ES2234994T3 - Derivados bencenosulfonamida, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Derivados bencenosulfonamida, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

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ES2234994T3
ES2234994T3 ES02291747T ES02291747T ES2234994T3 ES 2234994 T3 ES2234994 T3 ES 2234994T3 ES 02291747 T ES02291747 T ES 02291747T ES 02291747 T ES02291747 T ES 02291747T ES 2234994 T3 ES2234994 T3 ES 2234994T3
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Tony Verbeuren
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Abstract

Compuestos de fórmula (I): **(Fórmula)** en la cual: G representa un grupo como: **(Fórmula)**, donde R1 y R2 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo eventualmente sustituido, arilalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo eventualmente sustituido, o heteroarilalquilo eventualmente sustituido, o bien, R1 y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno un grupo heterocicloalquilo de fórmula**(Fórmula)** de 5 a 7 eslabones en el cual Y representa un átomo de nitrógeno, de oxígeno o un grupo CH2 y R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo eventualmente sustituido, arilalquilo eventualmente sustituido, arilcarbonilo eventualmente sustituido, arilcarbonilalquilo eventualmente sustituido, diarilalquilo eventualmente sustituido, diarilalquenilo eventualmente sustituido, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroarilalquilo eventualmente sustituido, heteroarilcarbonilo eventualmente sustituido, o heteroarilcarbonilalquilo eventualmente sustituido, R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, o fenilo eventualmente sustituido, Ra representa un grupo hidroxilo, alcoxi, ariloxi eventualmente sustituido, arilalquiloxi eventualmente sustituido, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino eventualmente sustituido, arilalquilamino eventualmente sustituido, Rb y Rc, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo hidroxilo o un grupo trihaloalquilo, m es un número entero comprendido entre 0 y 1 ambos inclusive, n y q son números enteros idénticos o diferentes comprendidos entre 0 y 6 ambos inclusive, p y r son números enteros idénticos o diferentes comprendidos entre 1 y 6 ambos inclusive, sus enantiómeros, diastereoisómeros así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables, entendiéndose que: - el término alquilo designa una cadena de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificada, - el término alcoxi designa un grupo alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado.

Description

Derivados bencenosulfonamida, su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos derivados bencenosulfonamida, a su procedimiento de preparación y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
En la solicitud EP 864561 se han descrito compuestos que presentan un encadenamiento bencenosulfonamida por su carácter donador de NO y antagonistas de los receptores tromboxano A_{2} (TXA_{2}), igual se describen en las solicitudes EP 648741 o WO 9406761 por sus únicas propiedades antagonistas de los receptores TXA_{2}.
Los compuestos de la presente invención presentan una estructura original que les confiere un carácter antagonista de los receptores de TXA_{2} y antagonista de los receptores serotoninérgicos 5HT_{2}.
La agregación plaquetaria y los espasmos vasculares juegan un papel esencial en la etiología y el desarrollo de enfermedades cardiovasculares aterotrombóticas. El TXA_{2}, metabolito del ácido araquidónico, y la serotonina (5HT), neurotransmisor, son ambos potentes agentes vasoconstrictores y pueden inducir o reforzar la activación de plaquetas, conduciendo a su agregación. Las acciones vasoconstrictoras y proagregantes del TXA_{2} se realizan por mediación de los receptores de membrana llamados TP-receptores (Medicinal Research Reviews, 1991, 11, 5, p. 503) mientras que las de la serotonina se realizan por mediación de los receptores 5HT_{1} ó 5HT_{2} (T.I.P.S., 1991, 121, p. 223). Las estrategias de investigación utilizadas con el fin de encontrar agentes que bloqueen la producción y/o activación de TXA_{2} han conducido al desarrollo de antagonistas selectivos de los receptores TP, de inhibidores de TXA_{2}-sintasa, o de agentes mixtos que presentan las dos propiedades (Medicinal Research Reviews, ibd., T.I.P.S., 1991, 121, 158). La serotonina actúa, como el TXA_{2}, estimulando las plaquetas y las constricciones vasculares, y su actividad se encuentra reforzada en las enfermedades aterotrombóticas.
La concepción de compuestos que se oponen a la vez al proceso que hace intervenir al tromboxano y con el que hace intervenir la serotonina es de una gran utilidad para los clínicos. Tales productos presentan la ventaja de ofrecer una protección más completa, tanto contra la activación plaquetaria como contra los espasmos vasculares. Por consiguiente, podrán ser útiles en el tratamiento de patologías relacionadas con una actividad exagerada de TXA_{2} y de 5-HT, en particular en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares aterotrombóticas tales como infarto de miocardio, angina de pecho, accidentes vasculares cerebrales, enfermedad de Raynaud, o también asma, espasmos bronquiales, incluso también jaquecas y enfermedades venosas.
La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I):
1
en la cual:
\ding{51} G representa un grupo tal que:
2 donde R^{1} y R^{2} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo eventualmente sustituido, arilalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo eventualmente sustituido, o heteroarilalquilo eventualmente sustituido; o bien, R^{1} y R^{2} forman junto con el átomo de nitrógeno un grupo heterocicloalquilo de fórmula 3 de 5 a 7 eslabones en el cual Y representa un átomo de nitrógeno, de oxígeno o un grupo CH_{2} y R_{6} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo eventualmente sustituido, arilalquilo eventualmente sustituido, arilcarbonilo eventualmente sustituido, arilcarbonilalquilo eventualmente sustituido, diarilalquilo eventualmente sustituido, diarilalquenilo eventualmente sustituido, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroarilalquilo eventualmente sustituido, heteroarilcarbonilo eventualmente sustituido, o heteroarilcarbonilalquilo eventualmente sustituido,
\ding{51} R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o fenilo eventualmente sustituido,
\ding{51} R_{a} representa un grupo hidroxilo, alcoxi, ariloxi eventualmente sustituido, arilalquiloxi eventualmente sustituido, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino eventualmente sustituido, arilalquilamino eventualmente sustitui-
do,
\ding{51} R_{b} y R_{c}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo hidroxilo o un grupo trihaloalquilo,
\ding{51} m es un número entero comprendido entre 0 y 1 ambos inclusive,
\ding{51} n y q son números enteros idénticos o diferentes comprendidos entre 0 y 6 ambos inclusive,
\ding{51} p y r son números enteros idénticos o diferentes comprendidos entre 1 y 6 ambos inclusive,
sus enantiómeros, diastereoisómeros así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables,
entendiéndose que:
-
el término alquilo designa una cadena de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificada,
-
el término alcoxi designa un grupo alquil-oxi que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado,
-
el término trihaloalquilo designa una cadena carbonada que contiene de 1 a 3 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos de halógeno idénticos o diferentes,
-
el término alquenilo designa una cadena de 2 a 6 átomos de carbono que contiene de 1 a 3 enlaces dobles,
-
el término cicloalquilo designa un grupo cíclico saturado que contiene de 3 a 8 átomos de carbono,
-
el término arilo designa un grupo fenilo o naftilo,
-
el término heteroarilo designa un grupo monocíclico aromático, o bicíclico en el cual al menos uno de los ciclos es aromático, que contiene de 5 a 11 eslabones, y de 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
-
los términos diarilalquilo y diarilalquenilo designan respectivamente grupos alquilo y alquenilo tales como los definidos anteriormente, sustituidos con dos grupos arilos, idénticos o diferentes, tales como los definidos anteriormente,
-
el término "sustituido" asociado a las expresiones fenilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, arilcarbonilalquilo, diarilalquilo, diarilalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilcarbonilalquilo, arilamino y arilalquilamino significa que los grupos en cuestión están sustituidos en la parte aromática con uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre átomos de halógeno y grupos alquilo, alcoxi, hidroxilo, ciano, nitro, amino (eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo) y -C(O)R_{d}, donde R_{d} representa un grupo seleccionado entre hidroxilo, alcoxi y amino, entendiéndose que los grupos heteroarilo y heteroarilalquilo pueden estar además sustituidos con un grupo oxo en la parte no aromática del heteroarilo.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden citar a título no limitativo los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, metanosulfónico, canfórico, etc.
Entre las bases farmacéuticamente aceptables se pueden citar a título no limitativo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, terc-butilamina, etc.
Los compuestos de fórmula (I) preferentes son aquellos para los cuales, bien tomados juntos o por separado, el valor p es igual a 2, el valor q es igual a 2, el sustituyente R^{3} es un átomo de hidrógeno, el sustituyente R_{a} representa un grupo hidroxilo, el sustituyente R_{b} representa un átomo de halógeno y el sustituyente R_{c} representa un átomo de hidrógeno.
