KR100354303B1 - 4-아릴옥시-및4-아릴티오피페리딘유도체 - Google Patents

4-아릴옥시-및4-아릴티오피페리딘유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR100354303B1
KR100354303B1 KR1019940017452A KR19940017452A KR100354303B1 KR 100354303 B1 KR100354303 B1 KR 100354303B1 KR 1019940017452 A KR1019940017452 A KR 1019940017452A KR 19940017452 A KR19940017452 A KR 19940017452A KR 100354303 B1 KR100354303 B1 KR 100354303B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
oxazolidinone
methyl
methoxyphenyl
formula
compound
Prior art date
Application number
KR1019940017452A
Other languages
English (en)
Other versions
KR950003290A (ko
Inventor
헬무트프뤼쳐
루돌프고트쉴리히
게르트바르토스지크
크리스토프세이프리트
Original Assignee
메르크 파텐트 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 메르크 파텐트 게엠베하 filed Critical 메르크 파텐트 게엠베하
Publication of KR950003290A publication Critical patent/KR950003290A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100354303B1 publication Critical patent/KR100354303B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은, 미소한 강경증 부작용을 가지며 중추 신경계를 조절하는 효과, 특히 신경이완 효과를 나타내는, 하기 일반식 (I)의 신규한 4-아릴옥시- 또는 4-아릴티오피페리딘 유도체 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1및 R2는, 각각 서로 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 A, OH, OA, 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴옥시, 7 내지 11개의 탄소원자를 갖는 아르알킬옥시, -O-, -(CH2)n-O-, Hal, CF3, NO2, NH2, NHA, NA2, NHAc, NAAc, NHSO2A 및/또는 NASO2A로 일치환되거나 또는 이치환되는 페닐 라디칼이고;
X는 O, S, SO 또는 SO2이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
n은 1 또는 2이고;
A는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬 라디칼이고;
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고;
Ac는 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 알카노일, 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아르알카노일 또는 7 내지 11개의 탄소원자를 갖는 아로일이다.

Description

4-아릴옥시- 및 4-아릴티오피페리딘 유도체{4-ARYLOXY- AND 4-ARYLTHIOPIPERIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 일반식 (I)의 4-아릴옥시- 및 4-아릴티오피페리딘 유도체 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1및 R2는, 각각 서로 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 A, OH, OA, 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴옥시, 7 내지 11개의 탄소원자를 갖는 아르알킬옥시, -O-, -(CH2)n-O-, Hal, CF3, NO2, NH2, NHA, NA2, NHAc, NAAc, NHSO2A 및/또는 NASO2A로 일치환되거나 또는 이치환되는 페닐 라디칼이고;
X는 O, S, SO 또는 SO2이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
n은 1 또는 2이고;
A는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬 라디칼이고;
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고;
Ac는 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 알카노일, 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아르알카노일 또는 7 내지 11개의 탄소원자를 갖는 아로일이다.
본 발명은 약제를 제조하는데 사용될 수 있는 신규한 화합물을 발명하는 목적을 기본으로 하였다.
상기 화합물을 쉽게 내성이 생기는 반면 유용한 약학적 성질을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 그러므로 예를 들면, 상기 화합물들은 중추신경계에 영향을 미치는 효과, 바람직하게는 억제(예를 들어, 진정, 신경 안정, 신경 이완 및/또는 우울 억제) 효과를 나타낸다. 특히, 상기 화합물들은 마우스의 행동(문헌[어원(Irwin), Psychopharmacologica13(1968), 222-257]의 방법 참조)을 억제하는 효과를 갖는다. 상기 화합물들은 마우스의 아포모르핀-유발 오르기 행동을 억제(문헌[코스탈(Costall) 등, European J. Pharmacol.50(1968), 39-50]의 방법 참조)하거나, 또는 이들은 반신성파킨슨병 래트에서 사소한 강경증 부작용(Dolini-Stola, Pharmakopsychiat.6(1973), 189-197)을 일으키며 대측성 피보팅(pivoting)을 유발한다(문헌[Ungerstedt 등, Brain Res.24(1970), 485-493] 의 방법에 의해 측정 가능). 또한, 상기 화합물은 선조체 수용체로의 삼중수소화된 도파민 작용물질 및 길항물질의 결합을 억제한다(문헌 [Schwarcz 등, J. Neurochemistry34(1980), 772-778, 및 Creese 등, European J. Pharmacol.46(1977), 377-381]의 방법에 의해 측정가능). 또한, 상기 화합물은 마취된 래트의 설하악골 반사를 억제한다(문헌 [Barnett 등, European J. Pharmacol.21(1973), 178-182, 및 Ilhan 등, European J. Pharmacol.33(1975), 61-64]의 방법을 기본으로 하여 측정가능). 또한, 진통 및 저혈압 효과가 일어나므로, 카테터삽입된 의식있고, 자발적 고혈압증의 래트(SHR/NIH-MO//CHB-EMD 주, 문헌 [Weeks 와 Jones, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med.104(1960), 646-648]의 방법 참조)에서 상기 화합물의 위내 투여 후, 직접 측정한 동맥 혈압이 감소한다.
그러므로 일반식 (I)의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용가능한 산 부가 염은 약학 활성 물질 및 기타 약학 활성 물질을 제조하기 위한 중간체로서 사용될 수 있다.
본 발명은 일반식 (I)의 피페리딘 유도체 및 그들의 염에 관한 것이다.
또한 본 발명은 일반식 (I)의 피페리딘 유도체 및 그들의 염의 제조 방법에 관한 것으로, 하기 일반식 (II)의 화합물에서 Z1이 Z인 경우 일반식 (II)의 화합물을 하기 일반식 (III)의 화합물과 반응시키고, 또는 하기 일반식 (III)의 화합물에서 Z1이 NH2인 경우 이 화합물을 일반식 (IIIa)의 화합물과 반응시키고; 그렇지 않으면, 일반식 (I)에 상응하나 하나 이상의 수소 원자 대신 하나이상의 환원가능한 기 및/또는 나 이상의 추가의 -SO2- 및/또는 -SO- 기를 포함하는 화합물은 환원제로 처리하거나; 또는 특허청구범위 제 1항에 따르는 일반식 (I)의 화합물을 제조하기위해 라디칼 R1및/또는 R2를 다른 라디칼 R1및/또는 R2로 전환시키거나; 또는 하기 일반식 (IV)의 화합물을 적당한 반응성 탄산 유도체와 반응시키거나; 또는 하기 일반식 (V)의 화합물을 하기 일반식 (VI)의 화합물과 반응시키고/시키거나; 적절한 경우에 일반식 (I)의 화합물을 가용매분해제 또는 가수분해제로 처리하여 그의 작용 유도체의 하나로부터 유리시키고, 또는 일반식 (I)의 화합물을 환원 또는 산화시켜 일반식 (I)의 다른 화합물로 전환시키고/시키거나; 특허청구범위 제 1항에 따른 일반식 (I) 의 염기를 산으로 처리하여 그의 염으로 전환시키는 것을 특징으로한다:
상기 식들에서,
R1은 치환되지 않거나 또는 A, OH, OA, 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴옥시, 7 내지 11개의 탄소원자를 갖는 아르알킬옥시, -O-, -(CH2)n-O-, Hal, CF3, NO2, NH2, NHA, NA2, NHAc, NAAc, NHSO2A 및/또는 NASO2A로 일치환되거나 또는 이치환되는 페닐 라디칼이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
Z1은 Z 또는 NH2이고;
Z는 Cl, Br, I, OH, SO3CH3또는 다른 반응성 작용기로 변화된 OH 기이고;
R2는 치환되지 않거나 또는 A, OH, OA, 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴옥시, 7 내지 11개의 탄소원자를 갖는 아르알킬옥시, -O-, -(CH2)n-O-, Hal, CF3, NO2, NH2, NHA, NA2, NHAc, NAAc, NHSO2A 및/또는 NASO2A로 일치환되거나 또는 이치환되는 페닐 라디칼이고;
X는 O, S, SO 또는 SO2이고;
Z2및 Z3는 동일하거나 다르고, 각각 Cl, Br, I, OH, SO3CH3또는 다른 반응성 작용기로 변화된 OH 기이고;
L은 Cl, Br 또는 다른 적합한 이탈기이고,
X1은 OH, SO2H, SH 또는 이로부터 유도가능한 적합한 염과 같은 라디칼이다.
이전 및 이후에서, 라디칼 R1, R2, A, Ac, X 및 Hal은 m 및 n과 마찬가지로 달리 언급이 없는 한 일반식 (I)에서 기술한 의미를 갖는다.
