EA005376B1 - Новые соединения бензолсульфонамида, способ их получения и фармацевтические композиции, их содержащие - Google Patents

Новые соединения бензолсульфонамида, способ их получения и фармацевтические композиции, их содержащие Download PDF

Info

Publication number
EA005376B1
EA005376B1 EA200200666A EA200200666A EA005376B1 EA 005376 B1 EA005376 B1 EA 005376B1 EA 200200666 A EA200200666 A EA 200200666A EA 200200666 A EA200200666 A EA 200200666A EA 005376 B1 EA005376 B1 EA 005376B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
group
phenyl
ethyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
EA200200666A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200666A1 (ru
Inventor
Жильбер Лавиелль
Тьерри Дюбюффе
Бернар Симитьер
Тони Вербёрен
Серж Симоне
Кристин Вессетт-Курше
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200200666A1 publication Critical patent/EA200200666A1/ru
Publication of EA005376B1 publication Critical patent/EA005376B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Соединения формулы (I)в которойG представляет собой группу, такую какв которой Rи Rнезависимо представляют собой атом водорода или алкильную, циклоалкильную, арильную, арилалкильную, циклоалкильную, циклоалкилалкильную, гетероарильную или гетероарилалкильную группу,или Rи Rсовместно с атомом азота образуют гетероциклоалкильную группу,Rпредставляет собой атом водорода или алкильную или необязательно замещенную фенильную группу,Rпредставляет собой гидроксигруппу, линейную или разветвленную (C-С)алкоксигруппу или аминогруппу,Rи R, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, алкоксигруппу, гидроксигруппу или тригалоалкильную группу,m представляет собой целое число от 0 до 1 включительно,n и q представляют собой одинаковые или различные целые числа от 0 до 6 включительно,р и r представляют собой одинаковые или различные целые числа от 1 до 6 включительно.Лекарственные препараты.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям бензолсульфонамида, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, их содержащим.
Соединения, имеющие бензолсульфонамидную цепочку, были описаны в заявке ЕР 864 561 в связи с их ΝΟ-дающим характером, а также с их антагонистическим характером по отношению к рецептору тромбоксана А2 (ТХА2), а также в заявках ЕР 648 741 или \νϋ 9406761, исключительно в связи с их антагонистическими свойствами по отношению к рецептору ТХА2.
Соединения по настоящему изобретению имеют новую структуру, придающую им характер антагонистов по отношению к рецептору ТХА2 и серотонинергическому рецептору 5НТ2.
Скопления тромбоцитов и вазоплазмов играют существенную роль в этиологии и развитии атеротромботических сердечно-сосудистых заболеваний. ТХА2, метаболит арахидоновой кислоты, и серотонин (5НТ), нейротрансмиттер, оба являются сильными вазоконстрикторными агентами и способны индуцировать или усиливать активацию тромбоцитов, что ведет к их скоплению. На вазоконстрикторное и проагрегационное действие ТХА2 оказывается влияние через промежуточные или мембранные рецепторы, которые называются ТР-рецепторы (Ме6юша1 Векеагсй Ис\зс\У5. 1991, 11, 5, стр. 503), в то время как на действие серотонина оказывается влияние через промежуточные рецепторы 5ΗΤ| или 5НТ2 (Τ.Ι.Ρ.8., 1991, 121, стр. 223). Стратегии исследования, разработанные с целью обнаружить агенты, которые блокируют продуцирование и/или активацию ТХА2, привели к получению селективных антагонистов ТРрецептора, ингибиторов ТХА2-синтазы либо смешанных агентов, которые проявляют оба эти свойства (Ме6юша1 Векеагсй Веу1ете, там же., Τ.Ι.Ρ.8., 1991, 121, 158). Подобно ТХА2, серотонин действует, стимулируя тромбоциты и сжатие сосудов, и его активность, как было обнаружено, усиливается при атеротромботических заболеваниях.
Идея о соединениях, которые противостоят как процессу, который вызывает активацию тромбоксана, так и процессу, который вызывает активацию серотонина, является чрезвычайно полезной для клинициста. Такие продукты имеют преимущество в том, что они предлагают более полную защиту как против активации тромбоцитов, так и против вазоплазмов. Таким образом, такие продукты будет возможно применять при лечении патологий, связанных и с повышенной активностью ТХА2 и 5-НТ, особенно при лечении атеротромботических сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда, стенокардия, мозговые сосудистые травмы, болезнь Рейнауда (Ваупаиб), а также астмы, и бронхоспазмов, так же как и мигрени и венозных заболеваний.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
в которой
С представляет собой группу, такую как л’
V, в которой В и В независимо представляют собой атом водорода, или алкильную, циклоалкильную, необязательно замещенную арильную, необязательно замещенную арилалкильную, циклоалкильную, циклоалкилалкильную, необязательно замещенную гетероарильную или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу, или / “X
2
Ви В совместно с атомом азота образуют гетероциклоалкильную группу формулы А, которая имеет от 5 до 7 членов кольца, в которой Υ представляет собой атом азота, атом кислорода или группу СН2, и В6 представляет собой атом водорода или алкильную, циклоалкильную, циклоалкилалкильную, необязательно замещенную арильную, необязательно замещенную арилалкильную, необязательно замещенную арилкарбонильную, необязательно замещенную арилкарбонилалкильную, необязательно замещенную диарилалкильную, необязательно замещенную диарилалкенильную, необязательно замещенную гетероарильную, необязательно замещенную гетероарилалкильную, необязательно замещенную гетероарилкарбонильную или необязательно замещенную гетероарилкарбонилалкильную группу,
В3 представляет собой атом водорода или алкильную или необязательно замещенную фенильную группу,
Ва представляет собой гидрокси, алкокси, необязательно замещенную арилокси, необязательно замещенную арилалкилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, необязательно замещенную ариламино или необязательно замещенную арилалкиламино группу,
Вь и Вс, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, алкоксигруппу, гидроксигруппу или тригалоалкильную группу, т представляет собой целое число от 0 до 1 включительно, η и с.| представляют собой одинаковые или различные целые числа от 0 до 6 включительно,
-1005376 р и г представляют собой одинаковые или различные целые числа от 1 до 6 включительно, к их энантиомерам и диастереоизомерам, а также к их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, причем термин алкил обозначает линейную или разветвленную цепочку, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, термин алкокси обозначает линейную или разветвленную алкилокси группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, термин тригалоалкил обозначает углеродную цепочку, имеющую от 1 до 3 атомов углерода и от 1 до 3 одинаковых или различных атомов галогена, термин алкенил обозначает цепочку, имеющую от 2 до 6 атомов углерода и содержащую от 1 до 3 двойных связей, термин циклоалкил обозначает насыщенное циклическое кольцо, имеющее от 3 до 8 атомов углерода, термин арил обозначает фенильную или нафтильную группу, термин гетероарил обозначает ароматическую моноциклическую группу или бициклическую группу, у которой по меньшей мере одно из колец является ароматическим, имеющую от 5 до 11 членов кольца и от 1 до 5 гетероатомов, выбираемых из азота, кислорода и серы, термины диарилалкил и диарилалкенил обозначают, соответственно, алкильную и алкенильную группы, как указано здесь ранее, замещенные двумя одинаковыми или различными арильными группами, как указано здесь ранее, термин замещенный по отношению к фенилу, арилу, арилалкилу, арилкарбонилу, арилкарбонилалкилу, диарилалкилу, диарилалкенилу, гетероарилу, гетероарилалкилу, гетероарилкарбонилу, гетероарилкарбонилалкилу, ариламино и арилалкиламино обозначает, что группы, о которых идет речь, замещены в ароматической части одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, выбираемыми из атомов галогенов и алкильных групп, алкоксигрупп, гидроксигрупп, цианогрупп, нитрогрупп, аминогрупп (необязательно замещенных одной или двумя алкильными группами) и групп С(О)К4, Κ,,ι представляет собой группу, выбираемую из гидрокси, алкокси и амино, в которой гетероарильные и гетероарилалкильные также могут быть замещены оксогруппой в неароматическй час ти гетероарила.
Среди фармацевтически приемлемых кислот можно упомянуть, без внесения ограничений, соляную, бромоводородную, серную, фосфоновую, уксусную, трифтороуксусную, молочную, пирувовую, малоновую, сукциновую, глутаровую, фумаровую, винно-каменную, малеиновую, лимонную, аскорбиновую, метансульфоновую, камфорную кислоту, др.
Среди фармацевтически приемлемых оснований можно упомянуть, без привнесения каких-либо ограничений, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т.д.
Предпочтительными соединениями формулы (I) являются такие, в которых, вместе или по отдельности, значением р является 2, значением с.| является 2, заместитель К3 представляет собой атом водорода, заместитель Ка представляет собой гидроксигруппу, заместитель Кь представляет собой атом галогена и заместитель Кс представляет собой атом водорода.
Особенно преимущественное осуществление изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой р и с.|. каждый представляет собой 2, Ка представляет собой гидроксигруппу, К3 и Кс, каждый представляет собой атом водорода, Кь представляет собой атом галогена и О представляет собой амино, диалкиламино или арилалкиламиногруппу или гетероциклоалкильную группу формулы
в которой Υ представляет собой атом азота, атом кислорода или группу СН2 и К6 выбирают из атома водорода и групп: необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила.
В предпочтительных соединениях формулы (I) О представляет собой диалкиламиногруппу.
Другими предпочтительными соединениями формулы (I) являются те, в которых О представляет собой замещенную гетероциклоалкильную группу
_ о в которой представляет собой группу, имеющую 5 или 6 членов кольца, такую как пирролил, морфолино, пиперидил или пиперазинил, и
К6, замещенный на атоме углерода или азота гетероциклоалкила, представляет собой атом водорода, фениловый заместитель, необязательно замещенный атомом галогена или гетероарильную группу, имеющую 9 членов кольца, которая содержит 1 или 2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы, и необязательно замещен атомом галогена.
