JP4402175B2 - ５−ｈｔ２ａ拮抗剤としてのオキサゾリジン類 - Google Patents
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Description
本発明は式Ｉ
［式中、Ｒ1は、Ｈ、ＣＮ、Ｈａｌ又はＯＡであり、
Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ互いに独立してＨ、ＣＮ、Ｈａｌ又はＯＡであり、
Ｒ2及びＲ3は、一緒になってメチレンジオキシであってもよく、
Ａは、Ｈ、ＣＦ3、又は１個から６個のＣ原子をもつアルキル、そして
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである］の化合物及びそれらの塩に関する。
中枢神経系に作用のある５−［（２−オキソベンズイミダゾリン−１−イル）ピペリジノメチル］オキサゾリジン−２−オン類が、例えばＥＰ ０ ４４３ １９７に開示されている。インドールアルキル基によってＮアルキル化されたインドールピペリジンが、例えばＥＰ ０ ６８３ １６に記載されている。３−フェニル−５−［（４−Ｒ−Ｘ−ピペリジノ）アルキル］オキサゾリジン−２−オン誘導体であって、Ｒはフェニルであり、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ2−であり、そして中枢神経系に作用のあるものが、例えばＥＰ ０ ６３５ ５０５に開示されている。三環性基と中枢神経系への作用をもつインドールピペリジン誘導体が、例えばＥＰ ０ ７２２ ９４２に記載されている。セロトニン伝達およびドパミン伝達への作用そして５−ＨＴ再取り込みへの阻害作用をもつ４−アリール−１−（インダン−，ジヒドロベンゾフラン−またはジヒドロベンゾチオフェンメチル）ピペリジン誘導体が、例えばＷＯ ９５／３３７２１に記載されている。
本発明は、価値ある性質、特に医薬品を生産するために使用できる性質をもつ新規化合物を発見するという目的に基ずくものであった。
式Ｉの化合物およびそれらの塩は、十分許容性がありながら、セロトニン伝達およびドパミン伝達の両方に影響することにより、中枢神経系への作用、特にドパミン拮抗作用および５−ＨＴ再取り込み阻害作用を示すので、特に価値ある薬理学的性質を有することが見い出された。特に、それらは５−ＨＴ1Aおよび／または５−ＨＴ2Aへの親和性を有する。
式Ｉの化合物は、海馬受容体へのトリチウム化セロトニン受容体リガンドの結合を阻害し（Ｃｏｓｓｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４０（１９８７），１４３−１５５）、およびシナプトソームのセロトニン再取り込みを阻害する（Ｓｈｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２３（１９７８），１８６３−１８７０）。特に、それらは５−ＨＴ2AおよびＤ2受容体に結合する。さらに、線条体におけるＤＯＰＡ蓄積の変化および縫線核における５−ＨＰＴ蓄積の変化が起る（Ｓｅｙｆｒｉｅｄ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１６０，（１９８９）３１−４１）。５−ＨＴ1A拮抗作用が、例えば、モルモット回腸の電気的に誘発された収縮における８−ＯＨ−ＤＰＡＴによって起される廃止の阻害によってインヴィトロで見つけられている（Ｆｏｚａｒｄ ａｎｄ Ｋｉｌｂｉｎｇｅｒ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８６（１９８５）６０１Ｐ）。５−ＨＴ1A拮抗作用が、８−ＯＨ−ＤＰＡＴによって減少させられる５−ＨＰＴ蓄積の阻害によってエクスヴィボ（ｅｘ ｖｉｖｏ）で見つけられている（Ｓｅｙｆｒｉｅｄ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１６０，（１９８９）３１−４１）。
セロトニン再取り込みのエクスヴィボ阻害が、シナプトソームの取り込み阻害（Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．８，（１９９３），２３−３３）およびｐ−クロロアンフェタミン拮抗（Ｆｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２１２（１９８０），１１５−１１９）によって見つけられている。薬理試験を、さらにＷＯ ９５／３３７２１に記載されている方法に類似して行うことができる。
式Ｉの化合物は、従って中枢神経系機能障害を治療するための獣医薬およびヒト医薬共に適している。それらは、卒中および脳虚血等の脳梗塞（ａｐｏｐｌｅｘｉａ ｃｅｒｅｂｒｉ）の後遺症の予防および抑制、神経遮断薬の錐体外路系運動障害およびパーキンソン氏病の治療のために使用できる。しかし、それらは、抗不安薬、抗うつ薬、抗精神薬に対し、および／または強迫性障害（ＯＣＤ）、不安状態、パニック発作、うつ病、精神病、精神分裂病、妄想性強迫観念症、アルツハイマー病、片頭痛、食欲不振症、睡眠障害、遅発性ジスキネジア、学習障害、年齢に関連した記憶障害、大食病のような摂食障害、精神活性物質の乱用および／または性機能障害の治療のための医薬的に活性な物質として、特に適する。
式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容される酸付加塩は、従って抗不安薬、抗うつ薬、抗精神薬、神経遮断薬および／または抗高血圧薬、そして強迫性障害、大食病のような摂食障害、遅発性ジスキネジア、学習障害および年齢に関連した記憶障害に有利にはたらくための医薬活性物質として使用できる。それらは、さらに他の医薬活性物質を製造するための中間体として用いることができる。
本発明は従って、式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容できる酸付加塩に関する。
本発明は、従って式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の製造方法、即ち、
ａ） 式ＩＩ
［式中、Ｒ1は、請求項１において述べられる意味を有し、ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又は遊離のＯＨ基又は反応機能的に修飾されたＯＨ基である］の化合物を、式ＩＩＩ
［式中、Ｒ2及びＲ3は、請求項１に与えられる意味を有する］の化合物と反応させるか、又は
ｂ） 式ＩＶ
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１に与えられる意味を有する］の化合物を、
式Ｖ
［式中、Ｌ及びＬ′は、それぞれ互いに独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又は遊離のＯＨ基又は反応機能的に修飾されたＯＨ基である］の化合物と反応させるか、又は
ｃ） 式ＶＩ
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１に述べられた意味を有する］の化合物を水素添加する、
及び／又は式Ｉの塩基性化合物を酸と処理してその塩に変換することを特徴とする、式Ｉの化合物の製造方法に関する。
前記及び後記において、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＬは、特段断りがなければ、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶに述べられた意味を有する。
本発明は、同様に、５−ＨＴ1A−および５−ＨＴ2A−拮抗作用および５−ＨＴ再取り込み阻害作用をもつ式Ｉの医薬品およびそれらの生理学的に許容できる塩に関する。
本発明は、請求項１に記載の式Ｉの化合物およびそれらのエナンチオマーおよびそれらの塩に関する。
例えば、Ａのように１度以上おきる全ての基について、それらの意味は互いに独立していることになる。
アルキルは、１個から１０個のＣ原子、好ましくは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する。アルキルは、従って、特に例えば、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、またペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチルまたは３−メチルブチル，１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピルまたは２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチルまたは４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチルまたは３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチルまたは２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピルまたは１，２，２−トリメチルプロピル、またフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリクロロエチルまたはペンタフルオロエチルである。
Ａ−Ｏは、ヒドロキシルまたはアルコキシ、特に例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブチルオキシである。