상기 일반식 또는 부분-일반식중의 A는 1 내지 6개, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼이다. A는 바람직하게는 메틸, 또한 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸 또는 3급-부틸, 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 헥실, 1-, 2- 또는 3-메틸펜틸 또는 그 밖에 2,2- 또는 2,3-디메틸프로필이다.
상기 라디칼 R1및 R2는 동일하거나 다를 수 있다. R1및 R2는, 바람직하게는 서로 각각 독립적으로 치환되지 않거나 또는 치환된 페닐이고, 치환기 각각의 위치는 페닐 라디칼의 오르토 또는 메타가 가능하나 특히 바람직한 것은 파라 위치이다.
특히, R1및 R2는 바람직하게는 페닐, p-플루오로-, p-클로로-, p-하이드록시-, p-메톡시-, p-니트로-, p-메틸-, p-3급-부틸, p-페닐메톡시- 또는 p-아세트아미도페닐 또는 p-N-메틸아세트아미도페닐이다.
또한, R1및 R2는 바람직하게는 3,4-메틸렌디옥시-, p-프로피오닐아미노- 또는 p-메틸설폰아미도페닐일 수 있다.
Ac는 바람직하게는 아세틸 또는 프로피오닐이나 또한 포르밀, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일(트리메틸아세틸), 추가로 바람직하게는 임의 치환된 7 내지 11개의 탄소원자를 갖는 아로일이고, 치환기로서 적합하고 바람직한 것은 하기의 기중 하나이다: 1 내지 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐, 메틸렌디옥시, OH, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, 알킬 기에 1 내지 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알킬아미노 또는 디알킬아미노. 각 바람직한 아로일 라디칼은 벤조일, o-, m- 또는 p-톨루일, o-, m- 또는 p-메톡시벤조일, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디메톡시벤조일, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리메톡시벤조일, o-, m- 또는 p-메틸설포닐벤조일, 2,3- 또는 3,4-메틸렌디옥시벤조일 또는 1- 또는 2-나프토일이다. Ac는 또한 페닐아세틸, 2- 또는 3-페닐프로피오닐 또는 2-, 3- 또는 4-페닐부티릴 또는 2- 또는 3-페닐이소부티릴과 같은 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아르알카노일일 수 있다.
Hal은 바람직하게는 F 또는 Cl인 반면, X는 바람직하게는 산소 또는 황이나 또한 바람직하게는 SO2이다.
따라서, 본 발명은 특히, 하나 이상의 상기 라디칼들이 상기 언급된 의미중 하나, 특히 바람직하다고 언급된 의미를 갖는 일반식 (I)의 화합물들에 관한 것이다.
화합물의 특정 바람직한 기는 일반식 (I)에 상응하는 하기의 부분 일반식 (Ia) 내지 (If)에 의해 나타낼 수 있고, 여기서 정의되지 않은 라디칼 및 파라미터는 일반식 (I)에서 언급된 의미를 갖는다:
(Ia)에서는, R1은 p-메톡시페닐 또는 페닐이고,
R2는 p-아세트아미도페닐이고;
(Ib)에서는, R1은 p-메톡시페닐이고,
R2는 페닐, m-메톡시-, p-메톡시-, p-하이드록시-, p-클로로-, p-플루오로-, p-페닐-메톡시-, 3,4-메틸렌디옥시-, p-메틸- 또는 p-3급-부틸페닐이고;
(Ic)에서는, R1은 p-메톡시페닐이고,
X는 산소이고,
m은 1이고;
(Id)에서는, R2는 p-아세트아미토페닐이고,
X는 산소이고,
m은 1이고;
(Ie)에서는, R1은 p-메톡시페닐이고, R2는 p-아세트아미도-, p-메톡시-, p-클로로-, p-메틸-, p-3급-부틸 또는 p-메틸설폰아미도페닐이고,
X는 황이고;
(If)에서는, R1은 p-메톡시페닐이고,
R2는 p-아세트아미도-, p-메톡시- 또는 p-메틸설폰아미도페닐이고,
X는 -SO2-이다.
또한 일반식 (I)의 화합물은 문헌[예를 들어, (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (유기화학의 방법), Georg-Thieme-Verlag; J. March, Advanced Organic Chemistry 3rd. Ed. (1985) 또는 Organic Reactions, 모두 John Wiley ＆ Sons, Inc. New York)과 같은 표준 방법]에 기술된 바와 같은 공지된 방법에 의해, 특히 상기 반응에 적합하다고 공지된 조건하에서 제조된다. 또한 본 명세서에서 상세히 언급되지는 않았지만 공지된 변형 방법을 사용할 수 있다.
특허청구된 방법의 출발 물질은, 필요한 경우, 반응 혼합물로 부터 분리되지 않고 즉시 반응하여 일반식 (I)의 화합물을 생성하게 되는, 동일 반응계에서 형성될 수 있다.
일반식 (II)의 화합물중의 Z1은 바람직하게는 Z이다. 따라서, 일반식 (I)의 화합물을 수득하기 위해 일반식 (II)의 화합물을 특히 일반식 (III)의 피페리딘 유도체와 반응시킨다. 라디칼 Z는 바람직하게는 Cl 또는 Br이다. 그러나 라디칼 Z는 또한 I, OH 또는 반응성 작용기로 변화된 OH 기, 특히 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬설포닐옥시(예를 들어, 메탄설포닐옥시) 또는 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴설포닐옥시(예를 들어, 벤젠설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시, 1- 또는 2-나프탈렌설포닐옥시)일 수 있다.
그러나, 일반식 (II)의 화합물에서 Z1은 또한 NH2일 수 있다. 이어서 이러한 유형의 화합물은, Z2및 Z3이 동일하거나 다를 수 있고, 바람직하게는 Cl 또는 Br이나 또한 바람직하게는 상기 나타낸 바와 같은 I, OH 또는 반응성 작용기로 변화된 OH 기인, 일반식 (IIIa)의 화합물과 반응시킨다.
일반식 (II), (III) 및 (IIIa)의 특정 화합물은 공지되어 있다: 일반식 (II), (III) 및 (IIIa)의 공지되지 않은 화합물은 공지된 화합물과 유사하게 쉽게 제조될 수 있다. 일반식 (II)의 일차 알콜을, 예를 들어 상응하는 카복실 산 또는 그의 에스테르를 환원하므로써 수득할 수 있다. 티오닐 클로라이드, 브롬화 수소, 삼브롬화 인 또는 유사한 할로겐 화합물로 처리하여 상응하는 일반식 (II)의 할라이드를 얻을 수 있다.
일반식 (II)의 설포닐옥시 화합물은 상응하는 알콜을 적당한 설포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 일반식 (II)의 요오드 화합물은, 예를 들면 관련된 p-톨루엔설폰산 에스테르에 요오드화 칼륨으로 작용시켜 수득할 수 있다. 일반식 (II)의 아민은, 예를 들면 칼륨 프탈이미드와 할라이드로부터 또는 상응하는 니트릴을 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
일반식 (III)의 특정 피페리딘은 공지되어 있거나, 또는 공지된 화합물과 유사하게 제조될 수 있다. 이들은, 예를 들면 4-할로피페리딘을 적당한 페놀레이트와 반응시킴으로써, 또는 반응성 기로 작용기가 변화될 수 있는 하이드록실 기를 갖는 4-하이드록시피페리딘을 적당한 티오페놀 또는 티오페놀레이트로 반응시키고,이어서 S 그룹을 -SO- 또는 -SO2-기로 적절히 산화시킴으로써 수득된다. 일반식 (IIIa)의 화합물은, 예를 들면 상응하는 디에스테르를 디올로 환원시키고, 이어서 적당히 SOCl2또는 PBr3와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화합물 (II) 및 (III)의 반응은 아민의 알킬화 반응에 대한 문헌으로부터 공지된 방법에 의해 수행된다. 성분들을 함께 적당한 폐쇄관 또는 오토클레이브에서 용매 없이 용해시킬 수 있다. 그러나, 상기 화합물들을 불활성 용매 존재하에서도 반응시킬 수 있다. 적당한 용매의 실례는 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 탄화수소; 아세톤, 부타논과 같은 케톤; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올과 같은 알콜; 테트라하이드로푸란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 디메틸-포름아미드(DMF) 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 이들 용매들의 혼합물 또는 물과의 혼합물이다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화염, 탄산염 또는 중탄산염, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속(바람직하게는, 칼륨, 나트륨 또는 칼슘)과 약산의 기타 염과 같은 산-결합제의 첨가, 또는 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 유기 염기, 또는 과량의 아민 성분 또는 과량의 일반식 (III) 또는 (IIIa)의 화합물의 첨가는 유익하다. 반응 온도는 사용하는 조건에 따라 달라지며, 약 0 내지 150°사이, 일반적으로 20 내지 130°사이이다.