-2005376
Предпочтительными соединениями формулы (I) являются такие, в которых необязательно замещенная гетероарильная группа представляет собой бензизоксазолильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, или бензизотиазолильную группу, необязательно замещенную атомом галогена.
Преимущественно, изобретение относится к соединениям формулы (I) в которой, взятый вместе или по отдельности, заместитель С-(СН2)Г-О- присоединен к 1 или 2 атомам углерода 2 или 4 фенильной группы, заместитель
О-(СН2)-О присоединен к 5' атому углерода фенильной группы и Кь присоединен к 4 атому фенильной группы. Среди предпочтительных соединений по изобретению можно упомянуть следующие: 3-[3-(2-{[(4-хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-(2-{2-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}этил) фенил] пропановая кислота,
3-[3-(2-{[(4-хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-(2-{2-[2-(1-пирролидинил)этокси]фенил}этил)фенил] пропановая кислота,
3-[3-(2-{[(4-хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-(2-{2-[2-(4-морфолинил)этокси]фенил}этил)фенил]пропановая кислота.
Настоящее изобретение относится также к способу получения соединений формулы (I), который отличается тем, что
1) при желании получить соединения формулы (I), в которой т=0 и η отличен от 1, в качестве исходного материала применяют соединение формулы (II)
(И) (сн=сн)гсоо-к;
в которой К3 имеет значение, указанное для формулы (I), К'а представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, №О-Ь представляет собой группу формулы (СНЗСН)—(Снр—
ΨΟ
в которой № представляет собой атом водорода или бензильную группу, р1 и ц1 представляют собой целые числа от 0 до 3 и п'+п=целому числу от 0 до 3, при условии, что, если η' представляет собой 0, η представляет собой 0, 2 или 3, которое каталитически восстанавливают с получением, после дебензилирования, если № представляет собой бензильную группу, соединения формулы (III)
в которой К3, η, р и ς имеют значения, указанные для формулы (I) и К'а представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, которое конденсируют в основной среде с галидом формулы С-(СН2)Г-Х, в которой Х представляет собой атом галогена, с получением соединения формулы (IV)
в которой С, К3, η, р, ς и г имеют значения, указанные для формулы (I) и К'а представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, которое подвергают депротекции при помощи отщепления фталимидогруппы в присутствии гидразина с получением соответствующего амина, который, в свою очередь, подвергают реакции с необязательно замещенным бензолсульфонилгалидом формулы
X—80
С в которой Кь и Кс имеют значения, указанные для формулы (I), и Х представляет собой атом галогена, с получением соединения формулы (Ка), частного случая соединений (I)
-3005376
в которой О, КЬ, Кс, К3, г, η, р и ς имеют значения, указанные для формулы (I), и К'а представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
2) при желании получить соединения формулы (I), в которой т=1 или в которой т=0 и η=1, в качестве исходного материала применяют соединение формулы (П/а)
в которой К3 имеет значение, указанное для формулы (I), К'а представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, НО-Б' представляет собой группу формулы НО-(СН2)П-, ς1 и р1 представляют собой целые числа от 0 до 3 и η представляет собой целое число от 0 до 6, которое восстанавливают каталитически и галогенируют с получением соединения (V)
в котором К3, η, р и ς имеют значения, указанные для формулы (I), К'а представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу и Х представляет собой атом галогена, это соединение формулы (V) либо, если т=1, подвергают нуклеофильной атаке соединения формулы
С-(СН2)Г- о с получением соединения формулы (VI)
ОН
в котором формулы О, К3, η, р, ς и г имеют значения, указанные для формулы (I), и К'а представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, которое подвергают депротекции при помощи отщепления фталимидогруппы в присутствии гидразина с получением соответствующего амина, который, в свою очередь, подвергают реакции с необязательно замещенным бензолсульфонилгалидом формулы
X—80
С в которой Х представляет собой атом галогена, с получением соединения формулы (Ι/Ь), частного случая соединений формулы (I)
в которой О, КЬ, Кс, К3, η, р, ς и г имеют значения, указанные для формулы (I) и К'а представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, либо, если т=0 и η=1, подвергают действию соединения формулы
с получением, после дебензиляции, соединения формулы (VII)
-4005376
в которой К3, р и ς имеют значения, указанные для формулы (I) и К'а представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, которое конденсируют в основной среде с галидом формулы О-(СН2)Г-Х, в которой Х представляет собой атом галогена, с получением соединения формулы (VIII)
в которой О, К , р, ς и г имеют значения, указанные для формулы (I) и К'а представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, которое подвергают депротекции при помощи отщепления фталимидогруппы в присутствии гидразина с получением соответствующего амина, который, в свою очередь, подвергают реакции с необязательно замещенным бензолсульфонилгалидом формулы
с получением соединения формулы (Ес), частного случая соединений (I)
в которой О, КЬ, Кс, К3, р, ς и г имеют значения, указанные для формулы (I) и К'а представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, эти соединения формулы (Иа), (^Ь) или (Ес) можно подвергать гидролизу сложноэфирной функции в кислой или основной среде, в зависимости от присутствующих в молекуле реактивных групп, с получением соединения формулы (Εά)
частного случая соединений формулы (I), в которой О, КЬ, Кс, К3, т, п, р, ς и г имеют значения, указанные для формулы (I), эти соединения ^/а), (ИЬ), (Σ/с) и (Εά) составляют совокупность соединений (I) и могут, при желании, быть очищены по традиционной методике очистки, их необязательно разделяют на их стереоизомеры по традиционной методике разделения, при желании, их переводят в их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, следует понимать, что в любой точке, которую считают уместной в течение способа, описанного выше, функцию карбоновой кислоты можно эстерифицировать или карбоново-эфирную функцию можно гидролизировать до соответствующей кислоты, ее можно снова перевести в другой эфир, как это требуется для синтеза.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение формулы (I), отдельно или в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми, инертными, нетоксичными эксципиентами или носителями.
Среди фармацевтических композиций по изобретению можно упомянуть более конкретно те, которые пригодны для орального, парентерального или назального применения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, пастилки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, пр.
-5005376
Полезная дозировка может варьироваться в зависимости от возраста и веса пациента, природы и сложности расстройства, а также способа приема, который может быть оральным, назальным, ректальным или парентеральным. Обычно единичная доза варьируется от 0,1 до 500 мг при лечении за от 1 до 3 приемов в 24 ч.
Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его никоим образом. Структуры описанных соединений были подтверждены при помощи традиционных спектроскопических и спектрометрических методик.
Применяемые исходные материалы представляют собой известные соединения или получаются по известными способами.
Получение А. трет-Бутил (2Е)-3-{3-[(Е)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этенил]-5[(Е)-2-(2-гидроксифенил)этенил]фенил}-2-пропеноат.
Стадия а. 3,5-Дибромобензальдегид.
0,222 моль раствора н-бутиллития в гексане добавляют по каплям при -80°С к 0,222 моль 1,3,5-трибромобензола в 1,8 л этилового эфира. Реакционную смесь перемешивают при -80°С на протяжении 1 ч. Медленно добавляют раствор 0,222 моль Ν,Ν-диметилформамида в 50 мл этилового эфира. Температуру поддерживают при -80°С на протяжении 1 ч, перед доведением до температуры окружающей среды. Проводят перемешивание на протяжении одной ночи. Добавляют 450 мл 1Н соляной кислоты. Реакционную смесь экстрагируют эфиром. Органические фазы собирают и сушат над сульфатом магния. После фильтрации и удаления растворителей при помощи выпаривания неочищенный продукт очищают при помощи хроматографии на кремнеземной колонке (элюант: циклогексан/этилацетат: 95/5).
Стадия Ь. 2-[(Е)-2-(3,5-Дибромофенил)этенил]фенол.
0,474 моль раствора н-бутиллития в гексане добавляют при +5°С к 0,237 моль бромида (2-гидроксибензил)(трифенил)фосфония в 1,2 л ТНБ. Реакционную смесь выдерживают при +5°С на протяжении 1 ч и затем по каплям добавляют 0,21 моль соединения, полученного на предыдущей стадии, растворенного в 360 мл ТНБ. Реакционную смесь медленно доводят до температуры окружающей среды и затем гидролизируют и экстрагируют при помощи этилового эфира. Органические фазы собирают и сушат над сульфатом магния. После фильтрации и удаления растворителей при помощи выпаривания неочищенный продукт очищают при помощи хроматографии на кремнеземной колонке (элюант: циклогексан/этилацетат: 95/5).
Стадия с. 3-Бромо-5-[(Е)-2-(2-гидроксифенил)этенил]бензальдегид.
0,378 моль раствора н-бутиллития в гексане медленно добавляют при -80°С к 0,172 моль соединения, полученного на предыдущей стадии, в 3 л этилового эфира. Реакционную смесь выдерживают при -80°С на протяжении 1 ч и затем медленно добавляют 0,172 моль Ν,Ν-диметилформамида, растворенного в 100 мл эфира. Реакционную смесь выдерживают при этой температуре на протяжении 1 ч и затем доводят до +10°С для гидролиза при помощи 1Н раствора соляной кислоты. Смесь экстрагируют этиловым эфиром и органические фазы собирают и сушат над сульфатом магния. После фильтрации и удаления растворителей при помощи выпаривания неочищенный продукт очищают при помощи хроматографии на кремнеземе (элюант: циююгексан/этилацетат: 90/10).
Стадия б. трет-Бутил (2Е)-3-{3-бромо-5-[(Е)-2-(2-гидроксифенил)этенил]фенил}-2-пропеноат.
0,3 моль трет-бутил(трифенилфосфоранилиден)ацетата добавляют к 0,15 моль соединения, полученного на предыдущей стадии в 2 л толуола. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником на протяжении 2 ч. Растворители выпаривают и неочищенный продукт очищают при помощи хроматографии на кремнеземной колонке (элюант: циклогексан/этилацетат: 85/15).
Стадия е. трет-Бутил (2Е)-3-{3-[(Е)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этенил]-5-[(Е)-2(2-гидроксифенил)этенил]фенил}-2-пропеноат.
