PL177692B1

PL177692B1 - Nowe pochodne 4-aryloksy-lub 4-arylotiopiperydyny oraz sposób ich wytwarzania

Info

Publication number: PL177692B1
Application number: PL94304349A
Authority: PL
Inventors: Helmut Prücher; Rudolf Gottschlich; Gerd Bartoszyk; Christoph Seyfried
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1993-07-21
Filing date: 1994-07-19
Publication date: 2000-01-31
Also published as: ZA945340B; CZ284544B6; KR950003290A; KR100354303B1; ES2110660T3; CN1055690C; GR3025880T3; RU94026079A; EP0635505B1; CA2128380C; HU218912B; DK0635505T3; RU2135495C1; SK281630B6; NO942715D0; AU6753694A; CA2128380A1; DE59404319D1; EP0635505A1; HUT71110A

Abstract

1. Pochodne 4-aryloksy- lub 4-arylotiopiperydyny o wzorze 1, w któ- rym R1 oznacza H, OH, OA, Hal lub grupe benzyloksylowa, R2 oznacza H, A, OH, OA, grupe benzyloksylowa, grupe -O-(CH2 )n -O-, Hal, grupe NH2 NHAc, NAAc i/lub NHSO2 A, X oznacza O, S lub SO2 , n oznacza liczbe 1 lub 2, A oznacza rodnik alkilowy o 1 - 6 atomach wegla, H al oznacza F, Cl, Br lub I, a Ac oznacza alkanoil o 1 - 8 atomach wegla, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole. Wzór 1 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 4-aryloksy- lub 4-arylotiopiperydyny i ich fizjologicznie dopuszczalne sole oraz sposób wytwarzania tych nowych związków.

Te nowe pochodne piperydyny i ich sole obejmuje wzór 1, w którym każdy z symboli R¹ i R2 niezależnie od siebie oznacza H, A, OH, OA, grupę benzyloksylową, grupę -O-fC^),,O-, Hal, grupę NtkNi IAc, NAAc i/lub NHSO2A, X oznacza O, S lub SO2, n oznacza liczbę 1 lub 2, A oznacza rodnik alkilowy o 1 - 6 atomach węgla, Hal oznacza F, Cl, Br lub I, a Ac oznacza alkanoil o 1 - 8 atomach węgla.

Celem wynalazku jest opracowanie nowych związków, które można byłoby stosować do wytwarzania leków.

Stwierdzono, że omówione substancje wykazują cenne właściwości farmakologiczne wobec dobrej tolerancji. I tak np. wykazują one działania wywierające wpływ na ośrodkowy układ nerwowy, korzystnie działania tłumiące (np. uspokajające, odprężające, neuroleptyczne i/lub przeciwdepresyjne). W szczególności związki te mają działanie tłumiące na zachowanie się u myszy (metodyka porównaj Irwin, Psychopharmacologica. 13 (1968), 222-257).

177 692

Tabel a

Wartości-ED₅₀ sc dla związków o wzorze 1, w którym symbole mają znaczenia podane w kolumnach tabeli, przy czym skrót tt. oznacza temperaturę topnienia.

tt. [°C]	r1	r2	X	HCl/zasada	ED₅0 sc
195-196	(A)	(1)	O	HCl	1,1
249-250	(A)	(2)	O	HCl	96% przy 10 mg/kg
249-251	(A)	(3)	O	HCl	33% przy 10 mg/kg
246-247	(A)	(4)	O	HCl	84% przy 10 mg/kg
260-261	(A)	(5)	O	HCl	25% przy 10 mg/kg
208-209	(A)	(6)	0	HCl	89% przy 10 mg/kg
227-229	(A)	(7)	0	HCl	95% przy 10 mg/kg
178-179	(A)	(1)	s	zasada	0, 82
223-225	(A)	(2)	s	HCl	82% przy 10 mg/kg
226-229	(A)	(8)	s	HCl	4,3
231-234	(A)	(9)	s	HCl	2,0
152-154	(A)	(10)	s	zasada	45% przy 10 mg/kg
236-240	(A)	(11)	0	HCl	0, 46
170-172	(A)	(12)	0	zasada	0, 65
254-257	(A)	(13)	0	HCl	0,53
> 260	(B)	(1)	0	HCl	1/8
264-266	(C)	(1)	0	HCl	2,1
189-191	(D)	(1)	0	HCl	6,7
282-284	,(E)	(1)	0	HCl	1,5
267-268	(F)	(1)	0	HCl	0,7
174-176	(A)	(1)	SO2	zasada	9% przy 10 mg/kg
219-221	(A)	(14)	0	HCl	93% przy 30 mg/kg
164-165	(A)	(15)	0	zasada	6, 0
102-103	(A)	(16)	0	zasada	1,3 (doustnie)
224-226	(A)	(17)	0	HCl	2,1 (doustnie)
235-236	(A)	(18)	0	HCl	0,77 (doustnie)
241-245	CE)	(19)	0	HCl	2,2 (doustnie)
122-125	(E)	(12)	0	zasada	1,1

177 692

Legenda tabeli:

(A)	=	4-OCH₃	(D)	=	4-benzyloksy
(B)	=	4-H	(E)	=	4-OH
(C)	=	4-Cl	(F)	=	4-F
(1)	=	4-NHAc	(11)	=	4-NH₂
(2)	=	4-OCH₃	(12)	=	4-NHCOC2H5
(3)	=	4-Cl	(13)	=	4-N(CH₃)Ac
(4)	=	4-F	(14)	=	3,4-O-(CH2)2-O
(5)	=	4-benzyloksy	(15)	=	3-NHCOCH3
(6)	=	3-OCH₃	(16)	=	4-NHCHO
(7)	=	4-H	(17)	=	4-NHCOC₄H,
(8)	=	4-CH₃	(18)	=	4-NHCOCH(CH3)_:
(9)	=	4-III-rz.-butyl	(19)	=	4-OH
(10)	=	4-NHSO2CH3.

Hamują one u myszy wyindukowane apomorfiną zachowanie wspinaczkowe (metodyka porównaj Costall i współpracownicy, European J. Pharmacol. 50 (1968), 39-50) lub indukują przeciwstronne zachowanie obrotowe u hemiparkinsonowskich szczurów (wykrywalne według metody Ungerstedt'a i współpracowników, Brain Res. 24 (1970), 485-493), przy czym nie występują godne warunki kataleptyczne działania uboczne (metodyka porównaj DoliniStola, Pharmakopsychiat. 6 (1973), 189-197). Nadto substancje te hamują wiązanie się strytowanych agonistów i antagonistów dopaminy na prążkowych receptorach (wykrywalne metodą Schwarcz'a i współpracowników, J. Neurochemistry 34 (1980), 772-778; i metodą Creese'go i współpracowników, European J. Pharmacol. 46 (1977), 377-381). Dodatkowo związki te hamują u uśpionych szczurów odruch językowo-szczękowy (wykrywalny w oparciu o metodę Bamett'a i współpracowników, European J. Pharmacol. 21 (1973), 178-182 , i Ilhan'a i współpracowników, European J. Pharmacol. 33 (1975), 61-64). Ponadto występują działania przeciwbólowe i obniżające ciśnienie tętnicze; i tak u cewnikowanych, samorzutnie hipertonicznych szczurów w czuwaniu (rasy SHR/NIH-MO/ZCHB-EMD; metoda porównaj Weeks i Jones, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 104 (1960), 646-648) bezpośrednio zmierzone ciśnienie tętnicze obniża się po wewnątrzżołądkowym podaniu tych związków.

W podanej niżej przedstawiono zahamowanie u myszy wyindukowanego apomorfiną zachowania wspinaczkowego według metody Costall'a i współpracowników, European J. Pharamcol. 50 (1968), 39-50). Wartości-ED₅0 sc [mg/kg] otrzymano dla typowych związków o wzorze I, w których każdorazowo występuje konfiguracja-S.

Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami można zatem stosować jako substancje czynne leków, a także jako produkty pośrednie do wytwarzania innych substancji czynnych leków.