-80 내지 +250°사이의 온도에서, 하나 이상의 불활성 용매의 존재중에서, 수소원자 대신 하나 이상의 환원가능한 기(들) 및/또는 하나 이상의 추가의 C-C및/또는 C-N 결합(들)을 포함하는 전구체를 환원제로 처리하여 일반식 (I)의 화합물을 수득하는 것이 또한 가능하다.
환원 가능한 기(수소로 치환될 수 있는 것)는, 특히 카보닐, 하이드록실, 아릴설포닐옥시(예를 들어, p-톨루엔설포닐옥시), N-벤젠설포닐, N-벤질 또는 O-벤질 기의 산소이다.
단지 하나의 또는 차례로 둘 또는 그 이상의 이들 기들 또는 추가의 결합을 포함하는 화합물을 환원시켜 일반식 (I)의 화합물로 전환하는 것이 가능하다. 이러한 목적을 위해 바람직하게 사용되는 것은 촉매 수소화, 발생기 수소, 또는 NaBH4또는 LiAlH4와 같은 특정 착체 금속 하이드라이드이다.
촉매 수소화에 적합한 촉매의 실례는 귀금속, 니켈 및 코발트 촉매이다. 상기 귀금속 촉매는 산화물 촉매(예를 들어 산화 팔라듐)로서, 또는 미세-입자 금속 촉매로서 지지체상에 존재할 수 있다(예를 들어, 카본상의 백금 또는 팔라듐, 탄산 탈슘 또는 탄산 스트론튬상의 팔라듐). 니켈 및 코발트 촉매는 라네 금속으로서 바람직하게 사용될 수 있고, 니켈은 또한 지지체로서 규조토 또는 경석상에서 사용될 수 있다. 상기 수소화 반응은 실온에서 및 대기압 하에서 또는 상승된 온도에서 및/또는 상승된 압력 하에서 수행될 수 있다. 바람직하게는 1 내지 100 사이의 압력 및 -80 내지 +150°사이, 주로 실온 내지 +100°사이의 온도가 이용된다. 상기 반응은 바람직하게는 산성, 중성 또는 염기성 대역에서, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 에틸 아세테이트, 디옥산, 아세트산 또는 THF와 같은 용매의존재하에서 수행되고; 이들 용매들의 혼합물도 또한 사용될 수 있다.
환원제로서 발생기 수소를 사용하는 경우, 예를 들면 금속을 약산 또는 염기로 처리하며 발생시킬 수 있다. 그러므로, 예를 들면, 아연과 알칼리 금속 수산화물 용액의 혼합물 또는 철과 아세트산의 혼합물이 사용될 수 있다. 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 아밀 또는 이소아밀 알콜 또는 페놀과 같은 알콜중에서 나트륨 또는 기타 알칼리 금속을 사용하는 것이 또한 적합하다. 적당한 경우에 에탄올의 첨가와 함께, 수성 알칼리 용액중의 알루미늄/니켈 합금을 또한 사용할 수 있다. 수성 알콜 또는 수용액중의 나트륨 또는 알루미늄 아말감은 발생기 수소를 발생시키는데 또한 적합하다. 상기 반응은 불균일 상에서도 수행될 수 있는데, 이러한 경우, 수용액 및 벤젠 또는 톨루엔 상을 사용하는 것이 바람직하다.
또한 환원제로서 디보란과 마찬가지로 NaBH4, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 또는 NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2와 같은 금속 착체 하이드라이드를, 필요한 경우 BF3, AlCl3또는 LiBr와 같은 촉매를 함께 첨가하여 사용할 수 있다. 이러한 목적에 특히 적합한 용매는 디에틸 에테르, 디-n-부틸 에테르, THF, 디옥산, 디글라임 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르와 함께 벤젠과 같은 탄화수소이다. NaBH4의 환원반응에 적합한 용매는 주로 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜, 물, 수성 알콜이다. 이러한 방법에 의한 환원은 바람직하게는 -80 내지 +150℃, 특히 0 내지 약 100℃ 사이의 온도에서 수행된다.
또한 일반식 (I)의 화합물은 방향족 라디칼 R1및/또는 R2를, 예를 들어 친전자성 치환반응에 의해 다른 라디칼 R1및/또는 R2로 전환하여 수득할 수 있다.
또한 일반식 (IV)의 아미노 알콜을 탄산의 반응성 유도체와 반응시켜 일반식 (I)의 화합물을 수득할 수 있다. 적합하고 바람직한 것은 디메틸 또는 디에틸 카보네이트와 같은 디알킬 카보네이트, 메틸 또는 에틸 클로로포르메이트와 같은 클로로포름산 에스테르, N,N'-카보닐 디이미다졸 또는 포스겐이다. 상기 반응은 불활성 용매의 존재중에서 바람직하게 수행되는데, 클로로포름과 같은 할로겐화된 탄화수소, 톨루엔과 같은 탄화수소, 또는 DMF와 같은 아미드를 사용하는 것이 바람직하고, 또한 상기 반응은 약 20 내지 약 200℃ 사이, 바람직하게는 100 내지 150℃ 사이의 온도에서 수행된다. 상기 탄산 유도체를 과량으로 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 예를 들면 일반식 (II)(Z1=Z)의 화합물을 적당한 피페리딘 유도체와 반응시킴으로써 수득할 수 있는 일반식 (V)의 옥사졸리디논 유도체를, 에스테르 또는 티오에스테르 제조의 공지된 조건하에서 일반식 (VI)의 화합물과 반응시켜 일반식 (I)의 화합물을 수득할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은, 또한 그들의 작용 유도체를 가용매분해, 특히 가수분해, 또는 수소화분해시켜 이들을 유리시키므로써 수득될 수 있다.
가용매분해 또는 수소화분해를 위한 바람직한 출발물질은 일반식 (I)에 상응하나, 하나 이상의 유리 아미노기 및/또는 하이드록실기 대신 상용하는 보호된 아미노기 및/또는 하이드록실기를 포함하는 화합물, 바람직하게는 N 원자에 결합된 H원자 대신에 아미노 보호기를 갖는 화합물, 특히 HN 기 대신에 R'-N 기(여기서 R'는 아미노 보호기이다)를 갖는 화합물 및/또는 하이드록실기의 H 원자 대신에 하이드록실 보호기를 갖는 화합물, 예를 들면 일반식 (I)에 상응하나 -COOH기 대신에 -COOR"기(여기서 R"는 하이드록실 보호기이다)를 갖는 화합물이다.
복수의 동일하거나 다른 보호된 아미노기 및/또는 하이드록실기가 상기 출발물질의 분자내에 존재하는 것이 또한 가능하다. 존재하는 보호기가 서로 다른 경우, 대부분 이들은 선택적으로 제거될 수 있다.
용어 "아미노 보호기"는 일반적으로 공지되어 있으며, 화학 반응으로부터 아미노 기를 보호(차단)하는데 적합하나 분자의 어느 부분에서 필요한 화학 반응이 수행된 후 쉽게 제거될 수 있는 기를 나타낸다. 이러한 유형의 전형적인 기는, 특히, 치환되지 않거나 치환된 아실, 아릴(예를 들어, 2,4-디니트로페닐(DNP)), 아르알콕시메틸(예를 들어, 벤질옥시메틸(BOM)) 또는 아르알킬기(예를 들어, 벤질, 4-니트로벤질, 트리페닐메틸)이다. 상기 아미노 보호기는 필요한 반응(또는 일련의 반응)후에 제거되므로, 이들의 성질 및 크기는 중요하지 않으나; 1 내지 20, 특히 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 것이 바람직하다. 용어 "아실 기"는 본 방법에 관련하여 가장 넓은 범위로 해석된다. 이것은 지방족, 아르지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 카복실산 또는 황산뿐만 아니라, 특히, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐 및, 특히 아르알콕시카보닐 기로부터 유도된 아실기를 포함한다. 상기 아실기의 실례는 아실, 프로피오닐, 부티릴과 같은 알카노일; 페닐아세틸과 같은 아르알카노일; 벤조일 또는 톨루일과 같은 아로일; 페녹시아세틸과 같은 아릴옥시알카노일;메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 3급-부톡시카보닐(BOC), 2-요오도에톡시카보닐과 같은 알콕시카보닐; 벤질옥시카보닐(CBZ), 4-메톡시-벤질옥시카보닐, 9-플루오레닐메톡시카보닐(FMOC)과 같은 아르알킬옥시카보닐이다. 바람직한 아미노 보호기는 BOC, DNP 및 BOM이고, 또한 CBZ, 벤질 및 아세틸이다.