0,1607 моль соединения, полученного на предыдущей стадии, 0,016 моль ацетата палладия, 0,032 моль трис(2-метилфенил)фосфина, 0,402 моль диизопропиламина и 0,1607 моль винилфталимида последовательно добавляют к 2,5 л Ν,Ν-диметилформамида и 10 мл воды. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч и затем доводят до температуры окружающей среды. После гидролиза смесь устанавливают на рН 4, используя разведенный раствор соляной кислоты, и затем экстрагируют при помощи дихлорометана. Органические фазы собирают и сушат над сульфатом магния. После фильтрации и удаления растворителей при помощи выпаривания неочищенный продукт очищают при помощи хроматографии на кремнеземе (элюант: циклогексан/этилацетат: 70/30).
Получение В. трет-Бутил (2Е)-3-[3-[(Е)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этенил]-5(гидроксиметил)фенил]-2-пропеноат.
Стадия а. 3,5-Дибромобензальдегид.
Продукт получают согласно такому же способу, как и описанный в получении А, стадии а.
Стадия Ь. (3,5-Дибромофенил)метанол.
0,506 моль борогидрида натрия добавляют порциями к 0,3 моль соединения, полученного на предыдущей стадии, в 650 мл метанола и 200 мл ТНБ, поддерживая температуру на уровне +30°С. После перемешивания на протяжении 4 ч добавляют 300 мл концентрированного раствора NаНСОз. Растворители выпаривают. Полученное твердое вещество отфильтовывают, промывают водой и сушат.
-6005376
Стадия с. 3-Бромо-5-(гидроксиметил)бензальдегид.
0,628 моль н-бутиллития добавляют при -80°С к 0,285 моль соединения, полученного на предыдущей стадии в 2,3 л эфира. Реакционную смесь выдерживают при этой температуре на протяжении 4 ч 30 мин. Добавляют 22 мл ΌΜΡ, растворенного в 100 мл эфира, при -80°С. Смесь выдерживают при -80°С на протяжении 1 ч перед тем, как позволить ей вернуться к температуре +10°С. Раствор 1Н соляной кислоты добавляют до получения кислого рН. Смесь декантируют, экстрагируют при помощи этилового эфира и сушат над сульфатом магния. Неочищенный продукт очищают при помощи хроматографии (элюант: циклогексан/этилацетат: 80/20).
Стадия б. трет-Бутил (2Е)-3-[3-бромо-5-(гидроксиметил)фенил]-2-пропеноат.
0,35 моль трет-бутил(трифенилфосфоранилиден)ацетата добавляют к 0,175 моль соединения, полученного на предыдущей стадии, в 1,65 л толуола. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником на протяжении 3 ч. Растворители выпаривают. Неочищенный продукт отбирают в изопропиловый эфир и нагревают с обратным холодильником на протяжении 1 ч. После медленного охлаждения, осадок отфильтовывают. Фильтрат выпаривают и неочищенный продукт очищают при помощи хроматографии на кремнеземной колонке (элюант: циклогексан/этилацетат: 85/15).
Стадия е. трет-Бутил (2Е)-3-[3-[(Е)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этенил]-5-(гидроксиметил)фенил]-2-пропеноат.
Способ идентичен таковому, применяемому в получении А, стадии е.
Получение С. трет-Бутил (2Е)-3-{3-{(2Е)-3-{2-(бензилокси)фенил]-2-пропенил}-5-[(Е)-(1,3-диоксо1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этенил]фенил}-2-пропеноат.
Стадия а. Бромид (3,5-Дибромобензил)(трифенил)фосфония.
0,20 моль гидрробромида трифенилфосфина добавляют порциями к 0,20 моль соединения, полученного в получении А, стадии а, в 800 мл ацетонитрила. Смесь нагревают с обратным холодильником на протяжении 24 ч и затем охлаждают. Растворитель затем выпаривают и осадок отфильтовывают и затем сушат.
Стадия ь. [2-(Бензилокси)фенил]ацетальдегид.
0,104 моль гидрокси-1-оксо-бензо[б][1,2]йодоксол-3-она добавляют к 0,08 моль [2-(2-бензилокси) фенил]этанола в 500 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником на протяжении 2 ч и затем охлаждают. Осадок отфильтовывают и фильтрат выпаривают.
Стадия с. 1-{(2Е)-3-[2-(Бензилокси)фенил]-2-пропенил}-3,5-дибромобензол.
0,13 моль трет-бутоксида калия добавляют порциями к 0,13 моль соединения, полученного на стадии а в 800 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают на протяжении 30 мин при комнатной температуре и затем добавляют 0,066 моль соединения, полученного на предыдущей стадии. После перемешивания на протяжении 12 ч добавляют 150 мл воды и затем проводят экстракцию дихлорометаном. Органические фазы собирают и сушат над сульфатом магния. Продукт очищают при помощи хломатографии на кремнеземе (элюант: циклогексан/дихлорометан: 80/20).
Стадия б. трет-Бутил(2Е)-3-(3-{(2Е)-3-[2-(бензилокси)фенил]-2-пропенил}-5-бромофенил)-2-пропеноат.
Способ идентичен таковому, применяемому в получении А, стадиях с и б.
Стадия е. трет-Бутил (2Е)-3-{3-{(2Е)-3-[2-(бензилокси)фенил]-2-пропенил}-5-[(Е)-2-(1,3-диоксо-1,3дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этенил]фенил}-2-пропеноат.
Способ идентичен таковому, применяемому в получении А, стадии е.
Пример 1. 3-[3-(2-{ [(4-Хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-(2-{2-[2-(диметиламино)этокси)фенил}этил)фенил]пропановая кислота.
Стадия а. трет-Бутил 3-{3-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-[2-(2-гидроксифенил)этил] фенил}пропаноат.
ммоль хлоротрис(трифенилфосфин)родия добавляют к 0,048 моль соединения, полученного в получении А, стадии е, растворенного в 720 мл этанола. Реакционную смесь нагревают при +50°С на протяжении 3 ч под давлением водорода 6 атм. После возвращения к температуре окружающей среды растворители выпаривают и неочищенный продукт очищают при помощи хроматографии на кремнеземной колонке (элюант: циклогексан/этилацетат: 80/20).
Стадия Ь. трет-Бутил 3-{3-(2-{2-[2-(диметиламино)этокси]фенил}этил)-5-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]фенил}пропаноат.
0,01 моль соединения, полученного на предыдущей стадии, растворенного в 100 мл толуола, медленно добавляют к 0,01 моль гидрида натрия, промытого заранее пентаном, суспендированным в 100 мл толуола. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником на протяжении 30 мин и затем медленно добавляют 0,013 моль 2-хлороЖ,Юдиметилэтанамина, растворенного в 40 мл толуола. Осуществляют нагревание с обратным холодильником на протяжении 7 ч. После возвращения к температуре окружающей среды реакционную смесь гидролизируют и затем проводят экстракцию этиловым эфиром. Органические фазы собирают, промывают 1Н раствором гидроксида натрия и сушат над сульфатом магния.
-7005376
Стадия с. трет-Бутил 3-[3-(2-аминоэтил)-5-(2-{2-[2-(диметиламино)этокси]фенил}этил)фенил]пропаноат.
0,0115 моль моногидрата гидразина добавляют к 0,01 моль соединения, полученного на предыдущей стадии, в 27 мл метанола и 4,5 мл воды. Смесь нагревают с обратным холодильником на протяжении 2 ч 30 мин и затем охлаждают. После добавления 91 мл раствора карбоната калия и 75 мл дихлорометана проводят декантирование, сразу проводят экстрагирование дихлорометаном и растворители выпаривают. Неочищенный продукт очищают при помощи хроматографии на кремнеземной колонке (элюант: дихлорометан/метанол/гидроксид аммония: 95/5/0,5).
Стадия б. трет-Бутил 3-[3-(2-{[(4-хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-(2-{2-[2-(диметиламино) этокси]фенил}этил)фенил]пропаноат.
0,005 моль триэтиламина добавляют к 0,005 моль соединения, полученного на предыдущей стадии в 50 мл дихлорметана. Реакционную смесь охлаждают до +5°С. Добавляют 0,005 моль 4-хлоробензолсульфонилхлорида. Реакционную смесь доводят до температуры окружающей среды и затем перемешивают на протяжении 45 мин перед гидролизом. После экстрагирования дихлорометаном и сушки над сульфатом магния растворители выпаривают. Неочищенный продукт используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия е. 3-[3-(2-{ [(4-Хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-(2-{2-[2-(диметиламино)этокси]фенил}этил)фенил]пропановая кислота.
0,004 моль соединения, полученного на предыдущей стадии, растворяют в 25 мл трифтороуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают на протяжении 30 мин и затем трифтороуксусную кислоту выпаривают. Неочищенный продукт отбирают в 2Н раствор гидроксида натрия. После экстрагирования этиловым эфиром водную фазу подкисляют уксусной кислотой до достижения рН 4-5. Продукт экстрагируют этилацетатом. Органические фазы собирают и сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают.
Элементарный микроанализ:
С Н N 8
% расчетный 62,30 6,31 5,01 5,73
% обнаруженный 61,92 6,43 4,85 5,38
Пример 2. 3-[3-(2-{[(4-Хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-(2-{2-13-(диметиламино)пропокси] фенил}этил)фенил]пропановая кислота.
Стадия а. трет-Бутил 3-{3-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-[2-(2-гидроксифенил)этил]фенил}пропаноат.
Процедура эксперимента идентична таковой примера 1, стадии а.
Стадия Ь. трет-Бутил 3-{3-(2-{2-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}этил)-5-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]фенил}пропаноат.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, стадии Ь, заменяя 2хлоро-И,И-диметилэтанамин на И-(3-хлоропропил)-И,И-диметиламин.
Стадия с. трет-Бутил 3-[3-(2-аминоэтил)-5-(2-{2-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}этил)фенил] пропаноат.
Экспериментальные условия получения продукта идентичны таковым, примененным в примере 1, стадии с.
Стадия б. трет-Бутил 3-(3-(2-{2-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}этил)-5-{2-[(фенилсулъфонил) амино]этил}фенил)пропаноат.
