DE2011333C3 - 5-Hydroxymethyl-oxazolidin-2-onderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel - Google Patents

Description

NH-CHv-CiIOH-CH₂OH (II)

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise unter der Einwirkung von Kohlensäureäthylester in Gegenwart einer Lösung von Natriummethylat in Methanol cyclisiert

4. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen, pharmakologisch verträglichen HilfssiolTen.

Die Erfindung betrifft 5-Hydroxymethyl-oxazolidin-2-on-derivate. ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel.

Gegenstand der Erfindung sind neue 5-Hydroxymethyl-oxazolidin-2-on-derivale der allgemeinen Formel I

CH, CH-CH₁OH

C)

(D

in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein l-Phenylaminopropan-2,3-diol der allgemeinen Formel II

> NH-Ch₂-CHOH-CH₂OH (1!)

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat. in an sich bekannter Weise unter der Einwirkung von Kohiensäureäthyiesier in Gegenwart einer Lösung von Natriummethylat in Methanol cyclisiert.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie weisen bei geringer Toxizität antidepressive, muskclentspannende (myorelaxante), analgetische, krampfhemmende bzw. -lösende, antipyretische und entzündungshemmende Wirkung sowie Wirkung als Urica auf. Die aus der DT-AS 11 09 691 bekannten Oxazolidon-(2)-derivate zeigen dagegen eine CNS-Depressionswirkung.

Die erfindungsuemäßen Verbindungen sind zur Behandlung von Depressionen und kombinierten depressiven und Angstneurosen indiziert. Sie besitzen gleichermaßen eine günstige Wirkung bei Schmerzkrämpfen oder Entzündungen mit oder ubne gleichzeitige Temperaturerhöhung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen insbesondere antidepressive Eigenschaften. Die Wirksamkeit dieser Verbindungen wurde daher mit der von zwei bekannten Antidepressiva (vgl. Merck-Index 1968. S. 64, 727) verglichen, nämlich mit Amitriplylin (Freinamen der WHO) (10,1l-Dihydro-N.N-dimethyl-5 H - dibenzo - (u,d) - cyclohcpten - 15,}· - propylamin) und Nialamid (Freinamen der WHO) (Isonicotinsäure -2-[2-(benzylcarbamoyl)-äthyl]-hydrazid). Der Vergleich erstreckt sich auf die antidepressiven Eigenschaften, die peripheren anticholinergischen Eigenschaften und die inhibierenden Eigenschaften der Monoamioxydase.

1. Antidepressive Eigenschaften

Die uniersuchten Verbindungen werden oral der Ratte verabreicht, die eine inlraperiloneale Rcserpininjektion erhalten hat, welche sich in einer palpebralen Plosis äußert.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengestellt.

Tabelle 1	D. U1,	Ver	Ver	Herab
		abreichte	abreichte	setzung
		Dosis	Dosis	der Ptosis
An ti reset pin-Eigenschaften				bei der
				Ratte
	ι mg kg	(mg'kg/	DL511	(%)
	p. o.)	p.o.)
Erfindungs-	keine	200	0.1	70
gemäße Ver	Sterb
bindungen.	lichkeit
R -	bei
H	1600
	150(1	100	0,07	75
	I 100	100	0,09	45
	1500	100	0,07	HO
m-F
P-Cl	270	50	0,2	25
m-CH,	K)(X)	100	0,1	35
Vergleichs
verbindungen
Amitriptylin
Nialamid

Aus dieser Tabelle geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen Antireserpineigenschaften besitzen, die denen der Vergleichsverbindungen deutlich überlegen sind.

Die eriindungsgemäßen Verbindungen bewirkiMi bei Verabreichung in einer Dosis, die weniger als ',,, der letalen Dusis entspricht, eine Senkung der p.ilpebralen Plosis bei der Ratte um über 45%. während die Vergleichsverbindungen, in einer Dosis über '/,,j der letalen Dosis verabreicht, nur eine Herabsetzung der Plosis um höchstens .55% erlauben.

11. Periphere antichoiinergische Eigenschaften

Die erlmdungsgemäßen Verbindungen, oral der Maus in einer Dosis von 200 mg/kg verabreicht. wirken der speichererzeugenden Wirkung des Tremorins, subcutan zu 20 mg/kg injiziert, nicht entgegen. Das unier den gleichen Vcrsuchsbedir.-gungen untersuchte Aniitripiylin set/l den durch Tremorin hervorgerufenen Speichelfluß nach Verabreichung einer Dosis von 14 mg/kg p. o. um 50% herab. Das Nialamid ist bei KM) mg/kg p.c. inaktiv.

111. Monoaminoxydase inhibierende Eigenschaften

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, oral der Maus in Dosen von 200 bis 400 mg/kg verabreicht, ändern den Spiegel der cerebralen, nepalischen und cardialen Monoaminoxydasen bei der Maus nicht.

Das Nialamid senkt diesen Spiegel nach Verabreichung einer Dosis von 20 mg/kg/p. o. um 95%, während das Aniitripiylin inaktiv bleibt.

Zusammenfassend ergibt sich aus diesen Untersuchungen folgendes:

1. Die erfindungsgemäßen Verbindungen üben Antireserpin-Wirkungen aus, die denen des Nialarnids und des Amitriptylins überlegen sind, wobei die Nachweise des Antagonismus des Reserpins als die besten Tests zur Auswahl von Antidnpressiva angesehen werden (vgl. G. Valet te, »Melhodes d'etude des psychotonkjues et des antidepres.seurs«, in G. VeIIu/. »Medicaments organiques de synthese«, Bd. 3 [1970]. S. 312, erschienen bei Massen).

2. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wie das Nialamid, aber im Gegensatz zum Ainitriplylin ohne periphere antichoiinergische Wirkungen, was von besonderem Interesse ist, da diese Effekte sich in der Humantherapie in einer gewissen Zahl sekundärer störender Effekte äußern, wie z. B. Trockenheit des

Tabelle!!

CH₂ CH-CH₂OH

Mundes und Verstopfung (vul. G. Valelte. a.a.O.. S. 28).

3 Die eriindungsgemäßen Verbindungen inhibieren

wie das Amiiriplylin, aber im Unterschied zum Nial-

"■ amid, nicht die Monoaminoxyüase. was sie besonders interessant macht, da die Verringerung des Spiegels der Monoaminoxydasen von neurologischen und cardiovaskuläiLn Störungen begleitet wird, wie z. B.

Schlaflosigkeit, rJyperrellexie und Hypotonie (vgl.

ίο C-. Va I el te. a.a.O., Seiten 179 ff.).

Die im Tierversuch erhaltenen experimentellen !•rucbnisse zeigen, daß die eriindungsgemäßen Verbindungen ausgeprägtere antidepressive Eigenschaften haben als das Amitriptylin und das Nialamid. ohne die unerwünschten Wirkungen zu besitzen, die entweder der peripheral anlicholinergischen Aktivität (Amitriptylin) oder der Aminoxydase-Aktiviiäl (Nialamid) zuzuschreiben sind.

Das Beispiel erläutert die Erfindung.

Beispiel
5-llydroxymethyl-3-(3-niethylphenyl)-')xazolidin-2-on

In eine Destillationsapparatur werden 45.4 g I-(3-Me!hylphenylamino)-propan-2.3-diol und NHg Kohlensäureäthylesler gegeben, dieses Gemisch wird allmählich auf i K) C erhitzt, so daß man eine Losing erhält, der dann 12 ml einer Lösung von 5% Natriummethylai in Methanol zugesetzt werden. 1 lierauf destilliert bei der Umsetzung gebildetes Äthanol ab. Schließlich entfernt man überschüssigen Kohlensäureäihylester durch Destillieren unter vermindertem Druck und kristallisiert den dabei erhaltenen Destillationsrückstand in Isopropyläther um.

Schmelzpunkt: 76 C.
Ausbeute: 70%.
Summenformel: C₁₁ H₁ ,NO.,.

Elemerilaranalyse:

Berechnet ... C 63.75. H 6,32, N 6.76:
gefunden ... C 63.70. H 6,43, N 6,78.

Die in der nachstehenden Tabelle I! aufgeführten Verbindungen werden analog dem vorstehenden Beispiel hergestellt.

-N

	Summenformel	Molekular	Snip.	Ausheule	Elementaranalyse	Il	N	gefunden	Il	N
		gewicht			berechnel	5,74	7.25	C	5,87	7,40
			I C)	l%l	C	4.77	6.63	62,20	4,92	6.79
H	Ci0H11 NO3	192,2	129	75	62,16	4,77	6,63	56,88	4.77	6.83
m-F	C10H10FNO.,	211,19	96	87	56.87	4,77	6,63	56,97	4,73	6,67
p-F	C10H10FNO.,	211,19	116	68	56.87	4.43	6,15	56,75	4,53	6.05
o-F	C10H10FNO.,	211,19	94	60	56,87	6.32	6,76	53,01	6.10	6.88
p-Cl	C10H10ClNO3	227,64	104	55	52.75	6,32	6,76	63.93	6,43	6,78
p-CH.,	C11H13NO3	207,22	145	66	63,75			63.70
m-CH,	C11H13NO3	207,22	76	70	63,75

Claims (3)

1. Patentansprüche:

   I. 5-Hydroxy met h; l-oxazolidin-2-on-derivate der allgemeinen Formel

   CH, ---CM CH₁OII

   -N O

   ji

   C)

   in der R ein Wasserstoff- oder Haiogenatom oder eine Methylgruppe ist.
2. 2. 5-Hydroxymeihy 1-3-1.^-methylphenyl)-oxazolidin-2-on.
3. 3. Verfahren zur Herstellung von 5-H>droxymetliyl-oxazolidin-2-oii-derivaten gemäß Anspruch !, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1 - Phenylaminopropan-2,3-dioi der allgemeinen Formel