용어 "하이드록실 보호기"는 일반적으로 공지되어 있으며, 화학 반응으로부터 하이드록실기를 보호하는데 적합하나 분자의 어느 부분에서 필요한 화학 반응이 수행된 후 쉽게 제거될 수 있는 기를 나타낸다. 이러한 유형의 전형적인 기는, 상기 언급한 치환되지 않거나 치환된 아릴, 아르알킬 또는 아실기이고, 또한 알킬 기이다. 필요한 화학 반응 또는 일련의 반응후에 제거되기 때문에 하이드록실 보호기의 성질 및 크기는 중요하지 않으나; 바람직한 기는 1 내지 20, 특히 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 것이다. 하이드록실 보호기의 실례는 무엇보다도 3급-부틸, 벤질, p-니트로벤조일, p-톨루엔설포닐 및 아세틸이고, 특히 바람직한 것은 벤질 및 아세틸이다.
일반식 (I)의 화합물은, 예를 들어 사용된 보호기에 따라, 강산을 사용하여 그들의 작용 유도체로부터 유리되는데, 사용하는 강산은 바람직하게는 트리플루오로아세트산 또는 과염소산, 또는 염산 또는 황산과 같은 기타의 강한 무기산, 트리클로로아세트산과 같은 강한 카복실산 또는 벤젠- 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 설폰산이다. 추가의 불활성 용매를 사용하는 것이 가능하나 언제나 필요한 것은 아니다.
적합하고 바람직한 불활성 용매로는 유기 화합물, 예를 들어, 아세트산과 같은 카복실산, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르, 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드, 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 탄화수소, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜 뿐만 아니라 물이 있다. 상기 언급한 용매들의 혼합물도 또한 적합하다.
트리플루오로아세트산, 및 아세트산과 70% 과염소산을 9:1의 비율로 포함하는 혼합물의 형태인 과염소산은 다른 용매를 첨가하지 않고 과량으로 사용하는 것이 바람직하다. 분해시키기 위한 반응온도는 바람직하게는 약 0 내지 약 50℃; 15 내지 30℃(실온) 사이의 온도가 이용된다.
BOC 기는, 예를 들면 15 내지 60℃에서 디클로메탄중의 40% 트리플루오로아세트산 또는 디옥산중의 약 3 내지 5 N HCl로 처리하여 제거될 수 있고, FMOC 기는 15 내지 50℃에서 DMF중의 약 5 내지 20% 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘 용액으로 제거될 수 있다. DNP 기는, 예를 들면 15 내지 30℃에서 DMF/물중의 약 3 내지 10% 2-머캅토에탄올 용액으로 제거될 수 있다.
수소화분해에 의해 제거될 수 있는 보호기(예를 들어, BOM, CBZ 또는 벤질)는, 예를 들면 촉매(예를 들어, 바람직하게는 탄소와 같은 지지물상의 팔라듐과 같은 귀금속 촉매)의 존재하에서 수소로 처리하여 제거될 수 있다. 이러한 경우에 적합한 용매는 상기 언급한 용매로서, 특히, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜, 또는 DMF와 같은 아미드이다. 일반적으로 상기 수소화분해는 0 내지 100℃의 온도 1 내지 200 바아 사이의 압력하에서, 바람직하게는 20 내지 30℃의 온도, 1내지 10 바아의 압력하에서 수행된다. CBZ 기의 수소화분해는, 예를 들면 20 내지 30℃에서 메탄올중의 5 내지 10% Pd-C상에서 잘 수행된다.
적당한 때에, 일반식 (I)의 화합물을 공지된 방법에 의해 일반식 (I)의 다른 화합물로 전환시키는 것이 또한 가능하다.
그러므로 에테르(O-알킬 유도체)가 분해되어 상응하는 하이드록실 유도체가 생성될 수 있다. 예를 들어, 상기 에테르는 톨루엔, 1,2-디클로로에탄, THF 또는 디메틸설폭사이드중에서 디메틸 설파이드/보론 트리브로마이드 착체로 처리하여 분해될 수 있고, 약 150 내지 250℃에서 피리딘 하이드로할라이드 또는 아닐린 하이드로할라이드, 바람직하게는 피리딘 하이드로클로라이드에 의해, HBr/아세트산 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 염소화된 탄화수소중에서 알루미늄 트리할라이드에 의해 용융하므로써 분해될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 그러므로 이들은 제조된 생성물의 라세미 화합물로부터 수득될 수 있거나 또는 광학적으로 활성인 출발 물질을 사용하는 경우, 광학 활성의 형태로도 또한 수득될 수 있다. 생성된 라세미 화합물들은, 필요한 경우, 공지된 방법에 의해 기계적으로 또는 화학적으로 그들의 광학 대장체로 분리될 수 있다. 바람직하게, 디아스테레오머는 광학 활성 분해제와의 반응에 의해 라세미 화합물로부터 형성된다. 적합한 분해제의 실례는 D 및 L 형의 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디아세틸타르타르산, 캄포설폰산, 만델산, 말레산 또는 젖산과 같은 광학적 활성 산이다. 다양한 형의 디아스테레오머는 분별 결정과 같은 공지된 방법으로 분리될 수 있고, 일반식 (I)의 광학 활성 화합물은공지된 방법에 의해 디아스테레오머로부터 유리될 수 있다.
생성된 일반식 (I)의 염기는 산과 반응하여 상응하는 산 부가염으로 전환될 수 있다. 이러한 반응에 적합하고 바람직한 산은 생리학적으로 허용가능한 염을 생성하게 하는 것이다. 그러므로, 예를 들어 황산, 염산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산(hydrohalic acid), 오르토인산과 같은 인산, 질산, 설팜산등의 무기산뿐만 아니라 유기산, 특히 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 구연산, 글루콘산, 아스코르빈산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄설폰산, 에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌모노- 및 디설폰산 및 로릴황산과 같은 지방족, 지환족, 아르지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 일가- 또는 다가 카복실산, 설폰산 또는 황산을 사용하는 것이 가능하다. 생리학적으로 허용되지 않는 산 부가 염(예를 들어 피크레이트)은 일반식 (I)의 염기를 분리하고 정제하기에 적합할 수 있다.
일반식 (I)의 유리 염기는, 필요한 경우, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨과 같은 강염기로 처리하여 그들의 염으로부터 유리시킬 수 있다.
또한 본 발명은 특히 비화학적인 방법으로 약학 제제를 제조하기 위한 일반식 (I)의 화합물 및 그들의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 이러한 목적을 위하여, 이들은, 적절한 때에, 하나 이상의 기타 활성 물질(들)과의 혼합물로서 하나 이상의 비히클 또는 보조 물질과 함께 적절한 투여 형태로 전환될 수 있다.
또한 본 발명은 하나 이상의 일반식 (I)의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 하나를 포함하는 조성물, 특히 약학제제에 관한 것이다. 이들 제제는 인간의 약제 또는 수의학 약제로서 사용될 수 있다. 적합한 비히클은, 소장내(예를 들어 경구), 비경구 또는 국소 투여에 적합하고 본 신규한 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질로서, 예를 들면, 물, 식물성유, 벤질 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토즈 또는 전분과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 와셀린이다. 소장내 투여를 위해서는 특히 정제, 피복된 정제, 캡슐, 시럽, 용액, 적제 또는 좌약을 사용하고, 비경구 투여를 위해서는 용액, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액, 또한 현탁액, 유제 또는 삽입물을 사용하고, 국소 투여를 위해서는 연고, 크림 또는 분제 분말을 사용한다. 본 신규한 화합물은 동결건조될 수 있고, 생성된 동결건조물은, 예를 들어, 주사용 제품으로 제조될 수 있다.
상기 언급한 제제는 멸균될 수 있고/있거나 윤활제, 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압을 조절하기 위한 염, 완충 물질, 착색제, 향료 및/또는 방향화 물질과 같은 보조 물질을 포함할 수 있다. 또한, 필요한 경우, 이들은 하나 이상의 기타 활성 물질, 예를 들어 하나 이상의 비타민을 포함할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물 및 그들의 생리학적으로 허용가능한 염은 인간 또는 동물 신체의 치료 및 특히 정신분열증 및 정신반응성 질병 및 정신 병질, 우울증, 심각한 만성 통증 및 상승된 혈압과 관련된 질병의 조절에 사용될 수 있다. 또한, 상기 화합물은 추체외로 질병의 치료에 사용될 수 있다. 상기 화합물은 우수한 비전형적인 신경이완성을 갖고, 이들이 사용되는 경우 미소한 강경중 부작용을 나타낸다.
이와 관련하여, 본 발명에 따르는 화합물은, 일반적으로 공지의 시판되는 제품(티오리다진, 할로페리돌)과 유사하게 투여되고, 바람직하게는 투여 단위당 약 0.2 내지 500 mg, 특히 약 0.2 내지 50 mg사이의 투여량으로 투여된다. 일일 투여량은 바람직하게는 체중 1 kg당 약 0.003 내지 10 mg 사이이다.