Экспериментальные условия получения продукта идентичны таковым, примененным в примере 1, стадии б.
Стадия е. 3-[3-(2-{ [(4-Хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-(2-{2-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}этил)фенил]пропановая кислота.
0,004 моль соединения, полученного на вышеописанной стадии, растворяют в 25 мл трифтороуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают на протяжении 30 мин и затем трифтороуксусную кислоту выпаривают. Неочищенный продукт отбирают в 2Н раствор гидроксида натрия. После экстрагирования этиловым эфиром водную фазу подкисляют уксусной кислотой до достижения рН 4-5. Продукт очищают при помощи процедур осаждения, фильтрации и промывания водой и в конце сушат.
Элементарный микроанализ:
С Н С1 N 8
% расчетный 62,87 6,51 6,19 4,89 5,59
% обнаруженный 62,76 6,58 6,30 4,81 5,51
Пример 3. 3-[3-(2-{ [(4-Хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-(2-{2-[2-(1-пирролидинил)этокси]фенил}этил)фенил]пропановая кислота.
Стадия а. трет-Бутил-3-{3-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-[2-(2-гидроксифенил)этил]фенил}пропаноат.
Процедура эксперимента идентична таковой примера 1, стадии а.
Стадия Ь. трет-Бутил 3-[3-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(2-{2-[2-(1-пирролидинил)этокси]фенил}этил)фенил]пропаноат.
-8005376
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, стадии Ь, заменяя 2хлоро-Ы,Ы-диметилэтанамин на 1-(2-хлороэтил)пирролидин.
Стадия с. трет-Бутил 3-[3-(2-аминоэтил)-5-(2-{2-[2-(1-пирролидинил)этокси]фенил}этил)фенил] пропаноат.
Экспериментальные условия получения продукта идентичны таковым, примененным в примере 1, стадии с.
Стадия б. трет-Бутил 3-[3-(2-{[(4-хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-(2-{2-[2-(1-пирролидинил) этокси]фенил}этил)фенил]пропаноат.
Экспериментальные условия получения продукта идентичны таковым, примененным в примере 1, стадии б.
Стадия е. 3-[3-(2-{ [(4-Хлорофенил)сулъфонил]амино}этил)-5-(2-{2-[2-(1-пирролидинил)этокси]фенил}этил)фенил]пропановая кислота.
0,004 моль соединения, полученного на вышеописанной стадии, растворяют в 25 мл трифтороуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают на протяжении 30 мин и затем трифтороуксусную кислоту выпаривают. Неочищенный продукт отбирают в 2Н растворе гидроксида натрия. После экстрагирования этиловым эфиром водную фазу подкисляют уксусной кислотой до достижения рН 4-5. Продукт экстрагируют этил ацетатом. Органические фазы собирают и сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают. Продукт очищают при помощи хроматографии на кремнеземной колонке (элюант: дихлорометан/метанол/гидроксид аммония: 90/10/1).
Элементарный микроанализ:
С Н С1 N 8
% расчетный 63,63 6,37 6,06 4,79 5,48
% обнаруженный 63,30 6,47 6,30 4,83 5,23
Пример 4. 3-[3-(2-{[(4-Хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-(2-{2-[2-(4-морфолинил)этокси]фенил}этил)фенил]пропановая кислота.
Стадия а. трет-Бутил 3-{3-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-[2-(2-гидроксифенил)этил] фенил}пропаноат.
Процедура эксперимента идентична таковой примера 1, стадии а.
Стадия Ь. трет-Бутил 3-[3-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(2-{2-[2-(4-морфолинил)этокси]фенил}этил)фенил]пропаноат.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, стадии Ь, заменяя 2хлоро-Ы,Ы-диметилэтанамин на 4-(2-хлороэтил)морфолин.
Стадия с. трет-Бутил 3-[3-(2-аминоэтил)-5-(2-{2-[2-(4-морфолинил)этокси]фенил}этил)фенил]пропаноат.
Экспериментальные условия получения продукта идентичны таковым, примененным в примере 1, стадии с.
Стадия б. трет-Бутил 3-[3-(2-{[(4-хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-(2-{2-[2-(4-морфолинил) этокси]фенил}этил)фенил]пропаноат.
Экспериментальные условия получения продукта идентичны таковым, примененным в примере 1, стадии б.
Стадия е. 3-[3-(2-{ [(4-Хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-(2-{2-[2-(4-морфолинил)этокси]фенил} этил) фенил] пропановая кислота.
Ожидаемый продукт получают согласно тому же способу, что и описанный в примере 1, стадии е.
Элементарный микроанализ:
С Н С1 N 8
% расчетный 61,94 6,20 5,90 4,66 5,33
% обнаруженный 61,82 6,26 6,21 4,70 5,10
Пример 5. 3-[3-(2-{[(4-Хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-(2-{4-[2-(диметиламино)этокси]фенил} этил)фенил]пропановая кислота.
Стадия а. трет-Бутил 3-{3-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-[2-(4-гидроксифенил)этил] фенил}пропаноат.
Процедура эксперимента идентична таковой примера 1, стадии а, с применением бромида (4гидроксибензил)(трифенил)фосфония вместо бромида (2-гидроксибензил)(трифенил)фосфония в качестве реагента Виттига в получении А, стадии Ь.
Стадия Ь. трет-Бутил 3-{3-(2-{4-[2-(диметиламино)этокси]фенил}этил)-5-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]фенил}пропаноат.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1,стадии Ь.
Стадия с. трет-Бутил 3-[3-(2-аминоэтил)-5-(2-{4-[2-(диметнламино)этокси]фенил}этил)фенил]пропаноат.
Экспериментальные условия получения продукта идентичны таковым, примененным в примере 1, стадии с.
-9005376
Стадия б. трет-Бутил 3-[3-(2-{[(4-хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-(2-{4-[2-(диметиламино) этокси]фенил}этил)фенил]пропаноат.
Экспериментальные условия получения продукта идентичны таковым, примененным в примере 1, стадии б.
Стадия е. 3-[3-(2-{ [(4-Хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-(2-{4-[2-(диметиламино)этокси]фенил}этил)фенил]пропановая кислота.
Ожидаемый продукт получают согласно тому же способу, что и описанный в примере 1, стадии е, и очищают при помощи хроматографии на кремнеземной колонке (дихлорометан/метанол/гидроксид аммония: 90/10/1).
Элементарный микроанализ:
С Н С1 N 8
% расчетный 62,30 6,31 6,34 5,01 5,73
% обнаруженный 62,02 6,14 6,08 5,03 5,36
Пример 6. 3-{3-(2-{[(4-Хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-[2-(2-{2-[4-(4-фторофенил)-1-пиперазинил]этокси}фенил)этил]фенил}пропановая кислота.
Стадия а. трет-Бутил 3-{3-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-[2-(2-гидроксифенил)этил] фенил}пропаноат.
Процедура эксперимента идентична таковой примера 1, стадии а.
Стадия Ь. трет-Бутил 3-{3-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-[2-(2-{2-[4-(4-фторофенил)-1-пиперазинил]этокси}фенил)этил]фенил}пропаноат.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, стадии Ь, заменяя 2хлоро-уМ-диметилэтанамин на 1-(2-хлороэтил)-4-(4-фторофенил)пиперазин.
Стадия с. трет-Бутил 3-{3-(2-аминоэтип)-5-[2-(2-{2-[4-(4-фторофенил)-1-пиперазинил]этокси}фенил)этил] фенил}пропаноат.
Экспериментальные условия получения продукта идентичны таковым, примененным в примере 1, стадии с.
Стадия б. трет-Бутил 3-{3-(2-{[(4-хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-[2-(2-{2-[4-(4-фторофенил)-1-пиперазинил]этокси}фенил)этил]фенил}пропаноат.
Экспериментальные условия получения продукта идентичны таковым, примененным в примере 1, стадии б.
Стадия е. 3-{3-(2-{ [(4-Хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-[2-(2-{2-[4'(4-фторофенил)-1-пиперазинил]этокси}фенил)этил]фенил}пропановая кислота.
Ожидаемый продукт получают согласно тому же способу, что и описанный в примере 3, стадии е, и очищают при помощи хроматографии на кремнеземной колонке (дихлорометан/метанол/гидроксид аммония: 97/3/0.3).
Элементарный микроанализ:
С Н С1 N 8
% расчетный 64,01 5,95 5,11 6,05 4,62
% обнаруженный 63,58 6,17 5,42 5,95 4,31
Пример 7. 3-{3-(2-{[(4-Хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-[2-(2-{3-[4-(4-фторофенил)-1-пиперазинил]пропокси}фенил)этил]фенил}пропановая кислота.
Стадия а. трет-Бутил 3-{3-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-[2-(2-гидроксифенил)этил] фенил}пропаноат.
Процедура эксперимента идентична таковой примера 1, стадии а.
Стадия Ь. трет-Бутил 3-{3-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-[2-(2-{3-[4-(4-фторофенил)-1-пиперазинил]пропокси}фенил)этил]фенил}пропаноат.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, стадии Ь, заменяя 2хлоро-уМ-диметилэтанамин на 1-(3-хлоропропил)-4-(4-фторофенил)пиперазин.
Стадия с. трет-Бутил 3-{3-(2-аминоэтил)-5-[2-(2-{3-[4-(4-фторофенил)-1-пиперазинил]пропокси}фенил)этил] фенил}пропаноат.
Экспериментальные условия получения продукта идентичны таковым, примененным в примере 1, стадии с.
Стадия б. трет-Бутил 3-{3-(2-{[(4-хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-[2-(2-{3-[4-(4-фторофенил)-1-пиперазинил]пропокси}фенил)этил]фенил}пропаноат.
Экспериментальные условия получения продукта идентичны таковым, примененным в примере 1, стадии б.
Стадия е. 3-{3-(2-{ [(4-Хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-[2-(2-{3-[4-(4-фторофенил)-1-пиперазинил] пропокси } фенил)этил] фенил }пропановая кислота.
Ожидаемый продукт получают согласно тому же способу, что и описанный в примере 1, стадии е.
-10005376
Элементарный микроанализ:
С Н С1 N 8
% расчетный 64,44 6,12 5,01 5,93 4,53
% обнаруженный 63,49 6,00 5,09 5,84 4,13
Пример 8. 3-[3-(2-{ [(4-Хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-(2-{2-[4-(диметиламино)бутокси]фенил}этил)фенил]пропановая кислота.
Стадия а. трет-Бутил 3-{3-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-[2-(2-гидроксифенил)этил] фенил}пропаноат.
Процедура эксперимента идентична таковой примера 1, стадии а.
Стадия Ь. трет-Бутил 3-{3-(2-{2-[4-(диметиламино)бутокси]фенил}этил)-5-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]фенил}пропаноат.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, стадии Ь, заменяя 2хлоро-НН-диметилэтанамин на Ы-(4-хлоробутил)-Н,М-диметиламин.
Стадия с. трет-Бутил 3-[3-(2-амииоэтил)-5-(2-{2-[4-(диметиламино)бутокси]фенил}этил)фенил]пропаноат.
Экспериментальные условия получения продукта идентичны таковым, примененным в примере 1, стадии с.
Стадия ά. трет-Бутил 3-[3-(2-{[(4-хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-(2-{2-[4-(диметиламино) бутокси]фенил}этил)фенил]пропаноат.
Экспериментальные условия получения продукта идентичны таковым, примененным в примере 1, стадии ά.
Стадия е. 3-[3-(2-{[(4-Хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-(2-{2-[4-(диметиламино)бутокси]фенил}этил)фенил]пропановая кислота.
Ожидаемый продукт получают согласно тому же способу, что и описанный в примере 3, стадии е, за исключением элюанта при очистке при помощи хроматографии на кремнеземной колонке (дихлорометан/метанол/гидроксид аммония: 97/3/0,3).
Элементарный микроанализ:
С Н С1 N 8
% расчетный 63,41 6,69 6,04 4,77 5,46
% обнаруженный 63,38 6,96 6,12 4,74 5,21
Пример 9. 3-{3-(2-{ [(4-Хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-[2-(2-{2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3 -ил)-1 -пиперидил]этокси}фенил)этил] фенил}пропановая кислота.
Стадия а. трет-Бутил 3-{3-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-[2-(2-гидроксифенил)этил] фенил}пропаноат.
Процедура эксперимента идентична таковой примера 1, стадии а.
Стадия Ь. трет-Бутил 3-{3-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-[2-(2-{2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3 -ил)-1 -пиперидил]этокси}фенил)этил] фенил}пропаноат.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, стадии Ь, заменяя 2хлоро-Н,Н-диметилэтанамин на 3-[1-(2-хлороэтил)-4-пиперидил]-6-фторо-1,2-бензизоксазол.
Стадия с. трет-Бутил 3-{3-(2-аминоэтил)-5-[2-(2-{2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидил]этокси}фенил)этил]фенил}пропаноат.
Экспериментальные условия получения продукта идентичны таковым, примененным в примере 1, стадии с.
Стадия ά. трет-Бутил 3-{3-(2-{[(4-хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-[2-(2-{2-[4-(6-фторо-1,2бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидил]этокси}фенил)этил]фенил}пропаноат.
Экспериментальные условия получения продукта идентичны таковым, примененным в примере 1, стадии ά.
Стадия е. 3-{3-(2-{[(4-Хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-[2-(2-{2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидил}этокси}фенил}этил]фенил}пропановая кислота.
0,004 моль соединения, полученного на вышеописанной стадии, растворяют в 25 мл трифтороуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают на протяжении 30 мин и затем трифтороуксусную кислоту выпаривают. Неочищенный продукт отбирают в 2Н раствор гидроксида натрия. После экстрагирования этиловым эфиром водную фазу подкисляют уксусной кислотой до достижения рН 4-5. Неочищенный продукт экстрагируют этилацетат. Органические фазы собирают и сушат над сульфатом магния. Неочищенный продукт очищают при помощи хроматографии на кремнеземной колонке (элюант: дихлорометан/метанол: 95/5).
Элементарный микроанализ:
С Н С1 N 8
% расчетный 63,79 5,63 4,83 5,72 4,37
% обнаруженный 63,74 5,82 5,04 5,66 4,01
-11005376
Пример 10. Гидрохлорид 3-[3-[2-(2-{2-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]этокси}фенил) этил)-5-(2-{[(4-хлорофенил)сульфонил]амино}этил)фенил]пропановой кислоты.
Стадия а. трет-Бутил 3-{3-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-[2-(2-гидроксифенил)этил] фенил}пропаноат.
Процедура эксперимента идентична таковой примера 1, стадии а.
Стадия Ь. трет-Бутил 3-{3-[2-(2-{2-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]этокси}фенил)этил]5-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]фенил}пропаноат.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, стадии Ь, заменяя 2хлоро-НХ-диметилэтанамин на 3-[4-(2-хлороэтил)-4-пиперазинил]-1,2-бензизотиазол.
Стадия с. трет-Бутил 3-{3-(2-аминоэтил)-5-[2-(2-{2-[4-(1,2-бензизотиазол-2-ил)-1-пиперазинил] этокси}фенил)этил]фенил}пропаноат.
Экспериментальные условия получения продукта идентичны таковым, примененным в примере 1, стадии с.
Стадия й. трет-Бутил 3-[3-[2-(2-{2-[4-(1,2-бензизотиазол-2-ил)-1-пиперазинил]этокси}фенил)этил]5-(2-{[(4-хлорофенил)сульфонил]амино}этил)фенил]пропаноат.
Экспериментальные условия получения продукта идентичны таковым, примененным в примере 1, стадии й.
Стадия е. Гидрохлорпд 3-[2-[2-(2-{2-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]этокси}фенил) этил]-5-(2-{[(4-хлорофенил)сульфонил]амино}этил)фенил]пропановой кислоты.
0,004 моль соединения, полученного на вышеописанной стадии, растворяют в 25 мл трифтороуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают на протяжении 30 мин и затем трифтороуксусную кислоту выпаривают. Неочищенный продукт отбирают в 2Н раствор гидроксида натрия. После экстрагирования этиловым эфиром водную фазу подкисляют уксусной кислотой до достижения рН 4-5. Ожидаемый продукт отфильтовывают, промывают водой и затем отбирают в дихлорометан. После добавления 1 эквивалента 1Н раствора соляной кислоты в этиловом эфире осажденный продукт отфильтовывают.
Элементарный микроанализ:
С Н С1 N 8
% расчетный 59,29 5,50 4,61 7,28 8,33
% обнаруженный 59,06 5,57 4,70 7,13 7,97
Пример 11. 3-{3-(2-{[(4-Хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-[2-(2-{2-[4-(6-фторо-1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидил]этокси}фенил)этил]фенил}пропановая кислота.
Стадия а. трет-Бутил 3-{3-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-[2-(2-гидроксифенил)этил] фенил}пропаноат.
Процедура эксперимента идентична таковой примера 1, стадии а.
Стадия Ь. трет-Бутил 3-{3-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-[2-(2-{2-[4-(6-фторо-1,2-бензизотиазол-3 -ил)-1 -пиперидил]этокси}фенил)этил] фенил}пропаноат.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, стадии Ь, заменяя 2хлоро-НХ-диметилэтанамин на 3-[1-(2-хлороэтил)-4-пиперидил]-6-фторо-1,2-бензизотиазол.
Стадия с. трет-Бутил 3-{3-(2-аминоэтил)-5-[2-(2-{2-[4-(6-фторо-1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидил]этокси}фенил)этил]фенил}пропаноат.
Экспериментальные условия получения продукта идентичны таковым, примененным в примере 1, стадии с.
Стадия й. трет-Бутил 3-{3-(2-{[(4-хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-[2-(2-{2-[4-(6-фторо-1,2бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидил]этокси}фенил)этил]фенил}пропаноат.
Экспериментальные условия получения продукта идентичны таковым, примененным в примере 1, стадии й.
Стадия е. 3-{3-(2-{[(4-Хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-[2-(2-{2-[4-(6-фторо-1,2-бензизотиазол-3 -ил)-1 -пиперидил]этокси}фенил)этил] фенил}пропановая кислота.
0,004 моль соединения, полученного на вышеописанной стадии, растворяют в 25 мл трифтороуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают на протяжении 30 мин и затем трифтороуксусную кислоту выпаривают. Неочищенный продукт отбирают в 2Н раствор гидроксида натрия. После экстрагирования этиловым эфиром водную фазу подкисляют уксусной кислотой до достижения рН 4-5. Неочищенный продукт очищают при помощи осаждения и затем после фильтрации промывают эфиром. Ожидаемый продукт очищают при помощи хроматографии на кремнеземной колонке (элюант: дихлорометан/метанол: 97/3).
Элементарный микроанализ:
С Н С1 N 8
% расчетный 62,43 5,51 4,72 5,60 8,55
% обнаруженный 62,19 5,60 4,86 5,58 8,08
-12005376
Пример 12. Гидрохлорид 3-[3-[2-(2-{3-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]пропокси}фенил) этил]-5-(2-{[(4-хлорофенил)сульфонил]амино}этил)фенил]пропановой кислоты.
Стадия а. трет-Бутил 3-{3-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-[2-(2-гидроксифенил)этил] фенил}пропаноат.
Процедура эксперимента идентична таковой примера 1, стадии а.
Стадия Ь. трет-Бутил 3-{3-[2-(2-{3-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]пропокси}фенил) этил]-5-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]фенил}пропаноат.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, стадии Ь, заменяя 2хлоро-Л,П-диметилэтанамин на 3-[4-(3 -хлоропропил)-1-пиперазинил] - 1,2-бензизотиазол.
Стадия с. трет-Бутил 3-{3-(2-аминоэтил)-5-[2-(2-{3-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]пропокси } фенил)этил] фенил }пропаноат.
Экспериментальные условия получения продукта идентичны таковым, примененным в примере 1, стадии с.
Стадия б. трет-Бутил 3-[3-[2-(2-{3-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]пропокси}фенил) этил]-5-(2-{[(4-хлорофенил)сульфонил]амино}этил)фенил]пропаноат.
Экспериментальные условия получения продукта идентичны таковым, примененным в примере 1, стадии б.
Стадия е. Гидрохлорид 3-[3-[2-(2-{3-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]пропокси}фенил) этил]-5-(2-{[(4-хлорофенил)сульфонил]амино}этил)фенил]пропановой кислоты.
0,004 моль соединения, полученного на вышеописанной стадии, растворяют в 25 мл трифтороуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают на протяжении 30 мин и затем трифтороуксусную кислоту выпаривают. Неочищенный продукт отбирают в 2Н раствор гидроксида натрия. После экстрагирования этиловым эфиром водную фазу подкисляют уксусной кислотой до достижения рН 4-5. Неочищенный продукт очищают при помощи осаждения и затем после фильтрации промывают эфиром. Ожидаемый продукт очищают при помощи хроматографии на кремнеземной колонке (элюант: дихлорометан/метанол/гидроксид аммония: 95/5/0,5). Ожидаемый продукт отбирают в дихлорометан. После добавления 1 эквивалента 1Н раствора соляной кислоты в эфире осажденный продукт отфильтровывают.
Элементарный микроанализ:
С Н С1 N 3
% расчетный 59,76 5,66 9,05 7,15 8,18
% обнаруженный 59,76 5,67 9,05 6,97 7,54
Пример 13. 3-{3-(2-{[(4-Хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-[2-(2-{3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3 -ил)-1 -пиперидил]пропокси}фенил)этил] фенил}пропановая кислота.
Стадия а. трет-Бутил 3-{3-[2-(1,3-диоксо-1,3дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-[2-(2-гидроксифенил)этил] фенил}пропаноат.
Процедура эксперимента идентична таковой примера 1, стадии а.
Стадия Ь. трет-Бутил 3-{3-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-[2-(2-{3-[4-(6-(фторо-1,2-бензизоксазол-3 -ил)-1 -пиперидил]пропокси}фенил)этил] фенил}пропаноат.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, стадии Ь, заменяя 2хлоро-П,П-диметилэтанамин на 3-[1-(3 -хлоропропил)-4-пиперидил]-6-фторо-1,2-бензизоксазол.
Стадия с. трет-Бутил 2-{3-(2-аминоэтил)-5-[2-(2-{3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидил]пропокси}фенил)этил]фенил}пропаноат.
Экспериментальные условия получения продукта идентичны таковым, примененным в примере 1, стадии с.
Стадия б. трет-Бутил 3-{3-(2-{[(4-хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-[2-(2-{2-[4-(6-фторо-1,2бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидил]пропокси}фенил)этил]фенил}пропаноат.
Экспериментальные условия получения продукта идентичны таковым, примененным в примере 1, стадии б.
Стадия е. 3-{3-(2-{[(4-Хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-[2-(2-{3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3 -ил)-1 -пиперидил]пропокси}фенил)этил] фенил}пропановая кислота.
Ожидаемый продукт получают согласно тому же способу, что и описанный в примере 8, стадии е, за исключением элюанта при хроматографической очистке на кремнеземной колонке (дихлорометан/метанол/гидроксид аммония: 95/5/0,5).
Элементарный микроанализ:
С н С1 N 3
% расчетный 64,20 5,79 4,74 5,62 4,28
% обнаруженный 63,89 5,95 4,41 5,46 4,12
Пример 14. 3-[3-(2-{ [(4-Хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-({4-[2-(диметиламино)этокси]фенокси } метил) фенил] пропановая кислота.
-13005376
Стадия а. трет-Бутил 3-[3-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(гидроксиметил)фенил]пропаноат.
Каталитическую гидрогенацию продукта получения В, стадии е, проводят при условиях эксперимента, таких же, как и в примере 1, стадии а.
Стадия Ь. трет-Бутил 3-{3-(бромометил)-5-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]фенил}пропаноат.
К 0,052 моль соединения, полученного на вышеописанной стадии, растворенного в 320 мл дихлорметана, добавляют 0,063 моль трифенилфосфина и затем, медленно, раствор 0,063 моль тетрабромида углерода в 85 мл дихлорметана, поддерживая температуру ниже 30°С. Смесь перемешивают на протяжении 15 ч и затем концентрируют досуха. Неочищенный продукт очищают при помощи хроматографии (элюант: циклогексан/этилацетат: 80/20).
Стадия с. трет-Бутил 3-{3-({4-[2-(диметиламино)этокси]фенокси}метил)-5-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]фенил}пропаноат.
0,0083 моль 4-[2-(диметиламино)этокси]фенола, суспендированного в 15 мл толуола, добавляют к 0,0196 моль гидрида натрия, заранее промытого в пентане, в 90 мл толуола. Смесь нагревают с обратным холодильником на протяжении 1 ч, и затем вводят 0,0064 моль соединения, полученного на вышеописанной стадии, растворенного в 90 мл толуола. Проводят нагревание с обратным холодильником в течение 4 ч. После добавления воды и экстрагирования этиловым эфиром органические фазы промывают 1Н раствором гидроксида натрия и сушат над сульфатом магния. После фильтрации неочищенный продукт используют без дальнейшей очистки.
Стадия 6. 3-[3-(2-{[(4-Хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-({4-[2-(диметиламино)этокси]фенокси}метил)фенил]пропановая кислота.
Применение в качестве исходного материала продукта, синтезированного выше, экспериментальные условия для депротекции амина, добавление бензолсульфонилхлорида и, наконец, гидролиз сложного эфира идентичны таковым, примененным в примере 1, стадии с, стадии 6 и, наконец, стадии е, соответственно.
Элементарный микроанализ:
С Н С1 N 8
% расчетный 59,94 5,93 6,32 4,99 5,71
% обнаруженный 59,95 6,04 6,94 4,97 5,43
Пример 15. 3-[3-(2-{ [(4-Хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-({2-[2-(диметиламино)этокси]фенокси } метил) фенил] пропановая кислота.
Стадия а. трет-Бутил 3-[3-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(гидроксиметил)фенил]пропаноат.
Процедура эксперимента идентична таковой примера 14, стадии а.
Стадия Ь. трет-Бутил 3-{3-(бромометил)-5-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]фенил}пропаноат.
Процедура эксперимента идентична таковой примера 14, стадии Ь.
Стадия с. трет-Бутил 3-{3-({2-[2-(диметиламино)этокси]фенокси}метил)-5-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]фенил}пропаноат.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 14, стадии с, заменяя 4-[2(диметиламино)этокси]фенол на 2-[2-(диметиламино)этокси]фенол.
Стадия 6. 3-[3-(2-{[(4-Хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-({2-[2-(диметиламино)этокси]фенокси}метил)фенил]пропановая кислота.
Процедура эксперимента идентична таковой примера 14, стадии 6.
Элементарный микроанализ:
С Н С1 N 8
% расчетный 59,94 5,93 6,32 4,99 5,71
% обнаруженный 60,34 6,16 6,77 4,91 5,31
Пример 16. 3-[3-(2-{ [(4-Хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-({2-[3-(диметиламино)пропокси]фенокси } метил) фенил] пропановая кислота.
Стадия а. трет-Бутил 3-[3-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(гидроксиметил)фенил]пропаноат.
Процедура эксперимента идентична таковой примера 14, стадии а.
Стадия Ь. трет-Бутил 3-{3-(бромометил)-5-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]фенил}пропаноат.
Процедура эксперимента идентична таковой примера 14, стадии Ь.
Стадия с. трет-Бутил 3-{3-({2-[3-(диметиламино)пропокси]фенокси}метил)-5-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]фенил}пропаноат.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 14, стадии с, заменяя 4-[2(диметиламино)этокси] фенол на 2-[3-(диметиламино)пропокси]фенол.
-14005376
Стадия б. 3-[3-(2-{[(4-Хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-({2-[3-(диметиламино)пропокси]фенокси}метил)фенил]пропановая кислота.
Процедура эксперимента идентична таковой примера 14, стадии б.
Элементарный микроанализ:
С Н С1 N 8
% расчетный 60,56 6,13 6,16 4,87 5,58
% обнаруженный 61,57 6,59 6,09 4,62 5,52
Пример 17. Гидрохлорид 3-(3-(2-{[(4-хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-{2-[3-(диметиламино) пропокси]бензил}фенил)пропановой кислоты.
Стадия а. трет-Бутил 3-{3-(бромометил)-5-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]фенил}пропаноат.
Процедура эксперимента идентична таковой примера 14, стадии Ь.
Стадия Ь. трет-Бутил 3-{3-[2-(бензилокси)бензил]-5-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил) этил]фенил}пропаноат.
0,017 моль 2-бензилоксифенилборной кислоты, 34 мл 2М раствора №2СО3 и 0,85 моль тетракис(трифенилфосфин)палладия последовательно добавляют к 0,017 моль соединения, полученного на вышеописанной стадии, растворенного в 130 мл смеси 80/50 толуола/этанола. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником на протяжении 3 ч 30 мин и затем охлаждают. После добавления воды и толуола смесь декантируют и экстрагируют 3 раза толуолом. Органические фазы дважды промывают концентрированным раствором №1С1 и затем сушат над сульфатом магния. После удаления растворителей при помощи выпаривания неочищенный продукт используют без дальнейшей очистки.
Стадия с. трет-Бутил 3-[3-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(2-гидроксибензил) фенил]пропаноат.
1,4 г дигидроксида палладия добавляют к 0,0125 моль соединения, полученного на вышеописанной стадии, в 90 мл смеси 50/40 этанола/ТНР. Смесь помещают в водород при комнатной температуре на протяжении 2 ч. Смесь фильтруют и растворитель выпаривают. Продукт используют без дальнейшей очистки.
Стадия б. трет-Бутил 3-{3-{2-[3-(диметиламино)пропокси]бензил}-5-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Низоиндол-2-ил)этил]фенил}пропаноат.
