaminoäthylreet ist·

   4« Verfaiixen aur Herstellung von 5-HydroxynethyloiAeolidin-2»0nderivaten der Formel X naoh mindestens einem.der Anaprttoae 1 bis 3» dadurch gekennseiohnet, daee mm ein 5-HydroxjDethyloxnzolidin-2-on der Formel

   OH₂ - CH ■- CH₂OH

   (H)

   009839/2271

   - 1

   in der E die in Ane^ruoh. 1 angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart von Ammoniak oder eines Amins der Pormel

   (III)

   ic der H^ und E₂ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung tasi t sen, mit Phosgen umsetzt.

   5« Verwendung von 5-üydro3^piethyloxasolldte-2~oKS-eriTateii der allgemeinen Formel Z nach mindestens einem der Anspräche 1 bis 3 ale ArsneimittflwirkBtoff, insbesondere für Änti&epiressiv&s, niuskeXentspannende Büttel» Beruhigungsmittel, Sedatlva, Anaige- ' tika, krampflösende Mittel, (Anticon-guleiva), Antipyrathika , entatindungshemmende Mittel und Urlca·

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