그러나 각 특정 환자의 특정 투여량은 광범위한 요소에 따라 달라지는데, 예를 들면, 사용되는 특정 화합물의 효능, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 음식물, 투여 시간 및 경로, 배설 속도, 약물 혼용 및 치료하려는 특정 질병의 중증도에 따라 달라진다. 경구 투여가 바람직하다.
하기 실시예에서의 "일반적인 후처리"의 의미는, 필요한 경우 물을 첨가하고, 이 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 분리하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 실리카겔상에서 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의해 정제하는 것을 의미한다. 온도는 ℃로 주어진다. [α]D값은 디메틸 설폭사이드(DMSO)중에서 20 ℃ 에서 측정하였다.
실시예 1
100 ml의 아세토니트릴중의 3.01 g의 5-(메탄설포닐옥시메틸)-3-p-메톡시페닐-2-옥사졸리디논("A")[2,3-에폭시-1-프로판올을 N-벤질-p-메톡시아닐린과 반응시켜 1-N-벤질-p-메톡시아닐리노프로판-2,3-디올을 얻고, 이것을 수소화분해하여 p-메톡시아닐리노프로판-2,3-디올을 얻고, 이것을 디에틸 카보네이트와 반응시켜 5-(하이드록시-메틸)-3-p-메톡시페닐-2-옥사졸리디논을 얻고 이것을 메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜 수득할 수 있다], 1.58 g의 4-(p-아세트아미도-페녹시)피페리딘, 1.8 g의 요오드화 칼륨 및 1.4g의 탄산 칼륨 용액을 12 시간동안 끓이고, 냉각시킨 후 일반적인 후처리를 하여 3-p-메톡시페닐-5-[(4-p-아세트아미도-페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논을 수득한다.
하기의 화합물들은 "A"와 하기의 피페리딘 화합물(*)을 반응시켜 수득한다.
* 4-(p-메톡시페녹시)피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5-[(4-p-메톡시페녹시피페리디노)-메틸]-2-옥사졸리디논;
* 4-(p-클로로페녹시)피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5-[(4-p-클로로페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논;
* 4-(p-플루오로페녹시)피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5-[(4-p-플루오로페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논;
* 4-(p-페닐메톡시페녹시)피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5-[(4-p-페닐메톡시페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논(하이드로클로라이드);
* 4-(p-하이드록시페녹시)피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5-[(4-p-하이드록시페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논;
* 4-(3,4-메틸렌디옥시페녹시)피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5-[(4-(3,4-메틸렌디옥시페녹시)-피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논;
* 4-(m-메톡시페녹시)피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5-[(4-m-메톡시페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논;
* 4-페녹시피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5-[(4-페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논;
* 4-(p-니트로페녹시)피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5-[(4-p-니트로페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논.
실시예 2
실시예 1과 유사하게, 5(R)-(메탄설포닐옥시메틸)-3-p-메톡시페닐-2-옥사졸리디논을 출발물질로 하여 4-(p-아세트아미도페녹시)피페리딘과 반응시켜 3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-p-아세트아미도페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논(하이드로클로라이드)를 수득한다.
융점: 195 내지 196 ℃; [α]D=-28.8°(DMSO).
5(R)-(메탄설포닐옥시메틸)-3-p-메톡시페닐-2-옥사졸리디논을 하기의 피페리딘 화합물(*)과 반응시켜 하기의 화합물들을 수득한다.
* 4-(p-메톡시페녹시)피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-p-메톡시페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논(하이드로클로라이드), 융점: 249 내지 250℃; [α]D=-27.8°(DMSO);
* 4-(p-클로로페녹시)피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-p-클로로페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논(하이드로클로라이드), 융점: 249 내지 251℃; [α]D=-29.9°(DMSO);
* 4-(p-플루오로페녹시)피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-p-플루오로페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논(하이드로클로라이드), 융점: 246 내지 247℃; [α]D= -28.9°(DMSO);
* 4-(p-페닐메톡시페녹시)피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-p-페닐메톡시페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논(하이드로클로라이드), 융점: 260 내지 261℃; [α]D=-26.0°(DMSO);
* 4-(p-하이드록시페녹시)피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-p-하이드록시페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논(하이드로클로라이드), 융점: 190 내지 191℃; [α]D=-30.3°(DMSO);
* 4-(3,4-메틸렌디옥시페녹시)피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-(3,4-메틸렌디옥시페녹시)피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논(하이드로클로라이드), 융점: 227 내지 229℃; [α]D=-28.9°(DMSO);
* 4-(m-메톡시페녹시)피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-m-메톡시페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논(하이드로클로라이드), 융점: 208 내지 209℃; [α]D=-29.1°(DMSO);
* 4-(p-메탄설포닐아미도페녹시)피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-p-메탄설포닐아미도페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논(하이드로클로라이드), 융점: 184℃(d); [α]D=-26.5°(DMSO);
* 4-페녹시피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논(하이드로클로라이드), 융점: 227 내지 229℃; [α]D=-31.6°(DMSO);
* 4-(p-니트로페녹시)피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-p-니트로페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논(하이드로클로라이드), 융점: 250 내지 253℃; [α]D=-32.7°(DMSO).
실시예 3
실시예 1과 유사하게, 5(R)-(메탄설포닐옥시메틸)-3-p-메톡시페닐-2-옥사졸리디논을 출발물질로 하여 4-(p-아세트아미도페닐티오)피페리딘과 반응시켜 3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-p-아세트아미도페닐티오피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논을 수득한다.
융점: 178 내지 179℃; [α]D=-27.6°(DMSO).
5(R)-(메탄설포닐옥시메틸)-3-p-메톡시페닐-2-옥사졸리디논을 하기의 피페리딘 화합물(*)과 반응시켜 하기의 화합물들을 수득한다.
* 4-(p-메톡시페닐티오)피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-p-메톡시페닐티오피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논(하이드로클로라이드), 융점: 223 내지 225℃; [α]D=-31.3°(DMSO);
* 4-(p-클로로페닐티오)피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-P-클로로페닐티오피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논(하이드로클로라이드), 융점: 233 내지 236℃; [α]D=-30.8°(DMSO);
* 4-(p-메틸페닐티오)피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-p-메틸페닐티오피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논(하이드로클로라이드), 융점: 226 내지 229℃; [α]D=-33.6°(DMSO);
* 4-(p-3급-부틸페닐티오)피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-p-3급-부틸페닐티오피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논(하이드로클로라이드), 융점: 231 내지 234℃; [α]D=-30.9°(DMSO);
* 4-(p-메탄설포닐아미도페닐티오)피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-p-메탄설포닐아미도페닐티오피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논, 융점: 152 내지 154℃; [α]D=-27.1°(DMSO).
실시예 4
실온에서 0.6 g의 라네 Ni상에서, 40 ml 메탄올중의 1.2 g의 3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-p-니트로페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논(융점: 250 내지 253℃; 실시예 2와 유사하게 수득가능) 용액이 H2흡수[p(H2)=1 바아]를 멈출때까지 수소화시킨다. 여과 및 일반적인 후처리 후, 3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-p-아미노페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논을 수득한다. 융점: 236 내지 240℃; [α]D=-27.2°(DMSO).
실시예 5
60 ml THF 중의 1.4 g 3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-P-아미노페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논 및 2 ml의 피리딘 용액에 1 ml의 프로피오닐 클로라이드를 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반한다. 일반적인 후처리를 하여 3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-P-프로피오닐아미노페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논을 수득한다. 융점: 170 내지 172℃; [α]D=-29.4℃(DMSO).
3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-P-아미노페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논을 아세틸 클로라이드로 아실화하여 3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-p-아세트아미도페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논(하이드로클로라이드)(융점: 195 내지 196℃; [α]D=-28.8°(DMSO))을 수득한다.
실시예 6
얼음으로 냉각시키면서, 40 ml 디메틸포름아미드중의 2.8 g 3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-p-아세트아미도페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논(융점: 195 내지 196℃) 용액에 0.5 g의 NaH 및 1.7 ml의 에틸 요오다이드를 가하고, 이 혼합물을 1시간동안 교반한다. 이어서 추가로 2시간동안 실온에서 계속 교반하고, 일반적인 후처리를 하여 3-p-메톡시페닐-5-[(4-(p-N-에틸아세트아미도페녹시)피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논을 수득한다.
이와 유사하게, 상응하는 일반식 (I)의 화합물 3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-p-아세트아미도페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논의 2차 N 원자를 메틸 요오다이드로 알킬화하여 3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-(p-N-메틸아세트아미도페녹시)피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논(하이드로클로라이드)(융점: 254 내지 257℃; [α]D=-28.4°(DMSO))를 수득한다.
실시예 7
실시예 1과 유사하게, 5(R)-(메탄설포닐옥시메틸)-3-페닐-2-옥사졸리디논을 출발물질로하여 4-(p-아세트아미도페녹시)피페리딘과 반응시켜 3-페닐-5(S)-[(4-p-아세트아미도페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논(하이드로클로라이드)를 수득한다. 융점>260℃; [α]D=-27.1°(DMSO).
이와 유사하게 4-(p-아세트아미도페녹시)피페리딘을 하기의 옥사졸리디논 화합물(*)과 반응시켜 하기의 화합물들을 수득한다.
* 5(S)-(메탄설포닐옥시메틸)-3-페닐-2-옥사졸리디논:
3-페닐-5(R)-[(4-p-아세트아미도페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논(하이드로클로라이드), 융점 >260℃;
* 5(S)-(메탄설포닐옥시메틸)-3-p-클로로-페닐-2-옥사졸리디논:
3-p-클로로페닐-5(R)-[4-p-아세트아미도페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논(하이드로클로라이드), 융점: 264 내지 266℃;
* 5(R)-(메탄설포닐옥시메틸)-3-p-클로로페닐-2-옥사졸리디논:
3-p-클로로페닐-5(S)-[(4-p-아세트아미도페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논(하이드로클로라이드), 융점: 264 내지 266℃; [α]D=-31.7°(DMSO);
* 5(S)-(메탄설포닐옥시메틸)-3-p-(페닐메톡시)페닐-2-옥사졸리디논:
3-p-(페닐메톡시)페닐-5(R)-[(4-p-아세트아미도페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논(하이드로클로라이드 수화물), 융점: 189 내지 191℃;
* 5(R)-(메탄설포닐옥시메틸)-3-p-(페닐메톡시)페닐-2-옥사졸리디논:
3-p-(페닐메톡시)페닐-5(S)-[(4-p-아세트아미도페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논(하이드로클로라이드 수화물), 융점: 189 내지 191℃; [α]D=-22.7°(DMSO);
* 5(S)-(메탄설포닐옥시메틸)-3-p-하이드록시페닐-2-옥사졸리디논:
3-p-하이드록시페닐-5(R)-[(4-p-아세트아미도페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논(하이드로클로라이드), 융점: 282 내지 284℃:
* 5(R)-(메탄설포닐옥시메틸)-3-p-하이드록시페닐-2-옥사졸리디논:
3-p-하이드록시페닐-5(S)-[(4-p-아세트아미도페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논(하이드로클로라이드), 융점: 282 내지 284℃; [α]D=-25.5°(DMSO);
* 5(S)-(메탄설포닐옥시메틸)-3-p-플루오로페닐-2-옥사졸리디논:
3-p-플루오로페닐-5(R)-[(4-p-아세트아미도페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논(하이드로클로라이드), 융점: 267 내지 268℃;
* 5(R)-(메탄설포닐옥시메틸)-3-p-플루오로페닐-2-옥사졸리디논:
3-p-플루오로페닐-5(S)-[(4-p-아세트아미도페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논(하이드로클로라이드), 융점: 267 내지 268℃; [α]D=-25.5°(DMSO);
* 5(S)-(메탄설포닐옥시메틸)-3-p-메톡시페닐-2-옥사졸리디논:
3-p-메톡시페닐-5(R)-[(4-p-아세트아미도페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논(하이드로클로라이드), 융점: 206 내지 208℃; [α]D=+29.9°(DMSO).
실시예 8
실시예 1과 유사하게, 5-(2-메탄설포닐옥시에틸)-3-p-메톡시페닐-2-옥사졸리디논을 출발물질로 하여 4-(p-아세트아미도페녹시)피페리딘과 반응시켜 3-p-메톡시페닐-5-[2-(4-p-아세트아미도페녹시피페리디노)에틸]-2-옥사졸리디논을 수득한다(융점: 226 내지 229℃).
이와 유사하게, 5-(2-메탄설포닐옥시에틸)-3-p-메톡시페닐-2-옥사졸리디논을 하기의 피페리딘 화합물(*)과 반응시켜 하기 화합물들을 수득한다.
* 4-(p-메톡시페녹시)피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5-[2-(4-p-메톡시페녹시피페리디노)에틸]-2-옥사졸리디논;
* 4-(p-클로로페녹시)피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5-[2-(4-p-클로로페녹시피페리디노)에틸]-2-옥사졸리디논;
* 4-(p-플루오로페녹시)피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5-[2-(4-p-플루오로페녹시피페리디노)에틸]-2-옥사졸리디논;
* 4-(p-페닐메톡시페녹시)피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5-[2-(4-p-페닐메톡시페녹시피페리디노)에틸]-2-옥사졸리디논;
* 4-(p-하이드록시페녹시)피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5-[2-(4-p-하이드록시페녹시피페리디노)에틸]-2-옥사졸리디논;
* 4-(3,4-메틸렌디옥시페녹시)피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5-[2-(4-(3,4-메틸렌디옥시페녹시)피페리디노)에틸]-2-옥사졸리디논;
* 4-(m-메톡시페녹시)피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5-[2-(4-m-메톡시페녹시피페리디노)에틸]-2-옥사졸리디논;
* 4-페녹시피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5-[2-(4-페녹시피페리디노)에틸]-2-옥사졸리디논;
* 4-(p-니트로페녹시)피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5-[2-(4-p-니트로페녹시피페리디노)에틸]-2-옥사졸리디논.
이와 유사하게, 5-(3-메탄설포닐옥시프로필)-3-p-메톡시페닐-2-옥사졸리디논을 하기의 피페리딘 화합물(*)과 반응시켜 하기의 화합물들을 수득한다.
* 4-(p-아세트아미도페녹시)피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5-[3-(4-p-아세트아미도페녹시피페리디노)프로필]-2-옥사졸리디논(디하이드로클로라이드), 융점: 166 내지 168℃;
* 4-(P-메톡시페녹시)피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5-[3-(4-p-메톡시페녹시피페리디노)프로필]-2-옥사졸리디논(하이드로클로라이드);
* 4-(p-클로로페녹시)피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5-[3-(4-p-클로로페녹시피페리디노)프로필]-2-옥사졸리디논;
* 4-(p-플루오로페녹시)피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5-[3-(4-p-플루오로페녹시피페리디노)프로필]-2-옥사졸리디논;
* 4-(p-페닐메톡시페녹시)피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5-[3-(4-p-페닐메톡시페녹시피페리디노)프로필]-2-옥사졸리디논;
* 4-(p-하이드록시페녹시)피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5-[3-(4-p-하이드록시페녹시피페리디노)프로필]-2-옥사졸리디논;
* 4-(3,4-메틸렌디옥시페녹시)피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5-[3-(4-(3,4-메틸렌디옥시페녹시)피페리디노)프로필]-2-옥사졸리디논;
* 4-(m-메톡시페녹시)피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5-[3-(4-m-메톡시페녹시피페리디노)프로필]-2-옥사졸리디논;
* 4-페녹시피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5-[3-(4-페녹시피페리디노)프로필]-2-옥사졸리디논;
* 4-(p-니트로페녹시)피폐리딘:
3-p-메톡시페닐-5-[3-(4-p-니트로페녹시피페리디노)프로필]-2-옥사졸리디논.
실시예 9
실시예 6과 유사하게, 일반식 (I)의 하기 화합물들(*)의 2차 N 원자를 알킬화시키므로써 하기 화합물들을 수득한다.
* 3-페닐-5(R)-[(4-p-아세트아미도페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논:
3-페닐-5(R)-[(4-p-(N-메틸아세트아미도페녹시)피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논;
* 3-p-클로로페닐-5(R)-[(4-p-아세트아미도페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논:
3-p-클로로페닐-5(R)-[(4-p-(N-메틸아세트아미도페녹시)피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논;
* 3-p-클로로페닐-5(S)-[(4-p-아세트아미도페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논:
3-p-클로로페닐-5(S)-[(4-p-(N-메틸아세트아미도페녹시)피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논;
* 3-p-(페닐메톡시)페닐-5(R)-[(4-p-아세트아미도페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논:
3-p-(페닐메톡시)페닐-5(R)-[(4-p-(N-메틸아세트아미도페녹시)피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논;
* 3-p-(페닐메톡시)페날-5(S)-[(4-p-아세트아미도페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논:
3-p-(페닐메톡시)페닐-5(S)-[(4-p-(N-메틸아세트아미도페녹시)피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논;
* 3-p-하이드록시페닐-5(R)-[(4-p-아세트아미도페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논:
3-p-메톡시페닐-5(R)-[(4-p-(N-메틸아세트아미도페녹시)피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논;
* 3-p-하이드록시페닐-5(S)-[(4-p-아세트아미도페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논:
3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-p-(N-메틸아세트아미도페녹시)피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논;
* 3-p-플루오로페닐-5(R)-[(4-p-아세트아미도페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논:
3-p-플루오로페닐-5(R)-[(4-p-(N-메틸아세트아미도페녹시)피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논;
* 3-p-플루오로페닐-5(S)-[(4-p-아세트아미도페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논:
3-p-플루오로페닐-5(S)-[(4-p-(N-메틸아세트아미도페녹시)피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논;
* 3-p-메톡시페닐-5(R)-[(4-p-아세트아미도페녹시)피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논:
3-p-메톡시페닐-5(R)-[(4-p-(N-메틸아세트아미도페녹시)피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논.
실시예 10
100 ml 메탄올중의 1.2 g 3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-p-아세트아미도페닐티오피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논(융점: 178 내지 179℃) 및 10 당량 과산화수소 용액(30 %)의 용액을 60℃에서 3 시간동안 가열한다. 증발 및 일반적인 후처리를 하여 3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-p-아세트아미도페닐설포닐피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논(융점: 174 내지 176℃; [α]D=-24.0°(DMSO))을 수득한다.
이와 유사하게, 하기의 상응하는 티오피페리딘 유도체(*)를 산화시켜 하기의 화합물들을 수득한다.
* 3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-p-메톡시페닐티오피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논(하이드로클로라이드, 융점: 223 내지 225℃):
3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-p-메톡시페닐설포닐피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논(하이드로클로라이드), 융점: 254 내지 256℃; [α]D=-31.6°(DMSO);
* 3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-p-클로로페닐티오피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논(하이드로클로라이드, 융점: 233 내지 236°):
3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-p-클로로페닐설포닐피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논;
* 3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-(p-메틸페닐티오)피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논(하이드로클로라이드; 융점 226 내지 229℃):
3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-p-메틸페닐설포닐피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논;
* 3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-(p-3급-부틸페닐티오)피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논(하이드로클로라이드; 융점 231 내지 234℃):
3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-(p-3급-부틸페닐설포닐)피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논;
* 3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-p-메탄설포닐아미도페닐티오피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논(융점: 152 내지 154℃):
3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-p-메탄설포닐아미도페닐설포닐피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논(융점: 187 내지 189℃; [α]D=-23.2°(DMSO)).
실시예 11
100 ml THF중의 1.6 g 3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-p-아미노페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논[실시예 4와 유사하게 수득가능] 및 0.9 g 메탄설포닐 클로라이드(5 ml THF에 용해) 용액을 실온에서 3시간동안 교반한다. 증발 및 일반적인 후처리를 하여 3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-p-메탄설포닐아미노페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논(하이드로클로라이드)(융점: 184℃ (d); [α]D=-26.5℃(DMSO))를 수득한다.
이와 유사하게, 3-p-메톡시페닐-5-[2-(4-p-아미노페녹시피페리디노)에틸]-2-옥사졸리디논을 출발물질로 하여 3-p-메톡시페닐-5-[2-(4-p-메탄설포닐아미노페녹시피페리디노)에틸]-2-옥사졸리디논을 수득한다.
실시예 12
실시예 1과 유사하게, 5(R)-(메탄설포닐옥시메틸)-3-p-메톡시페닐-2-옥사졸리디논을 출발물질로 하여 4-(3,4-에틸렌디옥시-페녹시)피페리딘과 반응시켜 3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-(3,4-에틸렌디옥시페녹시피페리디노)메틸)]-2-옥사졸리디논(하이드로클로라이드)를 수득한다. 융점: 219 내지 221℃; [α]D=-28.5℃(DMSO).
이와 유사하게, 5(R)-(메탄설포닐옥시메틸)-3-p-메톡시페닐-2-옥사졸리디논을 하기 피페리딘 화합물(*)과 반응시켜 하기의 화합물들을 수득한다.
* 4-(o-아세트아미도-페녹시)피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-o-아세트아미도페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논, 융점: 98 내지 102℃; [α]D=-22.5°(DMSO);
* 4-(m-아세트아미도-페녹시)피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-m-아세트아미도페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논, 융점: 164 내지 165℃; [α]D=-30.5°(DMSO);
* 4-(p-포름아미도-페녹시)피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-p-포름아미도-페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논, 융점: 102 내지 103℃; [α]D=-31.2°(DMSO);
* 4-(p-발레릴아미노-페녹시)피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-p-발레릴아미노-페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논(하이드로클로라이드), 융점: 224 내지 226℃; [α]D=-26.7°(DMSO);
* 4-(p-이소부티릴아미노-페녹시)피페리딘:
3-p-메톡시페닐-5(S)-[(4-p-이소부티릴아미노-페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논(하이드로클로라이드), 융점: 235 내지 236℃; [α]D=-28.6°(DMSO).
실시예 13
실시예 1과 유사하게, 5(R)-(메탄설포닐옥시메틸)-3-p-하이드록시페닐-2-옥사졸리디논을 4-(p-하이드록시-페녹시)피페리딘과 반응시켜 3-p-하이드록시페닐-5(S)-[(4-p-하이드록시-페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논(하이드로클로라이드)(융점: 241 내지 245℃; [α]D=-28°(DMSO))를 수득한다.
이와 유사하게, 5(R)-(메탄설포닐옥시메틸)-3-p-하이드록시페닐-2-옥사졸리디논을 4-(p-프로피오닐아미노-페녹시)피페리딘과 반응시켜 3-p-하이드록시페닐-5(S)-[(4-p-프로피오닐아미노페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논(융점: 122 내지 125℃; [α]D=-25.0°(DMSO))을 수득한다.
하기의 실시예들은 약학 제제에 관한 것이다.
실시예 A: 주사 바이알
3 ℓ 이차 중류수중의 일반식 (I)의 활성 물질 및 100 g 및 인산 수소 나트륨 5g의 용액을 2 N 염산으로 pH 6.5로 조정하고, 여과하여 멸균시키고, 주사 바이알에 분배하고, 동결건조하고 멸균상태로 밀봉한다. 각 주사 바이알은 5 mg의 활성 물질을 함유한다.
실시예 B: 좌약
20 mg의 일반식 (I) 의 활성 물질의 혼합물을 100 g의 콩 레시틴 및 1400 g의 코코아 버터와 함께 용융시키고, 주형에 주입하고, 냉각되도록 방치한다. 각 좌약은 20 mg의 활성 성분을 함유한다.
실시예 C: 용액
940 ml 이차 중류수중의 일반식 (I)의 활성 물질 1 g, NaH2PO4·2H2O 9.38 g, Na2HPO4·12H2O 28.48 g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1 g의 용액을 제조한다. 상기용액을 pH 6.8로 조정하고, 1 ℓ로 만들고, 빛을 조사하여 멸균시킨다. 상기 용액은 점안제의 형태로 사용될 수 있다.
실시예 D: 연고
무균 상태에서, 일반식 (I)의 활성 물질 500 mg을 99.5 g의 와셀린과 혼합한다.
실시예 E: 정제
일반식 (I) 의 활성 물질 1 kg, 락토즈 4 kg, 감자 전분 1.2 kg, 활석 0.2 kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 kg의 혼합물을 통상의 방법을 사용하여 각각 10 mg의 활성 물질을 함유하는 정제로 압착시킨다.
실시예 F: 피복된 정제
정제를 실시예 E와 유사하게 압착시키고, 이어서 수크로즈, 감자 전분, 트라가칸트 및 착색제의 피복제로 통상의 방법을 사용하여 피복시킨다.
실시예 G: 캡슐
일반식 (I)의 활성 물질 2 kg을 통상의 방법을 사용하여 각각 20 mg의 활성 물질을 함유하도록 경질 젤라틴 캡슐내로 충진시킨다.
실시예 H: 앰풀주사제
60 ℓ 이차 증류수중의 일반식 (I)의 활성 물질 1 kg의 용액을 앰풀에 분배하고, 무균 상태에서 동결건조시키고, 멸균상태로 밀봉한다. 각 앰플주사제는 10 mg의 활성 물질을 함유한다.

Claims (5)

  1. 하기 일반식 (I)의 4-아릴옥시- 또는 4-아릴티오피페리딘 유도체 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염:
    상기 식에서,
    R1및 R2는, 각각 서로 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 A, OH, OA, 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴옥시 7 내지 11개의 탄소원자를 갖는 아르알킬옥시, -O-, (CH2)n-O-, Hal, CF3, NO2, NH2, NHA, NA2, NHAc, NAAc, NHSO2A 또는 NASO2A로 일치환되거나 또는 이치환되는 페닐 라디칼이고;
    X는 O, S, SO 또는 SO2이고;
    m은 1, 2 또는 3이고;
    n은 1 또는 2이고;
    A는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬 라디칼이고;
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고;
    Ac는 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 알카노일, 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아르알카노일 또는 7 내지 11개의 탄소원자를 갖는 아로일이다.