Przedmiotem wynalazku jest też sposób wytwarzania pochodnych piperydyny o wzorze 1 oraz ich soli, polegający według wynalazku na tym, że związek o wzorze 2, w którym R¹ ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, Z1 oznacza Z, a Z oznacza Cl, Br, I, OH, SO₃CH₃lub inną reaktywną, funkcyjnie przekształconą grupę-OH, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R² i X mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, albo że związek właściwie odpowiadający wzorowi 1, lecz jednak zamiast jednego lub wielu atomów wodoru zawierający jedną lub wiele grup ulegających redukcji i/lub zawierający jedną lub wiele dodatkowych grup-SO2 i/lub -SO-, traktuje się środkiem redukującym, albo że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, przekształca się rodnik R i/lub R2 w inny rodnik R1 i/lub R2, i/albo że ewentualnie związek o wzorze 1 przekształca się drogą redukcji lub utleniania w inny związek o wzorze 1, i/albo że zasadę o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, przeprowadza się drogą traktowania kwasem w jedną z jej soli.

177 692

Związki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, można też wytwarzać w ten sposób, że związek o Wzorze 2, w którym R' ma wyżej podane znaczenie, Z¹ oznacza NH2, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3a, w którym R² i X mają wyżej podane znaczenie, a Z i Z³ są jednakowymi lub różnymi podstawnikami i każdorazowo oznaczają Cl, Br, I, OH, SO3CH lub inną reaktywną, funkcyjnie przekształconą grupęOH, albo że związek o wzorze 4, w którym R', R2 i X mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji z odpowiednią reaktywna pochodną kwasu węglowego, albo że związek o wzorze 5, w którym R' ma wyżej podane znaczenia, a L oznacza Cl, Br lub inną, odpowiednią grupę ewakuowaną, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 6, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, a X' oznacza grupę Oh, SO₂H, SH lub wywodzący się z nich, odpowiedni rodnik w postaci soli, i/albo że ewentualnie uwalnia się związek o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, z jednej z jego funkcyjnych pochodnych drogą traktowania środkiem solwolizującym lub hydrogenolizującym.

W poprzedniej i następnej części opisu rodniki R, R', R2, A, Ac, X i Hal oraz parametr n mają znaczenia podane przy omawianiu wzoru ', o ile wyraźnie nie podano inaczej.

We wzorach lub wzorach cząstkowych symbol A wykazuje '-6, korzystnie ', 2, 3 lub 4 atomy węgla. A oznacza korzystnie metyl, nadto etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, IIrz.-butyl lub ΙΙΙ-rz.-butyl, a także pentyl, '-, 2- lub 3-metylobutyl, ','-, ',2- lub 2,2-dwumetylopropyl, heksyl, '-, 2- lub 3-metylopentyl.

Rodniki R' i R2 mogą być jednakowe lub różne. Każdy z symboli R' i R2 niezależnie od siebie może zajmować położenie-orto lub -meta, szczególnie korzystnie położenie-para w rodniku fenylowym.

W szczególności symbole R' i R2 korzystnie zajmują położenie-p w rodniku fenylowym i oznaczają wodór, fluor, chlor, grupę hydroksylową, metoksylową, metylową, III-rz.butylową, acetamidową lub N-metyloacetamidową.

Dalej może symbol R' i R2 korzystnie oznaczać też grupę 3,4-metylenodwuoksylową w położeniu-3,4 lub grupę metylosulfonamidową w położeniu-p rodnika fenylowego.

Ac korzystnie oznacza acetyl lub propionyl, a także formyl, butyryl, izobutyryl, waleryl, izowaleryl lub piwaloil (trójmetyloacetyl).

Symbol X oznacza korzystnie atom tlenu lub siarki, a ponadto też korzystnie oznacza grupę SO2, natomiast symbol Hal korzystnie oznacza F lub Cl.

Zgodnie z tym są przedmiotem wynalazku zwłaszcza te związki o wzorze ', w których co najmniej jeden z omówionych rodników ma jedno z poprzednio podanych znaczeń korzystnych.

Kilka korzystnych zbiorów związków można wyrazić poprzez niżej podane, umowne wzory cząstkowe 'a4f, które odpowiadają wzorowi ' i w których te bliżej nie omówione rodniki mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru ', lecz jednak w których:

w 'a symbol R' oznacza grupę metoksylową w położeniu-p lub wodór a symbol R2 oznacza grupę acetamidową w położeniu-p;

w 'b symbol R' oznacza grupę metoksylową w położeniu-p a symbol R2 oznacza wodór, grupę metoksylową w położeniu-m lub -p, grupę hydroksylową w położeniu-p, chlor lub fluor w położeniu-p, grupę metylenodwuoksylową w położeniu-3,4, grupę metylową w położeniu-p lub grupę III-rz.-butylową w położeniu-p;

w 'c symbol R' oznacza grupę metoksylową w położeniu-p, a X oznacza atom tlenu; w 'd symbol R2 oznacza grupę acetamidową w położeniu-p, a X oznacza atom tlenu; w 'e symbol R' oznacza grupę metoksylową w położeniu-p, R2 oznacza każdorazowo w położeniu-p grupę acetamidową, grupę metoksylową, atom chloru, grupę metylową, III-rz.butylowąlub metylosulfonamidową, a X oznacza atom siarki;

w 'f symbol R oznacza grupę metoksylową w położeniu-p, R2 oznacza każdorazowo w położeniu-p grupę acetamidową, metoksylową lub metylosulfonamidową, a X oznacza -SO2-.

Związki o wzorze ' zasadniczo wytwarza się analogicznie do znanych metod, takich jakie opisano w literaturze (np. w standardowych publikacjach, jak np. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag; J. March. Advanced Organie Chemistry 3rd. Ed. ('985) lub Organie Reactions, obie John Wiley & Sons, Inc. New York), a mianowi6

177 692 cie w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla omówionych reakcji. Można przy tym wykorzystać też sobie znane, tu bliżej nie wspomniane warianty postępowania.

Substraty można na życzenie wytwarzać też in situ w taki sposób, że nie wyodrębnia się ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz natychmiast przereagowuje się je dalej do związków o wzorze 1.

W związkach o wzorze 2 symbolem Z¹ jest korzystnie Z; odpowiednio do tego w celu otrzymania związków o wzorze 1 poddaje się reakcji związki o wzorze 2 z pochodnymi piperydyny o wzorze 3. Rodnik Z jest korzystnie atomem Cl lub Br, lecz może też oznaczać atom I, grupę OH lub reaktywną, funkcyjnie przekształconą grupę-OH, zwłaszcza grupę alkilosulfonyloksylową o 1 - 6 (np. metanosulfonyloksylową) lub arylosulfonyloksylową o 6 - 10 atomach węgla (np. benzenosulfonyloksylową, p-toluenosulfonyloksylową, naftalenosulfonyloksylową-1 lub -2).

Jest jednak możliwe, że Z¹ w związkach o wzorze 2 oznacza grupę NH₂. Takie związki wówczas poddaje się reakcji ze związkami o wzorze 3a, w których Z² i Z³ mogą być jednakowe lub różne i korzystnie mogą oznaczać Cl lub Br, a nadto też I, grupę OH lub reaktywną, funkcyjnie przekształconą grupę-OH, korzystnie taką, jak podane wyżej.

Związki o wzorach 2, 3 i 3a są po części znane; nie znane związki o wzorach 2, 3 i 3a można łatwo wytworzyć analogicznie do znanych związków. Pierwszorzędowe alkohole o wzorze 2 są dostępne np. na drodze redukcji odpowiednich kwasów karboksylowych lub ich estrów. Traktowanie chlorkiem tionylu, bromowodorem, trójbromkiem fosforu lub podobnymi związkami chlorowcowymi daje w wyniku odpowiednie halogenki o wzorze 2.

Sulfonyloksylowe związki o wzorze 2 można otrzymać z odpowiednich alkoholi na drodze reakcji z chlorkami odpowiednich kwasów sulfonowych. Jodozwiązki o wzorze 2 są otrzymywane np. drogą działania jodku potasowego na stosowany ester kwasu p-toluenosulfonowego. Aminy o wzorze 2 można wytwarzać np. z halogenków za pomocą fitalimidku potasowego albo drogą redukcji odpowiednich nitryli.