式Ｉの化合物およびそれらを製造するための原料はさらに、文献［例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ］のような標準的な出版物］に記載されているそれ自体公知の方法により、具体的には、公知で上記反応に対して適当な反応条件下に製造される。さらに、それ自体公知でここでは詳しく述べられていない変法を利用することもできる。
式ＩＩの化合物のＬ、そして式Ｖの化合物のＬおよびＬ′は、各々の場合互いに独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は遊離のＯＨ基又は反応性エステル化ＯＨ基である。
もし、Ｌが反応性エステル化ＯＨ基であるならば、これは好ましくは、トリクロロメトキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシ等のアルコキシ、さらにフェノキシ、１個から６個のＣ原子をもつアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシ）または６個から１０個のＣ原子をもつアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルスルホニルオキシまたはｐ−トリルスルホニルオキシ、また２−ナフタレンスルホニルオキシ）である。特に式Ｖの化合物のＬは、Ｃｌ、１−イミダゾリル、エトキシ、トリクロロメトキシ、フェノキシまたはニトロフェノキシである。
原料は、必要により、それらを反応混合物から単離しないが、直ちにさらに反応させて式Ｉの化合物を与えるように、インシチィウ（ｉｎ ｓｉｔｕ）で生成することもできる。他方、反応を段階的に行うことは可能である。
式Ｉの化合物は、好ましくは式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応することにより得ることができる。
式ＩＩおよびＩＩＩの原料のいくつかは公知である。それらが知られていない場合は、それらをそれ自体公知の方法で製造できる。
式ＩＩの１級アルコールは、例えば対応するカルボン酸またはそれらのエステルを還元することにより得ることができる。塩化チオニル、臭化水素、三臭化リンまたは類似ハロゲン化化合物での処理が、式ＩＩの対応するハロゲン化物を与える。
式ＩＩＩの３−（４−ピペリジル）インドールは、例えば、４−ピペリドンをインドールまたは対応するＲ2−および／またはＲ3−置換誘導体と反応させ、次いで酸処理および水素化によって製造できる。
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応は、通常不活性溶媒中、酸結合剤、好ましくはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの別の弱酸塩の存在下に行われる。トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、またはキノリン等の有機塩基の添加も有用であろう。反応時間は、用いられる条件により、数分から１４日の間であり、反応温度は、約０°と１５０°の間であり、通常２０°と１３０°の間である。
適当な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の炭化水素、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタン等の塩素化炭化水素、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン等のエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテルまたはエチレングリコールモノエチルエーテル（メチルグリコールまたはエチルグリコール）等のグリコールエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリーム）、アセトンまたはブタノン等のケトン、アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のアミド、アセトニトリル等のニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド、二硫化炭素、ギ酸または酢酸等のカルボン酸、ニトロメタンまたはニトロベンゼン等のニトロ化合物、酢酸エチル等のエステル、または述べられた溶媒の混合物である。
式Ｉの化合物はさらに、式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物と反応することにより好ましく得ることができる。式Ｖの適当且つ好ましい化合物は、炭酸ジメチル、炭酸ジトリクロロメチルまたは炭酸ジエチル等の炭酸ジアルキル、またはクロロギ酸メチルまたはクロロギ酸エチル等のクロロギ酸エステル、Ｎ，Ｎ′−カルボニルイミダゾールまたはホスゲンである。
式ＩＶおよびのＶのいくつかの原料は知られている。それらが知られていないならば、それらはそれ自体公知の方法で製造できる。反応は溶媒中、上記の温度で起る。
式ＶＩの化合物を、さらに還元によって式Ｉの化合物へ変換できる。これは好ましくは、例えば、活性炭上のパラジウムと水素の触媒水素化によって行われる。
式ＶＩのいくつかの原料は知られている。それらが知られていないならば、それらはそれ自体公知の方法で製造できる。還元は溶媒中、上記の温度で起る。
さらに、Ｒ1がＯＨである式Ｉの化合物を、アルキル化によってＲ2がアルコキシである式Ｉのエーテル化合物へ変換することができる。
式Ｉの塩基は、酸と、例えばエタノール等の不活性溶媒中酸および塩基の等量を反応させ、次いで蒸発させることによって、その酸付加塩へ変換できる。この反応に特に適当な酸は、生理学的に許容できる塩を与えるものである。従って、無機酸、例えば、硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、オルトリン酸等のリン酸、スルファミン酸、また有機酸、特に、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸およびナフタレンジスルホン酸、およびラウリルスルホン酸等の脂肪族、脂環式、芳香族脂式、芳香族または複素環式モノ塩基性カルボン酸または多塩基性カルボン酸、スルホン酸またはスルフリル酸を用いることができる。
本発明による式Ｉの化合物は、それらの分子構造のために、キラルであることができ、２つの鏡像異性型で存在してもよい。それらは、従ってラセミ型または光学活性型で存在してもよい。
本発明による化合物のラセミ体および立体異性体は、医薬活性が異なるから、鏡像異性体を使用することが望ましいであろう。これらの場合、最終製造物または他に中間体を、当業者に知られている化学的または物理的操作により鏡像異性化合物へ分画するか、またはそれとして合成に用いることが可能である。
ラセミのアミンの場合、ジアステレオマーを、光学活性分離剤との反応の混合物から生成する。適当な分離剤の例は、ＲまたはＳ型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適当なＮ−保護アミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）または種々の光学活性カンファースルホン酸のＲまたはＳ型等の光学活性酸である。光学活性分離剤（例えば、シリカゲルに固定化されたジニトロベンゾイルフェニルグリシン、セルローストリアセテートまたは炭水化物の他の誘導体、またはキラルに誘導されたメタクリレートポリマー）用いるクロマトグラフィーによって鏡像異性体を分離することも有利である。この目的のための適当な移動相は、例えば８２：１５：３の比のヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリル等の水性またはアルコール性溶媒混合物である。
生理学的に許容できない酸、例えばピクリン酸との塩は、式Ｉの化合物を単離したり、および／または精製するために使用できる。
本発明は、さらに式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩の、特に非化学方法による医薬組成物の製造ための使用に関する。この目的のため、それらは、少なくとも１つの固体または液体および／または半固体の賦形剤または補助剤と一緒に、そして適宜１つまたは２つ以上の活性成分と組み合わせて、適当な投薬剤形に変換することができる。
本発明はさらに、少なくとも１つの式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩の１つを含む医薬組成物に関する。
組成物は、ヒトまたは動物の臨床における医薬品として使用することができる。適当な賦形剤は、経腸（例えば経口）、非経腸または局所投与に適し、この新規化合物と反応しない有機物質または無機物質であり、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、乳糖またはデンプンのような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはペトロラタムである。経口投与には、特に、錠剤、ピル剤、被覆錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、シロップ剤またはドロップ剤、直腸投与には座剤、非経腸投与には溶液剤、好ましくは油性または水性溶液剤であり、また懸濁剤、乳剤または埋め込み剤、局所投与には軟膏剤、クリーム剤または振りかける粉剤が使用される。本新規化合物はまた、凍結乾燥され、得られた該凍結乾燥体は、例えば注射剤の製造に使用できる。上述の組成物はまた、滅菌することができ、および／または滑沢剤、保存料、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤、着色料、矯味剤および／またはいくつかの他の活性成分、例えば１または２以上のビタミンを含んでいてもよい。
本発明に記載の式Ｉの化合物は通常、述べらている適応症の他の市販製品（例えば、イミプラミン、フルオキセチン、クロミプラミン）と同様にして、好ましくは、用量単位当たり０．１−５００ｍｇ、特に５−３００ｍｇの用量で投与される。１日用量は、好ましくは約０．０１−２５０ｍｇ／ｋｇ体重、特に０．０２−１００ｍｇ／ｋｇ体重である。
しかし、個々の患者に対する具体的な用量は、様々の因子、例えば用いられる具体的化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性、食事、投与の時間および経路、排泄速度、医薬活性成分の組み合わせ、そして治療の対象である問題の疾患の重症度による。経口投与が好ましい。
全ての温度は、前記および後記において、℃を意味する。以下の実施例で、“通常の処理”とは、必要であれば水を加え、最終製造物の構成によって、必要であれば２〜１０の値にｐＨを調節し、抽出を酢酸エチルまたはジクロロメタンで行い、そして有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、留去してシリカゲルクロマトにより精製し、また下記の異性体の分離、および／または結晶化することを意味する。シリカゲル上のＲｆ値；移動相：酢酸エチル：メタノール ９：１。
実施例１
アセトニトリル中の５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−メトキシフェニルオキサゾリジン−２−オン［２，３−エポキシプロパノールをＮ−ベンジル−ｐ−メトキシアニリンと反応し、１−（Ｎ−ベンジル−ｐ−メトキシアニリノ）プロパン−２，３−ジオールを与え、水素化で１−ｐ−メトキシアニリノプロパン−２，３−ジオールを与え、炭酸ジエチルと反応して、５−ヒドロキシメチル−３−ｐ−メトキシフェニルオキサゾリジン−２−オンを与え、そしてＣＨ3ＳＯ2Ｃｌと反応して得られる］の溶液を、当モル量の４−（３−インドリル）ピペリジン（“Ａ”）、ヨウ化カリウムおよび炭酸カリウムと混合し、１６時間加熱環流し、次いで通常の処理に付す。これにより、
３−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、ｍ．ｐ．１５１−１５３°を生じる。
“Ａ”の同様の反応は、
（５Ｓ）−５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−メトキシフェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、
（５Ｓ）−（−）３−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩、ｍ．ｐ．２３４−２３６°、αD 20−５６°（ｃ＝１、メタノール）を生じ；
（５Ｓ）−５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−クロロフェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、
（５Ｓ）−（−）３−（４−クロロフェニル）−５−［４−（３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、ｍ．ｐ．１８８−１８９°、αD 20−２８°（ｃ＝１、ＤＭＳＯ）；塩酸塩、ｍ．ｐ．２６０−２６３°を生じ；
５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−シアノフェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、
３−（４−シアノフェニル）−５−［４−（３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オンを生じ；
５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−フェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、
３−フェニル−５−［４−（３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オンを生じ；
５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−フルオロフェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、
３−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オンを生じる。
４−（５Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−７−イル）ピペリジン（“Ｂ”）の同様の反応は、
（５Ｓ）−５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−メトキシフェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、
（５Ｓ）−（−）３−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（５Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−７−イル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩、ｍ．ｐ．２３２−２３４°、αD 20−５０．５°（ｃ＝１、メタノール）を生じ；
（５Ｓ）−５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−クロロフェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、
（５Ｓ）−（−）３−（４−クロロフェニル）−５−［４−（５Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−７−イル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オンを生じる。
４−（５−フルオロ−３−インドリル）ピペリジン（“Ｃ”）の同様の反応は、
（５Ｓ）−５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−メトキシフェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、
（５Ｓ）−（−）３−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（５−フルオロ−３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩、ｍ．ｐ．２３３−２３４°、αD 20−５８．５°（ｃ＝１、ＤＭＳＯ）を生じ；
５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−シアノフェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、
３−（４−シアノフェニル）−５−［４−（５−フルオロ−３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩、ｍ．ｐ．２９０−２９２°を生じ；
（５Ｓ）−５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−シアノフェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、
（５Ｓ）−（−）３−（４−シアノフェニル）−５−［４−（５−フルオロ−３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩、ｍ．ｐ．２０３−２０４°、αD 20−３６．５°（ｃ＝１、ＤＭＳＯ）を生じ；
（５Ｒ）−５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−シアノフェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、
（５Ｒ）−（＋）３−（４−シアノフェニル）−５−［４−（５−フルオロ−３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩、ｍ．ｐ．２８６−２８７°、αD 20＋４１．５°（ｃ＝１、ＤＭＳＯ）を生じる。
４−（５−シアノ−３−インドリル）ピペリジン（“Ｄ”）の同様の反応は、
５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−シアノフェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、
３−（４−シアノフェニル）−５−［４−（５−シアノ−３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩、ｍ．ｐ．２９０°を生じ；
（５Ｓ）−５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−フルオロフェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、
（５Ｓ）−（−）−３−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（５−シアノ−３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩、ｍ．ｐ．２５２−２５３°を生じ；
（５Ｓ）−５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−シアノフェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、
（５Ｓ）−（−）−３−（４−シアノフェニル）−５−［４−（５−シアノ−３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩、ｍ．ｐ．２７０−２７１°、αD 20−３８．７°（ｃ＝１、ＤＭＳＯ）を生じ；
（５Ｒ）−５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−シアノフェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、
（５Ｒ）−（＋）−３−（４−シアノフェニル）−５−［４−（５−シアノ−３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩、ｍ．ｐ．２７０−２７２°、αD 20＋３７．７°（ｃ＝１、ＤＭＳＯ）を生じ；
５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−フルオロフェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、
３−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（５−シアノ−３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩、ｍ．ｐ．２６４−２６８°を生じ；
５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−フェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、
３−フェニル−５−［４−（５−シアノ−３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩水和物、ｍ．ｐ．１８３−１８５°を生じ；
（５Ｒ）−５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−フルオロフェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、
（５Ｒ）−（＋）−３−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（５−シアノ−３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩、ｍ．ｐ．１８４−１８８°、αD 20＋２７．２°（ｃ＝１、ＤＭＳＯ）を生じる。
４−（６−フルオロ−３−インドリル）ピペリジン（“Ｅ”）の同様の反応は、
（５Ｓ）−５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−シアノフェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、
（５Ｓ）−（−）−３−（４−シアノフェニル）−５−［４−（６−フルオロ−３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩、ｍ．ｐ．２８７−２８８°、αD 20−３８．４°（ｃ＝１、ＤＭＳＯ）を生じ；
５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−フルオロフェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、
３−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（６−フルオロ−３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩、ｍ．ｐ．２５７−２５９°を生じ；
（５Ｒ）−５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−シアノフェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、
（５Ｒ）−（＋）−３−（４−シアノフェニル）−５−［４−（６−フルオロ−３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩、ｍ．ｐ．２８８−２９０°、αD 20＋３８．８°（ｃ＝１、ＤＭＳＯ）を生じ；
５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−フェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、
３−フェニル−５−［４−（６−フルオロ−３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩、ｍ．ｐ．２３４−２３６°を生じる。
実施例２
ジクロロメタン中の１−［４−（３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］−３−（４−メトキシアニリノ）−２−プロパノールの溶液を、炭酸ジトリクロロメチルの当モル量と混合し、５時間撹拌する。通常の処理が、３−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、ｍ．ｐ．１５１−１５３°を生じる。
実施例３
パラジウム（活性炭上１０％）の存在下、メタノールの５−［４−（３−インドリル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−３−（４−メトキシフェニル）オキサゾリジン−２−オン［３−（４−メトキシフェニル）−５−［４−オキソ−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オンをインドールと反応して製造される３−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−インドリル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オンの脱水によって得られる］溶液に水素を１時間通じる。触媒を除き、通常の処理が、３−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、ｍ．ｐ．１５１−１５３°を生じる。
次の実施例は医薬組成物に関するものである。
実施例Ａ： バイアル剤
２回蒸留水３リットル中の式Ｉの活性物質１００ｇおよび重リン酸ソーダ５ｇの溶液を２Ｎ塩酸によりｐＨ６．５に調節し、濾過により滅菌し、バイアルに充填し、無菌条件下に凍結乾燥し、無菌的に封をする。各バイアルは５ｍｇの活性物質を含有する。
実施例Ｂ： 座剤
式Ｉの活性物質２０ｇ、大豆レシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇを混合したものを溶かし、型にながし、そして冷やす。各座剤は２０ｍｇの活性物質を含有する。
実施例Ｃ： 溶液剤
式Ｉの活性物質１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4２Ｈ2Ｏ ９．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4１２Ｈ2Ｏ ２８．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇを２回蒸留水９４０ｍｌに溶かす。ｐＨを６．８に調節し、溶液を１リットルとし、照射によって滅菌する。
実施例Ｄ： 軟膏剤
式Ｉの活性物質５００ｍｇを無菌条件下にペトロラタム９９．５ｇと混合する。
実施例Ｅ： 錠剤
式Ｉの活性物質１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、ポテト澱粉１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、各錠剤が１０ｍｇの活性物質を含有するような通常の方法で錠剤に圧縮する。
実施例Ｆ： 被覆錠剤
錠剤を、実施例Ｅのようにして作り、次いで、ショ糖、トウモロコシ澱粉、タルク、トラガントおよび着色料の被覆を用いて通常の方法で与える。
実施例Ｇ： カプセル剤
式Ｉの活性物質２ｋｇを、各カプセルが活性物質２０ｍｇを含有するように、通常の方法で硬質ゼラチンカプセルに充填する。
実施例Ｈ： アンプル剤
２回蒸留水６０リットル中の式Ｉの活性物質１ｋｇの溶液を、濾過により滅菌し、アンプルに充填し、無菌条件下に凍結乾燥し、滅菌的に封をする。各アンプルは１０ｍｇの活性物質を含有する。
Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ互いに独立してＨ、ＣＮ、Ｈａｌ又はＯＡであり、
Ｒ2及びＲ3は、一緒になってメチレンジオキシであってもよく、
Ａは、Ｈ、ＣＦ3、又は１個から６個のＣ原子をもつアルキル、そして
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである］の化合物及びそれらの塩に関する。
中枢神経系に作用のある５−［（２−オキソベンズイミダゾリン−１−イル）ピペリジノメチル］オキサゾリジン−２−オン類が、例えばＥＰ ０ ４４３ １９７に開示されている。インドールアルキル基によってＮアルキル化されたインドールピペリジンが、例えばＥＰ ０ ６８３ １６に記載されている。３−フェニル−５−［（４−Ｒ−Ｘ−ピペリジノ）アルキル］オキサゾリジン−２−オン誘導体であって、Ｒはフェニルであり、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ2−であり、そして中枢神経系に作用のあるものが、例えばＥＰ ０ ６３５ ５０５に開示されている。三環性基と中枢神経系への作用をもつインドールピペリジン誘導体が、例えばＥＰ ０ ７２２ ９４２に記載されている。セロトニン伝達およびドパミン伝達への作用そして５−ＨＴ再取り込みへの阻害作用をもつ４−アリール−１−（インダン−，ジヒドロベンゾフラン−またはジヒドロベンゾチオフェンメチル）ピペリジン誘導体が、例えばＷＯ ９５／３３７２１に記載されている。
本発明は、価値ある性質、特に医薬品を生産するために使用できる性質をもつ新規化合物を発見するという目的に基ずくものであった。
式Ｉの化合物およびそれらの塩は、十分許容性がありながら、セロトニン伝達およびドパミン伝達の両方に影響することにより、中枢神経系への作用、特にドパミン拮抗作用および５−ＨＴ再取り込み阻害作用を示すので、特に価値ある薬理学的性質を有することが見い出された。特に、それらは５−ＨＴ1Aおよび／または５−ＨＴ2Aへの親和性を有する。
式Ｉの化合物は、海馬受容体へのトリチウム化セロトニン受容体リガンドの結合を阻害し（Ｃｏｓｓｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４０（１９８７），１４３−１５５）、およびシナプトソームのセロトニン再取り込みを阻害する（Ｓｈｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２３（１９７８），１８６３−１８７０）。特に、それらは５−ＨＴ2AおよびＤ2受容体に結合する。さらに、線条体におけるＤＯＰＡ蓄積の変化および縫線核における５−ＨＰＴ蓄積の変化が起る（Ｓｅｙｆｒｉｅｄ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１６０，（１９８９）３１−４１）。５−ＨＴ1A拮抗作用が、例えば、モルモット回腸の電気的に誘発された収縮における８−ＯＨ−ＤＰＡＴによって起される廃止の阻害によってインヴィトロで見つけられている（Ｆｏｚａｒｄ ａｎｄ Ｋｉｌｂｉｎｇｅｒ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８６（１９８５）６０１Ｐ）。５−ＨＴ1A拮抗作用が、８−ＯＨ−ＤＰＡＴによって減少させられる５−ＨＰＴ蓄積の阻害によってエクスヴィボ（ｅｘ ｖｉｖｏ）で見つけられている（Ｓｅｙｆｒｉｅｄ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１６０，（１９８９）３１−４１）。
セロトニン再取り込みのエクスヴィボ阻害が、シナプトソームの取り込み阻害（Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．８，（１９９３），２３−３３）およびｐ−クロロアンフェタミン拮抗（Ｆｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２１２（１９８０），１１５−１１９）によって見つけられている。薬理試験を、さらにＷＯ ９５／３３７２１に記載されている方法に類似して行うことができる。
式Ｉの化合物は、従って中枢神経系機能障害を治療するための獣医薬およびヒト医薬共に適している。それらは、卒中および脳虚血等の脳梗塞（ａｐｏｐｌｅｘｉａ ｃｅｒｅｂｒｉ）の後遺症の予防および抑制、神経遮断薬の錐体外路系運動障害およびパーキンソン氏病の治療のために使用できる。しかし、それらは、抗不安薬、抗うつ薬、抗精神薬に対し、および／または強迫性障害（ＯＣＤ）、不安状態、パニック発作、うつ病、精神病、精神分裂病、妄想性強迫観念症、アルツハイマー病、片頭痛、食欲不振症、睡眠障害、遅発性ジスキネジア、学習障害、年齢に関連した記憶障害、大食病のような摂食障害、精神活性物質の乱用および／または性機能障害の治療のための医薬的に活性な物質として、特に適する。
式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容される酸付加塩は、従って抗不安薬、抗うつ薬、抗精神薬、神経遮断薬および／または抗高血圧薬、そして強迫性障害、大食病のような摂食障害、遅発性ジスキネジア、学習障害および年齢に関連した記憶障害に有利にはたらくための医薬活性物質として使用できる。それらは、さらに他の医薬活性物質を製造するための中間体として用いることができる。
本発明は従って、式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容できる酸付加塩に関する。
本発明は、従って式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の製造方法、即ち、
ａ） 式ＩＩ
ｂ） 式ＩＶ
式Ｖ
ｃ） 式ＶＩ
及び／又は式Ｉの塩基性化合物を酸と処理してその塩に変換することを特徴とする、式Ｉの化合物の製造方法に関する。
前記及び後記において、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＬは、特段断りがなければ、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶに述べられた意味を有する。
本発明は、同様に、５−ＨＴ1A−および５−ＨＴ2A−拮抗作用および５−ＨＴ再取り込み阻害作用をもつ式Ｉの医薬品およびそれらの生理学的に許容できる塩に関する。
本発明は、請求項１に記載の式Ｉの化合物およびそれらのエナンチオマーおよびそれらの塩に関する。
例えば、Ａのように１度以上おきる全ての基について、それらの意味は互いに独立していることになる。
アルキルは、１個から１０個のＣ原子、好ましくは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する。アルキルは、従って、特に例えば、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、またペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチルまたは３−メチルブチル，１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピルまたは２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチルまたは４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチルまたは３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチルまたは２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピルまたは１，２，２−トリメチルプロピル、またフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリクロロエチルまたはペンタフルオロエチルである。
Ａ−Ｏは、ヒドロキシルまたはアルコキシ、特に例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブチルオキシである。
式Ｉの化合物およびそれらを製造するための原料はさらに、文献［例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ］のような標準的な出版物］に記載されているそれ自体公知の方法により、具体的には、公知で上記反応に対して適当な反応条件下に製造される。さらに、それ自体公知でここでは詳しく述べられていない変法を利用することもできる。
式ＩＩの化合物のＬ、そして式Ｖの化合物のＬおよびＬ′は、各々の場合互いに独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は遊離のＯＨ基又は反応性エステル化ＯＨ基である。
もし、Ｌが反応性エステル化ＯＨ基であるならば、これは好ましくは、トリクロロメトキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシ等のアルコキシ、さらにフェノキシ、１個から６個のＣ原子をもつアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシ）または６個から１０個のＣ原子をもつアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルスルホニルオキシまたはｐ−トリルスルホニルオキシ、また２−ナフタレンスルホニルオキシ）である。特に式Ｖの化合物のＬは、Ｃｌ、１−イミダゾリル、エトキシ、トリクロロメトキシ、フェノキシまたはニトロフェノキシである。
原料は、必要により、それらを反応混合物から単離しないが、直ちにさらに反応させて式Ｉの化合物を与えるように、インシチィウ（ｉｎ ｓｉｔｕ）で生成することもできる。他方、反応を段階的に行うことは可能である。
式Ｉの化合物は、好ましくは式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応することにより得ることができる。
式ＩＩおよびＩＩＩの原料のいくつかは公知である。それらが知られていない場合は、それらをそれ自体公知の方法で製造できる。
式ＩＩの１級アルコールは、例えば対応するカルボン酸またはそれらのエステルを還元することにより得ることができる。塩化チオニル、臭化水素、三臭化リンまたは類似ハロゲン化化合物での処理が、式ＩＩの対応するハロゲン化物を与える。
式ＩＩＩの３−（４−ピペリジル）インドールは、例えば、４−ピペリドンをインドールまたは対応するＲ2−および／またはＲ3−置換誘導体と反応させ、次いで酸処理および水素化によって製造できる。
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応は、通常不活性溶媒中、酸結合剤、好ましくはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの別の弱酸塩の存在下に行われる。トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、またはキノリン等の有機塩基の添加も有用であろう。反応時間は、用いられる条件により、数分から１４日の間であり、反応温度は、約０°と１５０°の間であり、通常２０°と１３０°の間である。
適当な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の炭化水素、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタン等の塩素化炭化水素、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン等のエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテルまたはエチレングリコールモノエチルエーテル（メチルグリコールまたはエチルグリコール）等のグリコールエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリーム）、アセトンまたはブタノン等のケトン、アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のアミド、アセトニトリル等のニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド、二硫化炭素、ギ酸または酢酸等のカルボン酸、ニトロメタンまたはニトロベンゼン等のニトロ化合物、酢酸エチル等のエステル、または述べられた溶媒の混合物である。
式Ｉの化合物はさらに、式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物と反応することにより好ましく得ることができる。式Ｖの適当且つ好ましい化合物は、炭酸ジメチル、炭酸ジトリクロロメチルまたは炭酸ジエチル等の炭酸ジアルキル、またはクロロギ酸メチルまたはクロロギ酸エチル等のクロロギ酸エステル、Ｎ，Ｎ′−カルボニルイミダゾールまたはホスゲンである。
式ＩＶおよびのＶのいくつかの原料は知られている。それらが知られていないならば、それらはそれ自体公知の方法で製造できる。反応は溶媒中、上記の温度で起る。
式ＶＩの化合物を、さらに還元によって式Ｉの化合物へ変換できる。これは好ましくは、例えば、活性炭上のパラジウムと水素の触媒水素化によって行われる。
式ＶＩのいくつかの原料は知られている。それらが知られていないならば、それらはそれ自体公知の方法で製造できる。還元は溶媒中、上記の温度で起る。
さらに、Ｒ1がＯＨである式Ｉの化合物を、アルキル化によってＲ2がアルコキシである式Ｉのエーテル化合物へ変換することができる。
式Ｉの塩基は、酸と、例えばエタノール等の不活性溶媒中酸および塩基の等量を反応させ、次いで蒸発させることによって、その酸付加塩へ変換できる。この反応に特に適当な酸は、生理学的に許容できる塩を与えるものである。従って、無機酸、例えば、硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、オルトリン酸等のリン酸、スルファミン酸、また有機酸、特に、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸およびナフタレンジスルホン酸、およびラウリルスルホン酸等の脂肪族、脂環式、芳香族脂式、芳香族または複素環式モノ塩基性カルボン酸または多塩基性カルボン酸、スルホン酸またはスルフリル酸を用いることができる。
本発明による式Ｉの化合物は、それらの分子構造のために、キラルであることができ、２つの鏡像異性型で存在してもよい。それらは、従ってラセミ型または光学活性型で存在してもよい。
本発明による化合物のラセミ体および立体異性体は、医薬活性が異なるから、鏡像異性体を使用することが望ましいであろう。これらの場合、最終製造物または他に中間体を、当業者に知られている化学的または物理的操作により鏡像異性化合物へ分画するか、またはそれとして合成に用いることが可能である。
ラセミのアミンの場合、ジアステレオマーを、光学活性分離剤との反応の混合物から生成する。適当な分離剤の例は、ＲまたはＳ型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適当なＮ−保護アミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）または種々の光学活性カンファースルホン酸のＲまたはＳ型等の光学活性酸である。光学活性分離剤（例えば、シリカゲルに固定化されたジニトロベンゾイルフェニルグリシン、セルローストリアセテートまたは炭水化物の他の誘導体、またはキラルに誘導されたメタクリレートポリマー）用いるクロマトグラフィーによって鏡像異性体を分離することも有利である。この目的のための適当な移動相は、例えば８２：１５：３の比のヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリル等の水性またはアルコール性溶媒混合物である。
生理学的に許容できない酸、例えばピクリン酸との塩は、式Ｉの化合物を単離したり、および／または精製するために使用できる。
本発明は、さらに式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩の、特に非化学方法による医薬組成物の製造ための使用に関する。この目的のため、それらは、少なくとも１つの固体または液体および／または半固体の賦形剤または補助剤と一緒に、そして適宜１つまたは２つ以上の活性成分と組み合わせて、適当な投薬剤形に変換することができる。
本発明はさらに、少なくとも１つの式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩の１つを含む医薬組成物に関する。
組成物は、ヒトまたは動物の臨床における医薬品として使用することができる。適当な賦形剤は、経腸（例えば経口）、非経腸または局所投与に適し、この新規化合物と反応しない有機物質または無機物質であり、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、乳糖またはデンプンのような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはペトロラタムである。経口投与には、特に、錠剤、ピル剤、被覆錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、シロップ剤またはドロップ剤、直腸投与には座剤、非経腸投与には溶液剤、好ましくは油性または水性溶液剤であり、また懸濁剤、乳剤または埋め込み剤、局所投与には軟膏剤、クリーム剤または振りかける粉剤が使用される。本新規化合物はまた、凍結乾燥され、得られた該凍結乾燥体は、例えば注射剤の製造に使用できる。上述の組成物はまた、滅菌することができ、および／または滑沢剤、保存料、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤、着色料、矯味剤および／またはいくつかの他の活性成分、例えば１または２以上のビタミンを含んでいてもよい。
本発明に記載の式Ｉの化合物は通常、述べらている適応症の他の市販製品（例えば、イミプラミン、フルオキセチン、クロミプラミン）と同様にして、好ましくは、用量単位当たり０．１−５００ｍｇ、特に５−３００ｍｇの用量で投与される。１日用量は、好ましくは約０．０１−２５０ｍｇ／ｋｇ体重、特に０．０２−１００ｍｇ／ｋｇ体重である。
しかし、個々の患者に対する具体的な用量は、様々の因子、例えば用いられる具体的化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性、食事、投与の時間および経路、排泄速度、医薬活性成分の組み合わせ、そして治療の対象である問題の疾患の重症度による。経口投与が好ましい。
全ての温度は、前記および後記において、℃を意味する。以下の実施例で、“通常の処理”とは、必要であれば水を加え、最終製造物の構成によって、必要であれば２〜１０の値にｐＨを調節し、抽出を酢酸エチルまたはジクロロメタンで行い、そして有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、留去してシリカゲルクロマトにより精製し、また下記の異性体の分離、および／または結晶化することを意味する。シリカゲル上のＲｆ値；移動相：酢酸エチル：メタノール ９：１。
アセトニトリル中の５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−メトキシフェニルオキサゾリジン−２−オン［２，３−エポキシプロパノールをＮ−ベンジル−ｐ−メトキシアニリンと反応し、１−（Ｎ−ベンジル−ｐ−メトキシアニリノ）プロパン−２，３−ジオールを与え、水素化で１−ｐ−メトキシアニリノプロパン−２，３−ジオールを与え、炭酸ジエチルと反応して、５−ヒドロキシメチル−３−ｐ−メトキシフェニルオキサゾリジン−２−オンを与え、そしてＣＨ3ＳＯ2Ｃｌと反応して得られる］の溶液を、当モル量の４−（３−インドリル）ピペリジン（“Ａ”）、ヨウ化カリウムおよび炭酸カリウムと混合し、１６時間加熱環流し、次いで通常の処理に付す。これにより、
３−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、ｍ．ｐ．１５１−１５３°を生じる。
“Ａ”の同様の反応は、
（５Ｓ）−５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−メトキシフェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、
（５Ｓ）−（−）３−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩、ｍ．ｐ．２３４−２３６°、αD 20−５６°（ｃ＝１、メタノール）を生じ；
（５Ｓ）−５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−クロロフェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、
（５Ｓ）−（−）３−（４−クロロフェニル）−５−［４−（３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、ｍ．ｐ．１８８−１８９°、αD 20−２８°（ｃ＝１、ＤＭＳＯ）；塩酸塩、ｍ．ｐ．２６０−２６３°を生じ；
５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−シアノフェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、
３−（４−シアノフェニル）−５−［４−（３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オンを生じ；
５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−フェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、
３−フェニル−５−［４−（３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オンを生じ；
５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−フルオロフェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、
３−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オンを生じる。
４−（５Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−７−イル）ピペリジン（“Ｂ”）の同様の反応は、
（５Ｓ）−５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−メトキシフェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、
（５Ｓ）−（−）３−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（５Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−７−イル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩、ｍ．ｐ．２３２−２３４°、αD 20−５０．５°（ｃ＝１、メタノール）を生じ；
（５Ｓ）−５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−クロロフェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、
（５Ｓ）−（−）３−（４−クロロフェニル）−５−［４−（５Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−７−イル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オンを生じる。
４−（５−フルオロ−３−インドリル）ピペリジン（“Ｃ”）の同様の反応は、
（５Ｓ）−５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−メトキシフェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、
（５Ｓ）−（−）３−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（５−フルオロ−３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩、ｍ．ｐ．２３３−２３４°、αD 20−５８．５°（ｃ＝１、ＤＭＳＯ）を生じ；
５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−シアノフェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、
３−（４−シアノフェニル）−５−［４−（５−フルオロ−３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩、ｍ．ｐ．２９０−２９２°を生じ；
（５Ｓ）−５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−シアノフェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、
（５Ｓ）−（−）３−（４−シアノフェニル）−５−［４−（５−フルオロ−３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩、ｍ．ｐ．２０３−２０４°、αD 20−３６．５°（ｃ＝１、ＤＭＳＯ）を生じ；
（５Ｒ）−５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−シアノフェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、
（５Ｒ）−（＋）３−（４−シアノフェニル）−５−［４−（５−フルオロ−３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩、ｍ．ｐ．２８６−２８７°、αD 20＋４１．５°（ｃ＝１、ＤＭＳＯ）を生じる。
４−（５−シアノ−３−インドリル）ピペリジン（“Ｄ”）の同様の反応は、
５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−シアノフェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、
３−（４−シアノフェニル）−５−［４−（５−シアノ−３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩、ｍ．ｐ．２９０°を生じ；
（５Ｓ）−５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−フルオロフェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、
（５Ｓ）−（−）−３−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（５−シアノ−３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩、ｍ．ｐ．２５２−２５３°を生じ；
（５Ｓ）−５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−シアノフェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、
（５Ｓ）−（−）−３−（４−シアノフェニル）−５−［４−（５−シアノ−３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩、ｍ．ｐ．２７０−２７１°、αD 20−３８．７°（ｃ＝１、ＤＭＳＯ）を生じ；
（５Ｒ）−５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−シアノフェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、
（５Ｒ）−（＋）−３−（４−シアノフェニル）−５−［４−（５−シアノ−３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩、ｍ．ｐ．２７０−２７２°、αD 20＋３７．７°（ｃ＝１、ＤＭＳＯ）を生じ；
５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−フルオロフェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、
３−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（５−シアノ−３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩、ｍ．ｐ．２６４−２６８°を生じ；
５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−フェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、
３−フェニル−５−［４−（５−シアノ−３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩水和物、ｍ．ｐ．１８３−１８５°を生じ；
（５Ｒ）−５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−フルオロフェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、
（５Ｒ）−（＋）−３−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（５−シアノ−３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩、ｍ．ｐ．１８４−１８８°、αD 20＋２７．２°（ｃ＝１、ＤＭＳＯ）を生じる。
４−（６−フルオロ−３−インドリル）ピペリジン（“Ｅ”）の同様の反応は、
（５Ｓ）−５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−シアノフェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、
（５Ｓ）−（−）−３−（４−シアノフェニル）−５−［４−（６−フルオロ−３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩、ｍ．ｐ．２８７−２８８°、αD 20−３８．４°（ｃ＝１、ＤＭＳＯ）を生じ；
５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−フルオロフェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、
３−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（６−フルオロ−３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩、ｍ．ｐ．２５７−２５９°を生じ；
（５Ｒ）−５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−シアノフェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、
（５Ｒ）−（＋）−３−（４−シアノフェニル）−５−［４−（６−フルオロ−３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩、ｍ．ｐ．２８８−２９０°、αD 20＋３８．８°（ｃ＝１、ＤＭＳＯ）を生じ；
５−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−フェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、
３−フェニル−５−［４−（６−フルオロ−３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩、ｍ．ｐ．２３４−２３６°を生じる。
実施例２
ジクロロメタン中の１−［４−（３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］−３−（４−メトキシアニリノ）−２−プロパノールの溶液を、炭酸ジトリクロロメチルの当モル量と混合し、５時間撹拌する。通常の処理が、３−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、ｍ．ｐ．１５１−１５３°を生じる。
実施例３
パラジウム（活性炭上１０％）の存在下、メタノールの５−［４−（３−インドリル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−３−（４−メトキシフェニル）オキサゾリジン−２−オン［３−（４−メトキシフェニル）−５−［４−オキソ−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オンをインドールと反応して製造される３−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−インドリル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オンの脱水によって得られる］溶液に水素を１時間通じる。触媒を除き、通常の処理が、３−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン、ｍ．ｐ．１５１−１５３°を生じる。
次の実施例は医薬組成物に関するものである。
実施例Ａ： バイアル剤
２回蒸留水３リットル中の式Ｉの活性物質１００ｇおよび重リン酸ソーダ５ｇの溶液を２Ｎ塩酸によりｐＨ６．５に調節し、濾過により滅菌し、バイアルに充填し、無菌条件下に凍結乾燥し、無菌的に封をする。各バイアルは５ｍｇの活性物質を含有する。
実施例Ｂ： 座剤
式Ｉの活性物質２０ｇ、大豆レシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇを混合したものを溶かし、型にながし、そして冷やす。各座剤は２０ｍｇの活性物質を含有する。
実施例Ｃ： 溶液剤
式Ｉの活性物質１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4２Ｈ2Ｏ ９．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4１２Ｈ2Ｏ ２８．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇを２回蒸留水９４０ｍｌに溶かす。ｐＨを６．８に調節し、溶液を１リットルとし、照射によって滅菌する。
実施例Ｄ： 軟膏剤
式Ｉの活性物質５００ｍｇを無菌条件下にペトロラタム９９．５ｇと混合する。
実施例Ｅ： 錠剤
式Ｉの活性物質１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、ポテト澱粉１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、各錠剤が１０ｍｇの活性物質を含有するような通常の方法で錠剤に圧縮する。
実施例Ｆ： 被覆錠剤
錠剤を、実施例Ｅのようにして作り、次いで、ショ糖、トウモロコシ澱粉、タルク、トラガントおよび着色料の被覆を用いて通常の方法で与える。
実施例Ｇ： カプセル剤
式Ｉの活性物質２ｋｇを、各カプセルが活性物質２０ｍｇを含有するように、通常の方法で硬質ゼラチンカプセルに充填する。
実施例Ｈ： アンプル剤
２回蒸留水６０リットル中の式Ｉの活性物質１ｋｇの溶液を、濾過により滅菌し、アンプルに充填し、無菌条件下に凍結乾燥し、滅菌的に封をする。各アンプルは１０ｍｇの活性物質を含有する。
Claims (6)
- 式Ｉ
Ｒ2 は、Ｈであり、
Ｒ3 は、ＣＮであり、
Ａは、Ｈ、ＣＦ3、又は１個から６個のＣ原子をもつアルキル、そして
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである］の化合物、またはそれらの塩。 - 請求項１に記載の式Ｉの化合物のエナンチオマー。
- ｂ）３−（４−シアノフェニル）−５−［４−（５−シアノ−３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
ｆ）３−フェニル−５−［４−（５−シアノ−３−インドリル）−１−ピペリジニルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
である、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物またはそれらの塩。 - 請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ） 式ＩＩ
及び／又は式Ｉの塩基性化合物を酸と処理してその塩に変換することを特徴とする、前記方法。 - 請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ｂ） 式ＩＶ
及び／又は式Ｉの塩基性化合物を酸と処理してその塩に変換することを特徴とする、前記方法。 - 請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ｃ） 式ＶＩ
及び／又は式Ｉの塩基性化合物を酸と処理してその塩に変換することを特徴とする、前記方法。
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