Un aspecto particularmente ventajoso de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) para los cuales p y q son ambos 2, R_{a} representa un grupo hidroxilo, R^{3} y R_{c} representan ambos un átomo de hidrógeno, R_{b} representa un átomo de halógeno y G representa un grupo amino, dialquilamino, arilalquilamino, o un grupo heterocicloalquilo de fórmula 4 en la cual Y representa un átomo de nitrógeno, de oxígeno o un grupo CH_{2} y R_{6} es elegido entre un átomo de hidrógeno, grupos arilo eventualmente sustituido y heteroarilo eventualmente sustituido.
En los compuestos preferentes de fórmula (I) G representa un grupo dialquilamino.
Otros compuestos de fórmula (I) preferentes son aquellos para los cuales G representa un grupo heterocicloalquilo sustituido 5 en el cual:
\bullet
6 representa un grupo de 5 ó 6 eslabones como: pirolilo, morfolino, piperidilo o piperazinilo,
\bullet
y R_{6} sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno del heterocicloalquilo, representa un átomo de hidrógeno, un sustituyente fenilo eventualmente sustituido con un átomo de halógeno, o un grupo heteroarilo de 9 eslabones que comprende de uno a dos heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, de oxígeno y azufre, y eventualmente sustituido con un átomo de halógeno.
Los compuestos preferentes de fórmula (I) son aquellos para los cuales el grupo heteroarilo eventualmente sustituido representa un grupo benzoisoxazolilo eventualmente sustituido con un átomo de halógeno o benzoisotiazolilo eventualmente sustituido con un átomo de halógeno.
De forma ventajosa, la invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) para los cuales, tomados juntos o por separado, el sustituyente G-(CH_{2})_{r}-O- está unido a uno de los dos átomos de carbono 2 ó 4 del grupo fenilo, el sustituyente 7 está unido al átomo de carbono 5' del grupo fenilo, y R_{b} está unido al átomo 4'' del grupo fenilo.
Entre los compuestos preferentes de la invención se pueden citar:
-
ácido 3-[3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-(2-{2-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}etil)fenil]propanoico
-
ácido 3-[3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-(2-{2-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil}etil)fenil]propanoico
-
ácido 3-[3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-(2-{2-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}etil)fenil]propanoico.
La presente invención se refiere igualmente al procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I), caracterizado porque:
1)
cuando los compuestos de fórmula (I) que se desean obtener son tales que m=0 y n es diferente de 1, se utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula (II):
8
en la cual R^{3} tiene el mismo significado que en la fórmula (I), R'_{a} representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, WO-L representa un grupo de fórmula:
9 donde W es un átomo de hidrógeno o un grupo bencilo, p' y q' son números enteros comprendidos entre 0 y 3, n'+n''= un número entero comprendido entre 0 y 3 que cuando n' vale 0 entonces n'' es 0, 2 ó 3,
-
que se reduce catalíticamente para conducir, después de desbencilación cuando W representa un grupo bencilo, al compuesto de fórmula (III):
10
en la cual R^{3}, n, p y q tienen el mismo significado que en la fórmula (I), R'_{a} representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
-
que se condensa en medio básico con un halogenuro de fórmula: G-(CH_{2})_{r}-X, en la cual X es un átomo de halógeno para conducir al compuesto de fórmula (IV):
11
en la cual G, R^{3}, n, p, q y r tienen el mismo significado que en la fórmula (I), R'_{a} representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
-
que se desprotege por escisión del grupo ftalimida en presencia de hidracina para conducir a la amina correspondiente, la cual, a su vez, reacciona con un halogenuro de bencenosulfonilo eventualmente sustituido de fórmula:
12
en la cual R_{b} y R_{c} tienen el mismo significado que en la fórmula (I) y X representa un átomo de halógeno,
para proporcionar el compuesto de fórmula (I/a), caso particular de los compuestos (I):
13
en la cual G, R_{b}, R_{c}, R^{3}, r, n, p y q tienen el mismo significado que en la fórmula (I), R'_{a} representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
2)
cuando los compuestos de fórmula (I) que se desean obtener son tales que m = 1, o m = 0 con n = 1 se utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula (II/a):
14
en la cual R^{3} tiene el mismo significado que en la fórmula (I), R'_{a} representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, HO-L' representa un grupo de fórmula: HO-(CH_{2})_{n}-, q', p' son números enteros comprendidos entre 0 y 3, y n es un número entero comprendido entre 0 y 6,
-
que se reduce catalíticamente y se halógena para conducir al compuesto (V):
15
en la cual R^{3}, n, p y q tienen el mismo significado que en la fórmula (I), R'_{a} representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, X representa un átomo de halógeno,
compuesto de fórmula (V) que experimenta:
\circ
o bien cuando m = 1 el ataque nucleófilo de un compuesto de fórmula:
16
para conducir al compuesto de fórmula (VI)
17
en la cual G, R^{3}, n, p, q y r tienen el mismo significado que en la fórmula (I), R'_{a} representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
\sqbullet
que se desprotege por escisión del grupo ftalimida en presencia de hidracina para conducir a la amina correspondiente, la cual a su vez reacciona con un halogenuro de bencenosulfonilo eventualmente sustituido de fórmula:
18
en la cual X representa un átomo de halógeno,
para proporcionar el compuesto de fórmula (I/b), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
19
en la cual G, R_{b}, R_{c}, R^{3}, n, p, q y r tienen el mismo significado que en la fórmula (I), R'_{a} representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
\circ
o bien, cuando m = 0 y n = 1, la acción de un compuesto de fórmula 20 para conducir, después de desbencilación,al compuesto de fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
21
en la cual R^{3}, p y q tienen el mismo significado que en la fórmula (I), R'_{a} representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
\sqbullet
que se condensa en medio básico con un halogenuro de fórmula G-(CH_{2})_{r}-X, en la cual X representa un átomo de halógeno para conducir al compuesto de fórmula (VIII):
22
en la cual G, R^{3}, p, q y r tienen el mismo significado que en la fórmula (I), R'_{a} representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
\sqbullet
que se desprotege mediante escisión del grupo ftalimida en presencia de hidracina para conducir a la amina correspondiente, la cual a su vez reacciona con un halogenuro de bencenosulfonilo eventualmente sustituido de fórmula:
23
para proporcionar el compuesto de fórmula (I/c), caso particular de los compuestos (I):
24
en la cual G, R_{b}, R_{c}, R^{3}, p, q y r tienen el mismo significado que en la fórmula (I), R'_{a} representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
compuestos de fórmula (I/a), (I/b) o (I/c) que pueden ser sometidos a una hidrólisis de la función éster, en medio básico o ácido según los grupos reactivos presentes en la molécula, para conducir al compuesto de fórmula (I/d):
25
caso particular de los compuestos de fórmula (I) donde G, R_{b}, R_{c}, R^{3}, m, n, p, q y r son como se han definido en la fórmula (I),
compuestos (I/a), (I/b), (I/c) y (I/d) que forman la totalidad de los compuestos de fórmula (I), y:
-
que pueden ser, si es el caso, purificados según técnicas clásicas de purificación,
-
de los cuales se separan, si es el caso, sus estereoisómeros según técnicas clásicas de separación,
-
que se transforman, si se desea, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables,
entendiéndose que en cualquier momento considerado oportuno del transcurso del procedimiento anteriormente descrito la función ácido carboxílico puede esterificarse o bien la función éster puede hidrolizarse en el ácido correspondiente, pudiendo éste último ser de nuevo transformado en otro éster para las necesidades de la síntesis.
La presente invención tiene igualmente por objeto las composiciones farmacéuticas que incluyen como principio activo al menos un compuesto de fórmula (I), bien solo o en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden citar en particular aquellas que son adecuadas para la administración oral, patenteral, nasal, los comprimidos simples o en grageas, los comprimidos sublinguales, cápsulas, tabletas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, etc.
La posología útil varía según la edad y el peso del paciente, la naturaleza y la gravedad de la afección, así como la vía de administración. Esta puede ser oral, nasal, rectal o parenteral. En general, la posología unitaria oscila entre 0,1 y 500 mg para un tratamiento de 1 a 3 tomas cada 24 horas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención y no la limitan en modo alguno. Las estructuras de los compuestos descritos han sido confirmadas mediante técnicas espectroscópicas y espectrométricas usuales.
Los productos de partida utilizados son productos conocidos o preparados según modos operativos conocidos.
Preparación A
(2E)-3-{3-[(E)-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etenil]-5-[(E)-2-(2-hidroxifenil)etenil]fenil}-2-propenoato de terc-butilo
Fase a
3,5-dibromobenzaldehído
A 0,222 moles de 1,3,5-tribromobenceno en 1,8 litros de éter etílico a -80ºC se añadieron gota a gota 0,222 moles de una solución de n-butillitio en hexano. El medio de reacción se agitó a -80ºC durante una hora. Una solución de 0,222 moles de N,N-dimetilformamida en 50 ml de éter etílico fue adicionada lentamente. La temperatura se mantuvo a -80ºC durante una hora antes de ser llevada a temperatura ambiente. La agitación se continuó durante una noche. Se adicionaron 450 ml de ácido clorhídrico 1N. El medio de reacción se extrajo con éter. Las fases orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de magnesio. Después de filtración y evaporación de los disolventes, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo: 95/5).
Fase b
2-[(E)-2-(3,5-dibromofenil)etenil]fenol
A 0,237 moles de bromuro de (2-hidroxibencil)(trifenil)fosfonio en 1,2 litros de THF a +5ºC se añadieron 0,474 moles de una solución de n-butillitio en hexano. El medio de reacción se mantuvo durante una hora a +5ºC y luego se añadieron gota a gota 0,21 moles del compuesto obtenido en la etapa anterior en solución en 360 ml de THF. El medio de reacción se llevó de nuevo lentamente a temperatura ambiente, luego se hidrolizó y se extrajo con éter etílico. Las fases orgánicas se recogieron y se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de filtración y evaporación de los disolventes, el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo: 95/5).
Fase c
3-bromo-5-[(E)-2-(2-hidroxifenil)etenil]benzaldehído
A 0,172 moles del compuesto obtenido en la etapa precedente en 3 litros de éter etílico a -80ºC se añadieron lentamente 0,378 moles de una solución de n-butillitio en hexano. El medio de reacción se mantuvo a -80ºC durante una hora y luego se añadieron lentamente 0,172 moles de N,N-dimetilformamida en solución en 100 ml de éter. El medio de reacción se mantuvo a esta temperatura durante una hora y luego se llevó a +10ºC para ser hidrolizado con una disolución de ácido clorhídrico 1N. El medio se extrajo con éter etílico, las fases orgánicas se recogieron y secaron sobre sulfato de magnesio. Después de filtración y evaporación de los disolventes, el producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo: 90/10).
\newpage
Fase d
(2E)-3-{3-bromo-5-[(E)-2-(2-hidroxifenil)etenil]fenil}-2-propenoato de terc-butilo
A 0,15 moles del compuesto obtenido en la etapa precedente en 2 litros de tolueno se adicionaron 0,3 moles de trifenilfosforanilidenacetato de terc-butilo. El medio de reacción se llevó a reflujo durante 2 horas. Los disolventes se evaporaron y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo: 85/15).
Fase e
(2E)-3-{3-[(E)-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etenil]-5-[(E)-2-(2-hidroxifenil)etenil]fenil}-2-prope-noato de terc-butilo
A 2,5 litros de N,N-dimetilformamida y 10 ml de agua se añadieron sucesivamente 0,1607 moles del compuesto obtenido en la fase precedente, 0,016 moles de acetato de paladio, 0,032 moles de tris(2-metilfenil)fosfina, 0,402 moles de diisopropilamina, 0,1607 moles de vinilftalimida. El medio de reacción se llevó a reflujo durante 3 horas, luego se llevó de nuevo a temperatura ambiente. Después de hidrólisis, el medio se llevó a pH = 4 con una disolución diluída de ácido clorhídrico y luego se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas se recogieron y secaron sobre sulfato de magnesio. Después de filtración y evaporación de los disolventes, el producto bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo: 70/30).
Preparación B
(2E)-3-[3-[(E)-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etenil]-5-(hidroximetil)fenil]-2-propenoato de terc-butilo
Fase a
3,5-dibromobenzaldehído
El producto se obtuvo siguiendo el mismo procedimiento descrito en la Preparación A, Fase a.
Fase b
(3,5-dibromofenil)metanol
A 0,3 moles del compuesto obtenido en la fase precedente en 650 ml de metanol y 200 ml de THF se añadieron poco a poco 0,506 moles de borohidruro de sodio manteniendo la temperatura a +30ºC. Después de 4 oras de agitación, se añadieron 300 ml de una disolución saturada de NaHCO_{3}. Los disolventes se evaporaron. El sólido obtenido se filtró, se lavó con agua y se secó.
Fase c
3-bromo-5-(hidroximetil)benzaldehído
A 0,285 moles del compuesto obtenido en la fase precedente en 2,3 litros de éter a -80ºC se añadieron 0,628 moles de n-butillitio. El medio de reacción se mantuvo a esta temperatura durante 4h 30min. Se añadieron 22 ml de DMF en solución en 100 ml de éter a -80ºC. El medio se mantuvo a -80ºC durante 1 hora antes de serle permitido subir hasta una temperatura de +10ºC. Se adicionó una disolución de ácido clorhídrico 1N hasta pH ácido. El medio se decantó, se extrajo con éter etílico y se secó sobre sulfato de magnesio. El producto bruto se purificó por cromatografía (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo: 80/20).
Fase d
(2E)-3-[3-bromo-5-(hidroximetil)fenil]-2-propenoato de terc-butilo
A 0,175 moles del compuesto obtenido en la fase precedente en 1,65 litros de tolueno se añadieron 0,35 moles de trifenilfosforanilidenacetato de terc-butilo. El medio de reacción se llevó a reflujo durante 3 horas. Los disolventes se evaporaron. El producto bruto se recuperó en éter isopropílico y se colocó a reflujo 1 hora. Después de refrigeración lenta, el precipitado se filtró. El filtrado se evaporó y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo: 85/15).
Fase e
(2E)-3-[3-[(E)-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etenil]-5-(hidroximetil)fenil]-2-propenoato de terc-butilo
El modo operativo es idéntico al utilizado en la Preparación A, Fase e.
Preparación C
(2E)-3-{3-{(2E)-3-[2-(benciloxi)fenil]-2-propenil}-5-[(E)-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etenil]fenil}-2-propenoato de terc-butilo
Fase a
Bromuro de (3,5-dibromobencil)(trifenil)fosfonio
A 0,20 moles del compuesto obtenido en la Preparación A, Fase a, en 800 ml de acetonitrilo se añadieron por partes 0,20 moles de bromhidrato de trifenilfosfina. El medio se llevó a reflujo durante 24 horas y luego se enfrió. El disolvente se evaporó seguidamente, el precipitado se filtró y luego se secó.
Fase b
[2-(benciloxi)fenil]acetaldehído
A 0,08 moles de [2-(2-benciloxi)fenil]etanol en 500 ml de tetrahidrofurano se añadieron 0,104 moles de hidroxi-1-oxobenzo[d][1,2]yodoxol-3-ona. El medio de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, luego se enfrió. El precipitado se filtró y el filtrado se evaporó.
Fase c
1-{(2E)-3-[2-(benciloxi)fenil]-2-propenil}-3,5-dibromobenceno
A 0,13 moles del compuesto obtenido en la Fase a en 800 ml de tetrahidrofurano se añadieron por partes 0,13 moles de terbutilato de potasio. El medio de reacción se agitó 30 minutos a temperatura ambiente, luego se añadieron 0,066 moles del compuesto obtenido en la fase precedente. Después de 12 horas de agitación se adicionaron 150 ml de agua y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas se recogieron y se secaron sobre sulfato de magnesio. El producto se purificó por cromatografía sobre sílice (eluyente: ciclohexano/diclorometano: 80/20).
Fase d
(2E)-3-(3-{(2E)-3-[2-(benciloxi)fenil]-2-propenil}-5-bromofenil)-2-propenoato de terc-butilo
El modo operativo es idéntico al utilizado en la Preparación A, Fases c y d.
Fase e
(2E)-3-{3-{(2E)-3-[2-(benciloxi)fenil]-2-propenil}-5-[(E)-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etenil]fenil}-2-propenoato de terc-butilo
El modo operativo es idéntico al utilizado en la Preparación A, Fase e.
Ejemplo 1 Ácido 3-[3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-(2-{2-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}etil)fenil]propanoico
Fase a
3-{3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-[2-(2-hidroxifenil)etil]fenil}propanoato de terc-butilo
A 0,048 moles del compuesto obtenido en la Preparación A, Fase e, disuelto en 720 ml de etanol, se añadieron 5 mmol de clorotris(trifenilfosfina)rodio. El medio de reacción se llevó a +50ºC bajo una presión de 6 atm de hidrógeno durante 3 días. Después de retorno a temperatura ambiente, los disolventes se evaporaron y el producto bruto se purificó por cromatografía de columna de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo: 80/20).
Fase b
3-{3-(2-{2[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}etil)-5-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]fenil}propanoato de terc-butilo
A 0,01 moles de hidruro de sodio, previamente lavado con pentano, en suspensión con 100 ml de tolueno se adicionaron lentamente 0,01 moles del compuesto de la fase precedente en solución en 100 ml de tolueno. El medio de reacción se llevó a reflujo durante 30 minutos, luego se añadieron lentamente 0,013 moles de 2-cloro-N,N-dimetiletanoamina en solución en 40 ml de tolueno. El reflujo se mantuvo durante 7 horas. Después de retorno a temperatura ambiente, el medio de reacción se hidrolizó y seguidamente se extrajo con éter etílico. Las fases orgánicas se recogieron, se lavaron con una disolución 1N de hidróxido sódico y se secaron sobre sulfato de magnesio.
Fase c
3-[3-(2-aminoetil)-5-(2-{2-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}etil)fenil]propanoato de terc-butilo
A 0,01 mol del compuesto obtenido en la fase precedente en 27 ml de metanol y 4,5 ml de agua se añadieron 0,0115 moles de monohidrato de hidracina. El medio se llevó a reflujo durante 2h 30min y luego se dejó enfriar. Después de añadir 91 ml de una disolución 1N de carbonato de potasio y 75 ml de diclorometano, decantar y extraer una vez con diclorometano, los disolventes se evaporaron. El producto bruto se purificó mediante una cromatografía en columna de sílice (eluyente: diclorometano/metanol /amoniaco: 95/5/0,5).
Fase d
3-[3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-(2-{2-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}etil)fenil]propanoato de terc-butilo
A 0,005 moles del compuesto obtenido en la fase precedente en 50 ml de diclorometano se añadieron 0,005 moles de trietilamina. El medio de reacción se enfrió a +5ºC. Se añadieron 0,005 moles de cloruro de 4-clorobencenosulfonilo. El medio se llevó a temperatura ambiente y luego se agitó durante 45 minutos antes de ser hidrolizado. Después de extracción con diclorometano y secado sobre sulfato de magnesio, los disolventes se evaporaron. El producto bruto se utilizó sin otra purificación en la etapa siguiente.
Fase e
Ácido 3-[3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-(2-{2-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}etil)fenil]propanoico
0,004 moles del compuesto obtenido en la fase precedente se pusieron en solución con 25 ml de ácido trifluoroacético. El medio de reacción se agitó durante 30 minutos, luego se evaporó el ácido trifluoroacético. El producto bruto se recuperó en una disolución de hidróxido sódico 2N. Después de extracción con éter etílico, la fase acuosa se aciduló con ácido acético hasta obtener un pH = 4-5. El producto se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se recogieron y secaron sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó.
Microanálisis elemental
C H N S
% calculado 62,30 6,31 5,01 5,73
% encontrado 61,92 6,43 4,85 5,38
Ejemplo 2 Ácido 3-[3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-(2-{2-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}etil)fenil]propanoico
Fase a
3-{3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-[2-(2-hidroxifenil)etil]fenil}propanoato de terc-butilo
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, Fase a.
Fase b
3-{3-(2-{2-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}etil)-5-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]fenil}propa-noato de terc-butilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Fase b, sustituyendo 2-cloro-N,N-dimetiletanoamina por N-(3-cloropropil)-N,N-dimetilamina.
Fase c
3-[3-(2-aminoetil)-5-(2-{2-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}etil)fenil]propanoato de terc-butilo
Las condiciones experimentales para obtener el producto son idénticas a las utilizadas en el Ejemplo 1, Fase c.
Fase d
3-(3-(2-{2-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}etil)-5-{2-[(fenilsulfonil)amino]etil}fenil)propanoato de terc-butilo
Las condiciones experimentales para obtener el producto son idénticas a las utilizadas en el Ejemplo 1, Fase d.
Fase e
Ácido 3-[3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-(2-{2-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}etil)fenil]propanoico
0,004 moles del compuesto obtenido en la fase precedente se pusieron en solución en 25 ml de ácido trifluoroacético. El medio de reacción se agitó durante 30 minutos luego se evaporó el ácido trifluoroacético. El producto bruto se recuperó en una disolución de hidróxido sódico 2N. Después de extracción con éter etílico, la fase acuosa se aciduló con ácido acético hasta un pH de 4-5. El producto se purificó por precipitación, filtración, lavado con agua, y por último secado.
Microanálisis elemental
C H Cl N S
% calculado 62,87 6,51 6,19 4,89 5,59
% encontrado 62,76 6,58 6,30 4,81 5,41
Ejemplo 3 Ácido 3-[3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-(2-{2-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil}etil)fenil]propanoico
Fase a
3-{3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-[2-(2-hidroxifenil)etil]fenil}propanoato de terc-butilo
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, Fase a.
Fase b
3-[3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-(2-{2-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil}etil)fenil]propa-noato de terc-butilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Fase b, sustituyendo 2-cloro-N,N-dimetiletanoamina por 1-(2-cloroetil)pirrolidina.
Fase c
3-[3-(2-aminoetil)-5-(2-{2-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil}etil)fenil]propanoato de terc-butilo
Las condiciones experimentales para obtener el producto son idénticas a las utilizadas en el Ejemplo 1, Fase c.
Fase d
3-[3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-(2-{2-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil}etil)fenil]propanoato de terc-butilo
Las condiciones experimentales para obtener el producto son idénticas a las utilizadas en el Ejemplo 1, Fase d.
Fase e
Ácido 3-[3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-(2-{2-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil}etil)fenil]propanoico
0,004 moles del compuesto obtenido en la fase precedente se pusieron en solución en 25 ml de ácido trifluoroacético. El medio de reacción se agitó durante 30 minutos, luego se evaporó el ácido trifluoroacético. El producto bruto se recuperó en una disolución de hidróxido sódico 2N. Después de extracción con éter etílico, la fase acuosa se aciduló con ácido acético hasta ajustar a pH 4-5. El producto se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se recogieron y secaron sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó. El producto se purificó por cromatografía de columna de sílice (eluyente: diclorometano/metanol/amoniaco: 90/10/1).
Microanálisis elemental
C H Cl N S
% calculado 63,63 6,37 6,06 4,79 5,48
% encontrado 63,30 6,47 6,30 4,83 5,23
Ejemplo 4 Ácido 3-[3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-(2-{2-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}etil)fenil]propanoico
Fase a
3-{3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-[2-(2-hidroxifenil)etil]fenil}propanoato de terc-butilo
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, Fase a.
Fase b
3-[3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-(2-{2-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}etil)fenil]propanoato de terc-butilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Fase b, sustituyendo 2-cloro-N,N-dimetiletanoamina por 4-(2-cloroetil)morfolina.
Fase c
3-[3-(2-aminoetil)-5-(2-{2-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}etil)fenil]propanoato de terc-butilo
Las condiciones experimentales para obtener el producto son idénticas a las utilizadas en el Ejemplo 1, Fase c.
Fase d
3-[3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-(2-{2-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}etil)fenil]propanoato de terc-butilo
Las condiciones experimentales para obtener el producto son idénticas a las utilizadas en el Ejemplo 1, Fase d.
Fase e
Ácido 3-[3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-(2-{2-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}etil)fenil]propanoico
El producto esperado se obtuvo según el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Fase e.
Microanálisis elemental
C H Cl N S
% calculado 61,94 6,20 5,90 4,66 5,33
% encontrado 61,82 6,26 6,21 4,70 5,10
Ejemplo 5 Ácido 3-[3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-(2-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}etil)fenil]propanoico
Fase a
3-{3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-[2-(4-hidroxifenil)etil]fenil}propanoato de terc-butilo
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, Fase a, utilizando como reactivo de Wittig en la Preparación A, Fase b, bromuro de (4-hidroxibencil)(trifenil)fosfonio en lugar de bromuro de (2-hidroxibencil)(trifenil) fosfonio.
Fase b
3-{3-(2-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}etil)-5-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]fenil}propanoato de terc-butilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Fase b.
Fase c
3-[3-(2-aminoetil)-5-(2-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}etil)fenil]propanoato de terc-butilo
Las condiciones experimentales para obtener el producto son idénticas a las utilizadas en el Ejemplo 1, Fase c.
Fase d
3-[3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-(2-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}etil)fenil]propanoato de terc-butilo
Las condiciones experimentales para obtener el producto son idénticas a las utilizadas en el Ejemplo 1, Fase d.
Fase e
Ácido 3-[3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-(2-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}etil)fenil]propanoico
El producto esperado se obtuvo siguiendo el mismo método que el descrito en el Ejemplo 1, Fase e, seguido de purificación por cromatografía en columna de sílice (diclorometano/metanol/amoniaco: 90/10/1).
Microanálisis elemental
C H Cl N S
% calculado 62,30 6,31 6,34 5,01 5,73
% encontrado 62,02 6,14 6,08 5,03 5,36
Ejemplo 6 Ácido 3-{3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-[2-(2-{2-[4-(4-fluorofenil)-1-Piperazinil]etoxi}fenil)etil]fenil}propanoico
Fase a
3-{3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-[2-(2-hidroxifenil)etil]fenil}propanoato de terc-butilo
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, Fase a.
Fase b
3-{3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-[2-(2-{2-[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]etoxi}fenil)etil]fenil}propanoato de terc-butilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Fase b, sustituyendo 2-cloro-N,N-dimetiletanoamina por 1-(2-cloroetil)-4-(4-fluorofenil)piperazina.
Fase c
3-{3-(2-aminoetil)-5-[2-(2-{2-[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]etoxi}fenil)etil]fenil}propanoato de terc-butilo
Las condiciones experimentales para obtener el producto son idénticas a las utilizadas en el Ejemplo 1, Fase c.
Fase d
3-{3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-[2-(2-{2-[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]etoxi}fenil)etil]fenil}pro-panoato de terc-butilo
Las condiciones experimentales para obtener el producto son idénticas a las utilizadas en el Ejemplo 1, Fase d,
Fase e
Ácido 3-{3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-[2-(2-{2-[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]etoxi}fenil)etil]fenil}propanoico
El producto esperado se obtuvo siguiendo el mismo método que el descrito en el Ejemplo 3, Fase e, en el eluyente tras la purificación por cromatografía en columna de sílice (diclorometano/metanol/amoniaco: 97/3/0,3).
Microanálisis elemental
C H Cl N S
% calculado 64,01 5,95 5,11 6,05 4,62
% encontrado 63,58 6,17 5,42 5,95 4,31
Ejemplo 7 Ácido 3-{3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-[2-(2-{3-[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]propoxi}fenil)etil]fenil}propanoico
Fase a
3-{3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-[2-(2-hidroxifenil)etil]fenil}propanoato de terc-butilo
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, Fase a.
Fase b
3-{3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-[2-(2-{3-[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]propoxi}fenil)etil]fenil}propanoato de terc-butilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Fase b, sustituyendo 2-cloro-N,N-dimetiletanoamina por 1-(3-cloropropil)-4-(4-fluorofenil)piperazina.
Fase c
3-{3-(2-aminoetil)-5-[2-(2-{3-[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]propoxi}fenil)etil]fenil}propanoato de terc-butilo
Las condiciones experimentales para obtener el producto son idénticas a las utilizadas en el Ejemplo 1, Fase c.
Fase d
3-{3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-[2-(2-{3-[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]propoxi}fenil)etil]fenil}propanoato de terc-butilo
Las condiciones experimentales para obtener el producto son idénticas a las utilizadas en el Ejemplo 1, Fase d.
Fase e
Ácido 3-{3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-[2-(2-{3-[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]propoxi}fenil)etil]fenil}propanoico
El producto esperado se obtuvo según el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Fase e.
Microanálisis elemental
C H Cl N S
% calculado 64,44 6,12 5,01 5,93 4,53
% encontrado 63,49 6,00 5,09 5,84 4,13
Ejemplo 8 Ácido 3-[3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-(2-{2-[4-(dimetilamino)butoxi]fenil}etil)fenil]propanoico
Fase a
3-{3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-[2-(2-hidroxifenil)etil] fenil}propanoato de terc-butilo
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, Fase a.
Fase b
3-{3-(2-{2-[4-(dimetilamino)butoxi]fenil}etil)-5-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]fenil}propanoato de terc-butilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Fase b, sustituyendo 2-cloro-N,N-dimetiletanoamina por N-(4-clorobutil)-N,N-dimetilamina.
\newpage
Fase c
3-[3-(2-aminoetil)-5-(2-{2-[4-(dimetilamino)butoxi]fenil}etil)fenil]propanoato de terc-butilo
Las condiciones experimentales para obtener el producto son idénticas a las utilizadas en el Ejemplo 1, Fase c.
Fase d
3-[3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-(2-{2-[4-(dimetilamino)butoxi]fenil}etil)fenil]propanoato de terc-butilo
Las condiciones experimentales para obtener el producto son idénticas a las utilizadas en el Ejemplo 1, Fase d.
Fase e
Ácido 3-[3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-(2-{2-[4-(dimetilamino)butoxi]fenil}etil)fenil]propanoico
El producto esperado se obtuvo según el mismo método que el descrito en el Ejemplo 3, Fase e, en el eluyente tras la purificación por cromatografía en columna de sílice (diclorometano/metanol/amoniaco: 97/3/0,3).
Microanálisis elemental
C H Cl N S
% calculado 63,41 6,69 6,04 4,77 5,46
% encontrado 63,38 6,96 6,12 4,74 5,21
Ejemplo 9 Ácido 3-{3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-[2-(2-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etoxi}fenil)etil]fenil}propanoico
Fase a
3-{3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-[2-(2-hidroxifenil)etil]fenil}-propanoato de terc-butilo
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, Fase a.
Fase b
3-{3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-[2-(2-{2-4-(6-fluoro-1,2-benzoisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etoxi}fenil)etil]fenil}propanoato de terc-butilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Fase b, sustituyendo 2-cloro-N,N-dimetiletanoamina por 3-[1-(2-cloroetil)-4-piperidinil]-6-fluoro-1,2-benzoisoxazol.
Fase c
3-{3-(2-aminoetil)-5-[2-(2-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etoxi}fenil)etil]fenil}propanoato de terc-butilo
Las condiciones experimentales para obtener el producto son idénticas a las utilizadas en el Ejemplo 1, Fase c.
Fase d
3-{3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-[2-(2-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etoxi}fenil)etil]fenil}propanoato de terc-butilo
Las condiciones experimentales para obtener el producto son idénticas a las utilizadas en el Ejemplo 1, Fase d.
Fase e
Ácido 3-{3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-[2-(2-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etoxi}fenil)etil]fenil}propanoico
0,004 moles del compuesto obtenido en la fase precedente se pusieron en solución en 25 ml de ácido trifluoroacético. El medio de reacción se agitó durante 30 minutos, luego se evaporó el ácido trifluoroacético. El producto bruto se recuperó en una disolución de hidróxido sódico 2N. Después de extracción con éter etílico, la fase acuosa se aciduló con ácido acético hasta un pH 4-5. El producto se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se recogieron y secaron sobre sulfato de magnesio. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (eluyente: diclorometano/metanol: 95/5).
Microanálisis elemental
C H Cl N S
% calculado 63,79 5,63 4,83 5,72 4,37
% encontrado 63,74 5,82 5,04 5,66 4,01
Ejemplo 10 Clorhidrato de ácido 3-[3-[2-(2-{2-[4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etoxi}fenil)etil]-5-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)fenil]propanoico
Fase a
3-{3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-[2-(2-hidroxifenil)etil]fenil}propanoato de terc-butilo
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, Fase a.
Fase b
3-{3-[2-(2-{2-[4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etoxi}fenil)etil]-5-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]fenil}propanoato de terc-butilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Fase b, sustituyendo 2-cloro-N,N-dimetiletanoamina por 3-[4-(2-cloroetil)-4-piperazinil]-1,2-benzoisotiazol.
Fase c
3-{3-(2-aminoetil)-5-[2-(2-{2-[4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etoxi}fenil)etil]fenil}propanoato de terc-butilo
Las condiciones experimentales para obtener el producto son idénticas a las utilizadas en el Ejemplo 1, Fase c.
Fase d
3-[3-[2-(2-{2-[4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etoxi}fenil)etil]-5-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)fenil]propanoato de terc-butilo
Las condiciones experimentales para obtener el producto son idénticas a las utilizadas en el Ejemplo 1, Fase d.
Fase e
Clorhidrato de ácido 3-[3-[2-(2-{2-[4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etoxi}fenil)etil]-5-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)fenil]propanoico
0,004 moles del compuesto obtenido en la fase precedente se pusieron en solución en 25 ml de ácido trifluoroacético. El medio de reacción se agitó durante 30 minutos, luego se evaporó el ácido trifluoroacético. El producto bruto se recuperó en una disolución de hidróxido sódico 2N. Después de extracción con éter etílico, la fase acuosa se aciduló con ácido acético hasta pH 4-5. El producto obtenido se filtró, se lavó con agua y luego se recuperó en diclorometano. Después de la adición de un equivalente de una disolución 1N de ácido clorhídrico en éter etílico, el producto precipitado se filtró.
Microanálisis elemental
C H Cl N S
% calculado 59,29 5,50 4,61 7,28 8,33
% encontrado 59,06 5,57 4,70 7,13 7,97
Ejemplo 11 Ácido 3-{3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-[2-(2-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperidinil]etoxi}fenil)etil]fenil}propanoico
Fase a
3-{3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-[2-(2-hidroxifenil)etil]fenil}propanoato de terc-butilo
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, Fase a.
Fase b
3-{3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-[2-(2-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperidi-nil]etoxi}fenil)etil]fenil}propanoato de terc-butilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Fase b, sustituyendo 2-cloro-N,N-dimetiletanoamina por 3-[1-(2-cloroetil)-4-piperidinil]-6-fluoro-1,2-benzoisotiazol.
Fase c
3-{3-(2-aminoetil)-5-[2-(2-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperidinil]etoxi}fenil)etil]fenil}propanoato de terc-butilo
Las condiciones experimentales para obtener el producto son idénticas a las utilizadas en el Ejemplo 1, Fase c.
Fase d
3-{3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-[2-(2-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperidinil]etoxi}fenil)etil]fenil}propanoato de terc-butilo
Las condiciones experimentales para obtener el producto son idénticas a las utilizadas en el Ejemplo 1, Fase d.
Fase e
Ácido 3-{3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-[2-(2-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperidinil]etoxi}fenil)etil]fenil}propanoico
0,004 moles del compuesto obtenido en la fase precedente se pusieron en solución en 25 ml de ácido trifluoroacético. El medio de reacción se agitó durante 30 minutos, luego se evaporó el ácido trifluoroacético. El producto bruto se recuperó en una disolución de hidróxido sódico 2N. Después de extracción con éter etílico, la fase acuosa se aciduló con ácido acético hasta pH 4-5. El producto bruto se purificó por precipitación, luego, después de filtración, se lavó con éter. El producto esperado se purificó por cromatografía en columna de sílice (eluyente: diclorometano/metanol: 97/3).
Microanálisis elemental
C H Cl N S
% calculado 62,43 5,51 4,72 5,60 8,55
% encontrado 62,19 5,60 4,86 5,58 8,08
Ejemplo 12 Clorhidrato de ácido 3-[3-[2-(2-{3-[4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil]propoxi}fenil)etil]-5-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino} etil)fenil]propanoico
Fase a
3-{3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-[2-(2-hidroxifenil)etil]fenil}propanoato de terc-butilo
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, Fase a.
\newpage
Fase b
3-{3-[2-(2-{3-[4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil]propoxi}fenil)etil]-5-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]fenil}propanoato de terc-butilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Fase b, sustituyendo 2-cloro-N,N-dimetiletanoamina por 3-[4-(3-cloropropil)-1-piperazinil]-1,2-benzoisotiazol.
Fase c
3-{3-(2-aminoetil)-5-[2-(2-{3-[4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil]propoxi}fenil)etil]fenil}propanoato de terc-butilo
Las condiciones experimentales para obtener el producto son idénticas a las utilizadas en el Ejemplo 1, Fase c.
Fase d
3-[3-[2-(2-{3-[4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil]propoxi}fenil)etil]-5-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)fenil]propanoato de terc-butilo
Las condiciones experimentales para obtener el producto son idénticas a las utilizadas en el Ejemplo 1, Fase d.
Fase e
Clorhidrato de ácido 3-[3-[2-(2-(2-{3-[4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil]propoxi}fenil)etil]-5-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)fenil]propanoico
0,004 moles del compuesto obtenido en la fase precedente se pusieron en solución con 25 ml de ácido trifluoroacético. El medio de reacción se agitó durante 30 minutos, luego se evaporó el ácido trifluoroacético. El producto bruto se recuperó en una disolución de hidróxido sódico 2N. Después de extracción con éter etílico, la fase acuosa se aciduló con ácido acético hasta pH 4-5. El producto bruto se purificó por precipitación, luego, después de filtración, se lavó con éter. El producto esperado se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (eluyente: diclorometano/metanol/amoniaco: 95/5/0,5). El producto esperado se recuperó en diclorometano. Después de adicionar un equivalente de una disolución 1N de ácido clorhídrico en éter, el producto precipita y se filtra.
Microanálisis elemental
C H Cl N S
% calculado 59,76 5,66 9,05 7,15 8,18
% encontrado 59,76 5,67 9,05 6,97 7,54
Ejemplo 13 Ácido 3-{3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-[2-(2-{3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi}fenil)etil]fenil}propanoico
Fase a
3-{3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-[2-(2-hidroxifenil)etil]fenil}propanoato de terc-butilo
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, Fase a.
Fase b
3-{3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-[2-(2-{3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisoxazol-3-il)-1-piperidi-nil]propoxi}fenil)etil]fenilpropanoato de terc-butilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Fase b, sustituyendo 2-cloro-N,N-dimetiletanoamina por 3-[1-(3-cloropropil)-4-piperidinil]-6-fluoro-1,2-benzoisoxazol.
Fase c
3-{3-(2-aminoetil)-5-[2-(2-{3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi}fenil)etil]fenil}propano-ato de terc-butilo
Las condiciones experimentales para obtener el producto son idénticas a las utilizadas en el Ejemplo 1, Fase c.
Fase d
3-{3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-[2-(2-{3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi}fenil)etil]fenil}propanoato de terc-butilo
Las condiciones experimentales para obtener el producto son idénticas a las utilizadas en el Ejemplo 1, Fase d.
Fase e
Ácido 3-{3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-[2-(2-{3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi}fenil)etil]fenil}propanoico
El producto esperado se obtuvo según el mismo método que el descrito en el Ejemplo 8, Fase e, en el eluyente tras la purificación por cromatografía en columna de sílice (diclorometano/metanol/amoniaco: 95/5/0,5).
Microanálisis elemental
C H Cl N S
% calculado 64,20 5,79 4,74 5,62 4,28
% encontrado 63,89 5,95 4,41 5,46 4,12
Ejemplo 14 Ácido 3-[3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-({4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenoxi}metil)fenil]propanoico
Fase a
3-[3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-(hidroximetil)fenil]propanoato de terc-butilo
La hidrogenación catalítica del producto de la Preparación B, Fase e, se realizó en las mismas condiciones experimentales que en el Ejemplo 1, Fase a.
Fase b
3-{3-(bromometil)-5-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]fenil}propanoato de terc-butilo
A 0,052 moles del compuesto obtenido en la fase precedente en solución en 320 ml de diclorometano se añadieron 0,063 moles de trifenilfosfina luego, lentamente, una solución de 0,063 moles de tetrabromuro de carbono en solución en 85 ml de diclorometano y manteniendo la temperatura inferior a 30ºC. El medio se agitó 15 horas, luego se llevó a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo: 80/20).
Fase c
3-{3-({4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenoxi}metil)-5-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]fenil}propanoato de terc-butilo
A 0,0196 moles de hidruro de sodio, previamente lavado con pentano, en 90 ml de tolueno se añadieron 0,0083 moles de 4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenol en suspensión en 15 ml de tolueno. El medio se llevó a reflujo durante 1 hora, luego se introdujeron 0,0064 moles del compuesto obtenido en la fase precedente en solución en 90 ml de tolueno. El reflujo se mantuvo durante 4 horas. Después de adición de agua y extracción con éter etílico, las fases orgánicas se lavaron con un disolución de hidróxido sódico 1N y se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de filtración, el producto bruto se utilizó sin otra purificación.
Fase d
Ácido 3-[3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-({4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenoxi}metil)fenil]propanoico
A partir del producto sintetizado anteriormente, los métodos experimentales de desprotección de la amina, de adición de cloruro de bencenosulfonilo y por último de hidrólisis del éster son idénticos a los utilizados en el Ejemplo 1, Fase c, Fase d y por último Fase e respectivamente.
Microanálisis elemental
C H Cl N S
% calculado 59,94 5,93 6,32 4,99 5,71
% encontrado 59,95 6,04 6,94 4,97 5,43
Ejemplo 15 Ácido 3-[3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-({2-[2-(dimetilamino)etoxi]fenoxi}metil)fenil]propanoico
Fase a
3-[3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-(hidroximetil)fenil]propanoato de terc-butilo
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 14, Fase a.
Fase b
3-{3-(bromometil)-5-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]fenil}propanoato de terc-butilo
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 14, Fase b.
Fase c
3-{3-({2-[2-(dimetilamino)etoxi]fenoxi}metil)-5-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]fenil}propanoato de terc-butilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 14, Fase c, sustituyendo 4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenol por 2-[2-(dimetilamino)etoxi]fenol.
Fase d
Ácido 3-[3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-({2-[2-(dimetilamino)etoxi]fenoxi}metil)fenil]propanoico
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 14, Fase d.
Microanálisis elemental
C H Cl N S
% calculado 59,94 5,93 6,32 4,99 5,71
% encontrado 60,34 6,16 6,77 4,91 5,31 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 Ácido 3-[3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-({2-[3-(dimetilamino)propoxi]fenoxi}metil)fenil]propanoico
Fase a
3-[3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-(hidroximetil)fenil]propanoato de terc-butilo
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 14, Fase a.
Fase b
3-{3-(bromometil)-5-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]fenil}propanoato de terc-butilo
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 14, Fase b.
Fase c
3-{3-({2-[3-(dimetilamino)propoxi]fenoxi}metil)-5-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]fenil}propano-ato de terc-butilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 14, Fase c, sustituyendo 4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenol por 2-[3-dimetilamino)propoxi]fenol.
Fase d
Ácido 3-[3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-({2-[3-(dimetilamino)propoxi]fenoxi}metil)fenil]propanoico
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 14, Fase d.
Microanálisis elemental
C H Cl N S
% calculado 60,56 6,13 6,16 4,87 5,58
% encontrado 61,57 6,59 6,09 4,62 5,52 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 Clorhidrato de ácido 3-(3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-{2-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}fenil)propanoico
Fase a
3-{3-(bromometil)-5-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]fenil}propanoato de terc-butilo
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 14, Fase b.
Fase b
3-{3-[2-(benciloxi)bencil]-5-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]fenil}propanoato de terc-butilo
A 0,017 moles del compuesto obtenido en la fase precedente en solución en 130 ml de una mezcla tolueno/
etanol: 80/50 se adicionaron sucesivamente 0,017 moles de ácido 2-benciloxifenil bórico, 34 ml de una solución 2M de Na_{2}CO_{3} y 0,85 moles de tetraquistrifenilfosfina-paladio. El medio de reacción se llevó a reflujo durante 3 horas 30 min luego se dejó enfriar. Después de adicionar agua y tolueno, el medio se decantó y se extrajo 3 veces con tolueno. Las fases orgánicas se lavaron 2 veces con una disolución saturada de NaCl, luego se secaron sobre sul-
fato de magnesio. Después de evaporación de los disolventes, el producto bruto se utilizó sin otra purifica-
ción.
Fase c
3-[3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-(2-hidroxibencil)fenil]propanoato de terc-butilo
A 0,0125 moles del compuesto obtenido en la fase precedente en 90 ml de una mezcla etanol/THF: 50/40
se adicionaron 1,4 gramos de dihidróxido de paladio. El medio se puso en presencia de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. El medio se filtró y el disolvente se evaporó. El producto se utilizó sin otra purifica-
ción.
Fase d
3-{3-{2-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-5-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]fenil}propanoato de terc-butilo
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 2, Fase b.
Fase e
Clorhidrato de ácido 3-(3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-{2-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}fenil)propanoico
La desprotección de la amina, la adición de cloruro de bencenosulfonilo y por último la hidrólisis del éster son idénticas a los métodos experimentales utilizados en el Ejemplo 1, Fase c, Fase d y por último Fase e respectivamen-
te.
Microanálisis elemental
C H Cl N S
% calculado 60,32 6,21 9,21 4,85 5,55
% encontrado 59,31 6,34 8,88 4,57 5,61 
\newpage
Ejemplo 18 Ácido 3-[3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-(3-{2-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}propil)fenil]propanoico
Fase a
3-{3-{[2-(benciloxi)fenil]propil}-5-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]fenil}propanoato de terc-butilo
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, Fase a partiendo del compuesto de la preparación C, Fase e en lugar del compuesto de la Preparación a, Fase e.
Fase b
3-{3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-[3-(2-hidroxifenil)propil]fenil}propanoato de terc-butilo
A 8,40 mmoles del compuesto obtenido en la fase precedente disuelto en 80 ml de etanol se añadió hidróxido de paladio 10%. El medio se hidrogenó durante 2 horas y media y el disolvente se evaporó.
Fase c
3-{3-(3-{2-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}propil)-5-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]fenil}propa-noato de terc-butilo
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 2, Fase b a partir del compuesto preparado en la fase precedente.
Fase d
3-[3-(2-aminoetil)-5-(3-{2-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}propil)fenil]propanoato de terc-butilo
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, Fase c a partir del compuesto preparado en la fase precedente.
Fase e
Ácido 3-[3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-(3-{2-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}propil)fenil]propanoico
La desprotección de la amina, la adición de cloruro de bencenosulfonilo y por último la hidrólisis del éster son idénticas a los métodos experimentales utilizados en el Ejemplo 1, Fase c, Fase d y por último Fase e respectivamente.
Microanálisis elemental
C H Cl N S
% calculado 63,41 6,69 6,04 4,77 5,46
% encontrado 62,93 6,69 6,60 4,70 5,35
Estudio farmacológico
Ejemplo A
Agregación plaquetaria en el hombre
Se obtuvo sangre venosa de voluntarios humanos que no tomaron aspirina durante al menos 14 días antes del ensayo. La sangre se extrajo en citrato de sodio (0,109M) (1 vol. de citrato por 9 vol. de sangre). El plasma rico en plaquetas (PRP) se obtuvo después de centrifugación (20ºC) a 200g durante 10 minutos. El número de plaquetas por término medio es de 250.000 PL/mm^{3}. El PRP se mantuvo a la temperatura de la sala hasta el momento del ensayo y se utilizó dentro de las 2 horas siguientes a la extracción. El agonista TXA_{2}, el U46619 se utilizó a la concentración 1 \muM y la 5-hidroxitriptamina a la concentración 10 \muM, ésta última en presencia de adenosindifosfato 0,3 \muM y de adrenalina 1 \muM.
Los compuestos de la invención inhiben la agregación plaquetaria inducida por el agonista TXA_{2} así como la producida por 5-hidroxitriptamina. A título de ejemplo los IC_{50} del compuesto del Ejemplo 2 en los dos ensayos son respectivamente 3,3 \muM y de 0,96 \muM.
Los valores indican que los compuestos de la invención son potentes antiagregantes plaquetarios que actúan de forma equilibrada en las dos vías de activación, la del TXA_{2} y la de la serotonina.
Ejemplo B
Composición farmacéutica
Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos dosificados con 5 mg:
Compuesto del ejemplo 4 
\dotl
5 g
Hidroxipropilmetilcelulosa 
\dotl
2 g
Almidón de trigo 
\dotl
10 g
Lactosa 
\dotl
100 g
Estearato de magnesio 
\dotl
3 g

Claims (20)

1. Compuestos de fórmula (I):
26
en la cual:
\ding{51} G representa un grupo como:
27, donde R^{1} y R^{2} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo eventualmente sustituido, arilalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo eventualmente sustituido, o heteroarilalquilo eventualmente sustituido,
o bien,
R^{1} y R^{2} forman junto con el átomo de nitrógeno un grupo heterocicloalquilo de fórmula 28 de 5 a 7 eslabones en el cual Y representa un átomo de nitrógeno, de oxígeno o un grupo CH_{2} y R_{6} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo eventualmente sustituido, arilalquilo eventualmente sustituido, arilcarbonilo eventualmente sustituido, arilcarbonilalquilo eventualmente sustituido, diarilalquilo eventualmente sustituido, diarilalquenilo eventualmente sustituido, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroarilalquilo eventualmente sustituido, heteroarilcarbonilo eventualmente sustituido, o heteroarilcarbonilalquilo eventualmente sustituido,
\ding{51} R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, o fenilo ventualmente sustituido,
\ding{51} R_{a} representa un grupo hidroxilo, alcoxi, ariloxi eventualmente sustituido, arilalquiloxi eventualmente sustituido, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino eventualmente sustituido, arilalquilamino eventualmente sustituido,
\ding{51} R_{b} y R_{c}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo hidroxilo o un grupo trihaloalquilo,
\ding{51} m es un número entero comprendido entre 0 y 1 ambos inclusive,
\ding{51} n y q son números enteros idénticos o diferentes comprendidos entre 0 y 6 ambos inclusive,
\ding{51} p y r son números enteros idénticos o diferentes comprendidos entre 1 y 6 ambos inclusive,
sus enantiómeros, diastereoisómeros así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables,
entendiéndose que:
- el término alquilo designa una cadena de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificada,
- el término alcoxi designa un grupo alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado,
- el término trihaloalquilo designa una cadena carbonada de 1 a 3 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos de halógeno, idénticos o diferentes,
- el término alquenilo designa una cadena de 2 a 6 átomos de carbono que contiene de 1 a 3 dobles enlaces,
- el término cicloalquilo designa un grupo cíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono,
- el término arilo designa un grupo fenilo o naftilo,
- el término heteroarilo designa un grupo monocíclico aromático, o bicíclico en el cual al menos uno de los ciclos es aromático, de 5 a 11 eslabones, y de 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
- los términos diarilalquilo y diarilalquenilo designan respectivamente grupos alquilo y alquenilo tales como los definidos anteriormente, sustituidos por dos grupos arilos, idénticos o diferentes, tales como los definidos anteriormente,
- el término "sustituido" asociado a las expresiones fenilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, arilcarbonilalquilo, diarilalquilo, diarilalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilcarbonilalquilo, arilamino y arilalquilamino significa que los grupos en cuestión están sustituidos en la parte aromática con uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre átomos de halógeno y los grupos alquilo, alcoxi, hidroxilo, ciano, nitro, amino (eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo) y -C(O)R_{d} siendo R_{d} un grupo seleccionado entre hidroxilo, alcoxi y amino, entendiéndose que los grupos heteroarilo y heteroarilalquilo pueden estar además sustituidos con un grupo oxo en la parte no aromática del heteroarilo.
2. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para los cuales p vale 2, sus enantiómeros, diastereoisómeros así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
3. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para los cuales q vale 2, sus enantiómeros, diastereoisómeros así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
4. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para los cuales R^{3} representa un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros, diastereoisómeros así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
5. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para los cuales R_{a} representa un grupo hidroxilo, sus enantiómeros, diastereoisómeros así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
6. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para los cuales R_{b} representa un átomo de halógeno, sus enantiómeros, diastereoisómeros así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
7. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para los cuales R_{c} representa un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros, diastereoisómeros así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
8. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para los cuales para los cuales p y q valen ambos 2, R_{a} representa un grupo hidroxilo, R^{3} y R_{c} representan cada uno un átomo de hidrógeno, R_{b} representa un átomo de halógeno y G representa un grupo amino, dialquilamino, arilalquilamino o un grupo heterocicloalquilo de fórmula 29 en la cual Y representa un átomo de nitrógeno, de oxígeno, o un grupo CH_{2} y R_{6} es seleccionado entre un átomo de hidrógeno, grupos arilo eventualmente sustituidos y heteroarilo eventualmente sustituidos, sus enantiómeros, diastereoisómeros así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
9. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para los cuales G representa un grupo dialquilamino, sus enantiómeros, diastereoisómeros así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
10. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para los cuales G representa un grupo heterocicloalquilo sustituido 30 en el cual:
\sqbullet31 representa un grupo de 5 ó 6 eslabones como:
pirolilo, morfolino, piperidilo o piperazinilo,
\sqbullet y R_{6} sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno del heterocicloalquilo, representa un átomo de hidrógeno, un sustituyente fenilo eventualmente sustituido con un átomo de halógeno, o un grupo heteroarilo de 9 eslabones que comprende de uno a dos heteroátomos seleccionados entre el átomo de nitrógeno, de oxígeno y azufre, y eventualmente sustituido con un átomo de halógeno,
sus enantiómeros, diastereoisómeros así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
11. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 ó 10 para los cuales el grupo heteroarilo eventualmente sustituido representa un grupo benzoisoxazolilo eventualmente sustituido con un átomo de halógeno o benzoisotiazolilo eventualmente sustituido con un átomo de halógeno, sus enantiómeros, diastereoisómeros así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
12. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para los cuales el sustituyente G-(CH_{2})_{r}-O- está unido a uno de los dos átomos de carbono 2 o 4 del grupo fenilo, sus enantiómeros, diastereoisómeros así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
13. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para los cuales, el sustituyente 32 está unido al átomo de carbono 5' del grupo fenilo, sus enantiómeros, diastereoisómeros así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
14. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para los cuales R_{b} está unido al átomo de carbono 4'' del grupo fenilo, sus enantiómeros, diastereoisómeros así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
15. Compuesto de fórmula (I) según las reivindicaciones 1 a 9 y 12 a 14 que es el ácido 3-[3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-(2-{2-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}etil)fenil]propanoico.
16. Compuestos de fórmula (I) según las reivindicaciones 1 a 8, 10, 12 a 14 que son:
\sqbullet ácido 3-[3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-(2-{2-[2-(1-pirrolidinil)etoxi] fenil}etil)fenil]propanoico,
\sqbullet ácido 3-[3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-5-(2-{2-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}etil)fenil]propanoico
17. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque:
1)
cuando los compuestos de fórmula (I) que se desean obtener son tales que m=0 y n es diferente de 1, se utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula (II):
33
en la cual R^{3} tiene el mismo significado que en la fórmula (I), R'_{a} representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, WO-L representa un grupo de fórmula:
34, representando W un átomo de hidrógeno o un grupo bencilo, p' y q' son números enteros comprendidos entre 0 y 3, n'+n'' es un número entero comprendido entre 0 y 3 que cuando n' vale 0 entonces n'' equivale a 0, 2 ó 3,
\sqbullet
que se reduce catalíticamente para conducir, después de desbencilación, cuando W representa un grupo bencilo, al compuesto de fórmula (III):
35
en la cual R^{3}, n, p y q tienen el mismo significado que en la fórmula (I), R'_{a} representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
\sqbullet
que se condensa en medio básico con un halogenuro de fórmula: G-(CH_{2})_{r}-X, en la cual X representa un átomo de halógeno para conducir al compuesto de fórmula (IV):
36
en la cual G, R^{3}, n, p, q y r tienen el mismo significado que en la fórmula (I), R'_{a} representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
\sqbullet
que se desprotege por escisión del grupo ftalimida en presencia de hidracina para conducir a la amina correspondiente que, a su vez, reacciona con un halogenuro de bencenosulfonilo eventualmente sustituido de fórmula: 37
en la cual R_{b} y R_{c} tienen el mismo significado que en la fórmula (I) y X representa un átomo de halógeno,
para proporcionar el compuesto de fórmula (I/a), caso particular de los compuestos (I):
38
en la cual G, R_{b}, R_{c}, R^{3}, r, n, p y q tienen el mismo significado que en la fórmula (I), R'_{a} representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
2)
cuando los compuestos de fórmula (I) que se desean obtener son tales que m=1 o m=0 con n=1, se utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula (II/a):
39
en la cual R^{3} tiene el mismo significado que en la fórmula (I), R'_{a} representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, HO-L' representa un grupo de fórmula HO-(CH_{2})_{n}-, q', p' son números enteros comprendidos entre 0 y 3, y n es un número entero comprendido entre 0 y 6,
\sqbullet
que es reducido catalíticamente y halogenado para conducir al compuesto (V):
40
en la cual R^{3}, n, p y q tienen el mismo significado que en la fórmula (I), R'_{a} representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, X representa un átomo de halógeno,
compuesto de fórmula (V) que experimenta:
\circ
o bien sea cuando m=1, el ataque nucleófilo de un compuesto de fórmula:
41
para conducir al compuesto de fórmula (VI)
42
en la cual G, R^{3}, n, p, q y r tienen el mismo significado que en la fórmula (I), R'_{a} representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
-
que se desprotege por escisión del grupo ftalimida en presencia de hidracina para conducir a la amina correspondiente que, a su vez, reacciona con un halogenuro de bencenosulfonilo eventualmente sustituido de fórmula: 43
en la cual X representa un átomo de halógeno,
para proporcionar el compuesto de fórmula (I/b), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
44
en la cual G, R_{b}, R_{c}, R^{3}, n, p, q y r tienen el mismo significado que en la fórmula (I), R'_{a} representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
\circ
o bien cuando m=0 y n=1, la acción de un compuesto de fórmula
45
para conducir después de desbencilación al compuesto de fórmula (VII):
46
en la cual R^{3}, p y q tienen el mismo significado que en la fórmula (I), R'_{a} representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
-
que se condensa en medio básico con un halogenuro de fórmula G-(CH_{2})_{r}-X, en la cual X representa un átomo de halógeno, para conducir al compuesto de fórmula (VIII):
47
en la cual G, R^{3}, p, q y r tienen el mismo significado que en la fórmula (I), R'_{a} representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
-
que se desprotege mediante escisión del grupo ftalimida en presencia de hidracina para conducir a la amina correspondiente que, a su vez, reacciona con un halogenuro de bencenosulfonilo eventualmente sustituido de fórmula:
48
para proporcionar el compuesto de fórmula (I/c), caso particular de los compuestos (I):
49
en la cual G, R_{b}, R_{c}, R^{3}, p, q y r tienen el mismo significado que en la fórmula (I), R'_{a} representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
compuestos de fórmula (I/a), (I/b) o (I/c), que pueden ser sometidos a hidrólisis de la función éster, en medio básico o ácido según los grupos reactivos presentes en la molécula, para conducir al compuesto de fórmula (I/d):
50
caso particular de los compuestos de fórmula (I) G, R_{b}, R_{c}, R^{3}, m, n, p, q y r son tales como se han definido en la fórmula (I),
compuestos (I/a), (I/b), (I/c) y (I/d) que forman la totalidad de los compuestos de fórmula (I), y:
\circ
que pueden ser, llegado el caso, purificados según técnicas clásicas de purificación,
\circ
de los cuales se separan, llegado el caso, sus estereoisómeros según técnicas clásicas de separación,
\circ
que se transforman, si se desea, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables,
entendiéndose que en cualquier momento oportuno del transcurso del procedimiento anteriormente descrito, la función ácido carboxílico puede esterificarse o bien la función éster puede hidrolizarse en el ácido correspondiente, pudiendo éste último ser de nuevo transformado en otro éster para las necesidades de la síntesis.
18. Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, bien solo o en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
19. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 18 que contienen al menos un principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 útiles para la fabricación de medicamentos útiles como antagonistas de los receptores del TXA_{2} y de los receptores 5-HT_{2}.
20. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 18 que contienen al menos un principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, útiles para la fabricación de medicamentos útiles en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares aterotrombóticas tales como el infarto de miocardio, la angina de pecho, accidentes vasculares cerebrales, la enfermedad de Raynaud, o también asma, espasmos bronquiales, jaqueca y enfermedades venosas.
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ATE167473T1 (de) * 1990-08-20 1998-07-15 Eisai Co Ltd Sulfonamid-derivate
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JPH0753505A (ja) * 1992-10-01 1995-02-28 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ベンゼンスルホンアミド誘導体及びその用途
FR2760235B1 (fr) * 1997-02-28 1999-04-09 Adir Nouveaux derives de benzenesulfonylamine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

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