Piperydyny o wzorze 3 są po części znane, albo mogą być wytwarzane analogicznie do znanych związków. Otrzymuje się je dla przykładu drogą reakcji 4-chlorowcopiperydyn z odpowiednimi fenolanami albo np. drogą reakcji 4-hydroksypiperydyn, w których grupa hydroksylowa również może być funkcyjnie przekształcona w grupę reaktywną, z odpowiednimi tiofenolami lub tiofenolanami. Związki o wzorze 3a są wytwarzane np. drogą redukcji odpowiednich dwuestrów do dioli i ewentualnie następnej reakcji z SOCl₂ bądź z PBr₃.

Reakcja związków o wzorach 2 i 3 zachodzi metodami, jakie są dla alkilowania amin znane z literatury fachowej. Bez obecności rozpuszczalnika można składniki stapiać ze sobą, ewentualnie w zamkniętej rurze lub w autoklawie. Możliwe jest też poddawanie reakcji związków w obecności obojętnego rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalniki nadają się np. węglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen; takie jak aceton, butanon; alkohole, takie jak metanol, etanol, izopropanol, n-butanol; etery, takie jak tetrahydrofuran (THF) lub dioksan; amidy, takie jak dwumetyloformamid (DMF) lub N-metylopirolidon; nitryle, takie jak acetonitryl, ewentualnie też mieszaniny tych rozpuszczalników ze sobą lub mieszaniny z wodą. Korzystne może być dodanie środka wiążącego kwas, przykładowo wodorotlenku, węglanu lub wodorowęglanu litowca lub wapniowca albo innej soli słabego kwasu i litowca lub wapniowca, albo dodanie organicznej zasady, takiej jak trójetyloamina, dwumetyloamina, pirydyna lub chinolina, lub nadmiaru składnika aminowego bądź związku o wzorze 3 lub 3a. Reakcję w zależności od stosowanych warunków prowadzi się w temperaturze około 0 - 150°C, zwykle w temperaturze 20 - 130°C.

Nadto możliwe jest otrzymywanie związku o wzorze 1 w ten sposób, że preprodukt, który zamiast atomów wodoru zawiera jedną lub więcej grup ulegających redukcji i/lub jedno lub więcej dodatkowych wiązań C-C i/lub -C-N, traktuje się środkiem redukującym, korzystnie w temperaturze -80°C do +250°C w obecności co najmniej jednego rozpuszczalnika obojętnego.

177 692

Grupami ulegającymi redukcji (wymienialnymi na wodór) są w szczególności tlen w grupie karbonylowej, grupa hydroksylowa, arylosulfonyloksylowa (np. p-toluenosulfonyloksy-lowa), N-benzenosulfonylowa, N-benzylowa lub O-benzylowa.

Zasadniczo możliwe jest redukcyjne przeprowadzanie w związek o wzorze 1 związków, które zawierają tylko jedną lub takich związków, które zawierają dwie lub więcej z tych grup bądź dodatkowych wiązań obok siebie. Korzystnie stosuje się w tym celu uwodornianie katalityczne, wodór in situ nascendi lub określone kompleksowe wodorku metali, takie jak NaBH₄lub LiAlH4.

W katalitycznym uwodornianiu jako katalizatory odpowiednie są dla przykładu katalizatory z metali szlachetnych, niklu i kobaltu. Katalizatory z metali szlachetnych mogą występować na nośnikach (np. platyna lub pallad na węglanie wapniowym lub węglanie strontowym), w postaci katalizatorów tlenkowych (np. tlenek platyny) albo w postaci drobnocząsteczkowych katalizatorów metalicznych. Katalizatory niklowe i kobaltowe stosuje się celowo jako metale Raneya, a niklowe także na ziemi okrzemkowej lub na pumeksie jako nośniku. Uwodornianie to można przeprowadzać w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem normalnym lub też w temperaturze podwyższonej i/lub pod ciśnieniem podwyższonym. Korzystnie postępowanie prowadzi się pod ciśnieniem 0,0981 - 9,807 MPa i w temperaturze od -80°C do +150°C, przede wszystkim w temperaturze od pokojowej do temperatury +100°C. Reakcję tę prowadzi się celowo w środowisku kwaśnym, obojętnym lub zasadowym i w obecności rozpuszczalnika, takiego jak woda, metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, octan etylowy, dioksan, kwas octowy lub THF; stosować też można wzajemne mieszaniny tych rozpuszczalników.

Jeśli jako środek redukujący stosuje się wodór in statu nascendi, to można go wytwarzać np. drogą traktowania metali słabymi kwasami lub zasadami. I tak można np. stosować mieszaninę cynku z ługiem litowcowym lub żelaza z kwasem octowym. Odpowiednie jest też stosowanie sodu lub innego litowca z alkoholem, takim jak etanol, izopropanol, butanol, alkohol amylowy lub izoamylowy lub fenol. Można poza tym stosować stop glin-nikiel w roztworze wodno-alkalicznym, ewentualnie wobec dodatku etanolu. Również amalgamat sodowy lub glinowy w roztworze wodno-alkoholowym lub wodnym jest odpowiedni do wytwarzania wodoru in statu nascendi. Reakcję tę można też przeprowadzać w fazie heterogenicznej, przy czym celowo stosuje się fazę wodną i fazę benzenową bądź toluenową.

Jako środki redukujące nadto można szczególnie korzystnie stosować kompleksowe wodorki metali, takie jak NaBH4, wodorek dwuizobutyloglinowy lub NaAl(OCH₂CH₂OCH₃)₂H₂ oraz boroetan, w razie potrzeby wobec dodatku katalizatorów, takich jak BF₃, AlCl₃ lub LiBr. Jako rozpuszczalniki do tego celu nadają się zwłaszcza etery, takie jak eter etylowy, eter n-butylowy, THF, dioksan, eter metylowy glikolu dwuetylenowego lub 1,2-dwumetoksyetan, oraz węglowodory, takie jak benzen. Do redukcji za pomocą NaBH4 są jako rozpuszczalniki przede wszystkim odpowiednie alkohole, takie jak metanol lub etanol, nadto woda oraz wodne roztwory alkoholi. Według tych metod redukcję prowadzi się korzystnie w temperaturze od -80°C do +150°C, zwłaszcza w temperaturze około 0- 100°C.

Związki o wzorze 1 są nadto otrzymywane sposobem, polegającym na tym, że fenyl podstawiony rodnikiem R¹ i/lub R2 drogą np. elektrofilowego podstawienia przekształca się w fenyl podstawiony innym rodnikiem R¹ i/lub R².

Związki o wzorze 1 można nadto otrzymywać na drodze reakcji aminoalkoholi o wzorze 4 z reaktywnymi pochodnymi kwasu węglowego. Jako reaktywne pochodne korzystnie nadają się węglany dwualkilowe, takie jak węglan dwumetylowy lub dwuetylowy, estry kwasu chloromrówkowego, takie jak chloromrówczan metylowy lub etylowy, N,N'karbonylodwuimidazol lub fosgen. Reakcja ta zachodzi celowo w obecności obojętnego rozpuszczalnika, korzystnie w obecności chlorowcowanego węglowodoru, takiego jak chloroform, węglowodoru, takiego jak toluen, lub amidu, takiego jak DMF, w temperaturze około 20 - 200°C, korzystnie w temperaturze 100 - 150°C. Celowo pochodną kwasu węglowego stosuje się w nadmiarze.

177 692

Ponadto związki o wzorze 1 można otrzymać w ten sposób, że pochodne oksazolidynonu o wzorze 5, które ze swej strony są dostępne w wyniku reakcji związków o wzorze 2 (Z'=Z) z odpowiednimi pochodnymi piperydyny, poddaje się reakcji ze związkami o wzorze 6 w warunkach, jakie są znane dla tworzenia eterów lub tioeterów.

Związki o wzorze 1 można otrzymywać w ten sposób, że uwalnia się je z ich funkcyjnych pochodnych drogą solwolizy, zwłaszcza hydrolizy, albo drogą hydrogenolizy.

Korzystnymi substratami dla solwolizy bądź hydrogenolizy są takie związki, które odpowiadają właściwie wzorowi 1, lecz zamiast jednej lub wielu wolnych grup aminowych i/lub hydroksylowych zawierają odpowiednie zabezpieczone grupy aminowe i/lub hydroksylowe, korzystnie takie związki, które zamiast atomu-H związanego z atomem-N wykazują grupę zabezpieczającą aminę, zwłaszcza takie związki, które zamiast grupy-NH wykazują grupęN-R', gdzie R' oznacza grupę zabezpieczającą aminę, i/lub takie związki, które zamiast atomu-H grupy hydroksylowej wykazują grupę zabezpieczającą hydroksyl, np. takie związki, które odpowiadają wzorowi 1, lecz zamiast grupy-COOH zawierają grupę-COOR”, gdzie R oznacza grupę zabezpieczającą hydroksyl.

W cząsteczce tego substratu może również być obecnych wiele - jednakowych lub różnych - zabezpieczonych grup aminowych i/lub hydroksylowych. Jeżeli obecne grupy zabezpieczające różnią się od siebie, to w wielu przypadkach można je odszczepiać selektywnie.

Wyrażenie „grupa zabezpieczająca aminę” jest ogólnie znane i rozciąga się na grupy, które są odpowiednie do zabezpieczenia (do blokowania) grupy aminowej przed reakcjami chemicznymi, ale też które są łatwo odszczepialne, gdy już przeprowadzono żądaną reakcję w innym miejscu cząsteczki. Takimi typowymi grupami są zwłaszcza niepodstawione lub podstawione grupy acylowe, arylowe (np. 2,4-dwunitrofenyl (DNP)), aralkoksymetylowe (np. benzyloksymetyl (BOM)) lub aralkilowe (np. benzyl, 4-nitrobenzyl, trójfenylometyl). Ponieważ po żądanej reakcji (lub po szeregu reakcji) grupy zabezpieczające aminę usuwa się, ich rodzaj i wielkość nie stanowi ograniczenia; korzystnymi są jednak grupy o 1 - 20, zwłaszcza o 1 - 8 atomach węgla. Pojęcie „grupa acylowa” należy w związku z omawianym sposobem rozumieć w najszerszym zakresie znaczeniowym. Obejmuje ono grupy acylowe, wywodzące się z alifatycznych, aralifatycznych, aromatycznych lub heterocyklicznych kwasów karboksylowych lub sulfonowych, oraz zwłaszcza grupy alkoksykarbonylowe, aryloksykarbonylowe i przede wszystkim grupy aralkoksykarbonylowe. Przykładami takich grup acylowych są alkanoil, taki jak acetyl, propionyl, butyryl; aralkanoil, taki jak fenyloacetyl; aroil, taki jak benzoil lub toluoil; aryloksyalkanoil, taki jak fenoksyacetyl; alkoksykarbonyl, taki jak metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, III-rz.butoksykarbonyl (BOC), 2-jodoetoksykarbonyl; aralkiloksykarbonyl, taki jak benzyloksykarbonyl (CBZ), 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 9-fluorenylometoksykarbonyl (FMOC). Korzystnymi grupami zabezpieczającymi aminę są BOC, DNP i BOM, nadto CBZ, benzyl i acetyl.

Pojęcie „grupa zabezpieczająca hydroksyl” też jest ogólnie znane i rozciąga się na grupy, które są odpowiednie do zabezpieczenia grupy hydroksylowej przed reakcjami chemicznymi, ale też które są łatwo odszczepialne, gdy już przeprowadzono żądaną reakcję w innym miejscu cząsteczki. Takimi typowymi grupami są wyżej wspomniane, niepodstawione lub podstawione grupy arylowe, aralkilowe lub acylowe, a dalej też grupy alkilowe. Charakter i wielkość tych grup zabezpieczających hydroksyl nie stanowi ograniczenia, gdyż po żądanej reakcji lub szeregu reakcji usuwa się te grupy; korzystnymi są grupy o 1 - 20, zwłaszcza o

1-10 atomach węgla. Przykładami grup zabezpieczających hydroksyl są m.in. Ill-rz.-butyl, benzyl, p-nitrobenzoil, p-toluenosulfonyl i acetyl, przy czym szczególnie korzystnymi są benzyl i acetyl.

Uwolnienie związków o wzorze 1 z ich funkcyjnych pochodnych udaje się - zależnie od wykorzystywanej grupy zabezpieczającej - np. za pomocą mocnych kwasów, celowo za pomocą kwasu trójfluorooctowego lub kwasu nadchlorowego, ale także za pomocą innych mocnych kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny lub siarkowy, mocnych kwasów karboksylowych, takich jak kwas trójchlorooctowy, lub kwasów sulfonowych, takich jak kwas

177 692 benzeno- lub p-toluenosulfonowy. Obecność dodatkowego rozpuszczalnika obojętnego jest możliwa, ale nie zawsze jest potrzebna.

Jako rozpuszczalniki obojętne nadają się korzystnie rozpuszczalniki organiczne, przykładowo kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy, etery, takie jak tetrahydrofuran lub dioksan, amidy, takie jak dwumetyloformamid (DMF), chlorowcowane węglowodory, takie jak dwuchlorometan, nadto też alkohole, takie jak metanol, etanol lub izopropanol, oraz woda. Dalej wchodzą w rachubę mieszaniny poprzednio wspomnianych rozpuszczalników.

Kwas trójfluorooctowy korzystnie stosuje się w nadmiarze bez dodatku dalszego rozpuszczalnika, kwas nadchlorowy stosuje się korzystnie w postaci mieszaniny kwasu octowego i 70% kwasu nadchlorowego o stosunku 9:1. Temperatura reakcji rozszczepiania mieści się celowo w zakresie około 0 - 50°C; korzystnie prowadzi się postępowanie w temperaturze 15 - 30°C (temperatura pokojowa).

Grupę-BOC można korzystnie odszczepiać za pomocą 40% kwasu trójfluorooctowego w dwuchlorometanie albo za pomocą około 3 - 5 n HCl w dioksanie w temperaturze 15 - 60°C, grupę-FMOC, zaś za pomocą około 5 - 20% roztworu dwumetyloaminy, dwuetyloaminy lub piperydyny w DMF w temperaturze 15 - 50°C. Odszczepienie grupy-DNP udaje się np. również za pomocą około 3 - 10% roztworu 2-merkaptoetanolu w układzie DMF/woda w temperaturze 15 - 30°C.

Hydrogenolitycznie odszczepialne grupy zabezpieczające (np. BOM, CBZ lub n-benzyl) można odszczepiać np. drogą traktowania wodorem w obecności katalizatora (np. katalizatora z metalu szlachetnego, takiego jak pallad, celowo na nośniku, takim jak węgiel). Jako rozpuszczalniki nadają się przy tym rozpuszczalniki wyżej omówione, zwłaszcza np. alkohole, takie jak metanol lub etanol, albo amidy, takie jak DMF. Hydrogenolizę tę z reguły prowadzi się w temperaturze około 0 - 100°C i pod ciśnieniem około 0,1 - 20 MPa, korzystnie w temperaturze 20 - 30°C pod ciśnieniem 0,1-1 MPa. Hydrogenoliza grupy-CBZ zachodzi łatwo np. na 5 - 10% katalizatorze Pd na nośniku węglowym w środowisku metanolu w temperaturze 20 - 30°C.

Związek o wzorze 1 można łatwo nadto ewentualnie przekształcać znanymi metodami w inny związek o wzorze 1.

I tak można rozszczepiać etery (pochodne O-alkilowe), przy czym powstają odpowiednie hydroksypochodne. Etery te można rozszczepiać np. na drodze traktowania kompleksem sulfotlenek dwumetylowy-trójbromek boru, np. w środowisku toluenu, 1,2-dwuchloroetanu, THF lub sulfotlenku dwumetylowego, na drodze stapiania z chlorowcowodorkami pirydyny lub aniliny, korzystnie z chlorowodorkiem pirydyny, w temperaturze około 150 - 250°C, z układem HBr/kwas octowy lub z trój halogenkami glinu w chlorowcowanych węglowodorach, takich jak 1,2-dwuchloroetan.

Związki o wzorze 1 mogą zawierać jedno centrum asymetrii. Można je zatem podczas ich wytwarzania otrzymywać w postaci racematów albo, jeśli stosuje się substraty optycznie czynne, też w postać optycznie czynnej. Otrzymane racematy można, w razie potrzeby, właściwie znanymi metodami rozdzielać mechanicznie lub chemicznie na ich enancjomery. Korzystnie z racematu na drodze reakcji z optycznie czynnym środkiem rozdzielającym tworzy się diastereoizomery. Jako środki rozdzielające nadają się np. kwasy optycznie czynne, takie jak odmiany-D i -L kwasów winowych, kwas dwubenzoilowinowy, kwas dwuacetylowinowy, kwas kamforosulfonowe, kwas migdałowy, kwas jabłkowy lub kwas mlekowy. Różne odmiany diastereoizomerów można rozdzielać w znany sposób, np. drogą krystalizacji frakcjonowanej, a optycznie czynne związki o wzorze 1 można z diastereoizomerów uwalniać w znany sposób.

Otrzymaną zasadę o wzorze 1 można za pomocą kwasu przeprowadzić w stosowną sól addycyjną z kwasem. W reakcji tej w rachubę wchodzą, zwłaszcza kwasy dające w wyniku sole fizjologicznie dopuszczalne. I tak można stosować kwasy nieorganiczne, np. kwas siarkowy, kwasy chlorowcowodorowe, takie jak chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwasy fosforowe, takie jak kwas ortofosforowy, kwas azotowy, kwas sulfaminowy, nadto kwasy organiczne, zwłaszcza alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, np. kwas mrów10

177 692 kowy, octowy, propionowy, piwalinowy, dwuetylooctowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metano- lub etanosulfonowy, etanodwusulfonowy,

2-hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, naftaleno-mono- i dwu-sulfonowy, laurylosiarkowy. Sole z fizjologicznie nieobojętnymi kwasami, np. pikryniany, można stosować w celu wyodrębnienia i/lub oczyszczenia związków o wzorze 1.

Wolne zasady o wzorze 1 można, na życzenie, uwalniać z ich soli drogą traktowania mocnymi zasadami, takimi jak wodorotlenek sodowy lub potasowy, węglan sodowy lub potasowy.

Zgodnie z wynalazkiem związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole stosuje się do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, zwłaszcza na drodze nie-chemicznej. Można je razem z co najmniej jedną substancją nośnikową lub pomocniczą i ewentualnie w mieszaninie z jedną lub wieloma dalszymi substancjami czynnymi przeprowadzać w odpowiednią postać dawkowania.

Nowe preparaty farmaceutyczne zawierają co najmniej jeden związek o wzorze 1 i/lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli. Preparaty te można jako leki stosować w medycynie i weterynarii. Jako substancje nośnikowe wchodzą w rachubę substancje organiczne lub nieorganiczne, nadające się do podawania dojelitowego (np. doustnego), pozajelitowego lub miejscowego i nie reagujące z tymi nowymi związkami, dla przykładu woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole polietylenowe, trójoctan gliceryny, żelatyna, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, wazelina. Do dojelitowego stosowania służą zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, syropy, soki, kropelki lub czopki, do pozajelitowego stosowania służą roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, nadto zawiesiny, emulsje lub implantaty, do miejscowego stosowania zaś maście, kremy lub pudry. Nowe związki można też liofilizować, a otrzymane liofilizaty stosować np. do wytwarzania preparatów do wstrzykiwań.

Omówione preparaty mogą być wyjałowione i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak substancje poślizgowe, konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole do wywierania wpływu na ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki, substancje smakowe i/lub zapachowe. Mogą one, w razie potrzeby, zawierać też jedną lub wiele dalszych substancji czynnych, np. jedną lub wiele witamin.

Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można stosować w przypadku terapeutycznego traktowania ciała ludzkiego lub zwierzęcego i w przypadku zwalczania chorób, takich zwłaszcza jak schizofrenia i psychoreaktywne zaburzenia i psychopatie, depresje, ciężkie przewlekłe bóle i choroby wkraczające z podwyższonym ciśnieniem tętniczym krwi. Nadto związki te mogą znaleźć zastosowanie w przypadku leczenia zaburzeń pozapiramidowych. Związki te stanowią silne nietypowe środki neuroleptyczne i w przypadku stosowania nie wykazują godnych wzmianki kataleptycznych działań ubocznych.

Substancje według wynalazku stosuje się przy tym z reguły analogicznie do znanych, dostępnych w handlu preparatów (jak Thioridazin, Haloperidol) korzystnie w dawkach około 0,20 - 500 mg, zwłaszcza 0,2 - 50 mg na jednostkę dawkowania. Dzienne dawkowanie mieści się korzystnie w zakresie około 0,003 - 10 mg/kg wagi ciała.

Specjalna dawka dla każdego określonego pacjenta zależy jednak od najrozmaitszych czynników, przykładowo od skuteczności zastosowanego, specjalnego związku, od wieku, wagi ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, od diety, od momentu i sposobu aplikowania, od szybkości wydalania, od kombinacji leków i od stopnia ciężkości danego schorzenia, któremu ma przeciwdziałać ta terapia. Korzystne jest podawanie doustne.

W niżej podanych przykładach określenie „zwykła obróbka” oznacza: do całości, w razie potrzeby, dodaje się wodę, ekstrahuje się za pomocą dwuchlorometanu, oddziela się, warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym, odparowuje się i oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym i/lub drogą krystalizacji. Wszystkie temperatury są podane w stopniach Celsjusza. Wartości skręcalności [α]_D zmierzono w temperaturze 20°C w sulfotlenku dwumetylowym (DMSO). Skrót tt. oznacza temperaturę topnienia.

177 692

Przykład I. Roztwór 3,01 g 5-(metanosulfonyloksymetylo)-3-p-metoksyfenylooksazolidynonu-2 (związku „A”) [otrzymanego na drodze reakcji 2,3-epoksypropanoin-1 z N-benzylo-p-metoksyaniliną, prowadzącej do 1-N-ben:zylo-p-metoksyanilinopropanodiolu2,3, reakcji z węglanem dwuetylowym, prowadzącej do 5-(hydroksymetylo)-3p-metoksyfenylo-oksazolidynonn-2, i reakcji z chlorkiem metanosulfonylu], 1,58 g 4-(pacetamidofenoksy)-piperydyny, 1,8 g jodku potasowego i 1,4 g węglanu potasowego w 100 ml acetonitrylu ogrzewa się w stanie wrzenia w ciągu 12 godzin i po ochłodzeniu poddaje zwykłej obróbce, otrzymując 3-p-metoksyfenylo-5-[(4-p-acetamidofenoksy-piperydyno)metylo] -oksazolidynon-2.

Przykład II. Analogicznie do przykładu I z wyjściowego 5(R)(metanosulfonyloksymetylo)-3-p-metoksyfenylo-oksazolidynonu-2 na drodze reakcji z 4-(pacetamidofenoksy)-pipeiydyną otrzymuje się 3-p-metoksyfenylo-5-(S)-[(4-p-acetamidofenoksy-piperydyno)-metylo]-oksazolidynon-2 (w postaci chlorowodorku), tt. 195 - 196°C; [α ]_D= -28,8° (DMSO).

Analogicznie na drodze reakcji 5(R)-(metanosulfonyloksymetylo)-3-p-metoksyfenylooksazolidynonu-2: z 4-(p-metoksyfenoksy)-piperydyną otrzymuje się 3-p-metoksyfenylo5(S)-[(4-p-metoksyfenoksy-piperydyno)-metylo]-oksazolidynon-2 (w postaci chlorowodorku), tt. 249 - 250°C; [a]_D= -27,8° (DMSO);

z 4-(p-chlorofenoksy)-piperydyną otrzymuje się 3-p-metoksyfenylo-5(S)-[(4-pchlorofenoksy-piperydyno)-metylo]-oksazolidynon-2 (w postaci chlorowodorku), tt. 249

- 251°C; [α ]_D= -29,9° (DMSO);

z 4-(p-fluorofenoksy)-piperydyną otrzymuje się 3-p-metoksyfenylo-5(S)-[(4-pfluorofenoksy-piperydyno)-metylo]-oksazolidynon-2 (w postaci chlorowodorku), tt. 246

- 247°C; [a]D= -28,9° (DMSO);

z 4-(p-fenylometoksyfenoksy)-pipeiydyną otrzymuje się 3-p-metoksyfenylo-5(S)-[(4-ptenykometoksyfenoksy-piperydynoj-metykyl-oksazokdynon© (w postaci chlorowodorku), tt. 260 - 261°C; [α ]d= -26,0° (DMSO);

z 4-(p-hydroksyfenoksy)-piperydyną otrzymuje się 3-p-metoksyfenylo-5(S)-[(4-phydroksyfenoksy-piperydyno)-metylo]-oksazolidynon-2 (w postaci chlorowodorku), tt. 190

- 191°C; [a]D= -30,3° (DMSO);

z 4-(3,4-metylenodwuoksyfenoksy)-piperydyną otrzymuje się 3-p-metoksyfenylo-5(S)[(4-(3,4-metyłenodwuoksyfenoksy)-piperydyno)-metylo]-oksazolidynon-2 (w postaci chlorowodorku), tt. 227 - 229°C; [a]D= -28,9° (DMSO);

z 4-(m-metoksyfenoksy)-piperydyną otrzymuje się 3-p-metoksyfenylo-5(S)-[(4-mmetoksyfenoksy-piperydyno)-metylo]-oksazolidynon-2 (w postaci chlorowodorku), tt. 208

- 209°C; [α ]d= -29,1° (DMSO);

z 4-(p-metanosulfonamidofenoksy)-pipeiydyną otrzymuje się 3-p-metoksyfenylo-5(S)[U-p-metanosulfonamklofenoksy-piperydynohinetyloPoksazoHdynonŃ (w postaci chlorowodorku), tt. 184°C (d); [αυ= -26,5° (DMSO);

z 4-fenoksypipeiydyną otrzymuje się 3-p-metoksyfenylo-5(S)-[(4-fenoksypiperydyno)metyloj-oksazolidynon-2 (w postaci chlorowodorku), tt. 227 - 229°C; [αυ= -31,6° (dMsO);

z 4-(p-nitrofenoksy)-piperydyną otrzymuje się 3-p-metoksyfenylo-5(S)-[(4-p-nitrofenoksy-piperydyno)-metylo]-oksazolidynon-2 (w postaci chlorowodorku), tt. 250 - 253°C; [a]D= -32,7° (DMSO).

Przykład III. Analogicznie do przykładu I z wyjściowego 5(R)(metanosuH'onyloksymctylo)-3-p-metoksyfenylo-oksazolidynonn-2 na drodze reakcji z 4-(pacetamidofenylotio)-pipeiydyną otrzymuje się 3-p-metoksyfenylo-5(S)-[(4-p-acetamidofenykotkt-piperydyno)-metylo]-oksazolidynon-2, tt. 178 - 179°C; [αυ= -27,6° (DMSO).

Analogicznie na drodze reakcji 5(R)-(metanosulfonyloksymetylo)-3-p-metoksyfeny]ooksazolidynonu-2:

z 4-(p-metoksyfenylotio)-pipeiydyną otrzymuje się 3-p-metoksyfeny]o-5(S)-[(4-pmetoksyfenylotio-piperydyno)-metylo]-oksazobdynon-2 (w postaci chlorowodorku), tt. 223

- 225°C; [α ]d= -31,3° (DMSO);

177 692 z 4-(p-chlorofenylotio)-piperydyną otrzymuje się 3-p-metoksyfenylo-5(S)-[(4-pchlorofenylotio-piperydyno)-metylo]-oksazolidynon-2 (w postaci chlorowodorku), tt. 233

- 236°C; [a]_D= -30,8° (DMSO);

z 4-(p-metylofenylotio)-piperydyną otrzymuje się 3-p-metoksyfenylo-5(S)-[(4-pmetylofenylotio-piperydyno)-metylo]-oksa/olidynon-2 (w postaci chlorowodorku), tt. 226

- 229°C; [a]_D= -33,6° (DMSO);

z 4-(p-III-rz.-butylofenylotio)-piperydyną otrzymuje się 3-p-metoksyfenylo-5(S)-[(4-pIII-rz. butylofenylotio)-piperydyno)-metylo]-oksazolidynon-2 (w postaci chlorowodorku), tt. 23' - 234°C; [a ]d= -30,9° (DMSO);

z 4-(p-metanosulfonyloamidofenylotio)-piperydyną otrzymuje się 3-p-metoksyfenylo5(S)-[(4-p-metanosulfonyloamidofenylotio-piperydyno)-metylo]-oksazolidynon-2 (w postaci chlorowodorku), tt. '52 - '54°C; [a ]d= -27,'° (DMSO).

Przykład IV. Roztwór ',2 g 3-p-metoksyfenylo-5(S)-[(4-p-nitrofenoksypiperydyno)-metylo]-oksazolidynonu-2 (o tt. 250 - 253°C; otrzymanego według przykładu II) w 40 ml metanolu uwodornia się na 0,6 g niklu Raneya w temperaturze pokojowej aż do ustania wchłaniania-^ [p(H2)=0,' MPa.]. Po sączeniu i po zwykłej obróbce otrzymuje się

3-p-metoksyfenylo-5 (S)-If-p-ammofemoksy-pi perydyrno )-metylo']-oksazol idynon-2, tt. 236

- 240°C; [a ]d= -27,2° (DMSO).

Przykład V. Roztwór ',4 g 3-p-metoksyfenylo-5(S)-[(4-p-aminofenoksypiperydyno)-metylo]-oksazolidynonu-2 i 2 ml pirydyny w 60 ml THF zadaje się kroplami ' ml chlorku propionylu i miesza w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Po zwykłej obróbce otrzymuje się 3-p-metoksyfenylo-5(S)-[(4-p-propionyloaminofenoksy-piperydyno)metylo]-oksazolidynon-2, tt. '70 - '72°C; [a]D= -29,4° (DMSO).

Analogicznie na drodze acylowania 3-p-metoksyfenylo-5(S)-[(4-p-aminofenoksypiperydyno)-metylo]-oksazolidynonu-2 chlorkiem acetylu otrzymuje się 3-p-metoksyfenylo5(S)-[(4-p-acetamidofenoksy-piperydyno)-metylo]-oksazolidynon-2 (w postaci chlorowodorku), tt. '95 - '96°C; [a ]d= -28,8° (DMSO).

Przykład VI. Roztwór 2,8 g 3-p-metoksyfenylo-5(S)-[(4-p-acetamidofenoksypiperydyno)-metylo]-oksazolidynonu-2 (o tt. '95 - '96°C) w 40 ml dwumetyloformamidu w warunkach chłodzenia lodem zadaje się za pomocą 0,5 g NaH i ',7 ml jodku etylu i miesza w ciągu ' godziny. Dalej miesza się w ciągu następnych 2 godzin w temperaturze pokojowej i po zwykłej obróbce otrzymuje się 3-p-metoksyfenylo-5-[(4-(p-N-etylo-acetamidofenoksy)piperydyno)-metylo]-oksazolidynon-2.

Analogicznie na drodze alkilowania drugorzędowego atomu azotu w odpowiednim związku o wzorze ': z 3-p-metoksyfenylo-5(S)-[(4-p-acetamidofenoksy-piperydyno)-metylo]oksazolidynonu-2 za pomocą jodku metylu otrzymuje się 3-p-metoksyfenylo-5(S)-[(4-p-Nmetyloacetamidofenoksy)-piperydyno)-metylo]-oksazolidynon-2 (w postaci chlorowodorku), tt. 254 - 257°C; [a ]d= -28,4° (DMSO).

Przykład VII. Analogicznie do przykładu I z wyjściowego 5(R)metanosulfonyloksymetylo)-3-fenylooksazolidynonu-2 na drodze reakcji z 4-(p-acetamidofenoksy)-piperydyną otrzymuje się 3-feiy^do-5(S)-j(-^-^]^-^'ac'eeianii^dofen(oks;^^;-piperydyno)metylo]-oksazolidynon-2 (w postaci chlorowodorku), tt. >260°C; [a ]d= -27,'° (DMSO).

Analogicznie na drodze reakcji 4-(p-acetainidofenoksy-piperydyny: z 5(S)-(metanosulfonyloksymetylo)-3-fenylooksazolidynonem-2 otrzymuje się 3fe'nylo-5(R)-[(4-p-aeetamidolenoksy-pipei'ydyno)-metylo]-oksazolidynon-2 (w postaci chlorowodorku), tt. >260°C;

z 5(S)-(metanosulfonyloksymetylo)-3-p-chlorofenylooksazolidynonem-2 otrzymuje się 3-p-chlorofenylo-5(R)-[(4-p-acetamidofenoksy-piperydyno)-metylo]-oksazolidynon-2 (w postaci chlorowodorku), tt. = 264-266°C;

z 5(R)-(metanosulfonyloksymetylo)-3-p-chlorofenylooksazolidynonem-2 otrzymuje się 3-p-chlorofenylo-5(S)-[(4-p-acetamidofenoksy-piperydyno)-metylo]-oksazolidynon-2 (w postaci chlorowodorku), tt. = 264 - 266°C; [a ]d = -3',7° (DMSO);

177 692 z 5(S)-(metanosulfonyloksymetylo)-3-p-(fenylometoksy)-fenylooksazolidynonem-2 otrzymuj e sśę 3 - p-((e ny lometoksyffe nylo-5(R)-[(4-p-aaetamidoffnoksy-piperydyno)) metylo]-oksazolidynon-2 (w postaci chlorowodorku), tt. = 189 - 191 °C;

z 5(R)-(metanosulfonyloksymetylo--3-p[(fnnylometoksy)[fenylookyazolidyoonem-2 otrzymuje się 3(p-(fnnylomntoksy)-fnnylo-5(S)[((4[p[aeetamidofnnoksy-pipnrydyoo-[metylo]oksaz.olidynon© (w postaci chlorowodorku), tt. = l89 - 191°C; (α]_D = -22,7° (DMSO);

z 5(S)-(metanosulfonyloksymetylo)[3-p-hyOroksyfenylooksazolidyoonem-2 otrzymuje się 3-p[hy0roksyfenylO(5(R)-((4[p-acetamidofeooksy-piperydyno)[metylo]-oksazoli0ynon-2 (w postaci chlorowodorku), tt. = 282 - 284°C;

z 5(R)-(mntanosulfonyloksymntylo)-3-p-hydroksyfenylooksazolidynonem-2 otrzymuje się 3-p-hydroksyfeny-o-5(S)-[(4-p-acetemiidofenoksy-pipeIydyno)-me-y-o[-oksazoiidynon-2 (w postaci chlorowodorku), tt. = 282 - 284°C; (α ], = -25,5° (DMSO);

z 5(S)-(metanosulfonyloksymetylo--3-p-fluorofenylooksazolidynoonm-2 otrzymuje się 3-p-fluorffenylO[5(R)-((4-p-acetamidofenoksy-piperyOyno)-metylo][Oksazolidyoon[2 (w postaci chlorowodorku), tt. = 267 - 268°C;

z 5(R)-(metanośulfonyloksymetylo--3-p-fluorofenylooksazolidynonem-2 otrzymuje się 3-p-fluorffenylO[5(S--((4-p-aentamidofenoksy-piperydyoo)-mntylo]-oksazolidyoon-2 (w postaci chlorowodorku), tt. = 267 - 268°C; (a]D = -25,5° (DMSO);

z 5(S)-(metanosulfonyloksymetylo)[3-p-metoksyfenylooksazoli0yoonem(2 otrzymuje się (ip-mo-ok-yfenylO(5(R(-[-4-p-eeotmdidoeenok-yipipe-yyono)-me-y-o]-syszooliyonon-2 (w postaci chlorowodorku), tt. = 206 - 208°C; (α ]d = +29,9° (dMsO);

Przykład VIII. Analogicznie do przykładu I z wyjściowego 5-(2-metanosulfonylokyyetylo--3[p-mntoksyfenylo-oksazoli0yoonu-2 na drodze reakcji z --(p-acetamidofenoksyj-piperydyną otrzymuje się 3(p-metoksyfenylo-5-(2-(4-p(acetamidofeooksypipe-rydyoo--ntylo]-oksazolidyoon-2 o tt. 226 - 229°C.

Analogicznie na drodze reakcji 5-(3-me0anosulfonyloksypropylo)-3(p-mn0oksyfenylooksazolidynonu^:

z 4-(p[acetanhOofenoksy)-pipery<Oyną otrzymuje się 3-p-metoksyfnnylo-5-(3-(4-p[ acntami0ffcnoSsy-piprrydyoo-[propylo|-oSsaz.oli0ynoo-2 (w postaci chlorowodorku), tt. = 166- 168°C.

Przykład IX. Roztwór 1,2 g 3-p-metoksyfenylo-5(S)[(4[p(aceOamiOofenyloOiopipnrydyoo--me0ylo]-okyazolidyoonu-2 (o tt. 178 - 179°C) i 10 równoważników (30%) roztworu nadtlenku wodoru w 100 ml metanolu ogrzewa się w ciągu 3 godzin w tnmpnraOurzr 60°C. Po odparowaniu i po zwykłej obróbce otrzymuje się 3[p[mntokyyfenylo-5(S)-((4-pacntamidofenylosulfonylo-pipery0yno-(metylo]-oksazolidynoou[2, tt. 174 - 176°C; (α], = -24,0° (DMSO)..

Analogicznie na drodze utleniania odpowiednich pochodnych tiopipnrydynowyeh, a mianowicie:

3-p-metoksyfenylo-5(S)-[(4-p-metoksyfenylotiO[piperydyno)-metylo](Oksazolidynfnu-2 (chlorowodorek; tt. = 223 - 225°C) otrzymuje się 3[p-mrtoksyfenylo-5(S)-((4-pmnOoksyfenylosulfonylo-piperyOyno)-metylo]-oksazoliOyoon-2 (w postaci chlorowodorku), tt. = 254 - 256°C; (α ], = -31,6° (DMSO);

-p-me0oksyfnnylo-5 (S)- [(4-p-metanosulfonyloami0ofenylotiO[pipnry0yno)-metylo] oksazolidynonu-2 (tt. 152 - 154°C) otrzymuje się 3-p[metoksyfenylo-5(S-[((4-p[ metanoyulfonyloamidofenylosulfonylo-piperydyno)[metylo]-oksazolidynoO[2, tt. 187 189°C; (α],= -23,2° (DMSO).

Przykład X. Roztwór 1,6 g 3-p[metoksyfenylo-5(S)[[4-p[aminofenoksy( pipnry0yno-[mrtyloί[Oksazoli0ynonU[2 (otrzymanego według przykładu IV] i 0,9 g chlorku metanosulfonylu (rozpuszczonego w 5 ml THF) w 100 ml THF miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu i po zwykłej obróbce otrzymuje się 3-p[metf[ ksyfnoylo-5(S)[((4-p-me0aoosulfonylo-aminofeooksy-pipery0yoo)[metylo]-okyazoli0ynoO[2 (w postaci chlorowodorku), tt. 184°C (d); (α], = -26,5° (dMsO).

Przykład XI. Analogicznie do przykładu I z wyjściowego 5(R)(me0anfyulfonyloksymetylo)[3-p[metokyyfenylO[Okyazolidynonu-2 na drodze reakcji z 4-(3,414

177 692 etylenodwuoksy-fenoksy)-piperydyną otrzymuje się 3-p-metoksyfenylo-5(S)-[(4-(3,4etylenodwuoksy-fenoksypiperydyno)-metylo]-oksazolidynon-2 (w postaci chlorowodorku), tt. 219 - 221°C; [a]_D = -28,5° (DMSO).