  2. 제 1 항에 따르는 일반식 (I)의 화합물의 거울상 이성질체.
  3. 3-p-클로로페닐-5-[(4-p-아세트아미도페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논;
    (b) 3-p-하이드록시페닐-5-[(4-p-아세트아미도페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논;
    (c) 3-p-메톡시페닐-5-[(4-p-클로로페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논;
    (d) 3-p-메톡시페닐-5-[(4-p-하이드록시페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논;
    (e) 3-p-메톡시페닐-5-[(4-p-니트로페녹시피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논;
    (f) 3-p-메톡시페닐-5-[(4-p-클로로페닐티오피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논;
    (g) 3-p-메톡시페닐-5-[(4-p-메틸페닐티오피페리디도)메틸]-2-옥사졸리디논;
    (h) 3-p-메톡시페닐-5-[(4-p-메톡시페닐설포닐피페리디노)메틸]-2-옥사졸리디논으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  4. 하기 일반식 (II)의 화합물을, Z1이 Z인 경우 하기 일반식 (III)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는, 제 1 항에 따른 일반식 (I)의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법:
    상기 식들에서,
    R1및 R2는, 각각 서로 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 A, OH, OA, 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴옥시, 7 내지 11개의 탄소원자를 갖는 아르알킬옥시, -O-, -(CH2)n-O-, Hal, CF3, NO2, NH2, NHA, NA2, NHAc, NAAc, NHSO2A 및/또는 NASO2A로 일치환되거나 또는 이치환되는 페닐 라디칼이고;
    m은 1, 2, 또는 3이고;
    Z1은 Z 또는 NH2이고;
    Z는 Cl, Br, I, OH, SO3CH3또는 설포닐옥시 유도체로 변화된 OH기이고;
    X는 O, S, SO 또는 SO2이다.
  5. 제 1 항에 따른 일반식 (I)의 염기를 산으로 처리하여 그의 염중 하나로 전환시킴을 특징으로 하는, 제 1 항에 따른 일반식 (1)의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법.
KR1019940017452A 1993-07-21 1994-07-20 4-아릴옥시-및4-아릴티오피페리딘유도체 KR100354303B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEP4324393.2 1993-07-21
DE4324393A DE4324393A1 (de) 1993-07-21 1993-07-21 4-Aryloxy- und 4-Arylthiopiperidinderivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR950003290A KR950003290A (ko) 1995-02-16
KR100354303B1 true KR100354303B1 (ko) 2002-12-11

Family

ID=6493312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019940017452A KR100354303B1 (ko) 1993-07-21 1994-07-20 4-아릴옥시-및4-아릴티오피페리딘유도체

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5561145A (ko)
EP (1) EP0635505B1 (ko)
JP (1) JPH0770117A (ko)
KR (1) KR100354303B1 (ko)
CN (1) CN1055690C (ko)
AT (1) ATE159252T1 (ko)
AU (1) AU683886B2 (ko)
CA (1) CA2128380C (ko)
CZ (1) CZ284544B6 (ko)
DE (2) DE4324393A1 (ko)
DK (1) DK0635505T3 (ko)
ES (1) ES2110660T3 (ko)
GR (1) GR3025880T3 (ko)
HU (1) HU218912B (ko)
NO (1) NO301477B1 (ko)
PL (1) PL177692B1 (ko)
RU (1) RU2135495C1 (ko)
SK (1) SK281630B6 (ko)
TW (1) TW401417B (ko)
UA (1) UA43828C2 (ko)
ZA (1) ZA945340B (ko)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0623615B1 (de) * 1993-05-01 1999-06-30 MERCK PATENT GmbH Substituierte 1-Phenyl-oxazolidin-2-on Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
ES2123889T3 (es) * 1994-11-02 1999-01-16 Merck Patent Gmbh Antagonistas de receptores de adhesion.
DE19504954A1 (de) * 1995-02-15 1996-08-22 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
DE19524765A1 (de) * 1995-07-07 1997-01-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Oxazolidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE19531321A1 (de) * 1995-08-25 1997-02-27 Merck Patent Gmbh Piperidinylmethyloxazolidinone
US5977138A (en) * 1996-08-15 1999-11-02 Schering Corporation Ether muscarinic antagonists
DE19707628A1 (de) * 1997-02-26 1998-08-27 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
EP1467986A1 (en) 2002-01-17 2004-10-20 Eli Lilly And Company Aza-cyclic compounds as modulators of acetylcholine receptors
AU2006327245A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-28 Decode Genetics Ehf Biaryl substituted nitrogen containing heterocycle inhibitors of LTA4H for treating inflammation
DE102014010989B4 (de) 2014-07-29 2017-06-14 Kautex Textron Gmbh & Co. Kg Einfüllstutzen für einen Flüssigkeitsbehälter, insbesondere für einen Harnstoffbehälter
US11186564B2 (en) * 2016-08-04 2021-11-30 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Dual NAV1.2/5HT2a inhibitors for treating CNS disorders

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4970217A (en) * 1987-07-18 1990-11-13 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Oxazolidinones

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0713017B2 (ja) * 1986-06-18 1995-02-15 日本ケミファ株式会社 脳細胞保護作用を有する医薬組成物
DE4005371A1 (de) * 1990-02-21 1991-08-22 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
DE4017211A1 (de) * 1990-05-29 1991-12-05 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4970217A (en) * 1987-07-18 1990-11-13 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Oxazolidinones

Also Published As

Publication number Publication date
AU6753694A (en) 1995-02-02
NO942715D0 (no) 1994-07-20
NO942715L (no) 1995-01-23
CN1055690C (zh) 2000-08-23
US5561145A (en) 1996-10-01
SK281630B6 (sk) 2001-06-11
SK85294A3 (en) 1995-03-08
JPH0770117A (ja) 1995-03-14
EP0635505A1 (de) 1995-01-25
HUT71110A (en) 1995-11-28
DE4324393A1 (de) 1995-01-26
RU2135495C1 (ru) 1999-08-27
NO301477B1 (no) 1997-11-03
HU218912B (hu) 2000-12-28
CN1106008A (zh) 1995-08-02
ES2110660T3 (es) 1998-02-16
PL177692B1 (pl) 2000-01-31
KR950003290A (ko) 1995-02-16
AU683886B2 (en) 1997-11-27
UA43828C2 (uk) 2002-01-15
CZ173894A3 (en) 1995-05-17
PL304349A1 (en) 1995-01-23
RU94026079A (ru) 1996-05-27
CA2128380A1 (en) 1995-01-22
GR3025880T3 (en) 1998-04-30
CZ284544B6 (cs) 1998-12-16
EP0635505B1 (de) 1997-10-15
DE59404319D1 (de) 1997-11-20
CA2128380C (en) 2005-04-12
TW401417B (en) 2000-08-11
ZA945340B (en) 1995-03-01
DK0635505T3 (da) 1998-06-02
HU9402154D0 (en) 1994-09-28
ATE159252T1 (de) 1997-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU675698B2 (en) Adhesion receptor antagonists
KR870000354B1 (ko) 피리딘-2-에테르 또는 피리딘-2-티오에테르의 제조방법
EP1558247B1 (de) Benzimidazolderivate
KR100354303B1 (ko) 4-아릴옥시-및4-아릴티오피페리딘유도체
SK112194A3 (en) Oxazolidine derivative, method of its preparation and pharmaceutical agent which containt its
NZ254476A (en) Morpholine and thiomorpholine derivatives, preparation and medicaments
CZ291621B6 (cs) Derivát oxazolidinonu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
SK13692000A3 (sk) Derivát 1-(3-heteroarylpropyl- alebo -prop-2-enyl)-4-benzylpiperidínu ako antagonistu nmda receptora, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
HU192243B (en) Process for production of new indole derivates containing sulphur and physiologically acceptable acid-additional salts
KR100384978B1 (ko) 유착수용체길항물질
US20020137742A1 (en) Benzenesulfonamide compounds
AU715785B2 (en) 1-(pyrazol-3-ylethyl)-4-(indol-3-yl) piperdines as compositions affecting the central nervous system
US5714502A (en) Piperidinylmethyloxazolidinones
MXPA96003567A (es) Derivados de la piperidinilmetiloxazolidin-2-ona
JPH08253477A (ja) 接着受容体アンタゴニスト
AU9265198A (en) Piperidinylmethyloxazolidinone derivative
WO2006021654A1 (fr) Derives de 4-arylmorpholin-3-one, leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee