DE19601264A1 - Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone - Google Patents

Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone

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DE19601264A1
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Martin Dr Ruppelt
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Rainer Dr Endermann
Hein-Peter Dr Kroll
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl- Oxazolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arznei­ mittel, insbesondere als antibakterielle Arzneimittel.
N-Aryloxazolidinone mit antibakterieller Wirkung sind beispielsweise aus den Publikationen EP 311 090 und US 4 705 799 bekannt. Außerdem sind 3-(Stick­ stoff-substituierte)phenyl-5-beta-amidomethyloxazolidin-2-one aus der EP 609 905 A1 bekannt.
Ferner sind unter anderem in der WO 93 08 179 A Oxazolidinonderivate mit einer Monoaminoxidase inhibitorischen Wirkung und in der EP 645 376 mit Wirkung als Adhäsionsrezeptor-Antagonisten publiziert.
Die vorliegende Erfindung betrifft Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl- Oxazolidinone der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für die SO₂-Gruppe steht,
und
D, E, G und L gleich oder verschieden sind und für mindestens ein Stickstoffatom oder für den Rest der Formel -CR² stehen,
worin
R² Wasserstoff, Cyano, Nitro, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Halogen oder eine Gruppe der Formel -NR³R⁴, -CO-NR⁵R⁶, -NR⁷-CO-R⁸ oder -S(O)aR⁹ bedeutet,
worin
R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R⁹ Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹ für Azido, Hydroxy oder für eine Gruppe der Formel -OR¹⁰, O-SO₂R¹¹ oder -NR¹²R¹³ steht,
worin
R¹⁰ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet,
R¹¹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffato­ men oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten, oder
R¹² oder R¹³ eine Gruppe der Formel -CO-R¹⁴, -CS-R¹⁴′, P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶) oder -SO₂-R¹⁷ bedeutet,
worin
R¹⁴ und R14′ gleich oder verschieden sind und Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyloxy oder Wasserstoff bedeuten, oder
R¹⁴ und R14′ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Cyano, Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
geradkettiges oder verzweigtes Thioalkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
eine Gruppe der Formel -NR¹⁸R¹⁹ bedeuten, worin
R¹⁸ und R¹⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
einen 5-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten,
R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen bedeuten,
R¹⁷ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen oder Phenyl bedeutet
und deren Salze.
Physiologisch unbedenkliche Salze der neuen Pyrido-annellierten Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineral­ säuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naph­ thalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsaure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronen­ säure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Als Salze können weiterhin Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethyl­ amin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydro­ abiethylamin, 1-Ephenamin oder Methyl-piperidin.
Als Salze können außerdem Reaktionsprodukte mit C₁-C₄-Alkylhalogeniden, ins­ besondere C₁-C₄-Alkyljodiden fungieren.
Hydroxyschutzgruppe im Rahmen der oben angegebenen Definition steht im allge­ meinen für eine Schutzgruppe aus der Reihe: Trimethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert.Butyl-dimethylsilyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, tert.Butyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyloxy­ carbonyl, Tetrahydropyranyl, Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, 2,2,2-Trichlorethoxy­ carbonyl, Methoxyethoxymethyl, [2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methyl, Benzoyl, 4- Methylbenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, 4-Fluorbenzoyl, 4-Chlorbenzoyl oder 4-Meth­ oxybenzoyl. Bevorzugt sind Acetyl, tert.Butyldimethylsilyl oder Tetrahydro­ pyranyl.
Aminoschutzgruppe im Rahmen der Erfindung sind die üblichen in der Peptid- Chemie verwendeten Aminoschutzgruppen.
Hierzu gehören bevorzugt: Benzyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert.Butoxy­ carbonyl, Allyloxycarbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Fluorenyl-9- methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, 2-Chloracetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl, 2,2,2-Tri­ chloracetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, Phthal­ imido, Isovaleroyl oder Benzyloxymethylen, 4-Nitrobenzyl, 2,4-Dinitrobenzyl, 4- Nitrophenyl, 4-Methoxyphenyl oder Triphenylmethyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Die Racem­ formen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die ste­ reoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für die -SO₂-Gruppe steht,
und
D, E, G und L gleich oder verschieden sind und für mindestens ein Stickstoffatom oder für den Rest der Formel -CR² stehen,
worin
R² Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh­ lenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
R für Azido, Hydroxy oder für eine Gruppe der Formel -OR¹⁰, O-SO₂R¹¹ oder -NR¹²R¹³ steht,
worin
R¹⁰ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
R¹¹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff­ atomen, Phenyl oder Toluolyl bedeutet,
R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweig­ tes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, tert.Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl bedeuten, oder
R¹² oder R¹³ eine Gruppe der Formel -CO-R¹⁴, -CS-R14′, P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶) oder -SO₂-R¹⁷ bedeutet,
worin
R¹⁴ und R14′ gleich oder verschieden sind und Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen, Phenyl, Benzyloxy oder Wasserstoff bedeuten, oder
R¹⁴ und R14′ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
geradkettiges oder verzweigtes Thioalkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
eine Gruppe der Formel -NR¹⁸R¹⁹ bedeuten,
worin
R¹⁸ und R¹⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
Isoxazolyl, Furyl, Thienyl, Pyrryl, Oxazolyl oder Imidazolyl bedeuten,
R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen bedeuten,
R¹⁷ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen oder Phenyl bedeutet
und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für die -SO₂-Gruppe steht, und
D, E, G und L gleich oder verschieden sind und für mindestens ein Stickstoffatom oder für den Rest der Formel -CR² stehen,
worin
R² Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Koh­ lenstoffatomen oder Fluor bedeutet,
R¹ für Azido, Hydroxy oder für eine Gruppe der Formel -OR¹⁰, O-SO₂R¹¹ oder -NR¹²R¹³ steht,
worin
R¹⁰ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
R¹¹ Methyl, Ethyl, Phenyl oder Toluolyl bedeutet,
R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoff­ atomen, tert.Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl bedeuten, oder
R¹² oder R¹³ eine Gruppe der Formel -CO-R¹⁴, -CS-R14′, P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶) oder -SO₂R¹⁷ bedeutet,
worin
R¹⁴ und R14′ gleich oder verschieden sind und Cyclopropyl, Cyclo­ butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Trifluorethyl oder gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoff­ atomen, Phenyl, Benzyloxy oder Wasserstoff bedeuten, oder
R¹⁴ und R14′ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Koh­ lenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
geradkettiges oder verzweigtes Thioalkyl- oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
eine Gruppe der Formel -NR¹⁸R¹⁹ bedeuten,
worin
R¹⁸ und R¹⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
Isoxazolyl, Furyl, Oxazolyl oder Imidazolyl bedeuten,
R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R¹⁷ Methyl oder Phenyl bedeutet
und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
der Oxazolidinonrest in der Position 2 am 5-Ring-Heterocyclus angebunden ist.
Außerdem wurden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) oder (III)
in welchen
A, D, E, G und L die oben angegebene Bedeutungen haben,
mit Lithiumbromid/(C₄H₉)₃ P(O) und Epoxiden der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
Q für C₁-C₆-Acyloxy steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base
umsetzt,
und im Fall R¹ = OH durch eine typische Esterverseifung oder durch eine typische Umesterung die Hydroxyfunktion freisetzt,
oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
A, D, E, G und L die oben angegebene Bedeutung haben
und
X für eine typische Schutzgruppe, vorzugsweise Benzyl steht,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base, beispielsweise Lithiumalkylen oder Lithium-N-alkyl- oder Lithium-N-silylalkylamiden, vorzugsweise N-Butyllithium, mit Epoxiden der allgemeinen Formel (IV) umsetzt,
oder
[C] im Fall R¹ = OH, zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (III) durch Abspaltung von Stickstoff in Alkoholen in die Verbindungen der allgemeinen Formel (Va)
in welcher
A, D, E, G und L die oben angegebene Bedeutung haben
und
Y für geradkettiges oder verzweigtes C₂-C₆-Alkyl, vorzugsweise n-Butyl steht,
überführt,
und in einem zweiten Schritt wie unter [A] beschrieben in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise Lithium-N-alkyl- oder N-Silylalkylamiden oder n-Butyllithium mit Epoxiden der allgemeinen Formel (IV) umsetzt,
oder
[D] Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
A, D, E, G und L die oben angegebene Bedeutung haben,
entweder direkt mit Säuren und Kohlensäurediethylester
umsetzt,
oder zunächst durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) mit Säuren die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
in welcher
A, D, E, G und L die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
und anschließend in Anwesenheit eines Hilfsmittels in inerten Lösemitteln cyclisiert,
oder
[E] zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
in welcher
A, D, E, G und L die oben angegebene Bedeutung haben,
durch Umsetzung mit (C₁-C₄)-Alkyl- oder Phenylsulfonsäurechloriden, die gegebenenfalls entsprechend substituiert sind, in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base in die entsprechenden Verbindungen der allge­ meinen Formel (Ib)
in welcher
A, D, E, G, L und R¹¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend mit Natriumazid in inerten Lösemitteln die Azide der allgemeinen Formel (Ic)
in welcher
A, D, E, G und L die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
in einem weiteren Schritt durch Umsetzung mit (C₁-C₄-O)₃-P oder PPh₃, vorzugsweise (CH₃O)₃P in inerten Lösemitteln und mit Säuren in die Amine der allgemeinen Formel (Id)
in welcher
A, D, E, G und L die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
und durch Umsetzung mit Acetanhydrid oder anderen Acylierungsmitteln der allgemeinen Formel (VIII)
R²⁰-CO-R¹⁴ (VIII)
in welcher
R¹⁴ die oben angegebene Bedeutung hat
und
R²⁰ für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder für den Rest -OCOR¹⁴
steht,
in inerten Lösemitteln die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ie)
in welcher
A, D, E, G, L und R¹⁴ die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
und im Fall R¹ = NR¹²-CS-R¹⁴ Verbindungen der allgemeinen Formel (Id)) mit Ethyldithiocarboxylaten und Triethylamin und im Fall R¹ = NR¹²-CS- NR¹⁸R¹⁹ mit Thioisocyanaten umsetzt,
und im Fall der S-Oxide eine Oxidation nach üblicher Methode durchführt,
und gegebenenfalls weitere Substituenten oder bereits vorhandene funk­ tionelle Gruppen nach üblichen Methoden, wie beispielsweise Alkylierung, Redoxreaktionen, Substitutionsreaktionen und/oder Verseifungen oder Ein- und Abbau von Schutzgruppen, einführt bzw. derivatisiert.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata bei­ spielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel eignen sich in Abhängigkeit von den einzelnen Verfahrensschritten die üblichen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopro­ panol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder tert.Butylmethylether, oder Ketone wie Aceton oder Butanon, oder Amide wie Dimethylformamid oder Hexamethyl-phosphorsäuretri­ amid, oder Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Benzol, Dichlorbenzol, Xylol oder Toluol, oder Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Essigester, oder Halogenkohlenwasser­ stoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff- oder Pyridin, Picolin oder N-Methylpiperidin. Ebenso können Gemische der genannten Löse­ mittel verwendet werden.
Als Basen eignen sich in Abhängigkeit von den einzelnen Verfahrensschritten die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali­ hydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Alkalialkoholate wie beispielsweise Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat, oder organische Amine wie Ethyldiisopropylamin, Triethylamin, Picolin, Pyridine oder N-Methylpiperidin, oder Amide wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid, oder Lithium-N-silylalkylamide, wie beispielsweise Lithium-N-(bis)triphenylsilyl­ amid oder Lithiumalkyle wie n-Butyllithium.
Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (III), (IV) und (Va) eingesetzt.
Alle Umsetzungen werden im allgemeinen bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Das Verfahren [A] erfolgt bevorzugt in Xylol oder Dichlorbenzol, gegebenenfalls in Gegenwart von Triethylamin, unter Rückfluß.
Die basenkatalysierte Umesterung wird mit einem der oben aufgeführten Alkohole, vorzugsweise Methanol, in einem Temperaturbereich von -10°C bis +40°C, vor­ zugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt.
Als Basen eignen sich im allgemeinen Natriumhydrogencarbonat, Natrium­ methanolat, Hydrazinhydrat, Kaliumcarbonat oder Caesiumcarbonat. Bevorzugt ist Caesiumcarbonat.
Das Verfahren [B] erfolgt in einem der oben aufgeführten Ether mit Lithium­ alkylverbindungen oder Lithium-N-silylamiden, wie beispielsweise n-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid oder Lithium-bistrimethylsilylamid, vorzugsweise in Tetra­ hydrofuran und Lithium-bis-trimethylsilylamid oder n-Butyllithium, in einem Temperaturbereich von -100°C bis +20°C, vorzugsweise von -75°C bis -40°C.
Für das Verfahren [C] eignen sich für den 1. Schritt vorzugsweise die oben aufgeführten Alkohole, im Falle der anschließenden Cyclisierung Tetrahydrofuran.
Als Basen für die Cyclisierung eignen sich vorzugsweise die oben aufgeführten Lithium-N-silylalkylverbindungen oder n-Butyllithium. Besonders bevorzugt ist n- Butyllithium.
Der erste Reaktionsschritt wird bei der Siedetemperatur des entsprechenden Alkohols, die Cyclisierung in einem Temperaturbereich von -70°C bis Raumtem­ peratur durchgeführt.
Die Cyclisierung [D] wird in Anwesenheit eines Hilfsmittels und/oder Anwe­ senheit einer Säure durchgeführt.
Als Säuren eignen sich im allgemeinen anorganische Säuren wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, oder organische Carbonsäuren mit 1-6 C-Atomen, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor und/oder Brom, wie beispielsweise Essigsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure oder Propionsäure, oder Sulfon­ säuren mit C₁-C₄-Alkylresten oder Arylresten wie beispielsweise Methan­ sulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure. Beson­ ders bevorzugt ist Salzsäure.
Die Säure wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis 2 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) eingesetzt.
Als Hilfsmittel eignen sich die üblichen Reagenzien wie Phosgen, Carbonyl­ diimidazol oder Kohlensäurediethylester oder Chlorameisensäuretrichlormethyl­ ester. Bevorzugt sind Carbonyldiimidazol, Kohlensäurediethylester oder Chlor­ ameisensäuretrichlormethylester.
Als Lösemittel eignen sich die oben aufgeführten Halogenkohlenwasserstoffe. Be­ vorzugt ist Methylenchlorid.
Die Cyclisierungen erfolgen im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis 100°C, vorzugsweise bei -20°C bis Raumtemperatur.
Die Acylierung [E] erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Ether oder Halogenkohlenwasserstoffen, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Methylen­ chlorid, in einem Temperaturbereich von -30°C bis 50°C, bevorzugt von -10°C bis Raumtemperatur.
Die Reduktionen erfolgen im allgemeinen mit Hydriden in inerten Lösemitteln oder mit Boranen, Diboranen oder ihren Komplexverbindungen.
Die Reduktionen können im allgemeinen durch Wasserstoff in Wasser oder in inerten organischen Lösemitteln wie Alkoholen, Ethern oder Halogenkohlen­ wasserstoffen, oder deren Gemischen, mit Katalysatoren wie Raney-Nickel, Palla­ dium, Palladium auf Tierkohle oder Platin, oder mit Hydriden oder Boranen in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators durch­ geführt werden.
Bevorzugt werden die Reduktionen mit Hydriden, wie komplexen Borhydriden oder Aluminiumhydriden sowie Boranen durchgeführt. Besonders bevorzugt wer­ den hierbei Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Li­ thiumaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid oder Boran-Tetrahydrofuran eingesetzt.
Die Reduktion der Azide [E] erfolgt mit (CH₃O)₃P und Salzsäure.
Die Reduktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -50°C bis zum jeweiligen Siedepunkt des Lösemittels, bevorzugt von -20°C bis +90°C.
Als Lösemittel eignen sich hierbei alle inerten organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alko­ hole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Diethyl­ ether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Diethylenglykoldi­ methylether oder Amide wie Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylform­ amid, oder Essigsäure. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden.
Die Abspaltung der Hydroxyschutzgruppen erfolgt im allgemeinen nach üblicher Methode, beispielsweise durch hydrogenolytische Spaltung der Benzylether in den oben aufgeführten inerten Lösemitteln in Anwesenheit eines Katalysators mit Wasserstoff-Gas.
Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe erfolgt im allgemeinen ebenfalls nach üblichen Methoden, und zwar wird vorzugsweise Boc mit Salzsäure in Dioxan, Fmoc mit Piperidin und Z mit HBr/HOAc oder durch Hydrogenolyse abgespalten.
Bevorzugt werden Redoxreaktionen, reduktive Aminierung, Umesterung und die Halogenisierung von Methylgruppen mit N-Bromsuccinimid (NBS) oder N-Chlor­ succinimid (NCS) aufgeführt, die im folgenden beispielhaft erläutert werden.
Als Lösemittel für die Alkylierung eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Koh­ lenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdöl­ fraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essig­ ester, oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Aceto­ nitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid.
Die Alkylierung wird in den oben aufgeführten Lösemitteln bei Temperaturen von 0°C bis +150°C, vorzugsweise bei Raumtemperaturen bis +100°C, bei Normal­ druck durchgeführt.
Die Amidierung und die Sulfoamidierung erfolgen im allgemeinen in inerten Löse­ mitteln in Anwesenheit einer Base und eines Dehydratisierungsmittels.
Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlor­ ethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Tetrahydrofuran. Ebenso ist es möglich, Ge­ mische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Dichlormethan und Tetrahydrofuran.
Als Basen für die Amidierung und die Sulfoamidierung eignen sich die üblichen basischen Verbindungen. Hierzu gehören vorzugsweise Alkali- und Erdalkali­ hydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Barium­ hydroxid, Alkalihydride wie Natriumhydrid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, oder Alkalialkoholate wie beispielsweise Na­ triummethanolat oder -ethanolat, Kaliummethanolat oder -ethanolat oder Kalium­ tert.buylat, oder organische Amine wie Benzyltrimethylammoniumhydroxid, Tetra­ butylammoniumhydroxid, Pyridin, Triethylamin oder N-Methylpiperidin.
Die Amidierung und die Sulfoamidierung werden im allgemeinen in einem Tempe­ raturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt bei 25°C bis 40°C, durchgeführt.
Die Amidierung und die Sulfoamidierung werden im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Bei der Durchführung der Amidierung und der Sulfoamidierung wird die Base im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 Mol, bevorzugt von l bis 1,5 Mol, bezo­ gen auf 1 Mol der jeweiligen Carbonsäure, eingesetzt.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich Carbodiimide wie beispielsweise Di­ isopropylcarbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N′-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimid­ azol oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sul­ fonat oder Propanphosphorsäureanhydrid oder Isobutylchloroformat oder Benzo­ triazolyloxy-tris-(dimethylamino)phosphonium-hexyfluorphophat oder Phosphon­ säurediphenylesteramid oder Methansulfonsäurechlorid, gegebenenfalls in Anwe­ senheit von Basen wie Triethylamin oder N-Ethylmorpholin oder N-Methylpiperi­ din oder 4-Dimethylaminopyridin.
Als Basen eignen sich für die Verseifung die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie bei spiels­ weise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbo­ nate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich für die Verseifung Wasser oder die für eine Verseifung üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Metha­ nol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Besonders bevorzugt werden Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol verwendet. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.
Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von +20°C bis +80°C durchgeführt.
Im allgemeinen wird die Verseifung bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten (z. B. von 0,5 bis 5 bar).
Bei der Durchführung der Verseifung wird die Base im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 Mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 Mol bezogen auf 1 Mol des Esters eingesetzt. Besonders bevorzugt verwendet man molare Mengen der Reak­ tanden.
Die Veresterung erfolgt im allgemeinen mit den entsprechenden Alkoholen in An­ wesenheit von Säuren, vorzugsweise Schwefelsäure, in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, vorzugsweise von 50°C bis 100°C und Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) und (VIII) sind bekannt oder können nach üblichen Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) sind größtenteils neu und können beispielsweise wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teilweise bekannt oder neu und können dann beispielsweise hergestellt werden, indem man die entsprechenden Amine mit Chlorameisensäuretrichlormethylester in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise Xylol bei Rückflußtemperatur umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind teilweise bekannt oder neu und können dann beispielsweise hergestellt werden, indem man ausgehend von den entsprechenden Carbonsäuren entweder mit Chlorameisensäureisobutylester / Aceton, Natriumazid/Wasser oder mit Diphenylphosphorylazid / Tetrahydrofuran oder mit Xylol oder Methylenchlorid in Gegenwart einer der oben angegebenen Basen, vorzugsweise Triethylamin, bei -10°C bis Raumtemperatur umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (V) und (Va) sind teilweise bekannt oder neu und können entweder durch Abspaltung von Stickstoff aus den entsprechenden Carbonsäureaziden und Umsetzung mit den entsprechenden Alko­ holen oder durch Umsetzung der entsprechenden Amine mit Chlorameisen­ säureestern, vorzugsweise Chlorameisensäurebenzylester in einem der oben aufge­ führten Lösemittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan, in einem Tempe­ raturbereich von -10°C bis 200°C, vorzugsweise von 0°C bis 150°C, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) sind neu und können beispiels­ weise wie unter [A], [B], [D] oder [E] beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib), (Ic), (Id) und (Ie) sind neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind größtenteils bekannt oder neu und können beispielsweise hergestellt werden, indem man ausgehend von den freien Aminen (Ia) entweder mit dem Acetonid von Glycerinaldehyd in Methanol und in Anwesenheit von Natriumacetat / Natriumcyanborhydrid oder von Natriumboranat und Methanol in einem Temperaturbereich von -20°C bis +40°C, bevorzugt von -10°C bis 20°C und Normaldruck umsetzt.
Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) wurden per Reihenverdünnungs­ verfahren auf Iso-Sensitest Agar (Oxoid) bestimmt. Für jede Prüfungssubstanz wurde eine Reihe von Agarplatten hergestellt, die abfallende Konzentrationen des Wirkstoffes enthielten. Die Agarplatten wurden mit einem Multipoint-Inokulator (Denley) beimpft. Zum Beimpfen wurden Übernachtkulturen der Erreger verwandt, die zuvor so verdünnt wurden, daß jeder Impfpunkt ca. 10⁴ koloniebildende Partikel enthielt. Die beimpften Agarplatten wurden bei 37°C bebrütet, und das Keimwachstum wurde nach ca. 20 Stunden abgelesen. Der MHK-Wert (µg/ml) gibt die niedrigste Wirkstoffkonzentration an, bei der mit bloßem Auge kein Wachstum zu erkennen war.
MHK-Werte (µg/ml)
Für schnellwachsende Mykobakterien wurde die MHK-Bestimmung in Anlehnung an die von Swenson beschriebene Methode der Bouillon-Mikrodilution durchge­ führt [vgl. J.M. Swenson, C. Thornberry, U.A. Silcox, Rapidly growing mycobacteria. Testing of susceptibility to 34 antimicrobial agents by broth microdilution. Antimicrobial Agents and Chemotherapy Vol, 22, 186-192 (1982)]. Abweichend davon war das mit 0,1 Vol.% Tween 80 versetzte Hirn-Herzextrakt Medium.
Die verwendeten Mykobakterienstämme wurden von der DSM (Dt. Sammlung von Mikroorganismen, Braunschweig) bezogen. Sie wurden in einer feuchten Kammer bei 37°C bebrütet.
Die MHK-Werte wurden nach 2-4 Tagen abgelesen, wenn die präparatfreien Kontrollen durch Wachstum trüb waren. Der MHK-Wert definiert sich als die niedrigste Präparatkonzentration, die makroskopisch sichtbares Wachstum völlig inhibiert.
MHK Werte (µg/ml): Mycobacterium smegmatis
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id) und (Ie) weisen bei geringer Toxizität ein breites antibakterielles Spektrum, speziell gegen gram-positive Bakterien, Haemophilus influenzae, anaerobe Keime und für schnellwachsende Mykobakterien auf. Diese Eigen­ schaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Human- und Tiermedizin.
Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen wie Mycoplasmen. Sie sind daher beson­ ders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infek­ tionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch solche Erreger hervor­ gerufen werden.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Her­ stellung dieser Zubereitungen.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vor­ handen sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfin­ dungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinär­ medizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körper­ gewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Er­ zielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Zweck der Erweiterung des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung zu erreichen auch mit anderen Antibiotika kombiniert werden.
Anhang zum experimentellen Teil Liste der verwendeten Laufmittelgemische zur Chromatographie
I. Dichlormethan : Methanol
II. Toluol : Ethylacetat
III. Acetonitril : Wasser
IV. Ethylacetat
V Petrolether : Ethylacetat
Abkürzungen
Z: Benzyloxycarbonyl
Boc: tert.Butyloxycarbonyl
DMF: Dimethylformamid
Ph: Phenyl
Me: Methyl
THF: Tetrahydrofuran
CDI: Carbonylimidazol
DCE: Dichlorethan
Ausgangsverbindungen Beispiel I (3-Amino-6-methyl-thieno[2,3-b]pyridin-2)-1-carbonsäuremethylester
45 g (295 mmol)) 2-Chlor-6-methylpyridin-3-carbonitril werden in 180 ml DMSO gelöst, mit 90 ml (649 mmol) Triethylamin und 28 ml (310 mmol) Mercapto­ essigsäuremethylester versetzt und 18 h bei 80°C verrührt. Man läßt auf Raumtem­ peratur kommen, kippt auf Eiswasser, saugt ab, wäscht den Rückstand mit Petrol­ ether nach und trocknet 5 h im Umlufttrockenofen bei 60°C.
Ausbeute: 63 g (96%)
MSE: 222 [M⁺, 100%]
¹H-NMR (D₆-DMSO, TMS): 8,4 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,83 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,26 (s, 2H); 3,8 (s, 3H); 2,58 (s, 3H).
Beispiel II (3-Amino-5-methyl-thieno[2,3-b]pyridin-2)-carbonsäuremethylester
37,5 g (250 mmol) 2-Mercapto-3-cyano-5-methylpyridin werden in 175 ml DMSO gelöst und mit 76 ml (550 mmol) Triethylamin versetzt. Zu der so erhaltenen Lösung tropft man innerhalb von 5 min 22 ml (250 mmol) Chloressigsäure­ methylester zu. Man verrührt 5 h bei 80°C, gibt auf Eiswasser, saugt vom ausge­ fallenen Feststoff ab, wäscht diesen mit Diethylether gut nach und trocknet im Umlufttrockenofen bei 50°C.
Ausbeute: 53,5 g (96%)
MSE: 222 [M⁺, 100%]
¹H-NMR (D₆-DMSO): 8,55 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 7,25 (s, 2H); 3,7 (s, 3H); 2,4 (s, 3H).
Beispiel III (6-Methyl-thieno[2,3-b]pyridin-2)-carbonsäuremethylester
209 ml Wasser werden vorsichtig mit 628 ml H₂SO₄ konz. versetzt, auf 0°C gekühlt und mit 62 g (279 mmol) der Verbindung aus Beispiel I versetzt. Nun wird eine Lösung von 61,5 g (894 mmol) Natriumnitrit in 280 ml Wasser so zuge­ tropft, daß die Innentemperatur der Reaktionslösung +5°C nicht übersteigt. Nach beendeter Zugabe wird 1 h bei 0°C nachgerührt. Die so erhaltene Reaktionslösung wird so in 1,675 l 50%ige Hyphophosphorsäure eingetragen, daß die Innentempe­ ratur nicht über +7°C ansteigt. Nach beendeter Zugabe läßt man 30 min bei 0°C nachrühren und hält über Nacht bei +4°C. Nun wird mit festem NaHCO₃ neutral gestellt (schäumt heftig) und vom ausgefallenen Feststoff abgesaugt. Der Rück­ stand wird in 2 l Aceton 10 min verrührt, abgesaugt und im Umlufttrockenofen bei 50°C getrocknet.
Ausbeute: 24,3 g (42%)
MSE: 207 [M⁺, 90%]
¹H-NMR (D₆-DMSO, TMS): 8,3 (d, J = 9 Hz, 1H); 8,15 (s, 1H); 7,4 (d, J = 9 Hz, 1H); 3,9 (d, 3H); 2,63 (s, 3H).
Beispiel IV 6-Methyl-thieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure
23 g (111 mmol) der Verbindung aus Beispiel III werden in 660 ml Ethanol ge­ löst, mit 93,5 g (1,66 mol) Kaliumhydroxid versetzt und 30 min am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird vom Niederschlag abgesaugt und dieser gut mit Ethanol nachgewaschen. Der Niederschlag wird in Wasser ge­ löst und mit Essigsäure auf pH 4 angesäuert. Von der ausgefallenen Säure wird abgesaugt, mit 2 l Petrolether nachgewaschen und im Umlufttrockenschrank bei 50°C getrocknet.
Ausbeute: 18,6 g (87%)
¹H-NMR (D₆-DMSO, TMS): 12,1 (s, 1H); 8,28 (d, J = 9 Hz, 1H); 8,05 (s, 1H); 7,39 (d, J = 9 Hz, 1H); 2,62 (s, 3H).
Analog den Vorschriften der Verbindungen I-IV werden die in der Tabelle I aufgeführten Verbindungen dargestellt:
Tabelle I
Beispiel VII 6-Methyl-thieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäureazid
18 g (93,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV werden in 180 ml Aceton gelöst und mit 15,4 ml (110 mmol) Triethylamin versetzt. Diese Reaktionsmischung wird auf -15°C gekühlt und langsam mit einer Lösung von 15,4 ml (121 mmol) Chlorameisensäureisobutylester in 77 ml Aceton versetzt, so daß die Innentempe­ ratur -5°C nicht übersteigt. Man rührt 2 h bei -10°C nach und tropft eine Lösung von 9 g (140 mmol) Natriumazid in Wasser zu, rührt 2 h bei 0°C nach, kippt auf 2,5 l Eiswasser, saugt vom ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht diesen mit Wasser gut nach und trocknet an der Luft.
Ausbeute: 18 g (89% d.Th.)
Beispiel VIII 2-Butyloxycarbonylamino-6-methyl-thieno[2,3-b]pyridin
18 g (82 mmol) der Verbindung aus Beispiel VII werden portionsweise in 390 ml siedendes Butanol eingetragen. Nach beendeter Zugabe wird 10 min unter Rück­ fluß nachgerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, eingeengt, in Diethylether ver­ rührt, abgesaugt und im Umlufttrockenofen bei 50°C getrocknet.
Ausbeute: 20,3 g (93%)
Smp.: 162°C
¹H-NMR (D₆-DMSO, TMS): 7,88 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,24 (d, J = 9 Hz, 1H); 6,75 (s, 1H); 4,18 (t, J = 7 Hz, 2H); 2,53 (s, 3H); 1,65 (g, J = 7 Hz, 2H); 1,39 (h, J = 7 Hz, 2H); 0,93 (t, J = 7 Hz, 3H).
Analog den Vorschriften der Verbindungen VII und VIII werden die in der Tabelle II aufgeführten Verbindungen dargestellt:
Tabelle II
Herstellungsbeispiele Beispiel 1 (5R)-3-[6-Methyl-pyrido[2,3-b]thienyl]-5-hydroxymethyl-oxazolidin-2--on
20,3 g (76,8 mmol) der Verbindung aus Beispiel VIII werden in 150 ml THF gelöst, mit 10 mg Benzylidenbenzylimin versetzt und auf -70°C gekühlt. Nun werden langsam ca. 31 ml 2,5 N-n-Butyllithium.-Lösung in Hexan bis zum Farbumschlag nach rot zugetropft. Anschließend werden 10,9 ml (76,8 mmol) (R)- Glycidylbutyrat zugetropft. Man läßt auf Raumtemperatur kommen, versetzt mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, rührt 30 min bei Raumtemperatur nach und saugt vom ausgefallenen Niederschlag ab. Der Rückstand wird mit wenig Wasser und mit viel Diethylether gewaschen und im Umlufttrockenofen bei 50°C ge­ trocknet.
Ausbeute: 19,7 g (97% d.Th.)
Smp.: 245°C n.Z.
Rf: 0,24 (I, 100 : 5)
MSE: 265 [(M+H)⁻, 100%]
¹H-NMR (D₆-DMSO, TMS): 7,95 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,25 (d, J= 9 Hz, 1H); 6,69 (s, 1H); 5,3 (s, 1H); 4,8-4,96 (m, 1H); 4,18 (t, J = 9,5 Hz, 1H); 3,93 (dd, J = 9,5 Hz, 6,5 Hz, 1H); 3,55-3,8 (m, 2H); 2,55 (s, 3H).
Analog Verbindung 1 wurden die in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen dargestellt:
Tabelle 1
Beispiel 4
(5R)-3-[6-Methyl-pyrido[2,3-b]thienyl]-5-methansulfonyloxymethyl-oxa-zolidin-2-on
Eine Lösung von 18,8 g (71 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 in 290 ml Pyridin wird auf 0°C gekühlt und langsam mit 11 ml (142 mmol) Methansulfon­ säurechlorid versetzt. Es wird 16 h bei 4°C gehalten und eingeengt. Der Rückstand wird in 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung verrührt, abgesaugt und mit Wasser und Diethylether nachgewaschen und im Umlufttrockenofen bei 50°C getrocknet.
Ausbeute: 23 g (95% d.Th.)
Rf = 0,47 (I, 100 : 5)
Beispiel 5 (5R)-3-[6-Methyl-pyrido[2,3-b]thienyl]-5-azido-methyl-oxazolidin-2-o-n
23 g (67,1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 werden in 160 ml DMF gelöst und mit 4,8 g (74 mmol) Natriumazid versetzt. Die so erhaltene Reaktionsmi­ schung wird 16 h bei 70°C verrührt. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen und kippt auf 2 l Eiswasser. Man saugt vom ausgefallenen Feststoff ab, wäscht mit Wasser und Petrolether nach und trocknet an der Luft.
Ausbeute: 17,9 g (92% d.Th.)
Rf: 0,31 (I, 100 : 2)
Smp.: 181°C u.Z.
MSE: 290 [(M+H)⁻; 100%]
¹H-NMR (D₆-DMSO, TMS): 7,96 (d, J) 9 Hz, 1H); 7,75 (d, J = 9 Hz, 1H); 6,72 (s, 1H); 4,98-5,12 (m, 1H); 4,24 (t, J = 9,5 Hz, 1H); 3,78-3,9 (m, 3H); 2,55 (s, 3H).
Analog den Vorschriften der Beispiele 4 und 5 werden die in der Tabelle 2 aufge­ führten Verbindungen dargestellt:
Tabelle 2
Beispiel 8 (5R)-3-[6-Methyl-pyrido[2,3-b]thienyl]-5-aminomethyl-oxazolidin-2-on- Hydrochlorid
5 g (17,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5 werden in 400 ml Ethanol gelöst, mit 500 mg 5%igem Palladium auf Aktivkohle versetzt und 16 h unter 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, engt ein, nimmt in Methylenchlorid auf und versetzt langsam mit 5 ml 4,5 N HCl in Ether. Man rührt 1 h bei Raumtemperatur nach, saugt ab und wäscht mit Ether nach. Der Rückstand wird bei 40°C im Umlufttrockenofen getrocknet.
Ausbeute: 5,74 g (98% d.Th.)
¹H-NMR (D₂O): 8,3 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,5 (d, J = 9 Hz, 1H); 6,78 (s, 1H); 5,11-5,27 (m, 1H); 4,37 (t, J = 9,5 Hz, 1H); 3,95 (dd, J = 9,5 Hz, J = 6,5 Hz, 1H); 3,30-3,5 (m, 2H); 2,65 (s, 3H).
Analog der Verbindung 8 werden die in der Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen dargestellt:
Tabelle 3
Beispiel 11 (5S)-3-[6-Methyl-pyrido[2,3-b]thienyl]-5-acetylaminomethyl-oxazolidi-n-2-on
1,5 g (4,1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 werden mit 1,14 ml (8,2 mmol) Triethylamin versetzt und in 8 ml Pyridin gelöst. Man kühlt die Reaktionslösung auf 0°C ab und tropft 0,73 ml (10,2 mmol) Acetylchlorid zu. Nach 4 Stunden bei 0°C wird mit 1 ml Methanol versetzt, eingeengt und an Kieselgel (Methylen­ chlorid : Methanol = 100 : 3) chromatographiert.
Ausbeute: 0,84 g (67%)
Smp.: 215°C u.Z.
Rf: 0,44 (I; 10 : 1)
MSE: 306 [(M+H)⁻; 100%]
¹H-NMR (D₆-DMSO, TMS) 8,3 (t, J = 6,5 Hz, 1H); 7,95 (d, J= 9 H, 1H); 7,25 (d, J = 9 Hz, 1H); 6,68 (s, 1H); 4,83-4,98 (m, 1H); 4,2 (t, J = 9,5 Hz, 1H); 3,83 (dd, J = 9,5 Hz, J = 6,5 Hz, 1H); 3,47 (t, J = 6 Hz, 2H); 2,55 (s, 3H); 1,85 (s, 3H).
Beispiel 12 (5S)-3-[6-Methyl-pyrido[2,3-b]thienyl]-5-thioacetylaminomethyl-oxazo-lidin-2-on
673 mg (2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 werden in 4 ml THF gelöst, mit 0,61 ml (4,4 mmol) Triethylamin und 0,26 ml (2,2 mmol) Ethyldithioacetat versetzt und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Man engt ein und chromato­ graphiert an Kieselgel (Methylenchlorid : Methanol = 100 : 1).
Ausbeute: 475 mg (74%)
Smp.: 202 u.Z.
Rf: 0,3 (I; 100 : 5)
MSE: 321 (M⁻, 20%)
¹H-NMR (D₆-DMSO, TMS): 10,45 (s, 1H); 7,95 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,25 (d, J = 9 Hz, 1H); 6,68 (s, 1H); 5,05-5,2 (m, 1H); 4,25 (t, J = 9,5 Hz, 1H); 3,98 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 3,9 (dd, J = 9,5 Hz, J = 6,5 Hz, 1H); 2,55 (s 3H); 2,43 (s, 3H).
Analog den Vorschriften der Beispiele 11 und 12 wurden die in Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen dargestellt:

Claims (8)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welcher
A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für die SO₂-Gruppe steht, und
D, E, G und L gleich oder verschieden sind und für mindestens ein Stickstoffatom oder für den Rest der Formel -CR² stehen,
worin
R² Wasserstoff, Cyano, Nitro, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Halogen oder eine Gruppe der Formel -NR³R⁴, -CO-NR⁵R⁶, -NR⁷-CO-R⁸ oder -S(O)aR⁹ bedeutet,
worin
R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen be­ deuten,
a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R⁹ Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹ für Azido, Hydroxy oder für eine Gruppe der Formel -OR¹⁰, O-SO₂R¹¹ oder -NR¹²R¹³ steht,
worin
R¹⁰ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlen­ stoffatomen oder eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet,
R¹¹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen substituiert ist,
R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten, oder
R¹² oder R¹³ eine Gruppe der Formel -CO-R¹⁴, -CS-R14′, P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶) oder -SO₂-R¹⁷ bedeutet,
worin
R¹⁴ und R¹⁴′ gleich oder verschieden sind und Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlen­ stoffatomen, Phenyl, Benzyloxy oder Wasserstoff bedeuten, oder
R¹⁴ und R14′ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Cyano, Halogen oder Trifluormethyl substi­ tuiert ist, oder geradkettiges oder verzweigtes Thioalkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
eine Gruppe der Formel -NR¹⁸R¹⁹ bedeuten,
worin
R¹⁸ und R¹⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen bedeuten, oder
einen 5-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten,
R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R¹⁷ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet
als reine Stereoisomere oder als Stereoisomerengemisch, und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für die -SO₂-Gruppe steht, und
D, E, G und L gleich oder verschieden sind und für mindestens ein Stickstoffatom oder für den Rest der Formel -CR² stehen,
worin
R² Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
R¹ für Azido, Hydroxy oder für eine Gruppe der Formel -OR¹⁰, O-SO₂R¹¹ oder -NR¹²R¹³ steht,
worin
R¹⁰ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen oder Benzyl bedeutet,
R¹¹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen, Phenyl oder Toluolyl bedeutet
R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Cyclopropyl, Cyclo­ pentyl, Cyclohexyl, Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, tert.Butoxycarbonyl oder Benzyloxy­ carbonyl bedeuten, oder
R¹² oder R¹³ eine Gruppe der Formel -CO-R¹⁴, -CS-R14′, P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶) oder -SO₂-R¹⁷ bedeutet,
worin
R¹⁴ und R¹⁴ gleich oder verschieden sind und Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyloxy oder Wasserstoff bedeuten, oder
R¹⁴ und R14, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
geradkettiges oder verzweigtes Thioalkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
eine Gruppe der Formel -NR¹⁸R¹⁹ bedeuten,
worin
R¹⁸ und R¹⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen bedeuten, oder
Isoxazolyl, Furyl, Thienyl, Pyrryl, Oxazolyl oder Imidazolyl bedeuten,
R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R¹⁷ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet
als reine Stereoisomere oder als Stereoisomerengemische, und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für die -SO₂-Gruppe steht, und
D, E, G und L gleich oder verschieden sind und für mindestens ein Stickstoffatom oder für den Rest der Formel -CR² stehen,
worin
R² Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Fluor bedeutet,
R¹ für Azido, Hydroxy oder für eine Gruppe der Formel -OR¹⁰, O-SO₂R¹¹ oder -NR¹²R¹³ steht,
worin
R¹⁰ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlen­ stoffatomen oder Benzyl bedeutet,
R¹¹ Methyl, Ethyl, Phenyl oder Toluolyl bedeutet,
R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Cyclopropyl, Cyclo­ pentyl, Cyclohexyl, Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, tert.Butoxycarbonyl oder Benzyloxy­ carbonyl bedeuten, oder
R¹² oder R¹³ eine Gruppe der Formel -CO-R¹⁴, -CS-R¹⁴′, P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶) oder -SO₂R¹⁷ bedeutet,
worin
R¹⁴ und R¹⁴′ gleich oder verschieden sind und Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Trifluorethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyloxy oder Wasserstoff bedeuten, oder
R¹⁴ und R¹⁴′ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
geradkettiges oder verzweigtes Thioalkyl- oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
eine Gruppe der Formel -NR¹⁸R¹⁹ bedeuten,
worin
R¹⁸ und R¹⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff­ atomen bedeuten, oder Isoxazolyl, Furyl, Oxazolyl oder Imidazolyl bedeuten,
R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R¹⁷ Methyl oder Phenyl bedeutet
als reine Stereoisomeren oder als Stereoisomerengemisch,
und deren Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher der Oxazolidinonrest in der Position 2 am 5-Ring-Heterocyclus angebun­ den ist als reine Stereoisomere oder als Stereoisomerengemisch, und deren Salze.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) oder (III) in welchen
A, D, E, G und L die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit Lithiumbromid/(C₄H₉)₃ P(O) und Epoxiden der allgemeinen Formel (IV) in welcher
Q für C₁-C₆-Acyloxy steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base
umsetzt,
und im Fall R¹ = OH durch eine typische Esterverseifung oder durch eine typische Umesterung die Hydroxyfunktion freisetzt,
oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (V) in welcher
A, D, E, G und L die oben angegebene Bedeutung haben
und
X für eine typische Schutzgruppe steht,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base mit Epoxiden der allgemeinen Formel (IV) umsetzt,
oder
[C] im Fall R¹ = OH, zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (III) durch Abspaltung von Stickstoff in Alkoholen in die Verbindungen der allgemeinen Formel (Va) in welcher
A, D, E, G und L die oben angegebene Bedeutung haben und
Y für geradkettiges oder verzweigtes C₂-C₆-Alkyl steht,
überführt,
und in einem zweiten Schritt wie unter [A] beschrieben in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base mit Epoxiden der allgemeinen Formel (IV) umsetzt,
oder
[D] Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) in welcher
A, D, E, G und L die oben angegebene Bedeutung haben,
entweder direkt mit Säuren und Kohlensäurediethylester
umsetzt,
oder zunächst durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) mit Säuren die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) in welcher
A, D, E, G und L die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
und anschließend in Anwesenheit eines Hilfsmittels in inerten Löse­ mitteln cyclisiert,
oder
[E] zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) in welcher
A, D, E, G und L die oben angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzung mit (C₁-C₄)-Alkyl- oder Phenylsulfonsäure­ chloriden, die gegebenenfalls entsprechend substituiert sind, in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base in die ent­ sprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) in welcher
A, D, E, G und L die oben angegebene Bedeutung haben und
R¹¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
überführt,
anschließend mit Natriumazid in inerten Lösemitteln die Azide der allgemeinen Formel (Ic) in welcher
A, D, E, G und L die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
in einem weiteren Schritt durch Umsetzung mit (C₁-C₄-O)₃-P oder PPh₃ in inerten Lösemitteln und mit Säuren in die Amine der allge­ meinen Formel (Id) in welcher
A, D, E, G und L die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
und durch Umsetzung mit Acetanhydrid oder anderen Acylierungs­ mitteln der allgemeinen Formel (VIII)R²⁰-CO-R¹⁴ (VIII)in welcher
R¹⁴ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat
und
R²⁰ für Halogen oder für den Rest -OCOR¹⁴ steht,
in inerten Lösemitteln die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ie) in welcher
A, D, E, G, L und R¹⁴ die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
und im Fall R¹ = NR¹²-CS-R14′ Verbindungen der allgemeinen Formel (Id) mit Ethyldithiocarboxylaten und Triethylamin und im Fall R¹ = NR¹²-CS-NR¹⁸R¹⁹ mit Thioisocyanaten umsetzt,
und im Fall der S-Oxide eine Oxidation nach üblicher Methode durchführt,
und gegebenenfalls weitere Substituenten oder bereits vorhandene funktionelle Gruppen nach üblichen Methoden, wie beispielsweise Alkylierung, Redoxreaktionen, Substitutionsreaktionen und/oder Verseifungen oder Ein- und Abbau von Schutzgruppen, einführt bzw. derivatisiert,
und gegebenenfalls nach üblichen Methoden die Stereoisomeren trennt.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
7. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln.
8. Arzneimittel enthaltend Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4.
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