Analogicznie na drodze reakcji 5(R)-(metanosulfonyloksymetylo)-3-p-metoksyfenylooksazolidynonu-2:

z 4-(o-acetamido-fenoksy)-piperydyną otrzymuje się 3-p-metoksyfenylo-5(S)-[(4o-acetamido-fenoksypiperydyno)-metylo]-oksazolidynon-2, tt. 98 - 102°C; [a]d = -22,5° (DMSO);

z 4-(m-acetamido-fenoksy)-piperydyną otrzymuje się 3-p-metoksyfenylo-5(S)-[(4m-acetamido-fenoksypiperydyno)-metylo]-oksazolidynon-2, tt. 164 - 165°C; [a]D = -30,5° (DMSO);

z 4-(p-formamido-fenoksy)-piperydyną otrzymuje się 3-p-metoksyfenylo-5(S)-[(4p-formamido-fenoksypiperydyno)-metylo]-oksazolidynon-2, tt. 102 - 103°C; [a]D = -31,2° (DMSO);

z 4-(p-waleryloamino-fenoksy)-piper;^^;dyną. otrzymuje się 3-p-metoksyfenylo-5(S)-[(4D'^wjll^rr^ylKamiw-^i^^i^iK)ksypiperydyno)-metyloj-oksazolidynon-2 (w postaci chlorowodorku), tt. 224 - 226°C; [a ]d = -26,7° (DMSO);

z 4-(p-izobutyryloamino-fenoksy)-piperydyną otrzymuje się 3-p-metoksyfenylo-5(S)[(4-p-izobutyryloamino-fenoksypiperydyno)-metylo]-oksazolidynon-2 (w postaci chlorowodorku), tt. 235 - 236°C; [a^ = -28,6° (DMSO).

Przykład XII. Analogicznie do przykładu I z wyjściowego 5(R)(metanosulfbnyloksymctylo)-3-p-hydroksyfenylo-oksazolidynonu-2 na drodze reakcji z 4(p-hydroksydcnoksy)-piperydyną otrzymuje się 3-p-hydroksyfenylo-5(S)-[(4p-hydroksyfenoksypiperydyno)-metylo]-oksazblidynon-2 (w postaci chlorowodorku), tt. 241

- 245°C; [a ]d = -28,0° (DMSO).

Analogicznie na drodze reakcji 5(R)-(mctt^lllbsulfυnyk)ksylnetylo)-3-p-hydroksyfenylooksazolidynonu-2 z 4-(p-propionyloamino-fenoksy)-pipeiydyną otrzymuje się 3-p-hydroksyfenylo-5(S)-[(4-p-propionyloamiinofenoksy-piperydyno)-metylo]-oksazolidynon-2, tt. 122

- 125°C; [a ]d = -25,0° (DMSO).

Podane niżej przykłady XIII-XX dotyczą wytwarzania preparatów farmaceutycznych.

Przykład XIII. Fiolki do wstrzykiwań

Roztwór 100 g substancji czynnej o wzorze 1 i 5 g wodorofosforanu dwusodowego w 3 litrach podwójnie destylowanej wody nastawia się za pomocą 2n kwasu solnego na odczyn o wartości pH=6,5, sączy w warunkach sterylnych napełnia nim fiolki, liofilizuje w warunkach sterylnych i sterylnie zamyka. Każda fiolka zawiera 5 mg substancji czynnej.

Przykład XIV. Czopki

Mieszaninę 20 g substancji czynnej o wzorze 1 stapia się ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego, wlewa do form i pozostawia do zastygnięcia. Każdy czopek 20 mg substancji czynnej.

Przykład XV. Roztwór

Sporządza się roztwór 1 g substancji czynnej o wzorze 1, 9,38 g NaH₂PO₄ x 2H₂O, 28,48 g Na₂HPO₄ x 12H₂O i 0,1 g chlorku benzalkoniowego w 940 ml podwójnie destylowanej wody. Odczyn roztworu nastawia się na wartość pH=6,8, uzupełnia do objętości 1 litra i sterylizuje drogćą naświettania. Roztwór ten można st^o^ro^wać w postaci kropli do oczu.

Przykład XVI. Maść

500 mg substancji czynnej o wzorze 1 miesza się z 99,5 g wazeliny w warunkach aseptycznych.

Przykład XVII. Tabletki

Mieszaninę 1 kg substancji czynnej o wzorze 1, 4 kg laktozy, 1,2 kg skrobi ziemniaczanej, 0,2 kg talku i 0,1 kg stearynianu magnezu poddaje się zwyczajnemu prasowaniu do postaci tabletek tak, żeby każda tabletka zawierała 10 mg substancji czynnej.

Przykład XVIII. Drażetki

Analogicznie do przykładu XVII wytłacza się tabletki, na które następnie w znany sposób nakłada się powłokę z sacharozy, skrobi ziemniaczanej, talku, tragakantu i barwnika.

177 692

Przykład XIX. Kapsułki

Twarde kapsułki żelatynowe w zwykły sposób napełnia się za pomocą 2 kg substancji czynnej o wzorze 1 tak, żeby każda kapsułka zawierała 20 mg substancji czynnej.

Przykład XX. Ampułki

Roztwór 1 kg substancji czynnej o wzorze 1 w 60 litrach dwukrotnie destylowanej wody sączy się sterylnie, napełnia nim ampułki, liofilizuje w warunkach sterylnych i sterylnie zamyka. Każda ampułka zawiera 10 mg substancji czynnej.

177 692

/ nh-ch₂-choh-ch₂—n

Wzór 4

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Pochodne 4-aryloksy- lub 4-arylotiopiperydyny o wzorze 1, w którym R¹ oznacza H, OH, OA, Hal lub grupę benzyloksylową, R² oznacza H, A, OH, OA, grupę benzyloksylową, grupę -O-(CH2)_n-O-, Hal, grupę NH^NHAc, NAAc i/lub NHSO2A, X oznacza O, S lub SO2, n oznacza liczbę 1 lub 2, A oznacza rodnik alkilowy o 1 - 6 atomach węgla, Hal oznacza F, Cl, Br lub I, a Ac oznacza alkanoil o 1 - 8 atomach węgla, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
2. Enancjomer związku o wzorze 1 według zastrz. 1.
3. (a) 3-p-chlorofenylo-5(S)-[(4-p-aeetamidofenoksypiperydyno)-metylo]-oksazolidynon-2;

(b) 3 -p-hydroksyfenylo-5(S)- [(4-p-acetamidofenok.sypiperydyno)-metylo] -oksazolidynon-2;

(c) 3-p-metoksyfenylo-5(S)-[(4-p-chlorofenoksypiperydyno)-metylo]-oksazolidynon-2;

(d) 3-p-metoksyfenylo-5(S)-[(4-p-hydroksyfenoksypiperydyno)-metylo]-oksazolidynon-2;

(e) 3-p-metoksyfenylo-5(S)-[(4-p-chlorofenylotiopiperydyno)-metylo]-oksazolidynon-2;

(f) 3-p-metoksyfenylo-5(S)-[(4-p-metylofenylotiopiperydyno)-metylo]-oksazolidynon-2.
4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-aryloksy- lub 4-arylotiopiperydyny o wzorze 1, R1 oznacza H, OH, OA, Hal lub grupę benzyloksylową, R2 oznacza H, A, Oh, Oa, grupę benzyloksylową, grupę -O-(CH2)„-O-, Hal, grupę NH2, NHAc, NAAc i/lub NHSO2A, X oznacza O, S lub SO2, n oznacza liczbę 1 lub 2, A oznacza rodnik alkilowy o 1 - 6 atomach węgla, Hal oznacza F, Cl, Br lub I, a Ac oznacza alkanoil o 1 - 8 atomach węgla, oraz ich soli, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, Z1 oznacza Z, a Z oznacza Cl, Br, I, OH, SO₃CH₃ lub inną reaktywną, funkcyjnie przekształconą grupę-OH, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R2 i X mają wyżej podane znaczenia, albo że związek właściwie odpowiadający wzorowi 1, lecz jednak zamiast jednego lub wielu atomów wodoru zawierający jedną lub wiele grup ulegających redukcji i/lub zawierający jedną lub wiele dodatkowych grup-SO2 i/lub -SO-, traktuje się środkiem redukującym, albo że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, przekształca się rodnik R¹ i/lub R2 w inny rodnik R1 i/lub R2, i/albo że ewentualnie związek o wzorze 1 przekształca się drogą redukcji lub utleniania w inny związek o wzorze 1, i/albo że zasadę o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, przeprowadza się drogą traktowania kwasem w jedną z jej soli.