Процедура эксперимента идентична таковой примера 2, стадии Ь.
Стадия е. Гидрохлорид 3-(3-(2-{[(4-хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-{2-[3-(диметиламино) пропокси]бензил}фенил)пропановой кислоты.
Депротекция амина, добавление бензолсульфонилхлорида и, наконец, гидролиз сложного эфира идентичны экспериментальным способам, примененным в примере 1, стадии с, стадии б и, наконец, стадии е, соответственно.
Элементарный микроанализ:
С Н С1 N 8
% расчетный 60,32 6,21 9,21 4,85 5,55
% обнаруженный 59,31 6,34 8,88 4,57 5,61
Пример 18. 3-[3-(2-{[(4-Хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-(3-{2-[3-(диметиламино)пропокси] фенил}пропил)фенил]пропановая кислота.
Стадия а. трет-Бутил 3-{3-{3-[2-(бензилокси)фенил]пропил}-5-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]фенил}пропаноат.
Процедура эксперимента идентична таковой примера 1, стадии а, с применением соединения по получению С, стадии е в качестве исходного материала вместо соединения по получению А, стадии е.
Стадия Ь. трет-Бутил 3-{3-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-[3-(2-гидроксифенил)пропил] фенил}пропаноат.
10% гидроксид палладия добавляют к 8,40 ммоль соединения, полученного на вышеописанной стадии, растворенного в 80 мл этанола. Смесь гидрогенизируют на протяжении 2,5 ч и растворитель выпаривают.
Стадия с. трет-Бутил 3-{3-(3-{2-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}пропил)-5-[2-(1,3-диоксо-1,3дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]фенил}пропаноат.
Процедура эксперимента идентична таковой примера 2, стадии Ь, с применением соединения, полученного на предыдущей стадии, в качестве исходного материала.
Стадия б. трет-Бутил 3-[3-(2-аминоэтил)-5-(3-{2-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}пропил)фенил] пропаноат.
Процедура эксперимента идентична таковой примера 1, стадии с, с применением соединения, полученного на предыдущей стадии, в качестве исходного материала.
-15005376
Стадия е. 3-[3-(2-{[(4-Хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-(3-{2-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}пропил)фенил]пропановая кислота.
Депротекция амина, добавление бензолсульфонилхлорида и, наконец, гидролиз сложного эфира идентичны экспериментальным способам, примененным в примере 1, стадии с, стадии б и, наконец, стадии е, соответственно.
Элементарный микроанализ:
С Н С1 Ν 8
% расчетный 63,41 6,69 6,04 4,77 5,46
% обнаруженный 62,93 6,69 6,60 4,70 5,35
Фармакологическое изучение
Пример А. Агрегация тромбоцитов у человека.
У людей-добровольцев, которые не принимали аспирин по меньшей мере на протяжении 14 дней, предшествовавших эксперименту, брали венозную кровь. Кровь пропускали над цитратом натрия (0,109 М) (1 об. цитрата на 9 об. крови). Плазму, богатую на тромбоциты (ПБТ), получали при помощи центрифугирования (20°С) при 200 об./с на протяжении 10 мин. Количество тромбоцитов в среднем составляло 250000 Пл/мм3. ПБТ хранили при комнатной температуре до начала эксперимента и использовали в течение 2 ч с момента взятия. Применяли агонист ТХА2 И46619 в концентрации 1 мкМ, а 5гидрокситриптамин применяли в концентрации 10 мкМ, последний в присутствии 0,3 мкМ аденозина дифосфата и 1 мкМ адреналина.
Соединения по изобретению ингибируют агрегацию тромбоцитов, индуцированную агонистом ТХА2, а также таковую, вызванную 5-гидрокситриптамином. В качестве примера, значения Ю50 соединения по примеру 2 в двух экспериментах составляли 3,3 мкМ и 0,96 мкМ, соответственно.
Эти значения показывают, что соединения по изобретению являются сильными антиагрегантами тромбоцитов, которые действуют сбалансированным способом при двух путях активации, ТХА2 и серотонина.
Пример В. Фармацевтическая композиция.
Формула для получения 1000 таблеток, каждая из которых содержит в 5 мг дозу, г:
Соединение примера 45
Гидроксипропилметилцелюлоза2
Пшеничный крахмал10
Лактоза100
Стеарат магния3

Claims (20)

1. Соединения формулы (I)
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ в которой О представляет собой группу, такую как в которой К1 и К2 независимо представляют собой атом водорода или алкильную, циклоалкильную, необязательно замещенную арильную, необязательно замещенную арилалкильную, циклоалкильную, циклоалкилалкильную, необязательно замещенную гетероарильную или необязательно замещенную ге тероарилалкильную группу, или
К1 и К2 совместно с атомом азота образуют гетероциклоалкильную группу формулы которая имеет от 5 до 7 членов кольца, в которой Υ представляет собой атом азота, атом кислорода или группу СН2 и К6 представляет собой атом водорода или алкильную, циклоалкильную, циклоалкилалкильную, необязательно замещенную арильную, необязательно замещенную арилалкильную, необязательно замещенную арилкарбонильную, необязательно замещенную арилкарбонилалкильную, необязательно замещенную диарилалкильную, необязательно замещенную диарилалкенильную, необязательно замещенную гетероарильную, необязательно замещенную гетероарилалкильную, необязательно заме
-16005376 щенную гетероарилкарбонильную или необязательно замещенную гетероарилкарбонилалкильную группу,
В3 представляет собой атом водорода или алкильную или необязательно замещенную фенильную группу,
Ва представляет собой гидрокси, алкокси, необязательно замещенную арилокси, необязательно замещенную арилалкилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, необязательно замещенную ариламино или необязательно замещенную арилалкиламиногруппу,
Вь и Вс, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, алкоксигруппу, гидроксигруппу или тригалоалкильную группу, т представляет собой целое число от 0 до 1 включительно, η и с.| представляют собой одинаковые или различные целые числа от 0 до 6 включительно, р и г представляют собой одинаковые или различные целые числа от 1 до 6 включительно, к их энантиомерам и диастереоизомерам, а также к их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, причем термин алкил обозначает линейную или разветвленную цепочку, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, термин алкокси обозначает линейную или разветвленную алкилоксигруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, термин тригалоалкил обозначает углеродную цепочку, имеющую от 1 до 3 атомов углерода и от 1 до 3 одинаковых или различных атомов галогена, термин алкенил обозначает цепочку, имеющую от 2 до 6 атомов углерода и содержащую от 1 до 3 двойных связей, термин циклоалкил обозначает насыщенное циклическое кольцо, имеющее от 3 до 8 атомов углерода, термин арил обозначает фенильную или нафтильную группу, термин гетероарил обозначает ароматическую моноциклическую группу или бициклическую группу, у которой по меньшей мере одно из колец является ароматическим, имеющую от 5 до 11 членов кольца и от 1 до 5 гетероатомов, выбираемых из азота, кислорода и серы, термины диарилалкил и диарилалкенил обозначают, соответственно, алкильную и алкенильную группы, как указано здесь ранее, замещенные двумя одинаковыми или различными арильными группами, как указано здесь ранее, термин замещенный по отношению к фенилу, арилу, арилалкилу, арилкарбонилу, арилкарбонилалкилу, диарилалкилу, диарилалкенилу, гетероарилу, гетероарилалкилу, гетероарилкарбонилу, гетероарилкарбонилалкилу, ариламино и арилалкиламино обозначает, что группы, о которых идет речь, замещены в ароматической части одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, выбираемыми из атомов галогенов алкильных групп, алкоксигрупп, гидроксигрупп, цианогрупп, нитрогрупп, аминогрупп (необязательно замещенных одной или двумя алкильными группами) и групп С(О)Вб, Вб представляет собой группу, выбираемую из гидрокси, алкокси и амино, в которой гетероарильные и гетероарилалкильные также могут быть замещены оксогруппой в неароматической части гетероарила.
2. Соединения формулы (I) по п.1, в которых р представляет собой 2, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
3. Соединения формулы (I) либо по п.1, либо по п.2, в которых с.| представляет собой 2, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
4. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, в которых В3 представляет собой атом водорода, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
5. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-4, в которых Ва представляет собой гидроксигруппу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
6. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-5, в которых Вь представляет собой атом галогена, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
7. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-6, в которых Вс представляет собой атом водорода, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
8. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-7, в которых р и с.| каждый представляет собой 2, Ва представляет собой гидроксигруппу, В3 и Вс каждый представляет собой атом водорода, Вь представляет собой атом галогена и С представляет собой амино, диалкиламино или арилалкиламиногруппу или гетероциклоалкильную группу формулы
-17005376 в которой Υ представляет собой атом азота, атом кислорода или группу СН2 и Кб выбирают из атома водорода и групп: необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
9. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-8, в которых О представляет собой диалкиламиногруппу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
10. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-8, в которых О представляет собой замещенную гетероциклоалкильную группу в которой представляет собой группу, имеющую 5 или 6 членов кольца, такую как пирролил, морфолино, пиперидил или пиперазинил, и
К6, замещенный на атоме углерода или азота гетероциклоалкила, представляет собой атом водорода, фениловый заместитель, необязательно замещенный атомом галогена, или гетероарильную группу, имеющую 9 членов кольца, которая содержит 1 или 2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы, и необязательно замещен атомом галогена, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
11. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-8 или 10, в которых необязательно замещенная гетероарильная группа представляет собой бензизоксазолильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, или бензизотиазолильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
12. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-11, в которых заместитель О-(СН2)Г-О- присоединен к 1 или 2 атомам углерода 2 или 4 фенильной группы, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
13. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-12, в которых заместитель присоединен к 5' атому углерода фенильной группы, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
14. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-13, в которых КЬ присоединен к 4 атому фенильной группы, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
15. Соединение формулы (I) по пп.1-9 и 12-14, которое представляет собой 3-[3-(2-{[(4хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-(2-{2-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}этил)фенил]пропановую кислоту.
16. Соединения формулы (I) по пп.1-8, 10 и 12-14, которые представляют собой 3-[3-(2-{[(4-хлорофенил)сульфонил]амино)этил)-5-(2-{2-[2-(1- пирролидинил)этокси]фенил}этил)фенил]пропановую кислоту и
3-[3-(2-{[(4-хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-5-(2-{2-[2-(4морфолинил)этокси]фенил}этил)фенил]пропановую кислоту.
17. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что при желании получить соединения формулы (I), в которой т=0 и η отличен от 1, в качестве исходного материала применяют соединение формулы (II) в которой К3 имеет значение, указанное для формулы (I), К'а представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, №О-Ь представляет собой группу формулы
-18005376 в которой А представляет собой атом водорода или бензильную группу, р1 и ς1 представляют собой целые числа от 0 до 3 и п'+п=целому числу от 0 до 3, при условии, что, если п' представляет собой 0, п представляет собой 0, 2 или 3, которое каталитически восстанавливают с получением, после дебензилирования, если А представляет собой бензильную группу, соединения формулы (III) в которой К3, п, р и ς имеют значения, указанные для формулы (I) и К'а представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, которое конденсируют в основной среде с галидом формулы О-(СН2)Г-Х, в которой Х представляет собой атом галогена, с получением соединения формулы (IV) в которой О, К3, п, р, ς и г имеют значения, указанные для формулы (I) и К'а представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, которое подвергают депротекции при помощи отщепления фталимидогруппы в присутствии гидразина с получением соответствующего амина, который, в свою очередь, подвергают реакции с необязательно замещенным бензолсульфонилгалидом формулы в которой КЬ и Кс имеют значения, указанные для формулы (I), и Х представляет собой атом галогена, с получением соединения формулы (Ι/а), частного случая соединений (I) в которой О, КЬ, Кс, К3, г, п, р и ς имеют значения, указанные для формулы (I), и К'а представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, эти соединения формулы (Га) можно подвергать гидролизу сложноэфирной функции в кислой или основной среде, в зависимости от присутствующих в молекуле реактивных групп, с получением соединения формулы (Гб) частного случая соединений формулы (I), в которой О, КЬ, Кс, К3, т, п, р, ς и г имеют значения, указанные для формулы (I), эти соединения ^/а) и ^/б) могут, при желании, быть очищены по традиционной методике очистки, их необязательно разделяют на их стереоизомеры по традиционной методике разделения, при желании, их переводят в их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, следует понимать, что в любой точке, которую считают уместной в течение способа, описанного выше, функцию карбоновой кислоты можно эстерифицировать или карбоново-эфирную функцию можно
-19005376 гидролизировать до соответствующей кислоты, ее можно снова перевести в другой эфир, как это требуется для синтеза.
18. Фармацевтические композиции, включающие в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-16, отдельно или в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми, инертными, нетоксичными эксципиентами или носителями.
19. Фармацевтические композиции по п.18, содержащие по меньшей мере один активный ингредиент по любому из пп.1-16, для применения в производстве лекарственных препаратов, полезных в качестве антагонистов рецепторов ТХА2 и рецепторов 5-НТ2.
20. Фармацевтические композиции по п.18, содержащие по меньшей мере один активный ингредиент по любому из пп.1-16, для применения в производстве лекарственных препаратов, полезных при лечении атеротромботических сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда, стенокардия, мозговые сосудистые травмы, болезнь Рейнауда (Каутий), а также астмы и бронхоспазмов, так же как и мигрени и венозных заболеваний.
EA200200666A 2001-07-13 2002-07-12 Новые соединения бензолсульфонамида, способ их получения и фармацевтические композиции, их содержащие EA005376B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0109339A FR2827280B1 (fr) 2001-07-13 2001-07-13 Nouveaux derives de benzene sulfonamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200666A1 EA200200666A1 (ru) 2003-02-27
EA005376B1 true EA005376B1 (ru) 2005-02-24

Family

ID=8865462

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200666A EA005376B1 (ru) 2001-07-13 2002-07-12 Новые соединения бензолсульфонамида, способ их получения и фармацевтические композиции, их содержащие

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6541471B1 (ru)
EP (1) EP1275641B1 (ru)
JP (1) JP3770858B2 (ru)
KR (1) KR100503157B1 (ru)
CN (1) CN1186318C (ru)
AR (1) AR035257A1 (ru)
AT (1) ATE286877T1 (ru)
AU (1) AU2002300092B2 (ru)
BR (1) BR0202685A (ru)
CA (1) CA2393995C (ru)
DE (1) DE60202554T2 (ru)
DK (1) DK1275641T3 (ru)
EA (1) EA005376B1 (ru)
ES (1) ES2234994T3 (ru)
FR (1) FR2827280B1 (ru)
HK (1) HK1050675A1 (ru)
HU (1) HUP0202284A3 (ru)
MX (1) MXPA02006853A (ru)
NO (1) NO20023390L (ru)
NZ (1) NZ520141A (ru)
PL (1) PL355009A1 (ru)
PT (1) PT1275641E (ru)
SI (1) SI1275641T1 (ru)
ZA (1) ZA200205597B (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106083546A (zh) * 2016-06-20 2016-11-09 上海引盛生物科技有限公司 一种3,5‑二溴苯甲醛的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993013057A1 (en) * 1991-12-20 1993-07-08 Hokuriku Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted benzenesulfonamide derivative
RU2059615C1 (ru) * 1990-08-20 1996-05-10 Эйсай Ко., Лтд. Производные сульфонамида
FR2760235A1 (fr) * 1997-02-28 1998-09-04 Adir Nouveaux derives de benzenesulfonylamine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02304022A (ja) * 1989-05-18 1990-12-17 Mitsubishi Kasei Corp セロトニン拮抗剤
US5364866A (en) * 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
GB9220137D0 (en) * 1992-09-23 1992-11-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JPH0753505A (ja) * 1992-10-01 1995-02-28 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ベンゼンスルホンアミド誘導体及びその用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2059615C1 (ru) * 1990-08-20 1996-05-10 Эйсай Ко., Лтд. Производные сульфонамида
WO1993013057A1 (en) * 1991-12-20 1993-07-08 Hokuriku Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted benzenesulfonamide derivative
FR2760235A1 (fr) * 1997-02-28 1998-09-04 Adir Nouveaux derives de benzenesulfonylamine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
SI1275641T1 (en) 2005-04-30
MXPA02006853A (es) 2005-07-25
CN1397547A (zh) 2003-02-19
NO20023390L (no) 2003-01-14
DK1275641T3 (da) 2005-04-25
EP1275641A3 (fr) 2003-05-14
DE60202554T2 (de) 2005-12-29
PT1275641E (pt) 2005-05-31
CA2393995C (fr) 2008-06-10
KR100503157B1 (ko) 2005-07-25
ZA200205597B (en) 2003-03-27
DE60202554D1 (de) 2005-02-17
HUP0202284A3 (en) 2005-02-28
JP3770858B2 (ja) 2006-04-26
ATE286877T1 (de) 2005-01-15
AR035257A1 (es) 2004-05-05
CN1186318C (zh) 2005-01-26
PL355009A1 (en) 2003-01-27
FR2827280A1 (fr) 2003-01-17
HU0202284D0 (ru) 2002-09-28
AU2002300092B2 (en) 2007-07-12
NO20023390D0 (no) 2002-07-12
HK1050675A1 (en) 2003-07-04
FR2827280B1 (fr) 2003-10-31
BR0202685A (pt) 2003-05-06
US6541471B1 (en) 2003-04-01
JP2003113156A (ja) 2003-04-18
EA200200666A1 (ru) 2003-02-27
HUP0202284A2 (hu) 2003-02-28
CA2393995A1 (fr) 2003-01-13
ES2234994T3 (es) 2005-07-01
EP1275641B1 (fr) 2005-01-12
EP1275641A2 (fr) 2003-01-15
NZ520141A (en) 2003-11-28
KR20030007174A (ko) 2003-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA006430B1 (ru) Производные n-(арилсульфонил)бета-аминокислот, содержащие замещенную аминометильную группу, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
EP2705028B1 (en) Process for the preparation of a rivaroxaban and intermediates formed in said process
WO1998008853A1 (en) Phosphinic acid amides as matrix metalloprotease inhibitors
FR2581993A1 (fr) Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
KR880000180B1 (ko) 디하이드로 피리딘의 제조방법
JPH05213879A (ja) 新規（２‐アルキル‐３‐ピリジル）メチルピペラジン誘導体
NO170082B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzothiazinderivater
JPH03218367A (ja) ナフチルオキサゾリドン誘導体、その製法及びその合成中間体
JP2000086603A (ja) 桂皮酸アミド誘導体および３―フェニルプロピオン酸アミド誘導体
US4935414A (en) New indolylpropanols, processes for their preparation and their use, and preparations containing the compounds
US6545037B2 (en) Benzenesulfonamide compounds
JP2019510755A (ja) ２，３−エポキシスクシニル誘導体、その調製方法及び使用
CA2039873A1 (en) Cycloalkano(b)dihydroindoles and -indolesulphonamides substituted by heterocycles
AU2002300093B2 (en) New benzenesulphonamide compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EA005376B1 (ru) Новые соединения бензолсульфонамида, способ их получения и фармацевтические композиции, их содержащие
JP4162991B2 (ja) Ｎｍｄａ受容体リガンドに対するプロドラッグ
US5071858A (en) Antipsychotic benzothiopyranylamines
FR2737207A1 (fr) Nouvelles n-heterocyclyl-1-aryloxyalcoyl-4-piperidinamines substituees, leur preparation et leur application en therapeutique
US2608559A (en) Tertiary- amino-l-aryl-l
JPH1135534A (ja) フェノキシ酢酸誘導体
JPS62123181A (ja) 新規ベンゾチアジン誘導体
JPH04120069A (ja) トロポロン誘導体およびこれを有効成分とする虚血性疾患の予防・治療剤
JP2000169462A (ja) Ｎ，ｎ―置換環状アミン誘導体
JPH06145136A (ja) 置換ベンゼンスルホンアミド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU