JP2000169462A - Ｎ，ｎ―置換環状アミン誘導体 - Google Patents

Ｎ，ｎ―置換環状アミン誘導体

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JP2000169462A
JP2000169462A JP11206862A JP20686299A JP2000169462A JP 2000169462 A JP2000169462 A JP 2000169462A JP 11206862 A JP11206862 A JP 11206862A JP 20686299 A JP20686299 A JP 20686299A JP 2000169462 A JP2000169462 A JP 2000169462A
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禎治 木村
Koichi Ito
康一 伊藤
Satoru Nagato
哲 長戸
Yoshihiko Norimine
吉彦 乗嶺
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徹広 新留
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哲之 寺本
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Yoichi Iimura
洋一 飯村
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 (神経選択的)カルシウム拮抗剤として、詳し
くは脳血管障害急性期、脳卒中、脳梗塞、頭部外傷、脳
神経細胞死等に対する予防治療改善剤を提供する。 【解決手段】 下記一般式で表されるN,N-置換環状アミ
ン誘導体(VIII)またはその薬理学的に許容される塩。 【化１】 ［式中、R1は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アル
キル基等を、Aはアリール基、ヘテロアリール基、アラル
キル基、ヘテロアリールアルキル基を、Eは式-CO-で表さ
れる基または式-CHOH-で表される基を、Gは酸素原子、硫
黄原子等を、Jはアリール基、ヘテロアリール基を、Alk
は低級アルキレン基を、v、w、x、y、は0、1を意味する。］

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、カルシウム拮抗剤とし
て、特に神経選択的カルシウム拮抗剤として、詳しくは
P/QタイプカルシウムチャンネルあるいはNタイプカルシ
ウムチャンネル阻害作用が有効な疾患の治療・改善剤と
して、より詳しくは神経細胞死抑制剤もしくは脳神経細
胞保護剤として、さらに詳しくは神経疾患治療・改善剤
として、最も詳しくは脳血管障害急性期、脳卒中、脳梗
塞、頭部外傷、脳神経細胞死、アルツハイマー病、パー
キンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳
循環代謝障害、脳機能障害、疼痛、けいれん、精神分裂
病、片頭痛、てんかん、躁鬱病、神経変性疾患、脳虚
血、AIDS痴呆複合症、浮腫、不安障害あるいは糖尿病性
ニューロパチーに対する予防・治療・改善剤等として有
用な新規N,N-置換環状アミン誘導体に関する。
【０００２】
【従来技術】我が国における脳卒中の年間患者数はおよ
そ140万人以上であり、その医療費は約2兆円と推計され
ている。脳卒中は悪性腫瘍に次いで死因の第二位を占め
ているとともに、重篤な後遺症が残ることが多く寝たき
り状態を引き起こす最大の原因となっている。脳卒中治
療の鍵を握っているのは急性期の対応であり、急性期の
治療が生命および機能予後を左右し、さらに後遺症に及
ぼす影響が大きい。現在は血流改善を目的として、オザ
グレルナトリウム(Ozagrel Sodium：トロンボキサン合
成酵素阻害剤)、慢性動脈閉塞症治療剤であるアルガト
ロバン(Argatroban：抗トロンビン剤)、血栓溶解剤であ
るt-PA(Alteplase：組織プラスミノーゲンアクチベー
タ、ただし発症後3時間以内に限定)等、数種類の薬物が
認可ないしは適応外使用されている。
【０００３】なお上記薬剤による治療は、具体的には以
下のような複雑な手法であり、十分な知識・経験に基づ
く専門医の慎重な判断が必要であった。 (1) 血栓型の脳梗塞であればまず最初に呼吸管理・血圧
管理・輸液管理を行う。 (2) 血液ガスのチェックおよび血圧を定期的に測定す
る。 (3) 急性期では反応性の高血圧がみられるが、心・腎な
どに合併症が見られなければ、降圧を行わない。 (4) 次にCTで低吸収域を認めない超急性期の症例では血
栓溶解剤「ウロキナーゼ」を使用する。 (5) その適応とならない症例や発症後24時間以上を経過
した症例では「オザグレルナトリウム」を投与する。あ
るいは「アルガトロバン」を投与する。ただし、ラクナ
梗塞(lacunar)はアルガトロバンの適応とはならない。 (6) 脳浮腫の進展予防のため「グリセリン」または「マ
ンニトール」を適量投与する。
【０００４】
【本発明が解決しようとする問題点】しかし、従来使用
されている薬剤の治療効果は、決して満足できるもので
はなかった上に、主薬効に起因する出血傾向を伴う危険
性もあった。従って、熟練した専門の医師以外では使い
にくい問題点があった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、このよう
に未だ有用な薬剤のない脳血管障害急性期(acute ische
mic stroke)に対し、優れた治療・改善効果を有しつ
つ、かつ出血傾向を生じない安全性の高い薬剤を求め
て、神経細胞に直接作用し梗塞巣の進展を阻止する、神
経選択的な電位依存性カルシウムチャネル拮抗剤に注目
し、鋭意研究を重ねてきた。その結果、下記一般式を有
する新規なN,N-置換環状アミン誘導体またはその薬理学
的に許容される塩が、P/Qタイプカルシウムチャンネル
あるいはNタイプカルシウムチャンネル拮抗作用に基づ
く、優れた神経細胞死抑制作用・脳神経細胞保護作用を
有しており、かつ安全性にも優れており、前記課題を解
決できることを見出し本発明を完成するに至った。
【０００６】以下に、本発明について詳述する。まず本
発明にかかるN,N-置換環状アミン誘導体(VIII)は、下記
一般式で表される。
【０００７】
【化６】
【０００８】式中、Aは置換されていてもよいアリール
基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換され
ていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい
ヘテロアリールアルキル基を意味する。
【０００９】Eは式-CO-で表される基または式-CHOH-で
表される基を意味する。
【００１０】Gは酸素原子、硫黄原子、式-NR10-で表さ
れる基(式中R10は水素原子、低級アルキル基、低級シク
ロアルキル基、低級アシル基または低級アルキルスルホ
ニル基を意味する。)、式-CO-で表される基、式-COO-で
表される基、式-OOC-で表される基、式-CONR11-で表さ
れる基(式中R11は水素原子または低級アルキル基を意味
する。)、式-NR12CO-で表される基(式中R12は水素原子
または低級アルキル基を意味する。)、式-SO-で表され
る基、式-SO2-で表される基、式-SONR13-で表される基
(式中R13は水素原子または低級アルキル基を意味す
る。)、式-NR14SO-で表される基(式中R14は水素原子ま
たは低級アルキル基を意味する。)、式-SO2NR1 5-で表さ
れる基(式中R15は水素原子または低級アルキル基を意味
する。)、式-NR 16SO2-で表される基(式中R16は水素原子
または低級アルキル基を意味する。)、式＞C=N-OR17で
表される基(式中R17は水素原子または低級アルキル基を
意味する。)、式-NHCONH-で表される基、式-NHCSNH-で
表される基、式-C(=NH)NH-で表される基、式-NHC(=NH)-
で表される基、式-OCOS-で表される基、式-SCOO-で表さ
れる基、式-OCOO-で表される基、式-NHCOO-で表される
基、式-OCONH-で表される基、式-CO(CH2)ｓO-で表され
る基、式-CHOH-で表される基または式-CHOH(CH2)ｓO-で
表される基を意味する。上記各式中、sは0または1〜6の
整数を意味する。
【００１１】Jは置換されていてもよいアリール基また
は置換されていてもよいヘテロアリール基を意味する。
【００１２】R1は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低
級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、
低級シクロアルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低
級アルコキシアルキル基、シアノ低級アルキル基、ハロ
ゲン化低級アルキル基、窒素原子が置換されていてもよ
いアミノ低級アルキル基、式-NR18R19で表される基(式
中R18およびR19は同一または相異なって、水素原子また
は低級アルキル基を意味する。)、アラルキル基、モル
ホリニル基、チオモルホリニル基、ピペリジル基、ピロ
リジニル基またはピペラジニル基を意味する。
【００１３】Alkは直鎖または分枝状の低級アルキレン
基を意味する。
【００１４】n,v、w、x、yはそれぞれ独立して0または1
を、pは2または3を意味する。
【００１５】ここで、置換されていてもよいアリール基
とは、具体的には例えばフェニル基、ナフチル基等ある
いはそれらがさらに例えばハロゲン原子、水酸基、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボ
ニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲン化低級ア
ルキル基、ヒドロキシイミノアルキル基、シアノ基、ニ
トロ基、窒素原子が置換されていてもよいアミノ基、窒
素原子が置換されていてもよいカルバモイル基、窒素原
子が置換されていてもよいスルファモイル基、低級チオ
アルコキシ基、低級アシル基、芳香族アシル基等の１以
上で置換された基を意味する。
【００１６】置換されていてもよいヘテロアリール基と
は、具体的には例えばピリジル基、ピラジニル基、ピリ
ミジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル
基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、フ
タラジニル基、キノキサリニル基、シノリニル基、フリ
ル基、チエニル基、チアゾリル基等またはそれらがさら
に置換された基を意味する。
【００１７】置換されていてもよいアラルキル基とは、
具体的には例えばベンジル基、フェネチル基、フェニル
プロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基、ナ
フチルプロピル基等のアリール基で置換された低級アル
キル基、あるいはそのアリール基がさらに置換された基
を意味する。
【００１８】置換されていてもよいヘテロアリールアル
キル基とは、具体的には例えばピリジルメチル基、ピラ
ジニルメチル基、ピリミジニルメチル基、ピロリルメチ
ル基、イミダゾリルメチル基、ピラゾリルメチル基、キ
ノリルメチル基、イソキノリルメチル基、フルフリル
基、チエニルメチル基、チアゾリルメチル基等のヘテロ
アリール基で置換された低級アルキル基、あるいはその
ヘテロアリール基がさらに置換された基を意味する。
【００１９】ハロゲン原子とは、具体的には例えばフッ
素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げること
ができる。
【００２０】低級アルキル基とは具体的には、例えばメ
チル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブ
チル基、i-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、i-ペ
ンチル基、t-ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基
等の炭素数１〜６の直鎖または分枝状アルキル基を意味
する。
【００２１】低級アルケニル基とは、具体的には例えば
ビニル基(CH2=CH-)、1-プロペニル基(CH3CH=CH-)、アリ
ル基(CH2=CHCH2-)、イソプロペニル基[CH2=C(CH3)-]等
の炭素数２〜６の直鎖または分枝状アルケンから誘導さ
れる基を意味する。
【００２２】低級アルキニル基とは、具体的には例えば
エチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基等の炭素
数２〜６の直鎖または分枝状アルキンから誘導される基
を意味する。
【００２３】低級シクロアルキル基とは、具体的には例
えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオ
クチル基等の炭素数３〜８の環状アルキル基を意味す
る。
【００２４】ヒドロキシ低級アルキル基とは、上記低級
アルキル基に１以上の水酸基が結合した基を意味し、具
体的には例えばヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル
基、2,3-ジヒドロキシプロピル基等を挙げることができ
る。
【００２５】シアノ低級アルキル基とは、前記低級アル
キル基に１以上のシアノ基が結合した基を意味し、具体
的には例えばシアノメチル基、シアノエチル基、シアノ
プロピル基等を挙げることができる。
【００２６】ハロゲン化低級アルキル基とは、前記低級
アルキル基に１以上の同一または相異なるハロゲン原子
が結合した基を意味し、具体的には例えばフルオロメチ
ル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ク
ロロメチル基、1-フルオロエチル基、2-フルオロエチル
基、1,1-ジフルオロエチル基、1,2-ジフルオロエチル
基、2,2-ジフルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチ
ル基等を挙げることができる。
【００２７】低級アルコキシ基とは、前記低級アルキル
基が酸素原子に結合した基を意味し、具体的には例えば
メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキ
シ基、n-ブトキシ基、i-ブトキシ基、t-ブトキシ基、ペ
ンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の直鎖または分枝
状アルコキシ基を挙げることができる。
【００２８】低級アシル基とは、炭素数１〜６の脂肪酸
から誘導される直鎖または分枝状アシル基を意味し、具
体的には例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバ
レリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基等を挙げるこ
とができる。
【００２９】置換されていてもよいアミノ基とは、窒素
原子が低級アルキル基、低級アシル基、低級アルキルス
ルホニル基等で置換されていてもよいアミノ基を意味
し、窒素原子が環状アミンの一部である場合も含まれ
る。具体的には例えばアミノ基(-NH2)、メチルアミノ基
(-NHCH3)、ジメチルアミノ基[-N(CH3)2]、エチルアミノ
基(-NHC2H5)、ジエチルアミノ基[-N(C2H5)2]、メチルエ
チルアミノ基[-N(CH3)C2H5]、アセタミド基(CH3CONH
-)、プロピオンアミド基(C2H5CONH-)、メタンスルホン
アミド基(CH3SO2NH-)、エタンスルホンアミド基(C2H5SO
2NH-)、ピロリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル
基、ピペラジニル基、4-モルホリニル基、4-チオモルホ
リニル基等を挙げることができる。
【００３０】置換されていてもよいカルバモイル基と
は、窒素原子が低級アルキル基等で置換されていてもよ
いカルバモイル基を意味し、窒素原子が環状アミンの一
部である場合も含まれる。具体的には例えばカルバモイ
ル基(-CONH2)、N-メチルカルバモイル基(-CONHCH3)、N,
N-ジメチルカルバモイル基[-CON(CH3)2]、N-エチルカル
バモイル基(-CONHC2H5)、N,N-ジエチルカルバモイル基
[-CON(C2H5)2]、N-メチル-N-エチルカルバモイル基[-CO
N(CH3)C2H5]、1-ピロリジニルカルボニル基、1-ピラゾ
リニルカルボニル基、1-ピペリジルカルボニル基、1-ピ
ペラジニルカルボニル基、4-モルホリニルカルボニル
基、4-チオモルホリニルカルボニル基等を挙げることが
できる。
【００３１】置換されていてもよいスルファモイル基と
は、窒素原子が低級アルキル基等で置換されていてもよ
いスルファモイル基を意味し、窒素原子が環状アミンの
一部である場合も含まれる。具体的には例えばスルファ
モイル基(-SO2NH2)、N-メチルスルファモイル基(-SO2NH
CH3)、N,N-ジメチルスルファモイル基[-SO2N(CH3)2]、N
-エチルスルファモイル基(-SO2NHC2H5)、N,N-ジエチル
スルファモイル基[-SO 2N(C2H5)2]、N-メチル-N-エチル
スルファモイル基[-SO2N(CH3)C2H5]、1-ピロリジニルス
ルホニル基、1-ピラゾリニルスルホニル基、1-ピペリジ
ルスルホニル基、1-ピペラジニルスルホニル基、4-モル
ホリニルスルホニル基、4-チオモルホリニルスルホニル
基等を挙げることができる。
【００３２】低級チオアルコキシ基とは、前記低級アル
キル基が硫黄原子に結合した基を意味し、具体的には例
えばメチルチオ基(-SCH3)、エチルチオ基(-SC2H5)等を
挙げることができる。
【００３３】低級アルキレン基とは、炭素数１〜６の直
鎖または分枝状アルカンから誘導される２価の基を意味
し、具体的には例えばメチレン基(-CH2-)、エチレン基
(-CH2CH2-)、エチリデン基[-CH(CH3)-]、トリメチレン
基(-CH2CH2CH2-)、イソプロピリデン基[-C(CH3)2-]、プ
ロピレン基[-CH(CH3)CH2-]、テトラメチレン基(-CH2CH 2
CH2CH2-)、1,2-ブチレン基[-CH(C2H5)CH2-]、1,3-ブチ
レン基[-CH(CH3)CH2CH2-]、2,3-ブチレン基[-CH(CH3)CH
(CH3)-]、イソブチレン基[-C(CH3)2CH2-]等を挙げるこ
とができる。なお、非対称アルキレン基における(左右)
結合方向は限定されない。
【００３４】低級アルコキシカルボニル基とは、具体的
には例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基等の、前記低級アルコキシ基で置換されたカルボニル
基を意味する。
【００３５】低級チオアルコキシ基とは、具体的には例
えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等
の、前記低級アルキル基が硫黄原子に結合した基を意味
する。
【００３６】低級アルキルスルホニル基とは、具体的に
は例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プ
ロパンスルホニル基等の、前記低級アルキル基がスルホ
ニル基に結合した基を意味する。
【００３７】R20同士あるいはR21同士が結合して脂環を
形成した際には、例えばインダニル基、テトラリニル基
等の脂環縮合フェニル基、あるいはその脂環またはフェ
ニル基がさらに置換された基を意味する。R20同士ある
いはR21同士が結合してヘテロ環を形成した際には、例
えばベンゾフラニル基、クロマニル基、イソクロマニル
基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒド
ロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基等のヘテロ
環縮合フェニル基、あるいはそのヘテロ環またはフェニ
ル基がさらに置換された基を意味する。R20同士あるい
はR21同士が結合してアルキレンジオキシ基を形成した
際には、例えばメチレンジオキシフェニル基、エチレン
ジオキシフェニル基、あるいはそのフェニル基がさらに
置換された基を意味する。
【００３８】次に、本発明にかかるN,N-置換環状アミン
誘導体(I)は、下記一般式で表される。
【００３９】
【化７】
【００４０】式中、Aは置換されていてもよいアリール
基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換され
ていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい
ヘテロアリールアルキル基を意味する。Gは酸素原子、
硫黄原子、式-NR10-で表される基(式中R10は水素原子、
低級アルキル基、低級アシル基または低級アルキルスル
ホニル基を意味する。)、式-CO-で表される基、式-COO-
で表される基、式-OOC-で表される基、式-CONR11-で表
される基(式中R11は水素原子または低級アルキル基を意
味する。)、式-NR12CO-で表される基(式中R12は水素原
子または低級アルキル基を意味する。)、式-SO-で表さ
れる基、式-SO2-で表される基、式-SONR13-で表される
基(式中R13は水素原子または低級アルキル基を意味す
る。)、式-NR14SO-で表される基(式中R14は水素原子ま
たは低級アルキル基を意味する。)、式-SO2NR15-で表さ
れる基(式中R 15は水素原子または低級アルキル基を意味
する。)、式-NR16SO2-で表される基(式中R16は水素原子
または低級アルキル基を意味する。)、式＞C=N-OR17で
表される基(式中R17は水素原子または低級アルキル基を
意味する。)、式-NHCONH-で表される基、式-NHCSNH-で
表される基、式-C(=NH)NH-で表される基、式-NHC(=NH)-
で表される基、式-OCOS-で表される基、式-SCOO-で表さ
れる基、式-OCOO-で表される基、式-NHCOO-で表される
基、式-OCONH-で表される基、式-CO(CH2)ｓO-で表され
る基、式-CHOH-で表される基または式-CHOH(CH2)ｓO-で
表される基を意味する{式中sは0または1〜6の整数を意
味する。}。Jは置換されていてもよいアリール基または
置換されていてもよいヘテロアリール基を意味する。R1
は低級アルキル基、低級シクロアルキル基、式-NR18R19
で表される基(式中R 18およびR19は同一または相異なっ
て、水素原子または低級アルキル基を意味する。)、モ
ルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペリジル基、ピ
ロリジニル基またはピペラジニル基を意味する。R2、R3、
R4、R5、R6、R7、R8、R9は同一または相異なって水素原子ま
たは低級アルキル基を意味する。m、o、q、rは同一または
相異なって0または1〜6の整数を、nは0または1を、pは2
または3をそれぞれ意味する。
【００４１】続いて、本発明にかかるN,N-置換環状アミ
ン誘導体(II)は、下記一般式で表される。（式中、A、E、
G、J、R1、m、n、o、p、q、rは前記と同様の意味を有する。）
【００４２】
【化８】
【００４３】続いて、本発明にかかるN,N-置換環状アミ
ン誘導体(III)は、下記一般式で表される（式中、A、G、
J、R1、m、p、qは前記と同様の意味を有する。）。
【００４４】
【化９】
【００４５】最後に、本発明にかかるN,N-置換環状アミ
ン誘導体(IV)は、下記一般式で表される。
【００４６】
【化１０】
【００４７】式中、R1、m、p、qは前記と同様の意味を有す
る。R20、R21は同一または相異なって水素原子、ハロゲ
ン原子、水酸基、メルカプト基、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、ヒドロキシメチル基、ニトロ基、置換さ
れていてもよいアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、
低級アルコキシカルボニル基、低級チオアルコキシ基、
低級アルキルスルホニル基、低級アシル基、ハロゲン化
低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置
換されていてもよいヘテロアリール基、アリールオキシ
基、アラルキルオキシ基、低級アルコキシカルボニルア
ルコキシ基またはヒドロキシ低級アルコキシ基を意味
し、R20同士あるいはR21同士で置換されていてもよい脂
環、置換されていてもよいヘテロ環またはアルキレンジ
オキシ基を形成してもよい。j、tは同一または相異なっ
て0または1〜5の整数を意味する。
【００４８】本発明にかかるN,N-置換環状アミン誘導体
(VIII),(I)〜(IV)においては、分子内に不斉炭素原子を
１以上含み、光学異性体あるいはメソ(meso)体が存在し
得るが、本発明においては限定されず、光学異性体、メ
ソ体、ラセミ体いずれもが含まれることは言うまでもな
い。さらに無水物のみならず水和物や結晶多形も含まれ
ることも言うまでもない。なお光学活性体を製造する際
には、光学活性な原料利用して不斉合成することもでき
るし、カラムクロマトグラフィーや結晶化によりラセミ
体を光学分割することもできる。
【００４９】また本発明における薬理学的に許容される
塩とは、本発明にかかるN,N-置換環状アミン誘導体(VII
I),(I)〜(IV)と塩を形成するものであれば限定されない
が、具体的には例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水
素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩などの
無機酸の付加塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、コハク酸塩などの有機酸の付加塩、メタンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-
トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩などの
スルホン酸の付加塩、アミノ酸の付加塩などを挙げるこ
とができ、好ましくは塩酸塩、シュウ酸塩である。
【００５０】本発明にかかるN,N-置換環状アミン誘導体
(VIII),(I)〜(IV)として、さらに具体的には例えば以下
の化合物を挙げることができるが、本発明はこれらに限
定されない。 (1) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]ピペラジン (3) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ホモピペラジン (4) 1-[(3-シアノ-4-メチル-3-フェニル)ペンチル]-4-
[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ホモピペラジン (5) 1-[(3-シアノ-4-メチル-3-フェニル)ペンチル]-4-
[3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]ピペラジン (6) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
(4-フェノキシブチル)ピペラジン (7) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
(2-フェノキシエチル)ピペラジン (8) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-(4-ニトロフェノキシ)エチル]ピペラジン (9) 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-メチルフェニル)ヘキ
シル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (10) 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-クロロフェニル)ヘキ
シル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (11) 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-メトキシフェニル)ヘ
キシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジ
ン (12) 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-カルボメトキシフェ
ニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]
ピペラジン (13) 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-ヒドロキシメチルフ
ェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチ
ル]ピペラジン (14) 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-ヒドロキシイミノメ
チルフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)
エチル]ピペラジン (15) 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-シアノフェニル)ヘキ
シル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (16) 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-ニトロフェニル)ヘキ
シル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (17) 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-アミノフェニル)ヘキ
シル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (18) 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-アセトアミドフェニ
ル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピ
ペラジン (19) 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-ジメチルアミノフェ
ニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]
ピペラジン (20) 1-{[4-シアノ-5-メチル-4-(2-チエニィル)ヘキシ
ル]}-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (21) 1-{[4-シアノ-5-メチル-4-(3-ピリジル)ヘキシ
ル]}-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (22) 1-{[4-シアノ-5-メチル-4-(2-フルオロフェニル)
ヘキシル]}-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペ
ラジン (23) 1-{[4-シアノ-5-メチル-4-(3-フルオロフェニル)
ヘキシル]}-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペ
ラジン (24) 1-{[4-シアノ-5-メチル-4-(4-フルオロフェニル)
ヘキシル]}-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペ
ラジン (25) 1-[(3-シアノ-4-メチル-3-フェニル)ペンチル]-4-
[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (26) 1-[(4-シアノ-4-フェニル)ペンチル]-4-[2-(4-フ
ルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (27) 1-[(4-シアノ-4-フェニル)ヘプチル]-4-[2-(4-フ
ルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (28) 1-[(4-シアノ-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フ
ルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (29) 1-[(4-シアノ-4-フェニル)オクチル]-4-[2-(4-フ
ルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (30) 1-[(4-シアノ-6-メチル-4-フェニル)ヘプチル]-4-
[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (31) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-(2-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (32) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-(3-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (33) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[3-(4-フルオロフェノキシ)ペンチル]ピペラジン (34) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘプチル]-4-
[3-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (35) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (36) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]ピペラジン (37) 1-{[4-シアノ-5-メチル-4-(3,4-ジクロロフェニ
ル)ヘキシル]}-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピ
ペラジン (38) 1-[(4-シアノ-4-シクロヘキシル-4-フェニル)ブチ
ル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (39) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-(4-メトキシフェノキシ)エチル]ピペラジン (40) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-(2,3-ジメトキシフェノキシ)エチル]ピペラジン (41) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-(3,4-ジメトキシフェノキシ)エチル]ピペラジン (42) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-(4-アミノフェノキシ)エチル]ピペラジン (43) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-(4-ジメチルアミノフェノキシ)エチル]ピペラジン (44) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-(4-アセトアミドフェノキシ)エチル]ピペラジン (45) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-(4-メチルチオフェノキシ)エチル]ピペラジン (46) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-(2-シアノフェノキシ)エチル]ピペラジン (47) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]ピペラジン (48) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-(ベンジルオキシ)エチル]ピペラジン (49) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-(4-フルオロフェニルチオ)エチル]ピペラジン (50) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-(4-フルオロフェニルスルホニル)エチル]ピペラジン (51) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-(4-フルオロフェニルアミノ)エチル]ピペラジン (52) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
{2-[N-(4-フルオロフェニル)-N-メチルアミノ]エチル}
ピペラジン (53) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
{2-[N-(4-フルオロフェニル)-N-アセチルアミノ]エチ
ル}ピペラジン (54) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
{2-[N-(4-フルオロフェニル)-N-メタンスルホニルアミ
ノ]エチル}ピペラジン (55) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-(ベンジルアミノ)エチル]ピペラジン (56) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-(N-アセチル-N-ベンジルアミノ)エチル]ピペラジン (57) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル)]-4
-[2-(N-メタンスルホニル-N-ベンジルアミノ)エチル]ピ
ペラジン (58) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-(N-ベンジル-N-イソプロピルアミノ)エチル]ピペラ
ジン (59) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-(4-フルオロベンゾイル)エチル]ピペラジン (60) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[3-ヒドロキシ-3-(4-フルオロフェニル)プロピル]ピペ
ラジン (61) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-(4-フルオロフェノキシ)アセチル]ピペラジン (62) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-ヒドロキシ-3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]ピ
ペラジン (63) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-(4-フルオロフェニルアミノカルボニル)エチル]ピペ
ラジン (64) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-(4-フルオロベンゾイルアミノ)エチル]ピペラジン (65) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[N-(4-フルオロフェニル)カルバモイルメチル]ピペラジ
ン (66) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-(4-フルオロベンゼンスルホニルアミノ)エチル]ピペ
ラジン (67) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
{2-[N-(4-フルオロフェニル)スルファモイル]エチル}ピ
ペラジン (68) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
{2-[N-(4-フルオロフェニル)-N-メチルスルファモイル]
エチル}ピペラジン (69) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-(N-メチル-4-フルオロベンゼンスルホニルアミノ)エ
チル]ピペラジン (70) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
{2-[(4-フルオロフェニルチオ)カルボニルオキシ]エチ
ル}ピペラジン (71) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-(2-ピリジルオキシ)エチル]ピペラジン (72) 1-(3-シクロヘキシル-3-シアノ-3-フェニル)プロ
ピオニル-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラ
ジン (73) 1-(2-ヒドロキシ-4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)
ヘキシル-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラ
ジン
【００５１】(74) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)
ヘキシル]-4-[2-(2-ベンジルフェノキシ)エチル]ピペラ
ジン (75) 1-[(4-シアノ-5-ヒドロキシ-5-メチル-4-フェニ
ル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピ
ペラジン (76) 1-[5-(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキセニ
ル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (77) 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-ヒドロキシフェニル)
ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラ
ジン (78) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-(2-ヒドロキシ-4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペ
ラジン (79) 1-[(4-シアノ-4-フルオロ-4-フェニル)ブチル]-4-
[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (80) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-(2-エトキシカルボニルメトキシ-4-フルオロフェノ
キシ)エチル]ピペラジン (81) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-(2-ヒドロキシエトキシ-4-フルオロフェノキシ)エチ
ル]ピペラジン (82) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-(2-メトキシ-4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラ
ジン (83) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-(N-イソプロピルアニリノ)エチル]ピペラジン (84) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-(N-シクロヘキシルアニリノ)エチル]ピペラジン (85) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
{2-[N-メチル(4-イソプロピルアニリノ)エチル]}ピペラ
ジン (86) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
{2-[N-メチル(3-イソプロピルアニリノ)エチル]}ピペラ
ジン (87) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
{2-[N-メチル(2-イソプロピルアニリノ)エチル]}ピペラ
ジン (88) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
{2-[3,4-(メチレンジオキシ)フェノキシ]エチル}ピペラ
ジン (89) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-(6-キノリルオキシ)エチル]ピペラジン (90) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-(5-イソキノリルオキシ)エチル]ピペラジン (91) 1-[{2-(5-シアノ-6-メチル-5-フェニル)ヘプチ
ル}]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (92) 1-{[4-(7-シアノ-8-メチル-7-フェニル)ノニル]}-
4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (93) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-(4-ピリジルオキシ)エチル]ピペラジン (94) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-(3-ピリジルオキシ)エチル]ピペラジン (95) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-(5-キノリルオキシ)エチル]ピペラジン (96) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)エチル]ピペラジ
ン (97) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-(1-ナフチルオキシ)エチル]ピペラジン (98) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-エチル-2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジ
ン (99) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
[2-(4-キナゾリニルオキシ)エチル]ピペラジン (100) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4
-{2-[4-(3-ピリジル)フェノキシ]エチル}ピペラジン (101) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4
-{2-[3-(3-ピリジル)フェノキシ]エチル}ピペラジン (102) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4
-[2-(4-ブロモフェノキシ)エチル]ピペラジン (103) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4
-[2-(3-ブロモフェノキシ)エチル]ピペラジン (104) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4
-[2-(2-ブロモフェノキシ)エチル]ピペラジン (105) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4
-{2-[4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ]エチル}ピペ
ラジン (106) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4
-[2-(2-ピリミジニルオキシ)エチル]ピペラジン (107) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4
-{2-[2-(3-ピリジル)フェノキシ]エチル}ピペラジン (108) 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(2-シアノ-5-チエニル)
ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラ
ジン (109) 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(2-シアノ-5-チエニル)
ヘキシル]-4-[2-(3-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラ
ジン (110) 1-[4-シアノ5-メチル-4-(2-チエニル)ヘキシル]-
4-[2-(3-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (111) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4
-{2-[3-(3-チエニル)フェノキシ]エチル}ピペラジン (112) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4
-{2-[2-(6-メチル-2-ピリジル)ビニルフェノキシ]エチ
ル}ピペラジン (113) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4
-[2-(3-シアノフェノキシ)エチル]ピペラジン (114) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4
-[2-(3-フェニルフェノキシ)エチル]ピペラジン (115) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4
-{2-[3-(2-シアノビニル)フェノキシ]エチル}ピペラジ
ン (116) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキサノイ
ル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (117) 1-[(4-シアノ-4-フェニル)ブチル]-4-[2-(4-フル
オロフェノキシ)エチル]ピペラジン また、本発明化合物のLD50値は極めて高く、安全性は極
めて高い。上記本発明化合物の中でも、薬理活性あるい
は安全性の観点からより好ましくは、例えば(1)、(9)、(1
0)、(11)、(20)、(22)、(23)、(24)、(36)、(52)、(75)、(76)、(7
9)、(86)、(88)、(92)、(95)、(104)、(107)、(109)、(116)の化
合物を挙げることができる。
【００５２】なお、特開昭62-167,762号公報(EP-229,62
3号公報)、特表平2-506,694号公報(WO90/13,539号公
報)、DE-4,404,249号公報、特開平10-95,758号公報(EP-
805,147号公報)等には、ピペラジン骨格等を有する化合
物が開示されているが、本発明にかかるN,N-置換環状ア
ミン誘導体とは、構造上全く異なる化合物である。
【００５３】次に、本発明にかかるN,N-置換環状アミン
誘導体の製造法は限定されないが、例えば以下のように
して製造することができる。
【００５４】(1) N,N-置換環状アミン誘導体(VIII)にお
いて、w＞2、左側鎖末端がメチレン基の場合 この場合は還元的アミノ化の常法、例えば丸善発行、新
実験化学講座14-III、1373頁に記載された方法に従っ
て、アルデヒド誘導体(IX)と環状アミン(X)を還元剤の
存在下に反応させて合成することができる。本反応を化
学反応式で表せば、以下の通りである。
【００５５】
【化１１】
【００５６】式中、R1、A、E、G、J、Alk、v、n、w、x、y、pは前記
と同様の意味を有する。ここで還元剤としては、通常還
元的N-アルキル化に用いられるものであれば限定されな
いが、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナト
リウム、水素化アルミニウムリチウム等を挙げることが
できる。
【００５７】(2) N,N-置換環状アミン誘導体(VIII)にお
いて、w＞2、左側鎖末端がメチレン基の場合 (1)の場合の別法として、塩基の存在下に、環状アミン
(XI)に活性アルキル誘導体(XII)を付加して合成するこ
ともできる。本反応を化学反応式で表せば、以下の通り
である。
【００５８】
【化１２】
【００５９】式中、R1、A、E、G、J、Alk、v、n、w、x、y、pは前記
と同様の意味を有する。Lはハロゲン原子、メタンスル
ホニルオキシ基等の脱離基を意味する。
【００６０】(3) N,N-置換環状アミン誘導体(I)におい
て、o＞2、末端のR4=R5=Hの場合 この場合は還元的アミノ化の常法、例えば丸善発行、新
実験化学講座14-III、1373頁に記載された方法に従っ
て、アルデヒド誘導体(V)と環状アミン(VI)を還元剤の
存在下に反応させて合成することができる。本反応を化
学反応式で表せば、以下の通りである。
【００６１】
【化１３】
【００６２】式中、A、E、G、J、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、
R9、m、n、o、p、q、rは前記と同様の意味を有する。ここで還
元剤としては、通常還元的N-アルキル化に用いられるも
のであれば限定されないが、好ましくはトリアセトキシ
水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチ
ウム等を挙げることができる。
【００６３】(4) N,N-置換環状アミン誘導体(I)におい
て、o＞2、末端のR4=R5=Hの場合 (1)の場合の別法として、塩基の存在下に、環状アミン
(VI)に活性アルキル誘導体(VII)を付加して合成するこ
ともできる。本反応を化学反応式で表せば、以下の通り
である。
【００６４】
【化１４】
【００６５】式中、A、E、G、J、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、
R9、m、n、o、p、q、rは前記と同様の意味を有する。Lはハロ
ゲン原子、メタンスルホニルオキシ基等の脱離基を意味
する。
【００６６】次に本発明化合物の投与剤型としては、例
えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル
剤などの経口製剤、軟膏、貼付剤、坐剤等の外用剤およ
び注射製剤が挙げられる。製剤化の際には、通常の製剤
担体を用いて常法により製造することができる。
【００６７】すなわち経口製剤を製造するには、N,N-置
換環状アミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩
と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢
剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散
剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等と
する。
【００６８】賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスタ
ーチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結
晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、
例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メ
チルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、ト
ラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリ
オキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなど
が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、
結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウ
ム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カ
ルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤と
しては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポ
リエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色
剤としては医薬品に添加することが許可されているもの
が、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香
散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの
錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティ
ングすることはもちろん差支えない。
【００６９】また注射用製剤を製造する際には、N,N-置
換環状アミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩
にpH調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必要に応じて溶
解補助剤、安定化剤などを加えて、常法により製剤化す
る。
【００７０】外用剤を製造する際の方法は限定されず、
常法により製造することができる。すなわち製剤化にあ
たり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、
化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能
である。
【００７１】使用する基剤原料として具体的には、例え
ば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級ア
ルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン
脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分
子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、さら
に必要に応じ、pH調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐
防黴剤、着色料、香料などを添加することができるが、
本発明にかかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されな
い。また必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流
促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、ア
ミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することも
できる。なお上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製
造にあたり設定される濃度になる量である。
【００７２】本発明におけるN,N-置換環状アミン誘導体
またはその薬理学的に許容される塩の臨床投与量は、症
状、重症度、年齢、合併症などによって異なり限定され
ず、また塩の種類・投与経路などによっても異なるが、
通常成人１日あたり0.01mg〜1000mgであり、好ましくは
0.1mg〜500mgであり、さらに好ましくは0.5mg〜100mgで
あり、これを経口、静脈内、坐剤としてまたは経皮投与
する。
【００７３】
【発明の効果】次に、本発明化合物が有する、優れた薬
理作用を発明の効果として掲げる。なおNタイプあるい
はP/Qタイプカルシウムチャンネル阻害作用を有する化
合物が、神経細胞死抑制剤もしくは脳神経細胞保護剤、
神経疾患治療・改善剤、脳血管障害急性期、頭部外傷、
脳神経細胞死、アルツハイマー症、脳循環代謝障害、脳
機能障害または疼痛の治療・改善剤、抗けいれん剤、精
神分裂病治療・改善剤、片頭痛、てんかん、躁鬱病、神
経変性疾患(パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮
性側索硬化症、ハンチントン病)、脳虚血、てんかん、頭
部外傷、AIDS痴呆複合症、浮腫、不安障害あるいは糖尿
病性ニューロパチー等の予防・治療・改善剤となり得る
ことは、例えば以下の刊行物に記載されている。
【００７４】(1) 脳血管障害急性期： Annj.Rev.Physio
l.,52,543-559,1990. (2) 頭部外傷： SCRIP,No2203,24,1997. (3) 虚血−脳神経細胞死： Advances in Phamacology,2
2,271-297,1991. (4) アルツハイマー病： Trends in Neuroscience,16,4
09,1993. (5) 脳循環代謝障害： 日薬理誌,85,323-328,1985. (6) 脳機能障害： Acta Neurol.Scand.,78:2,14-200,19
98. (7) 鎮痛： Drug of the Future,23(2),152-160,1998. (8) 脳虚血、片頭痛、てんかん、躁鬱病： Casopis Lekau
Ceskych.,130(22-23),625-630,1991. (9) 神経変性疾患(パーキンソン病、アルツハイマー病、
筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病)、脳虚血、てんか
ん、頭部外傷、AIDS痴呆複合症： Revista de Neurologi
a.,24(134),1199-1209,1996.
【００７５】さらに、NタイプあるいはP/Qタイプカルシ
ウムチャンネル阻害作用を有する化合物が、浮腫、不安
障害、精神分裂病、糖尿病性ニューロパチーまたは片頭
痛の予防・治療・改善剤となり得ることは、例えば以下
の刊行物に記載されている。 (10) 浮腫： Brain Research,776,140-145,1997. (11) 不安障害、精神分裂病： 循環制御,14(2),139-14
5,1993. (12) 糖尿病性ニューロパチー： 神経内科,50,423-428,
1999. (13) 片頭痛： Neurology,50(4),1105-1110,1998.
【００７６】薬理実験例１ 蛍光色素(fura2)を用いた
電位依存性カルシウムチャネル活性測定 (1) モデルと疾患の関係 現在、脳梗塞(虚血による神経細胞死)のメカニズムとし
て最も重要視されているのが「グルタミン酸―Ca仮説」
である。すなわち、脳血流量が低下すると嫌気性解糖が
行われ脳組織のATPが枯渇する。このエネルギー枯渇に
より細胞内外のイオン濃度勾配が保たれなくなり、脱分
極が発生する。プレシナプスにおいては、脱分極により
電位依存性カルシウムチャネルが活性化しグルタミン酸
の過剰放出を誘発する。ポストシナプスにおいては、脱
分極により電位依存性カルシウムチャネルが活性化し細
胞内 Ca2+濃度を上昇させるとともに、過剰に放出され
たグルタミン酸がグルタミン酸受容体を刺激して細胞内
Ca2+濃度を上昇させる。これらの結果、カルパイン、
ホスホリパーゼなど Ca2+濃度に依存する種々の酵素が
活性化され、神経細胞死を誘導する。本実験系は、これ
らのフローチャートの内、プレシナプスにおける Ca2+
流入を評価できる。
【００７７】(2) 大脳皮質シナプトソームの調製 Neuropharmacology,32(11),1195-1202,1993.に従い、下
記の方法により大脳皮質シナプトソームを調製した。ラ
ット断頭脳から大脳皮質を取り出し、ハサミで粗く破砕
した。ホモジナイザーに入れ、0.3Mサッカロース中でホ
モジナイズ後、4℃にて遠心(1,500g×10min.)した。 得
られた上清をさらに4℃にて遠心(10,000g×20min.)し
た。得られた沈降物に0.3Mサッカロースを加え懸濁し
た。懸濁液を0.8Mサッカロースに重層し、遠心(10,000g
×30min.)した。得られた沈降物を溶液A(118mM-NaCl,4.
6mM-KCl,1mM-CaCl2,1mM-MgCl2,1.2mM-Na2HPO4,10mM-D-g
lucose,20mM-HEPES-NaOH pH7.4,0.1%-BSA)に懸濁し、大
脳皮質シナプトソームとした。
【００７８】(3) カルシウムチャネル阻害作用 溶液Aに4mM-fura2/AM(同仁)を懸濁し負荷用溶液とし
た。上記に示す方法で調製したシナプトソーム溶液に等
量の負荷用溶液を加え室温で40分間インキュベーション
した。インキュベーション終了後、遠心により負荷用溶
液を除き、さらに溶液Ａで２回洗浄した。これに本発明
化合物を含んだ溶液Aを加え10分間室温でインキュベー
ションした。これに1/10volumeの溶液B(122.6mM-KCl,1m
M-CaCl2,1mM-MgCl2,1.2mM-Na2HPO4,10mM-D-glucose,20m
M-HEPES-NaOH pH7.4,0.1%-BSA)を添加することによりカ
ルシウムチャネルを刺激した。ARUGUS-FDSS(浜松ホトニ
クス社)で340nmと380nmの2波長による比測定により細胞
内カルシウムイオン濃度を測定し、各試験化合物のIC50
値を求めた。なお比較対照化合物として、塩酸ベラパミ
ル(verapamil hydrochloride)を用いた。
【００７９】 (4) 結果 ----------------------- 実施例 IC50(μM) ----------------------- １ 5.9 ２ 4 ３ 4.8 ４ 5.7 ５ 7.7 ６ 2.7 ７ 8.9 ８ 4.2 ９ 3.5 10 3.2 11 4.8 12 8.1 14 8.7 15 9.8 16 4.8 17 ＞16 19 6 20 5.5 22 5.4 23 4.3 24 3.9 25 9.7 27 4.6 28 7.2 29 4 30 2.9 31 9.3 32 6.2 33 3.4 34 3.8 35 5.2 36 3.4 37 2.7 38 4 39 9.6 40 10 43 13 45 4.6 46 16 47 13 48 8.4 49 4.8 51 7.5 52 3.8 56 16 59 12 60 10 61 11 62 8.8 63 7.4 65 ＞16 66 8.2 67 10 68 8.7 69 9.2 70 3.8 71 ＞16 74 3.7 75 4.5 76 5.8 77 7.5 78 15 79 3.3 80 3.8 対照 ＞16 ----------------------- 対照； verapamil hydrochloride
【００８０】 ----------------------- 実施例 IC50(μM) ----------------------- 81 ＞16 82 5.0 83 13 84 6.0 85 16 86 4.3 87 ＞16 88 4.9 89 2.7 90 2.6 91 2.1 92 1.8 93 2.4 94 6.1 95 11 96 5.4 97 3.9 98 ＞16 99 ＞16 100 ＞16 101 9.2 102 2.7 103 2.5 104 2.2 105 ＞16 106 7.0 107 4.1 108 3.3 109 3.3 110 3.5 111 ＞16 112 ＞16 113 4.5 114 6.8 115 5.8 116 5.5 117 3.2 118 6.4 119 7.7 120 4.1 121 6.8 122 12 -----------------------
【００８１】薬理試験例２ グルタミン酸遊離阻害活性 (1) モデルと疾患の関係 本実験系は、「グルタミン酸-Ca仮説」のフローチャー
トの内、プレシナプスにおける グルタミン酸放出を評
価できる実験系と考えられる。
【００８２】(2) ラット大脳皮質スライスの調製 SD系雄性ラット(8週齢)より大脳皮質を単離し、スライ
スチョッパーで300mm×300mmのスライスを調製した。調
製したスライスを溶液Ｃ(120mM-NaCl,4mM-KCl,10mM-MgS
O4,16mM-NaHCO3,10mM-glucose,1mM-NaH2PO4,10mM-HEPES
-NaOH pH7.4)中で95%-O2/5%-CO2下37℃で30分間インキ
ュベーションした。その後、溶液Ｃを交換してさらに30
分間インキュベーションした。
【００８３】(3) 高濃度KCl 刺激によるグルタミン酸の
遊離 細胞培養用の24穴プレートを用いたmultiwell法(Brain
Res.,402,255-263,1987.)により大脳皮質スライスをイ
ンキュベーションし、50mM-KClによりグルタミン酸遊離
を誘発した。溶液D(120mM-NaCl,4mM-KCl,1.2mM-CaCl2,1
mM-MgSO4,16mM-NaHCO3,10mM-glucose,1mM-NaH2PO4,10mM
-HEPES-NaOH pH7.4)は95%-O2/5%-CO2を通気し、37℃に
保温し実験に用いた。50mM-KCl溶液はNa＋およびK＋の
総量を同一にして調製した。底にメッシュを付けた上側
のカップに1-2mg蛋白量に相当するスライスを入れ、下
側の wellには溶液Ｃまたは50mM-KCl溶液1.3mlを入れ、
上側のカップを新しいwellに移動した。被験化合物は反
応前20分および反応中5分に溶液Dまたは50mM-KCl溶液に
添加した。
【００８４】(4) グルタミン酸の定量 グルタミン酸は蛍光検出器(Ex.330nm,Em.450nm)を用い
てHPLCで定量した。溶出溶媒は、アミノ酸自動分析用ク
エン酸ナトリウム緩衝液(和光純薬)150mlを蒸留水で10
倍希釈し、MgCl2を終濃度50mMになるように加え、さら
にアセトニトリルで2倍希釈したものを用いた。流速は
2.0ml/min.とした。カラムはAsahipak(ES-502N、昭和電
工)を使用した。グルタミン酸の誘導化は、サンプル50m
lに誘導化剤50ml(O-フタルアルデヒド10mg/MeOH500ml、
b-メルカプトプロピオン酸10ml、0.15M-ホウ酸ナトリウ
ム緩衝液 pH9.5,100ml)を加え撹拌して行った(Neurosci
ence Lett.,96,202-206,1989.)。
【００８５】 (5) 結果 -------------------- 実施例 IC50(μM) -------------------- １ 3.5 ９ 2.4 10 2 11 3.8 20 1.9 22 4.1 23 2.5 24 2.4 36 4.2 52 2.9 75 2.9 76 3.9 79 5.9 --------------------
【００８６】続いて本発明化合物の in vivo における
効果を示すため、ラット中大脳動脈閉塞モデルにおける
梗塞巣縮小作用、およびマウスを用いたホルマリン試験
における鎮痛作用について掲げる。
【００８７】薬理実験例3 ラット中大脳動脈閉塞モデ
ルにおける梗塞巣縮小効果(I) (1) 背景 細胞内のカルシウムイオンは、様々な細胞機能の発現に
おいて重要な役割を果たしている。しかし、細胞内のカ
ルシウムイオン濃度が過度に上昇すると、細胞障害が誘
発される[文献 1,2、以下同]。例えば、脳虚血の際に生
じる興奮性アミノ酸により誘発される神経細胞障害は、
細胞内のカルシウムイオン濃度の過度な上昇を引き起こ
す[3,4]。局所脳虚血の際に、上昇した興奮性アミノ酸
により膜電位の維持機構が破綻し[3]、膜の脱分極が誘
発され[5]、電位依存性カルシウムチャネルを介した細
胞内へのカルシウムイオンの流入が増加する[6,7]。以
上のことより、神経細胞死が興奮性アミノ酸による興奮
毒性に基づくという仮説と細胞内のカルシウムイオン濃
度の上昇に基づくという仮説は関連すること、また電位
依存性カルシウムチャネルの活性化が神経細胞死の誘発
に寄与することが示唆される[8]。
【００８８】電気生理学的および薬理学的研究から、神
経細胞に存在する電位依存性カルシウムチャネルは6種
類のサブタイプ(T, L, N, P, Q, Rタイプ)に分類されて
いる[9]。これらの内、ラット大脳皮質シナプトソーム
からのグルタミン酸の遊離においては、N, P, Qタイプ
が重要な役割を演じている[10,11]。そこでラット中大
脳動脈閉塞モデルにおいて、本発明化合物代表例が有す
る、局所脳虚血後に誘発される神経細胞障害に対する保
護効果を評価した。
【００８９】(2) 実験方法 2-1) 検体の調製 本発明化合物の代表例として実施例1の化合物を選び、
これを5.28%マンニトールに溶解し、5, 10mg/kg/hの用
量となるように用時調製した。検体の濃度は動物の平均
体重を基に、以下の例のように算出した。なお、平均体
重は実験に使用する予定の全ての動物の体重を測定し算
出した。 例）10mg/kg/hの場合 検体濃度＝10mg×平均体重(kg)／1時間当たりの投与容
量(0.616ml)
【００９０】2-2) ナイロン栓子の作製 中大脳動脈の閉塞には4-0モノフィラメントのナイロン
糸(Ethicon, Inc., Somerville, NJ, USA)から作製した
栓子を用いた。ナイロン栓子は予め先端を炎で丸め、25
mmの長さに断片化し、先端から17mmの位置に油性フエル
トペンにて目印を付けたものを用いた。
【００９１】2-3) 静脈内投与用カテーテルの植え込み 静脈内投与用カテーテル(アトム静脈カテーテル3Fr、ア
トムメディカル(株)、東京)の植え込みは70%笑気-2%ハ
ロセン麻酔下で行った。生理食塩液を満たしたカテーテ
ルを左足の大腿静脈から挿入した。
【００９２】2-4) 中大脳動脈の閉塞 中大脳動脈の閉塞はLongaらの方法[12]に準じて行っ
た。手術はカテーテルを植え込んだ直後から70%笑気-2%
ハロセン麻酔下で行った。手術用実体顕微鏡下にラット
を仰向けに寝かせ頚部を切開し、右側の総頚動脈が外頚
動脈と内頚動脈に分岐する部分を確認した。外頚動脈を
末梢側で切断し、切断した外頚動脈の末端から内頚動脈
内へナイロン栓子を挿入した。栓子の先端から17mmの位
置が外頚動脈と内頚動脈の分岐点と重なる位置まで栓子
を挿入し固定した。血流を再開するために、中大脳動脈
閉塞から2時間後にナイロン栓子を引き戻した。
【００９３】2-5) 虚血症状を呈する動物の選別 中大脳動脈閉塞から30分後に尾をつかんでラットを持ち
上げ、前肢の片麻痺(梗塞を負荷した反対側の前肢の麻
痺)が明確に発現する個体を中大脳動脈が閉塞し虚血状
態を作製し得た例として実験に供した。
【００９４】2-6) 媒体および検体の投与 中大脳動脈閉塞から30分後に片麻痺が発現したラットを
体温コントロール装置のケージ内に入れ、直腸内に体温
モニター用のプローブを固定した。次に、媒体あるいは
検体の入ったシリンジを静脈内投与用カテーテルに装着
し、1時間にインフュージョンする用量の半量(0.31ml)
を1分間で静脈内投与した。その後、インフュージョン
用シリンジポンプ(Razel Scientific Instruments, In
c., Stamford, CT, USA)を用いて0.616ml/hの速度で持
続的に6時間投与した。投与中および投与終了後2時間
は、体温コントロールシステム下で直腸温を37.0℃から
38.5℃の範囲内にコントロールした。体温コントロール
終了後、動物を飼育用ケージに戻し、飼育室で1日飼育
した。
【００９５】2-7) 梗塞巣サイズの測定 脳スライスのTTC染色 中大脳動脈閉塞から24時間後にラットを断頭して脳を取
り出し、氷冷した生理食塩液中で付着した血液を洗浄し
た。嗅球を除去した脳を用い、先端から2mm間隔でスラ
イスし(合計6スライス)、脳の後方の面が上になるよう
に2%TTC溶液中に浸した。TTCは生理食塩液に用時溶解し
た。TTC溶液中にて室温で1時間以上放置後、梗塞巣の面
積測定に用いた。
【００９６】梗塞巣体積の算出 各スライスの上面(脳の後方の面)を梗塞巣面積の算出に
用いた。脳スライスは画像取込装置(CCDカラーカメラ、
三啓、東京)を用いて、画像をコンピュータ(PM7500/10
0, Apple Japan, 東京)に取り込んだ。画像中の大脳皮
質の梗塞巣の面積は、画像解析ソフト(NIH image ver.
1.60, National Institutes of Health, USA)を用いて
測定した。1個体の梗塞巣の体積は、測定した各スライ
スの梗塞巣の面積(mm2)にスライスの厚みである2(mm)を
乗じて、6スライスの総和(mm3)として算出した。
【００９７】2-8) データ解析 大脳皮質の梗塞巣の体積(mm3)は平均値±標準誤差で表
示した。媒体対照群と各検体群間の統計学的有意性につ
いては、Dunnettの多重比較検定により解析し、有意水
準は両側5%とした。用量反応性については回帰分析によ
り解析し、有意水準は片側5%とした。
【００９８】(3) 結果 ナイロン栓子により中大脳動脈を2時間閉塞後、ナイロ
ン栓子を除去することにより血流を再開し、中大脳動脈
閉塞から24時間後に梗塞巣の体積を測定した結果を下表
および図１に示す。（*; p＞0.05, **; p＞0.01）
【００９９】中大脳動脈閉塞から24時間後の大脳皮質に
おける梗塞巣体積(mm3)
【０１００】コントロール群の大脳皮質の梗塞巣の体積
は、224.1±14.4mm3であった。中大脳動脈閉塞から30分
間後から本発明化合物を5, 10mg/kg/hの用量で静脈内投
与することにより、大脳皮質の梗塞巣の体積はそれぞれ
28%(162.2±16.3mm3; p＞0.05), 40%(135.5±26.2mm3;
p＞0.01)縮小した。回帰分析の結果、本発明化合物によ
る梗塞巣縮小作用には、用量依存性が認められた。
【０１０１】(4) まとめ 前記のように本発明化合物は高濃度KClにより誘発され
るラット大脳皮質シナプトソームへのカルシウムイオン
流入を阻害し、ラット大脳皮質スライスからのグルタミ
ン酸遊離を阻害する。さらに本実験において本発明化合
物は、本発明化合物は局所脳虚血による神経細胞障害に
対し保護作用を有し、虚血発生から30分後の投与で有意
な梗塞巣縮小効果を示したことから、ヒトの脳卒中にお
いても後投与での有効性が明らかになった。
【０１０２】これらの結果は、Nタイプカルシウムチャ
ネル阻害ペプチドであるSNX-111[CAS登録No.: 107452-8
9-1]がラット局所脳虚血モデルにおいて、大脳皮質から
のグルタミン酸遊離およびその後の神経細胞障害を保護
したという報告[13,14]、P/Qタイプチャネル阻害ペプチ
ドであるω-agatoxin IVAがラット局所脳虚血モデルに
おいて、神経細胞保護作用を示したという報告によって
も支持されている[15]。
【０１０３】(5) 参考文献 [1] Schanne, F.A.X., Kane, A.B., Young, E.E., Farb
er, J.L. Calcium dependence of toxic cell death: a
final common pathway. Science 206: 700-702(1979). [2] Kristian, T., Siesjo, B.K. Calcium in ischemic
cell death. Stroke 29: 705-718 (1998). [3] Graham, S.H., Shiraisi, K., Panter, S.S., Simo
n, R.P., Faden, A.I. Changes in extracellular amin
o acid neurotransmitters produced by focal cerebra
l ischemia. Neurosci. Lett. 110: 124-130 (1990). [4] Rothman, S.M., Olney, J.W. Glutamate and the p
athophysiology of hypoxic-ischemic brain damage. A
nn. Neurol. 19: 105-111(1986). [5] Siesjo, B.K., Bengtsson, F. Calcium influxes,
calcium antagonists, and calcium-related pathology
in brain ischemia, hypoglycemia, and spreading de
pression: A unifying hypothesis. J. Cereb. Blood F
low Metab. 9: 127-140 (1989). [6] Mayer, M.L., Miller, R.J. Excitatory amino aci
d receptors, second messengers and regulation of i
ntracellular Ca2+ in mammalian neurons. Trends Pha
rmacol. Sci. 11: 254-260 (1990). [7] Osuga, H., Hakim, A.M. Relationship between ex
tracellular glutamateconcentration and voltage-sen
sitive calcium channel function in focal cerebral
ischemia in the rat. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1
6: 629-636 (1996). [8] Choi, D.W. Calcium-mediated neurotoxicity: Rel
ationship to specificchannel types and role in isc
hemic damage. Trends Neurosci. 11: 465-469(1988). [9] Randall, A.D., Tsien, R.W. Pharmacological des
section of multiple types of Ca2+ channel currents
in rat cerebellar granule neurons. J. Neurosci. 1
5: 2995-3012 (1995). [10] Turner, T.J., Dunlap, K. Pharmacological char
acterization of presynaptic calcium channels using
subsecond biochemical measurements of synaptosoma
l neurosecretion. Neuropharmacology 34: 1469-1478
(1995). [11] Maubecin, V.A., Sanchez, V.N., Rosato Siri,
M.D., Cherksey, B.D., Sugimori, K., Llinas, R., Uc
hitel, O.D. Pharmacological characterizationof the
voltage-dependent Ca2+ channels present in synapt
osomes from ratand chicken central nervous system.
J. Neurochem. 64: 2544-2551 (1995). [12] Longa, E.Z., Weinstein, P.R., Carlson, S., Cu
mmins, R. Reversible middle cerebral artery occlus
ion without craniectomy in rats. Stroke 20:84-91
(1989). [13] Bowersox, S.S., Singh, T., Luther, R.R. Selec
tive blockade of N-type voltage-sensitive calcium
channels protects against brain injury aftertransi
ent focal ischemia in rats, Brain Res. 747: 343-34
7 (1997). [14] Takizawa, S., Matsushima, K., Fujita, H., Nan
ri, K., Ogawa, S., Shinohara, Y. A selective N-typ
e calcium channel antagonist reduces extracellular
glutamate release and infarct volume in focal cer
ebral ischemia.J. Cereb. Blood flow Metab. 15: 611
-618 (1995). [15] Asakura, K., Matsuo, Y., Kanemasa, T., Ninomi
ya, M. P/Q-type Ca2+ channel blocker ω-agatoxin I
VA protect against brain injury after focalischemi
a in rats. Brain Res. 7760: 140-145 (1997).
【０１０４】薬理実験例4 ラット中大脳動脈閉塞モデ
ルにおける梗塞巣縮小効果(II) 上記薬理実験例3と同様にして、本発明化合物の代表例
(実施例1の化合物)と、特表平8-508037号公報(WO94/254
69, US-5750525-A)に開示された、AMPA受容体に対し親
和性を有し無酸素症および低カルシウム血症の際の虚血
後の細胞壊死に有効な化合物とを比較した。以下に、実
験方法において異なる点のみ記す。
【０１０５】(2) 実験方法 2-1) 検体の調製 a) 本発明化合物の代表例(実施例1の化合物) 本発明化合物を生理食塩液に溶解し、10,20mg/kg/hの用
量となるように用時調製した。 b) 対照化合物 (特表平8-508037号公報、実施例6) 化学名； {[3,4-dihydro-7-(4-morpholinyl)-2,3-dioxo
-6-(trifluoromethyl)-1(2H)-quinoxalinyl]methyl}Pho
sphonic acid [CAS登録番号: 161605-73-8] 一般名； MPQX, ZK200775 対照化合物を生理食塩液に溶解し、3mg/kg/hの用量とな
るように用時調製した。
【０１０６】2-4) 中大脳動脈の閉塞 中大脳動脈の閉塞は前記方法に従って行った。ただし、
ナイロン栓子を引き抜かず、中大脳動脈を永久に閉塞し
た。
【０１０７】2-6) 媒体および検体の投与 a) 本発明化合物 中大脳動脈閉塞から2時間後に媒体あるいは検体(10,20m
g/kg/h)の入ったシリンジを静脈内投与用カテーテルに
装着し、1時間にインフュージョンする用量の半量(0.31
ml)を1分間で静脈内投与した。その後、インフュージョ
ン用シリンジポンプを用いて0.616ml/hの速度で持続的
に6時間投与した。投与中および投与終了後2時間は、体
温コントロールシステム下で直腸温を37.0℃から38.5℃
の範囲内にコントロールした。体温コントロール終了
後、動物を飼育用ケージに戻し、飼育室で1日飼育し
た。
【０１０８】b) 対照化合物 中大脳動脈閉塞から2時間後に媒体あるいは検体(3mg/kg
/h)の入ったシリンジを静脈内投与用カテーテルに装着
し、インフュージョン用シリンジポンプを用いて0.616m
l/hの速度で持続的に6時間投与した。投与中および投与
終了後2時間は、体温コントロールシステム下で直腸温
を37.0℃から38.5℃の範囲内にコントロールした。体温
コントロール終了後、動物を飼育用ケージに戻し、飼育
室で1日飼育した。
【０１０９】(3) 結果 ナイロン栓子により中大脳動脈を永久閉塞し、閉塞から
24時間後に梗塞巣の体積を測定した。
【０１１０】a) 本発明化合物 コントロール群の大脳皮質の梗塞巣の体積は、307.2±1
3.3mm3(n=7)であった。中大脳動脈閉塞の2時間後から本
発明化合物を10,20mg/kg/hの用量で静脈内投与した結
果、大脳皮質の梗塞巣体積はそれぞれ260.7±13.1mm3(n
=8)、215.4±21.3mm3(n=7)と用量依存的に縮小し、20mg
/kg/h投与群の梗塞巣体積はコントロール群のそれに比
べ、統計学的に有意に小さかった(p＞0.01)。本発明化
合物の10,20mg/kg/hの用量における梗塞巣の縮小率は、
それぞれ15%,30%であった。結果を下表および図２に示
す。
【０１１１】中大脳動脈閉塞から24時間後の大脳皮質に
おける梗塞巣体積(mm3)
【０１１２】b) 対照化合物 コントロール群の大脳皮質の梗塞巣の体積は、294.9±1
2.6mm3(n=9)であった。中大脳動脈閉塞から2時間後から
対照化合物を3mg/kg/hの用量で静脈内投与したが、大脳
皮質の梗塞巣体積は284.9±10.9mm3(n=11)となり、コン
トロール群と比べ差はなかった。結果を下表および図３
に示す。
【０１１３】中大脳動脈閉塞から24時間後の大脳皮質に
おける梗塞巣体積(mm3)
【０１１４】上記実験結果から、本発明化合物は対照化
合物に対し優れた効果を有することが明らかである。
【０１１５】薬理実験例5 マウスを用いたホルマリン
試験における鎮痛効果(I) (1) 背景 神経特異的カルシウムチャネルの一つであるN-typeカル
シウムチャネルは、低分子ペプチドのSNX-111によって
選択的に阻害される。また、鎮痛検定の一つであるホル
マリン試験において、SNX-111は脊髄内投与により鎮痛
作用を示すことが報告されている[1,2]。そこで本発明
化合物の代表例(実施例1)を静脈内投与したときの鎮痛
作用を、マウスを用いたホルマリン試験[3]で検討し
た。
【０１１６】(2) 方法 2-1) 実験動物 実験には日本エスエルシー株式会社より購入したddyマ
ウス(雄、4週齢)を使用した。マウスは4日間の予備飼育
(飼育条件、室温23±1℃、湿度55±5%、12時間毎の明暗
サイクル)を行った。床敷き(ホワイトフレーク、チャー
ルスリバー株式会社、東京)を敷いたマウス20匹用ポリ
カーボネイト製ケージに約20匹のグループで収容し、飼
育した。実験を行う当日の朝に、実験室(室温23℃、湿
度35%)へ移動した。飼料としてMF(オリエンタル酵母工
業、東京)を自由摂取させた。また、水は水道水を自由
摂取させた。
【０１１７】2-2) 被験化合物 本発明化合物の代表例として、実施例1の化合物を被験
化合物に使用した。
【０１１８】2-3) 検体の調整 被験化合物を20.4mg秤量し、2mg/ml(20mg/kg)になるよ
う5.28%マンニトールを10.2ml加えて溶解した。次に、2
mg/mlの溶液を3.8mlとり、5.28%マンニトール3.8mlを加
えて1mg/ml(10mg/kg)の溶液を調製した。最後に、1mg/m
lの溶液を2.5mlとり、5.28%マンニトール2.5mlを加えて
0.5mg/ml(5mg/kg)の溶液を調製した。なお被験化合物は
実験当日に秤量し調製した。
【０１１９】2-4) 試薬の調製 市販の35.0〜38.0%ホルムアルデヒド液を30μl取り、生
理食塩水970μlに加えた。これを3%ホルマリンとした。
なお、ホルマリンは37%ホルムアルデヒド液であり、使
用したホルムアルデヒド液の純度は35.0〜38.0%と表示
されているから、今回調製して使用する3%ホルマリン
は、正確には2.84〜3.08%ホルマリンになる。
【０１２０】2-5) 群分け、例数、投与量 本試験の処置群はControl群、被験化合物5mg/kg投与
群、同10mg/kg投与群、同20mg/kg投与群の計4群とし、1
群5例で実施した。Control群は5.28%マンニトールを体
重10gあたり0.1ml投与した。被験化合物は、5mg/kg群、
10mg/kg群、20mg/kg群のそれぞれに対して各濃度(0.5mg
/ml、1mg/ml、2mg/ml)を体重10gあたり0.1ml投与した。
【０１２１】2-6) 試験方法 本発明化合物投与各群あるいはコントロール群として5.
28%マンニトールを尾静脈から投与し、透明なプラスチ
ック製の観察ケージに入れた。その5分後にマウス左後
肢の足底へ3%ホルマリン20μlを皮下投与した。ホルマ
リンを投与してからマウスが左後肢を舐める(licking)
行動の持続時間を5分間測定し、痛みの指標とした。持
続時間は秒数で示した。
【０１２２】2-7) 統計検定法 有意差検定はパラメトリック１元配置分散分析を行った
後、Dunnet型多重比較をした［*: 0.01(p＞0.05, **: p
＞0.01, vs. Control群］。検定にはSAS 6.12[(株)SAS
インスティチュートジャパン、東京]を組み込んだ統計
解析支援システムを使用した。
【０１２３】(3) 結果 本発明化合物のホルマリン試験における効果を、左後肢
を舐める秒数(lickingtime)の平均値および標準誤差で
以下に示した。（図４参照）
【０１２４】上記結果から明らかなように本発明化合物
5mg/kg, 10mg/kg, 20mg/kg投与群はいずれも、control
群に対して統計学的に有意差を持ってlicking時間を減
少した。神経特異的カルシウムチャネル阻害剤である本
発明化合物は、N-typeカルシウムチャネル阻害剤である
SNX-111と同様に、ホルマリン試験において鎮痛作用を
示したことから、疼痛の治療・改善剤として有用なこと
が明らかである。
【０１２５】(4) 参考文献 [1] Annika B. Malmberg, and Tony L. Yaksh (1994) V
oltage-Sensitive Calcium Channels in Spinal Nocice
ptive Processing: Blockade of N- and P- TypeChanne
ls Inhibits Formalin-Induced Nociception. The Jour
nal of Neuroscience 14(8): 4882-4890. [2] S. Scott Bowersox, Theresa Gadbois, Tejinder S
ingh, Mark Pettus, Yong-Xiang Wang and Robert R. L
uther (1996) Selective N-type Neuronal Voltage-Sen
sitive Calcium Channel Blocker, SNX-111, Produces
Spinal Antinociception in Rat Models of Acute, Per
sistent and Neuropathic Pain. The Journal of pharm
acology and Experimental Therapeutics 279(3): 1243
-1249. [3] Hunskaar S, Fasmer OB and Hole K (1985) Formal
in test in mice, a useful technique for evaluating
mild analgesics. Journal of Neuroscience Methods
14(1): 69-76.
【０１２６】薬理実験例6 マウスを用いたホルマリン
試験における鎮痛効果(II) 上記薬理実験例5と同様にして、本発明化合物の代表例
(実施例1の化合物)と、モルヒネおよびインドメタシン
とを比較した。以下に、実験方法において異なる点のみ
記す。
【０１２７】(2) 実験方法 2-1) 検体の調製 a) 本発明化合物の代表例(実施例1の化合物) 本発明化合物 20.4mgを秤量し、2mg/ml(20mg/kg)になる
よう5.28%マンニトールを10.2ml加えて溶解した。次
に、2mg/mlの溶液を3.8mlとり、5.28%マンニトール3.8m
lを加えて1mg/ml(10mg/kg)の溶液を調製した。最後に、
1mg/mlの溶液を2.5mlとり、5.28%マンニトール2.5mlを
加えて0.5mg/ml(5mg/kg)の溶液を調製した。被験化合物
は実験当日に秤量し調製した。
【０１２８】b) 対照化合物 b-1) モルヒネ 試薬として購入したモルヒネ17.0mgを秤量し、3mg/ml(3
0mg/kg)になるよう生理食塩水を5.67ml加えて溶解し
た。次に、3mg/mlの溶液を1.3mlとり、生理食塩水2.6ml
を加えて1mg/ml(10mg/kg)の溶液を調製した。最後に、1
mg/mlの溶液を0.9mlとり、生理食塩水2.1mlを加えて0.3
mg/ml(3mg/kg)の溶液を調製した。被験化合物は実験当
日に秤量し調製した。
【０１２９】b-2) インドメタシン 試薬として購入したインドメタシン12.9mgを秤量し、1m
g/ml(10mg/kg)になるよう0.5%メチルセルロース(MC)を1
2.9ml加えて懸濁した。次に、1mg/mlの懸濁溶液を0.96m
lとり、0.5%MC 2.24mlを加えて0.3mg/ml(3mg/kg)の懸濁
溶液を調製した。最後に、0.3mg/mlの懸濁溶液を0.8ml
とり、0.5%MC 1.6mlを加えて0.1mg/ml(1mg/kg)の懸濁溶
液を調製した。被験化合物は実験当日に秤量し調製し
た。
【０１３０】2-5) 群分け、例数、投与量 a) 本発明化合物 本発明化合物の処置群はControl群、本発明化合物 5mg/
kg投与群、本発明化合物 10mg/kg投与群、本発明化合物
20mg/kg投与群の計4群とし、1群5例で実施した。Contr
ol群は5.28%マンニトールを体重10gあたり0.1ml尾静脈
内投与した。本発明化合物は、5mg/kg群、10mg/kg群、2
0mg/kg群のそれぞれに対し、本発明化合物各濃度(0.5mg
/ml、1mg/ml、2mg/ml)を体重10gあたり0.1ml尾静脈内投
与した。
【０１３１】b-1) モルヒネ モルヒネの処置群はControl群、モルヒネ 3mg/kg投与
群、モルヒネ 10mg/kg投与群、モルヒネ 30mg/kg投与群
の計4群とし、1群5例で実施した。Control群は生理食塩
水を体重10gあたり0.1ml経口投与した。モルヒネは、3m
g/kg群、10mg/kg群、30mg/kg群のそれぞれに対し、モル
ヒネ各濃度(0.3mg/ml、1mg/ml、3mg/ml)を体重10gあた
り0.1ml経口投与した。
【０１３２】b-2) インドメタシン インドメタシンの処置群はControl群、インドメタシン
1mg/kg投与群、インドメタシン 3mg/kg投与群、インド
メタシン 10mg/kg投与群の計4群とし、1群5例で実施し
た。Control群は0.5%MCを体重10gあたり0.1ml経口投与
した。インドメタシン、1mg/kg群、3mg/kg群、10mg/kg
群のそれぞれに対し、インドメタシン各濃度(0.1mg/m
l、0.3mg/ml、1mg/ml)を体重10gあたり0.1ml経口投与し
た。
【０１３３】2-6) 試験方法 a) 本発明化合物 本発明化合物各群あるいはコントロール群として5.28%
マンニトールを尾静脈から投与し、透明なプラスチック
製の観察ケージに入れた。その5分後にマウス左後肢の
足底へ3%ホルマリン20μlを皮下投与した。ホルマリン
を投与してからマウスが左後肢を舐める(licking)行動
の持続時間を5分間測定し、痛みの指標とした。持続時
間は秒数で示した。
【０１３４】b-1) モルヒネ モルヒネ各群あるいはコントロール群として生理食塩水
を経口投与し、透明なプラスチック製の観察ケージに入
れた。その30分後にマウス左後肢の足底へ3%ホルマリン
20μlを皮下投与した。以下、本発明化合物の試験方法
と同じ。
【０１３５】b-2) インドメタシン インドメタシン各群あるいはコントロール群として0.5%
MCを経口投与し、透明なプラスチック製の観察ケージに
入れた。その90分後にマウス左後肢の足底へ3%ホルマリ
ン20μlを皮下投与した。以下、本発明化合物の試験方
法と同じ。
【０１３６】(3) 結果 本発明化合物のホルマリン試験における効果を、左後肢
を舐める秒数(lickingtime)の平均値および標準誤差で
以下に示した。
【０１３７】a) 本発明化合物のホルマリン試験に対す
る作用（図５参照）
【０１３８】b-1) モルヒネのホルマリン試験に対する
作用（図６参照）
【０１３９】b-2) インドメタシンホルマリン試験に対
する作用（図７参照）
【０１４０】上記実験結果から、インドメタシンには効
果が認められず、一方本発明化合物はモルヒネと同様優
れた効果を有することが明らかである。
【０１４１】続いて、本発明における出発原料の製造例
を以下に具体的に掲げるが、2-(1-メチルエチル)-5-オ
キソ-2-フェニルペンタンニトリル等のアルデヒド誘導
体やピペラジン誘導体は、次の文献等に従って合成する
ことができる。 (1) Compt.Rend.,256,702(1963). (2) Compt.Rend.,256,2632(1963). (3) Collect.Czech.Chem.Commun.,57,1967(1992).
【０１４２】
【製造例】製造例１ 1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エ
チル]ピペラジンの合成
【０１４３】
【化１５】
【０１４４】1-ベンジルピペラジン(8.3g)と2-(4-フル
オロフェノキシ)エチルブロミド(10.3g)をアセトニトリ
ル(100ml)に溶解し、炭酸カリウム(6.51g)を加え、70-8
0℃にて一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、酢酸エチルを加え有機層を分配し、水、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキ
サン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状物(12.3g)を
得た。得られた無色油状物(12.3g)をメタノール(120ml)
に溶解し、10%-水酸化パラジウム／カーボンを加え、水
素雰囲気下一晩撹拌した。反応液を濾過後、減圧濃縮し
て、淡黄色油状の標題化合物(7.7g,73%)を得た。
【０１４５】遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.55(br,4H)、2.78(t,
J=6Hz,2H)、2.92(br-t,J=4.8Hz,4H)、4.07(t,J=6Hz,2H)、
6.81-6.88(m,2H)、6.93-7.00(m,2H).
【０１４６】製造例２ 1-(2-フェノキシエチル)ピペラ
ジンの合成
【０１４７】
【化１６】
【０１４８】ピペラジン(2.15g)と2-フェノキシエチル
ブロミド(1.00g)をテトラヒドロフラン(30ml)に溶解
し、40-60℃にて36時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し
て、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ジエチルエ
ーテルを加え、水層を分配した。水層に塩化メチレンを
加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧濃縮して、標題化合物(664mg,65%)を得
た。
【０１４９】遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.56(br,4H)、2.80(t,
J=6Hz,2H)、2.92(br-t,J=4.8Hz,4H)、4.12(t,J=6Hz,2H)、
6.88-6.98(m,3H)、7.26-7.32(m,2H).
【０１５０】製造例３ 1-[2-(4-フルオロフェノキシ)
プロピル]ピペラジンの合成
【０１５１】
【化１７】
【０１５２】1-ホルミルピペラジン(2.8g)と2-(4-フル
オロフェノキシ)プロピルクロリド(4.7g)をジメチルホ
ルムアミド(60ml)に溶解し、ヨウ化ナトリウム(3.2g)、
トリエチルアミン(4.4ml)を加え、50-70℃にて一晩撹拌
した。水、酢酸エチルを加え有機層を分配し、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。残渣を Cromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(酢酸エチル）で精製した。得られた黄色油状
物(12.3g)をメタノール(20ml)に溶解し、5N-水酸化ナト
リウム水溶液(10ml)を加え、還流条件下、一時間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮して、水、酢酸エチルを加え有機
層を分配後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を Cromatorex
NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／
メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物(2.
2g,38%)を得た。
【０１５３】遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.93(quintet,7.2Hz,
2H)、2.41(br,4H)、2.47(t,J=7.2Hz,2H)、2.87(br-t,J=5.0
Hz,4H)、3.94(t,J=7.2Hz,2H)、6.79-6.85(m,2H)、6.90-6.9
7(m,2H).
【０１５４】製造例４ 1-(4-フェノキシブチル)ピペラ
ジンの合成
【０１５５】
【化１８】
【０１５６】tert-ブチル-1-ピペラジン・カルボキシレ
ート(1.0g)と4-フェノキシブチルクロリド(991mg)をア
セトニトリル(50ml)に溶解し、トリエチルアミン(1.5m
l)とヨウ化ナトリウム(160mg)を加え、50-70℃にて一昼
夜撹拌した。濃縮後、水、酢酸エチルを加えて有機層を
分配し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を Cromatorex NHシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エ
チル系)で精製して、無色油状物(222mg)を得た。この無
色油状物(222mg)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、ト
リフルオロ酢酸(1ml)を加え、室温にて一晩撹拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ジクロロメタ
ンを加えて有機層を分配し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧濃縮して、淡黄色油状の標題化合物(190mg,1
5%)を得た。
【０１５７】遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.63-1.72(m,2H)、1.7
6-1.86(m,2H)、2.38-2.43(m,2H)、2.43-2.52(br,4H)、2.92
-2.98(m,4H)、3.96-4.00(m,2H)、6.87-6.96(m,3H)、7.25-
7.30(m,2H).
【０１５８】さらに製造例１〜４に従って、以下の化合
物を合成した。製造例５ 1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル ]ホモピ
ペラジン
【０１５９】
【化１９】
【０１６０】遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.70-1.82(m,3H)、2.7
8-2.88(m,4H)、2.90-3.00(m,6H)、4.03(t,J=6Hz)、6.81-6.
87(m,2H)、6.93-7.00(m,2H).
【０１６１】製造例６ 1-[2-(4-ニトロフェノキシ)エ
チル]ピペラジン
【０１６２】
【化２０】
【０１６３】遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.35(br-s,4H)、2.62
(t,J=5.8Hz,2H)、2.65-2.75(m,4H)、4.00(t,J=5.8Hz,2H)、
6.76(d,J=9.2Hz,2H)、7.95(d,J=9.2Hz,2H).
【０１６４】同様にして1-[4-(フェノキシ)ブチル]ピペ
ラジンも得た。
【０１６５】続いて本発明を具体的に説明するため、以
下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されない
ことは言うまでもない。
【０１６６】
【実施例】実施例１ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニ
ル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピ
ペラジンの合成
【０１６７】
【化２１】
【０１６８】2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-2-フェニル
ペンタンニトリル(100mg)、1-[2-(4-フルオロフェノキ
シ)エチル]ピペラジン(104mg)と酢酸(0.13ml)をジクロ
ロメタン(8.0ml)に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ
素ナトリウム(196mg)を加え、室温にて一晩撹拌した。
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ジクロロメタンを加え
有機層を分配し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧濃縮して得られた残渣を Cromatorex NHシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エ
チル系)で精製して、無色油状の標題化合物(168mg,86%)
を得た。この遊離体(168mg)のメタノール溶液に、室温
にて4N-塩酸酢酸エチル溶液を加えた。10分間撹拌した
後、溶媒を減圧留去し、標題化合物の塩酸塩(190mg)を
得た。
【０１６９】遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.05-1.17(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.60(m,1
H)、1.88(dt,J=4.4Hz,12.4Hz,1H)、2.06-2.19(m,2H)、2.24
-2.30(m,2H)、2.30-2.43(m,4H)、2.46-2.62(m,4H)、2.77
(t,J=5.8Hz,2H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.80-6.85(m,2H)、
6.91-6.99(m,2H)、7.25-7.32(m,1H)、7.32-7.40(m,4H).
【０１７０】塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.68(d,J=6.6Hz,3
H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.22-1.34(m,1H)、1.58-1.62(m,
1H)、2.06-2.30(m,3H)、3.00-3.25(m,2H)、3.30-3.80(m,10
H)、4.36(br-s,2H)、6.98-7.07(m,2H)、7.11-7.20(m,2H)、
7.32-7.40(m,1H)、7.40-7.50(m,4H). ESI-Mass； 424(MH+)
【０１７１】実施例２ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェ
ニル)ヘキシル]-4-[3-(4-フルオロフェノキシ)プロピ
ル]ピペラジンの合成
【０１７２】
【化２２】
【０１７３】実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチ
ル)-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(100mg)と1-
[3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]ピペラジン(111m
g)から、無色油状の標題化合物を得た(196mg,99%)。こ
の遊離体(194mg)を常法により処理して、標題化合物の
塩酸塩(196mg)を得た。
【０１７４】遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.05-1.19(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.84-2.00(m,3
H)、2.07-2.18(m,2H)、2.23-2.55(m,13H)、3.92-3.99(m,2
H)、6.79-6.85(m,2H)、6.91-6.99(m,2H)、7.25-7.32(m,1
H)、7.32-7.40(m,4H).
【０１７５】塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.6Hz,3
H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.22-1.34(m,1H)、1.56-1.72(m,
1H)、2.06-2.28(m,5H)、3.00-3.95(m,12H)、4.00-4.10(m,2
H)、6.92-7.01(m,2H)、7.10-7.18(m,2H)、7.33-7.42(m,1
H)、7.42-7.48(m,4H). ESI-Mass； 438(MH+)
【０１７６】実施例３ 1-[(4-シアノ-5-メチル -4-フェ
ニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]
ホモピペラジンの合成
【０１７７】
【化２３】
【０１７８】実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチ
ル)-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(100mg)と1-
[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ホモピペラジン(111
mg)から、無色油状の標題化合物を得た(166mg,82%)。こ
の遊離体(166mg)を常法により処理して、標題化合物の
塩酸塩(169mg)を得た。
【０１７９】遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.02-1.16(m,1H)、1.19(d,J=6.8Hz,3H)、1.46-1.57(m,1
H)、1.70-1.77(m,2H)、1.88(dt,J=4.4Hz,12.4Hz,1H)、2.06
-2.19(m,2H)、2.33-2.45(m,2H)、2.53-2.57(m,4H)、2.74-
2.81(m,4H)、2.92(t,J=6.2Hz,2H)、4.00(t,J=6.2Hz,2H)、
6.80-6.86(m,2H)、6.92-7.00(m,2H)、7.26-7.33(m,1H)、7.
33-7.40(m,4H).
【０１８０】塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.6Hz,3
H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.18-1.22(m,1H)、1.55-1.70(m,
1H)、2.06-2.28(m,5H)、3.00-3.20(m,2H)、3.20-3.70(m,8
H)、3.70-3.96(m,2H)、4.30-4.40(m,2H)、6.98-7.05(m,2
H)、7.11-7.20(m,2H)、7.33-7.40(m,1H)、7.40-7.50(m,4
H). ESI-Mass； 438(MH+)
【０１８１】実施例４ 1-[(3-シアノ-4-メチル -3-フェ
ニル)ペンチル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]
ホモピペラジンの合成
【０１８２】
【化２４】
【０１８３】実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチ
ル)-4-オキソ-2-フェニルブチロニトリル(70mg)と1-[2-
(4-フルオロフェニル)エチル]ホモピペラジン(83mg)か
ら、無色油状の標題化合物を得た(85mg,57%)。この遊離
体(85mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(8
8mg)を得た。
【０１８４】遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.70-1.77(m,2H)、1.99-2.15(m,3
H)、2.30-2.37(m,1H)、2.45-2.90(m,9H)、2.90(t,J=6.2Hz,
2H)、3.99(t,J=6.2Hz,2H)、6.80-6.86(m,2H)、6.93-7.00
(m,2H)、7.28-7.33(m,1H)、7.33-7.40(m,4H).
【０１８５】塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.68(d,J=6.6Hz,3
H)、1.13(d,J=6.6Hz,3H)、1.26(m,1H)、2.10-2.34(m,3H)、
2.51-2.25(m,2H)、3.00-3.45(m,6H)、3.45-3.67(m,3H)、3.
67-3.39(m,2H)、4.30-4.43(m,2H)、7.00-7.07(m,2H)、7.12
-7.20(m,2H)、7.36-7.44(m,1H)、7.44-7.51(m,4H). ESI-Mass； 424(MH+)
【０１８６】実施例５ 1-[(3-シアノ-4-メチル -3-フェ
ニル)ペンチル]-4-[3-(4-フルオロフェノキシ)プロピ
ル]ピペラジンの合成
【０１８７】
【化２５】
【０１８８】実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチ
ル)-4-オキソ-2-フェニルブチロニトリル(70mg)と1-[3-
(4-フルオロフェノキシ)プロピル]ピペラジン(83mg)か
ら、無色油状の標題化合物を得た(95mg,64%)。この遊離
体(94mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(9
7mg)を得た。
【０１８９】遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.6Hz,3H)、
1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.88-2.16(m,5H)、2.30-2.57(m,12
H)、3.92-4.00(m,2H)、6.78-6.85(m,2H)、6.92-6.98(m,2
H)、7.28-7.34(m,1H)、7.36-7.40(m,4H).
【０１９０】塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.68(d,J=6.6Hz,3
H)、1.13(d,J=6.6Hz,3H)、2.10-2.28(m,4H)、2.57-2.70(m,
2H)、3.00-3.90(m,11H)、4.00-4.10(m,2H)、6.93-7.00(m,2
H)、7.10-7.17(m,2H)、7.37-7.44(m,1H)、7.46-7.50(m,4
H).ESI-Mass； 424(MH+)
【０１９１】実施例６ 1-[(4-シアノ-5-メチル -4-フェ
ニル)ヘキシル]-4-(4-フェノキシブチル)ピペラジンの
合成
【０１９２】
【化２６】
【０１９３】実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチ
ル)-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(70mg)と1-
(4-フェノキシプロピル)ピペラジン(76mg)から、無色油
状の標題化合物を得た(135mg,96%)。この遊離体(135mg)
を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(140mg)を
得た。
【０１９４】遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.78(d,J=6.6Hz,3H)、
1.05-1.17(m,2H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.24-1.28(m,1
H)、1.50-1.58(m,1H)、1.61-1.69(m,1H)、1.73-1.82(m,2
H)、1.88(dt,J=4.4Hz,12.4Hz,1H)、2.05-2.18(m,2H)、2.20
-2.50(m,11H)、3.96(t,J=6.4Hz,2H)、6.88(d,J=7.2Hz,2
H)、6.92(t,J=7.2Hz,1H)、7.23-7.40(m,3H)、7.44-7.49(m,
4H).
【０１９５】塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.6Hz,3
H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.33(m,1H)、1.55-1.95(m,
4H)、2.00-2.30(m,3H)、2.95-3.25(m,4H)、3.25-3.85(m,9
H)、3.98(t,J=6Hz,2H)、6.85-6.97(m,3H)、7.28(br-t,J=8H
z,2H)、7.34-7.40(m,1H)、7.40-7.48(m,4H). ESI-Mass； 434(MH+)
【０１９６】実施例７ 1-[(4-シアノ-5-メチル -4-フェ
ニル)ヘキシル]-4-(2-フェノキシエチル)ピペラジンの
合成
【０１９７】
【化２７】
【０１９８】実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチ
ル)-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(429mg)と1-
(2-フェノキシエチル)ピペラジン(644mg)から、無色油
状の標題化合物を得た(520mg,64%)。この遊離体(510mg)
を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(600mg)を
得た。
【０１９９】遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.02-1.16(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.61(m,1
H)、1.88(dt,J=4.4,12.4Hz,1H)、2.08-2.18(m,2H)、2.27(b
r-t,J=7.6Hz,2H)、2.30-2.46(m,4H)、2.46-2.70(m,4H)、2.
78(t,J=5.8Hz,2H)、4.08(t,J=5.8Hz,2H)、6.88-6.95(m,3
H)、7.24-7.30(m,3H)、7.32-7.38(m,4H).
【０２００】塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.8Hz,3
H)、1.12(d,J=6.8Hz,3H)、1.16-1.30(m,1H)、1.55-1.65(m,
1H)、2.05-2.25(m,3H)、2.90-3.65(m,12H)、4.20-4.40(m,2
H)、6.69-6.99(m,3H)、7.29-7.33(m,2H)、7.36-7.40(m,1
H)、7.41-7.48(m,4H). ESI-Mass； 406(MH+)
【０２０１】実施例８ 1-[(4-シアノ-5-メチル -4-フェ
ニル)ヘキシル]-4-[2-(4-ニトロフェノキシ)エチル]ピ
ペラジンの合成
【０２０２】
【化２８】
【０２０３】実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチ
ル)-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(800mg)と1-
[2-(4-ニトロフェノキシ)エチル]ピペラジン(1.40g)か
ら、黄色油状の標題化合物を得た(1.19g,71%)。この遊
離体(225mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸
塩(255mg)を得た。
【０２０４】遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.4Hz,3H)、
1.05-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.4Hz,3H)、1.45-1.60(m,1
H)、1.88(dt,J=5.0,13.0Hz,1H)、2.08-2.20(m,2H)、2.28(b
r-t,J=7.5Hz,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.50-2.62(m,4H)、2.
82(t,J=5.8Hz,2H)、4.17(t,J=5.8Hz,2H)、6.94-6.96(m,2
H)、7.26-7.31(m,1H)、7.36-7.37(m,4H)、8.18-8.20(m,2
H).
【０２０５】塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.8Hz,3
H)、1.12(d,J=6.8Hz,3H)、1.20-1.33(m,1H)、1.56-1.70(m,
1H)、2.05-2.25(m,3H)、3.00-3.80(m,12H)、4.45-4.60(m,2
H)、7.18-7.24(m,2H)、7.34-7.41(m,1H)、7.43-7.49(m,4
H)、8.22-8.28(m,2H). ESI-Mass； 451(MH+)
【０２０６】実施例９ 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-メ
チルフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)
エチル]ピペラジンの合成
【０２０７】
【化２９】
【０２０８】実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチ
ル)-5-オキソ-2-(4-メチルフェニル)ペンタンニトリル
(334mg)と1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラ
ジン(360mg)から、無色油状の標題化合物を得た(376mg,
59%)。この遊離体(42mg)を常法により処理して、標題化
合物の塩酸塩(49mg)を得た。
【０２０９】遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.06-1.17(m,1H)、1.18(d,J=6.8Hz,3H)、1.48-1.61(m,1
H)、1.85(dt,J=4.4,12.5Hz,1H)、2.03-2.16(m,2H)、2.27
(t,J=7.1Hz,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.34(s,3H)、2.45-2.6
5(m,4H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.81
-6.85(m,2H)、6.92-6.98(m,2H)、7.15(d,J=8.4Hz,2H)、7.2
3(d,J=8.4Hz,2H).
【０２１０】塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 0.60(d,J=6.6Hz,3H)、1.
01(d,J=6.6Hz,3H)、1.18-1.32(m,1H)、1.52-1.65(m,1H)、
1.86-1.96(m,1H)、2.06-2.17(m,2H)、2.20(s,3H)、2.90-3.
00(m,1H)、3.04-3.13(m,1H)、3.22-3.48(m,10H)、4.18(t,J
=4.9Hz,2H)、6.82-6.87(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.18(d,
J=8.2Hz,2H)、7.23(d,J=8.2Hz,2H). ESI-Mass； 438(MH+)
【０２１１】実施例１０ 1-[4-シアノ-5-メチル -4-(4-
クロロフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキ
シ)エチル]ピペラジンの合成
【０２１２】
【化３０】
【０２１３】実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチ
ル)-5-オキソ-2-(4-クロロフェニル)ペンタンニトリル
(496mg)と1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラ
ジン(490mg)から、無色油状の標題化合物を得た(599mg,
63%)。この遊離体(46mg)を常法により処理して、標題化
合物の塩酸塩(53mg)を得た。
【０２１４】遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.13-1.16(m,1H)、1.19(d,J=6.8Hz,3H)、1.48-1.61(m,1
H)、1.84(dt,J=4.4,12.5Hz,1H)、2.03-2.19(m,2H)、2.28
(t,J=7.1Hz,2H)、2.30-2.46(m,4H)、2.46-2.64(m,4H)、2.7
7(t,J=5.8Hz,2H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.81-6.85(m,2
H)、6.93-6.98(m,2H)、7.30(d,J=8.6Hz,2H)、7.34(d,J=8.6
Hz,2H).
【０２１５】塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 0.60(d,J=6.6Hz,3H)、1.
02(d,J=6.6Hz,3H)、1.18-1.30(m,1H)、1.54-1.67(m,1H)、
1.87-1.96(m,1H)、2.06-2.20(m,2H)、2.95-3.05(m,1H)、3.
08-3.17(m,1H)、3.32-3.58(m,10H)、4.20(t,J=4.9Hz,2H)、
6.82-6.87(m,2H)、6.93-6.98(m,2H)、7.30(d,J=8.8Hz,2
H)、7.36(d,J=8.8Hz,2H). ESI-Mass； 458(MH+)
【０２１６】実施例１１ 1-[4-シアノ-5-メチル -4-(4-
メトキシフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノ
キシ)エチル]ピペラジンの合成
【０２１７】
【化３１】
【０２１８】実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチ
ル)-5-オキソ-2-(4-メトキシフェニル)ペンタンニトリ
ル(345mg)と1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペ
ラジン(350mg)から、無色油状の標題化合物を得た(404m
g,63%)。この遊離体(59mg)を常法により処理して、標題
化合物の塩酸塩(68mg)を得た。
【０２１９】遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.07-1.19(m,1H)、1.18(d,J=6.8Hz,3H)、1.48-1.61(m,1
H)、1.77-1.87(m,1H)、2.03-2.15(m,2H)、2.28(t,J=7.1Hz,
2H)、2.30-2.46(m,4H)、2.46-2.65(m,4H)、2.77(t,J=5.8H
z,2H)、3.81(s,3H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.81-6.85(m,2
H)、6.88(d,J=9.0Hz,2H)、6.93-6.97(m,2H)、7.26(d,J=9.0
Hz,2H).
【０２２０】塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 0.60(d,J=6.6Hz,3H)、1.
00(d,J=6.6Hz,3H)、1.21-1.35(m,1H)、1.54-1.68(m,1H)、
1.83-1.96(m,1H)、2.02-2.19(m,2H)、2.97-3.09(m,1H)、3.
12-3.21(m,1H)、3.35-3.67(m,10H)、3.70(s,3H)、4.23(br-
t,J=4.9Hz,2H)、6.82-6.87(m,2H)、6.90-6.99(m,3H)、7.27
(d,J=8.8Hz,2H). ESI-Mass； 454(MH+)
【０２２１】実施例１２ 1-[4-シアノ-5-メチル -4-(4-
カルボメトキシフェニル)ヘキシル]-4 -[2-(4-フルオロ
フェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０２２２】
【化３２】
【０２２３】実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチ
ル)-5-オキソ-2-(4-カルボメトキシフェニル)ペンタン
ニトリル(59mg)と1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]
ピペラジン(53mg)から、無色油状の標題化合物を得た(7
4mg,71%)。この遊離体(10mg)を常法により処理して、標
題化合物の塩酸塩(11mg)を得た。
【０２２４】遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.76(d,J=6.8Hz,3H)、
1.10-1.13(m,1H)、1.22(d,J=6.8Hz,3H)、1.49-1.62(m,1
H)、1.91(dt,J=4.4,12.5Hz,1H)、2.09-2.24(m,2H)、2.27
(t,J=7.1Hz,2H)、2.27-2.46(m,4H)、2.46-2.70(m,4H)、2.7
7(t,J=5.8Hz,2H)、3.93(s,3H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.81
-6.85(m,2H)、6.93-6.98(m,2H)、7.46(d,J=8.2Hz,2H)、8.0
4(d,J=8.2Hz,2H).
【０２２５】塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 0.60(d,J=6.6Hz,3H)、1.
05(d,J=6.6Hz,3H)、1.18-1.29(m,1H)、1.55-1.70(m,1H)、
1.94-2.04(m,1H)、2.12-2.25(m,2H)、2.99-3.10(m,1H)、3.
11-3.22(m,1H)、3.35-3.68(m,10H)、3.80(s,3H)、4.22(br-
t,J=4.9Hz,2H)、6.82-6.87(m,2H)、6.93-6.99(m,2H)、7.48
(d,J=8.4Hz,2H)、7.94(d,J=8.4Hz,2H). ESI-Mass； 482(MH+)
【０２２６】実施例１３ 1-[4-シアノ-5-メチル -4-(4-
ヒドロキシメチルフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオ
ロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０２２７】
【化３３】
【０２２８】実施例１２で得た1-[(4-シアノ-5-メチル-
4-(4-カルボメトキシフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フル
オロフェノキシ)エチル]ピペラジン(64mg)のテトラヒド
ロフラン(2ml)溶液に、水素化ホウ素リチウム(3mg)を加
え、3時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却し、1
N-塩酸(1ml)加え、室温で10分間撹拌した。飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて有機層を分配
し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃
縮して得られた残渣を Cromatorex NHシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製し
て、無色油状の標題化合物(57mg,95%)を得た。この遊離
体(27mg)のメタノール溶液に、室温にて4N-塩酸／酢酸
エチル溶液を加えた。10分間撹拌した後、溶媒を減圧留
去し、標題化合物の塩酸塩(31mg)を得た。
【０２２９】遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.05-1.18(m,1H)、1.19(d,J=6.8Hz,3H)、1.49-1.62(m,1
H)、1.87(dt,J=4.4,12.5Hz,1H)、2.07-2.20(m,2H)、2.27
(t,J=7.1Hz,2H)、2.29-2.44(m,4H)、2.46-2.61(m,4H)、2.7
6(t,J=5.8Hz,2H)、4.03(t,J=5.8Hz,2H)、4.69(s,2H)、4.70
-4.72(m,1H)、6.79-6.85(m,2H)、6.92-6.98(m,2H)、7.33-
7.40(br-s,4H).
【０２３０】塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 0.60(d,J=6.6Hz,3H)、1.
03(d,J=6.6Hz,3H)、1.17-1.31(m,1H)、1.53-1.68(m,1H)、
1.89-1.99(m,1H)、2.09-2.20(m,2H)、2.93-3.02(m,1H)、3.
06-3.15(m,1H)、3.24-3.54(m,10H)、4.19(t,J=4.9Hz,2H)、
4.51(s,2H)、6.82-6.87(m,2H)、6.93-6.99(m,2H)、7.32(d,
J=8.8Hz,2H)、7.34(d,J=8.8Hz,2H). ESI-Mass； 454(MH+)
【０２３１】実施例１４ 1-[4-シアノ-5-メチル -4-(4-
ヒドロキシイミノメチルフェニル)ヘキシル ]-4-[2-(4-
フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０２３２】
【化３４】
【０２３３】実施例１３で得た1-[4-シアノ-5-メチル-4
-(4-ヒドロキシメチルフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フ
ルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(30mg)に、DMSO
(0.5ml)、トリエチルアミン(0.5ml)とスルファトリオキ
シドピリジン(31mg)を加え、室温で30分間撹拌した。反
応溶液に飽和食塩水とエーテルを加え、有機層を分配
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得ら
れた残査をエタノール(2ml)に溶解し、ヒドロキシアミ
ン塩酸塩(7mg)と酢酸ナトリウム(9mg)を加え、室温で12
時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、酢酸エチルを加えて有機層を分配し、水で洗浄、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン／
アセトン系)で精製して、無色油状の標題化合物(23mg,7
4%)を得た。この遊離体(8mg)のメタノール溶液に、室温
にて4N-塩酸／酢酸エチル溶液を加えた。10分間撹拌し
た後、溶媒を減圧留去し、標題化合物の塩酸塩(9mg)を
得た。
【０２３４】遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.19(d,J=6.8Hz,3H)、1.20-1.31(m,1H)、1.55-1.70(m,1
H)、1.92(dt,J=4.4,12.5Hz,1H)、2.04-2.20(m,2H)、2.38-
2.45(m,2H)、2.48-2.66(m,4H)、2.66-2.82(m,4H)、2.85(t,
J=5.8Hz,2H)、4.08(t,J=5.8Hz,2H)、6.79-6.84(m,2H)、6.9
2-6.97(m,2H)、7.37(d,J=8.4Hz,2H)、7.50(d,J=8.4Hz,2
H)、8.06(s,1H).
【０２３５】塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 0.61(d,J=6.6Hz,3H)、1.
04(d,J=6.6Hz,3H)、1.17-1.31(m,1H)、1.53-1.68(m,1H)、
1.90-2.00(m,1H)、2.10-2.23(m,2H)、2.91-3.01(m,1H)、3.
04-3.14(m,1H)、3.22-3.46(m,10H)、4.18(t,J=4.9Hz,2H)、
6.82-6.87(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.40(d,J=8.2Hz,2
H)、7.56(d,J=8.2Hz,2H)、8.13(s,1H). ESI-Mass； 467(MH+)
【０２３６】実施例１５ 1-[4-シアノ-5-メチル -4-(4-
シアノフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキ
シ)エチル]ピペラジンの合成
【０２３７】
【化３５】
【０２３８】実施例１４で得た1-[(4-シアノ-5-メチル-
4-(4-ヒドロキシイミノメチルフェニル)ヘキシル]-4-[2
-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(15mg)のテ
トラヒドロフラン(2ml)溶液に、カルボニルジイミダゾ
ール(26mg)を加え、50℃で12時間撹拌した。反応溶液に
飽和食塩水と酢酸エチルを加え、有機層を分配し、水で
洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ト
ルエン／アセトン系)で精製して、無色油状の標題化合
物(9mg,63%)を得た。この遊離体(9mg)のメタノール溶液
に、室温にて4N-塩酸／酢酸エチル溶液を加えた。10分
間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、標題化合物の塩酸塩
(10mg)を得た。
【０２３９】遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
0.96-1.10(m,1H)、1.22(d,J=6.8Hz,3H)、1.49-1.63(m,1
H)、1.89(dt,J=4.4,12.5Hz,1H)、2.07-2.25(m,2H)、2.30
(t,J=7.0Hz,2H)、2.32-2.46(m,4H)、2.46-2.65(m,4H)、2.7
8(t,J=5.8Hz,2H)、4.05(t,J=5.8Hz,2H)、6.81-6.85(m,2
H)、6.93-6.98(m,2H)、7.52(d,J=8.6Hz,2H)、7.69(d,J=8.6
Hz,2H).
【０２４０】塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 0.59(d,J=6.6Hz,3H)、1.
04(d,J=6.6Hz,3H)、1.11-1.26(m,1H)、1.54-1.69(m,1H)、
1.93-2.03(m,1H)、2.10-2.24(m,2H)、2.98-3.08(m,1H)、3.
09-3.20(m,1H)、3.31-3.60(m,10H)、4.21(t,J=4.9Hz,2H)、
6.82-6.87(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.51(d,J=8.4Hz,2
H)、7.72(d,J=8.4Hz,2H). ESI-Mass； 449(MH+)
【０２４１】実施例１６ 1-[4-シアノ-5-メチル -4-(4-
ニトロフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキ
シ)エチル]ピペラジンの合成
【０２４２】
【化３６】
【０２４３】実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチ
ル)-5-オキソ-2-(4-ニトロフェニル)ペンタンニトリル
(219mg)と1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラ
ジン(210mg)から、無色油状の標題化合物を得た(356mg,
90%)。この遊離体(44mg)を常法により処理して、標題化
合物の塩酸塩(50mg)を得た。
【０２４４】遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.78(d,J=6.8Hz,3H)、
0.96-1.10(m,1H)、1.24(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.63(m,1
H)、1.92(dt,J=4.4,12.5Hz,1H)、2.11-2.26(m,2H)、2.28
(t,J=7.1Hz,2H)、2.30-2.44(m,4H)、2.46-2.66(m,4H)、2.7
7(t,J=5.8Hz,2H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.80-6.85(m,2
H)、6.93-6.98(m,2H)、7.58(d,J=9.0Hz,2H)、8.25(d,J=9.0
Hz,2H).
【０２４５】塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 0.61(d,J=6.6Hz,3H)、1.
05(d,J=6.6Hz,3H)、1.15-1.30(m,1H)、1.57-1.72(m,1H)、
1.96-2.06(m,1H)、2.17-2.28(m,2H)、3.03-3.12(m,1H)、3.
13-3.24(m,1H)、3.35-3.65(m,10H)、4.22(br-t,J=4.9Hz,2
H)、6.82-6.87(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.58(d,J=8.8Hz,
2H)、8.18(d,J=8.8Hz,2H). ESI-Mass； 469(MH+)
【０２４６】実施例１７ 1-[4-シアノ-5-メチル -4-(4-
アミノフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキ
シ)エチル]ピペラジンの合成
【０２４７】
【化３７】
【０２４８】実施例１６で得た1-[4-シアノ-5-メチル-4
-(4-ニトロフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェ
ノキシ)エチル]ピペラジン(312mg)の酢酸エチル(5ml)溶
液に10%-パラジウム／カーボン(10mg)を加え、水素気流
下、5時間室温で撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を
減圧濃縮した。残渣を Cromatorex NHシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製し
て、無色油状の標題化合物(87mg,30%)を得た。この遊離
体(26mg)のメタノール溶液に、室温にて4N-塩酸／酢酸
エチル溶液を加えた。10分間撹拌した後、溶媒を減圧留
去し、標題化合物の塩酸塩(32mg)を得た。
【０２４９】遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.78(d,J=6.8Hz,3H)、
1.16(d,J=6.8Hz,3H)、1.47-1.61(m,1H)、1.77-1.85(m,2
H)、1.99-2.14(m,2H)、2.28(t,J=7.1Hz,2H)、2.30-2.45(m,
4H)、2.46-2.67(m,4H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、3.68(br-s,2
H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.66(d,J=8.4Hz,2H)、6.81-6.85
(m,2H)、6.92-6.98(m,2H)、7.11(d,J=8.4Hz,2H).
【０２５０】塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 0.59(d,J=6.6Hz,3H)、1.
02(d,J=6.6Hz,3H)、1.19-1.31(m,1H)、1.56-1.69(m,1H)、
1.93-2.04(m,1H)、2.09-2.23(m,2H)、3.04-3.14(m,1H)、3.
15-3.24(m,1H)、3.39-3.72(m,10H)、4.24(br-t,J=4.9Hz,2
H)、6.83-6.87(m,2H)、6.93-6.99(m,2H)、7.35(d,J=8.6Hz,
2H)、7.48(d,J=8.6Hz,2H). ESI-Mass； 439(MH+)
【０２５１】実施例１８ 1-[4-シアノ-5-メチル -4-(4-
アセトアミドフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフ
ェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０２５２】
【化３８】
【０２５３】実施例１７で得た1-[4-シアノ-5-メチル-4
-(4-アミノフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェ
ノキシ)エチル]ピペラジン(15mg)のピリジン(2ml)溶液
に、無水酢酸(1ml)を加え、室温で12時間撹拌した。反
応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(トルエン／アセトン系)で精製して、無色油
状の標題化合物(15mg,91%)を得た。この遊離体(15mg)の
メタノール溶液に、室温にて4N-塩酸／酢酸エチル溶液
を加えた。10分間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、標題
化合物の塩酸塩(17mg)を得た。
【０２５４】遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.10-1.22(m,1H)、1.18(d,J=6.8Hz,3H)、1.49-1.63(m,1
H)、1.87(dt,J=4.0,12.8Hz,1H)、2.03-2.17(m,2H)、2.19
(s,3H)、2.35(t,J=7.1Hz,2H)、2.38-2.54(m,4H)、2.55-2.7
5(m,4H)、2.81(t,J=5.8Hz,2H)、4.06(t,J=5.8Hz,2H)、6.79
-6.85(m,2H)、6.93-6.99(m,2H)、7.29(br-s,1H)、7.31(d,J
=8.4Hz,2H)、7.52(d,J=8.4Hz,2H).
【０２５５】塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 0.61(d,J=6.6Hz,3H)、1.
03(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.35(m,1H)、1.54-1.69(m,1H)、
1.86-1.99(m,1H)、2.03(s,3H)、2.05-2.22(m,2H)、2.96-3.
06(m,1H)、3.08-3.20(m,1H)、3.33-3.59(m,10H)、4.21(br-
t,J=4.9Hz,2H)、6.83-6.88(m,2H)、6.94-7.00(m,2H)、7.33
(d,J=9.0Hz,2H)、7.36(d,J=9.0Hz,2H). ESI-Mass； 481(MH+)
【０２５６】実施例１９ 1-[4-シアノ-5-メチル -4-(4-
ジメチルアミノフェニル)ヘキシル]-4 -[2-(4-フルオロ
フェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０２５７】
【化３９】
【０２５８】実施例１７で得た1-[4-シアノ-5-メチル-4
-(4-アミノフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェ
ノキシ)エチル]ピペラジン(21mg)の酢酸(2ml)溶液に、
パラホルムアルデヒド(30mg)とシアノ水素化ホウ素ナト
リウム(30mg)を加え、室温で12時間撹拌した。反応溶液
を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エ
チルを加えて有機層を分配した。有機層を水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を C
romatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘ
キサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化
合物(12mg,56%)を得た。この遊離体(12mg)のメタノール
溶液に、室温にて4N-塩酸／酢酸エチル溶液を加えた。1
0分間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、標題化合物の塩
酸塩(14mg)を得た。
【０２５９】遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.79(d,J=6.8Hz,3H)、
1.16(d,J=6.8Hz,3H)、1.17-1.24(m,1H)、1.49-1.62(m,1
H)、1.82(dt,J=4.0,12.8Hz,1H)、1.99-2.14(m,2H)、2.28
(t,J=7.1Hz,2H)、2.30-2.47(m,4H)、2.47-2.65(m,4H)、2.7
7(t,J=5.8Hz,2H)、2.95(s,6H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.68
(d,J=9.0Hz,2H)、6.80-6.85(m,2H)、6.92-6.98(m,2H)、7.1
9(d,J=9.0Hz,2H).
【０２６０】塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 0.59(d,J=6.6Hz,3H)、1.
03(d,J=6.6Hz,3H)、1.17-1.30(m,1H)、1.55-1.70(m,1H)、
1.94-2.05(m,1H)、2.10-2.25(m,2H)、3.01-3.22(m,2H)、3.
17(s,3H)、3.34-3.60(m,10H)、4.22(br-t,J=4.9Hz,2H)、6.
83-6.88(m,2H)、6.94-6.99(m,2H)、7.55(br-s,4H). ESI-Mass； 467(MH+)
【０２６１】実施例２０ 1-{[4-シアノ-5-メチル-4-(2
-チエニル)ヘキシル]}-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エ
チル]ピペラジンの合成
【０２６２】
【化４０】
【０２６３】実施例１と同様にして、2-チオフェンアセ
トニトリルから合成した2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-
2-(2-チエニル)ペンタンニトリル(300mg)と、1-[2-(4-
フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(305mg)から、
黄色油状の標題化合物を得た(293mg,50%)。この遊離体
(293mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(22
0mg)を得た。
【０２６４】遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.90(d,J=6.8Hz,3H)、
1.18(d,J=6.8Hz,3H)、1.23-1.38(m,1H)、1.57-1.70(m,1
H)、1.77(dt,J=4.0Hz,12.0Hz,2H)、2.00-2.10(m,1H)、2.11
-2.20(m,1H)、2.26-2.35(m,2H)、2.35-2.49(m,4H)、2.49-
2.66(m,4H)、2.78(t,J=5.8Hz,2H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、
6.80-6.86(m,2H)、6.92-6.99(m,3H)、7.11(dd,J=1.2Hz,3.
6Hz,1H)、7.24-7.27(m,1H).
【０２６５】塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.80(d,J=6.8Hz,3
H)、1.07(d,J=6.8Hz,3H)、1.40-1.55(m,1H)、1.66-1.82(m,
1H)、1.87-1.99(m,1H)、2.06-2.30(m,2H)、3.00-4.0(m,12
H)、4.34(br-s,2H)、6.98-7.08(m,3H)、7.10-7.18(m,3H)、
7.57(dd,J=1.2Hz,4.8Hz,1H). ESI-Mass； 430(MH+)
【０２６６】実施例２１ 1-{[4-シアノ-5-メチル-4-(3
-ピリジル)ヘキシル]}-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エ
チル]ピペラジンの合成
【０２６７】
【化４１】
【０２６８】実施例１と同様にして、3-ピリジルアセト
ニトリルから合成した2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-2-
(3-ピリジル)ペンタンニトリル(300mg)と、1-[2-(4-フ
ルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(311mg)から、無
色油状の標題化合物を得た(325mg,54%)。この遊離体(32
5mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(300m
g)を得た。
【０２６９】遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.81(d,J=6.8Hz,3H)、
1.05-1.18(m,1H)、1.22(d,J=6.8Hz,3H)、1.52-1.65(m,1
H)、1.89-1.99(m,1H)、2.10-2.24(m,2H)、2.25-2.32(m,2
H)、2.32-2.46(m,4H)、2.46-2.64(m,4H)、2.77(t,J=5.8Hz,
2H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.80-6.86(m,2H)、6.92-6.99
(m,2H)、7.30-7.36(m,1H)、7.70-7.75(m,1H)、8.55-8.59
(m,1H)、8.63-8.67(m,1H).
【０２７０】塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.69(d,J=6.86Hz,3
H)、1.11(d,J=6.8Hz,3H)、1.22-1.39(m,1H)、1.60-1.73(m,
1H)、2.17-2.40(m,3H)、2.95-3.85(m,12H)、4.31-4.42(m,2
H)、6.97-7.06(m,2H)、7.09-7.18(m,2H)、7.84-7.92(m,1
H)、8.28-8.36(m,1H)、8.78-8.88(m,2H). ESI-Mass； 425(MH+)
【０２７１】実施例２２ 1-{[4-シアノ-5-メチル-4-(2
-フルオロフェニル)ヘキシル]}-4-[2-(4-フルオロフェ
ノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０２７２】
【化４２】
【０２７３】実施例１と同様にして、2-フルオロフェニ
ルアセトニトリルから合成した2-(1-メチルエチル)-5-
オキソ-2-(2-フルオロフェニル)ペンタンニトリル(290m
g)と、1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(278mg)から、無色油状の標題化合物を得た(67mg,12
%)。この遊離体(67mg)を常法により処理して、標題化合
物の塩酸塩(60mg)を得た。
【０２７４】遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.80(d,J=6.8Hz,3H)、
1.04-1.18(m,1H)、1.22(d,J=6.8Hz,3H)、1.51-1.64(m,1
H)、2.02-2.13(m,1H)、2.15-2.66(m,12H)、2.77(t,J=5.8H
z,2H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.79-6.86(m,2H)、6.91-6.99
(m,2H)、6.99-7.06(m,1H)、7.12-7.18(m,1H)、7.26-7.34
(m,1H)7.55-7.62(m,1H).
【０２７５】塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.73(d,J=6.8Hz,3
H)、1.11(d,J=6.8Hz,3H)、1.20-1.39(m,1H)、1.57-1.73(m,
1H)、2.08-2.20(m,2H)、2.30-2.42(m,1H)、3.30-3.75(m,12
H)、4.29(br-s,2H)、6.97-7.03(m,2H)、7.10-7.17(m,2H)、
7.24-7.32(m,2H)、7.42-7.53(m,2H). ESI-Mass； 424(MH+)
【０２７６】実施例２３ 1-{[4-シアノ-5-メチル-4-(3
-フルオロフェニル)ヘキシル]}-4-[2-(4-フルオロフェ
ノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０２７７】
【化４３】
【０２７８】実施例１と同様にして、3-フルオロフェニ
ルアセトニトリルから合成した2-(1-メチルエチル)-5-
オキソ-2-(3-フルオロフェニル)ペンタンニトリル(300m
g)と、1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(289mg)から、無色油状の標題化合物を得た(258mg,45
%)。この遊離体(258mg)を常法により処理して、標題化
合物の塩酸塩(80mg)を得た。
【０２７９】遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.79(d,J=6.8Hz,3H)、
1.04-1.17(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.60(m,1
H)、1.85(dt,J=4.4Hz,13.6Hz,1H)、2.03-2.20(m,2H)、2.22
-2.31(m,2H)、2.31-2.46(m,4H)、2.46-2.66(m,4H)、2.77
(t,J=6.0Hz,2H)、4.04(t,J=6.0Hz,2H)、6.80-6.85(m,2H)、
6.92-7.04(m,3H)、7.05-7.10(m,1H)、7.16-7.20(m,1H)、7.
30-7.37(m,1H).
【０２８０】塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.66(d,J=6.8Hz,3
H)、1.10(d,J=6.8Hz,3H)、1.15-1.30(m,1H)、1.52-1.68(m,
1H)、2.0-2.27(m,3H)、3.30-3.75(m,12H)、4.28(br-s,2H)、
6.96-7.03(m,2H)、7.10-7.17(m,2H)、7.17-7.24(m,1H)、7.
24-7.32(m,2H)、7.46-7.53(m,1H). ESI-Mass； 424(MH+)
【０２８１】実施例２４ 1-{[4-シアノ-5-メチル-4-(4
-フルオロフェニル)ヘキシル]}-4-[2-(4-フルオロフェ
ノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０２８２】
【化４４】
【０２８３】実施例１と同様にして、4-フルオロフェニ
ルアセトニトリルから合成した2-(1-メチルエチル)-5-
オキソ-2-(4-フルオロフェニル)ペンタンニトリル(242m
g)と、1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(233mg)から、無色油状の標題化合物を得た(78mg,17
%)。この遊離体(78mg)を常法により処理して、標題化合
物の塩酸塩(62mg)を得た。
【０２８４】遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.02-1.18(m,1H)、1.19(d,J=6.8Hz,3H)、1.48-1.62(m,1
H)、1.80-1.89(m,1H)、2.02-2.19(m,2H)、2.23-2.31(m,2
H)、2.31-2.46(m,4H)、2.46-2.66(m,4H)、2.77(t,J=5.8Hz,
2H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.79-6.86(m,2H)、6.93-6.99
(m,2H)、7.02-7.09(m,2H)、7.31-7.37(m,2H).
【０２８５】塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.66(d,J=6.8Hz,3
H)、1.09(d,J=6.8Hz,3H)、1.15-1.30(m,1H)、1.50-1.67(m,
1H)、2.00-2.22(m,3H)、2.95-3.80(m,12H)、4.30(br-s,2
H)、6.97-7.03(m,2H)、7.10-7.17(m,2H)、7.24-7.31(m,2
H)、7.43-7.49(m,2H). ESI-Mass； 424(MH+)
【０２８６】実施例２５ 1-[(3-シアノ-4-メチル-3-フ
ェニル)ペンチル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチ
ル]ピペラジンの合成
【０２８７】
【化４５】
【０２８８】実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチ
ル)-4-オキソ-2-フェニルブチロニトリル(0.12g)と1-[2
-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(0.12g)か
ら、無色油状の標題化合物の遊離体を得た(0.17g,78
%)。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.78(d,J=6.8Hz,3H)、
1.21(d,J=6.8Hz,3H)、1.95-2.16(m,3H)、2.32-2.48(m,6
H)、2.48-2.62(m,4H)、2.77(t,J=6.0Hz,2H)、4.03(t,J=6.0
Hz,2H)、6.79-6.85(m,2H)、6.92-6.98(m,2H)、7.26-7.34
(m,1H)、7.34-7.40(m,4H).
【０２８９】上記遊離体(0.17g)を常法により処理し
て、標題化合物の塩酸塩(0.18g)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.66(d,J=6.8Hz,3
H)、1.11(d,J=6.8Hz,3H)、2.18-2.26(m,1H)、2.54-2.68(m,
2H)、3.40-3.80(m,12H)、4.32(br-s,2H)、6.96-7.03(m,2
H)、7.10-7.18(m,2H)、7.34-7.42(m,1H)、7.42-7.48(m,4
H). ESI-Mass； 410(MH+)
【０２９０】実施例２６ 1-[(4-シアノ-4-フェニル)ペ
ンチル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ )エチル]ピペラジ
ンの合成
【０２９１】
【化４６】
【０２９２】実施例１と同様にして、2-メチル-5-オキ
ソ-2-フェニルペンタンニトリル(0.22g)と1-[2-(4-フル
オロフェノキシ)エチル]ピペラジン(0.24g)から無色油
状の標題化合物の遊離体を得た(0.35g,83%)。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.33-1.45(m,1H)、1.6
0-1.70(m,1H)、1.72(s,3H)、1.91-2.00(m,2H)、2.30(t,J=
6.8Hz,3H)、2.41(br-s,4H)、2.57(br-s,4H)、2.78(t,J=6.0
Hz,2H)、4.04(t,J=6.0Hz,2H)、6.80-6.86(m,2H)、6.92-6.9
9(m,2H)、7.27-7.33(m,1H)、7.35-7.45(m,4H).
【０２９３】上記遊離体(0.35g)を常法により処理し
て、標題化合物の塩酸塩(0.37g)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 1.48-1.50(m,1H)、
1.68(s,3H)、1.72-1.86(m,1H)、1.95-2.05(m,2H)、3.04-3.
18(m,1H)、3.20-3.80(m,11H)、4.33(br-s,2H)、6.97-7.04
(m,2H)、7.10-7.18(m,2H)、7.33-7.37(m,1H)、7.40-7.51
(m,4H). ESI-Mass； 396(MH+)
【０２９４】実施例２７ 1-[(4-シアノ-4-フェニル)ヘ
プチル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ )エチル]ピペラジ
ンの合成
【０２９５】
【化４７】
【０２９６】実施例１と同様にして、5-オキソ-2-フェ
ニル-2-プロピルペンタンニトリル(0.22g)と1-[2-(4-フ
ルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(0.24g)から無色
油状の標題化合物の遊離体を得た(0.35g,83%)。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.87(t,J=7.2Hz,3H)、
1.06-1.20(m,1H)、1.22-1.33(m,1H)、1.42-1.54(m,1H)、1.
60-1.72(m,1H)、1.80-2.05(m,4H)、2.28(t,J=7.2Hz,2H)、
2.39(br-s,4H)、2.56(br-s,4H)、2.77(t,J=6.0Hz,2H)、4.0
4(t,J=6.0Hz,2H)、6.80-6.86(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.
26-7.32(m,1H)、7.34-7.40(m,4H).
【０２９７】上記遊離体(0.35g)を常法により処理し
て、標題化合物の塩酸塩(0.37g)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.82(t,J=7.2Hz,3
H)、0.92-1.05(m,1H)、1.24-1.37(m,1H)、1.37-1.50(m,1
H)、1.70-1.85(m,1H)、1.85-1.98(m,2H)、1.98-2.10(m,2
H)、3.00-3.18(m,2H)、3.20-3.80(m,10H)、4.33(br-s,2H)、
6.97-7.04(m,2H)、7.10-7.17(m,2H)、7.31-7.38(m,1H)、7.
39-7.47(m,4H). ESI-Mass； 424(MH+)
【０２９８】実施例２８ 1-[(4-シアノ-4-フェニル)ヘ
キシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ )エチル]ピペラジ
ンの合成
【０２９９】
【化４８】
【０３００】実施例１と同様にして、5-オキソ-2-エチ
ル-2-フェニルペンタンニトリル(0.13g)と1-[2-(4-フル
オロフェノキシ)エチル]ピペラジン(0.13g)から無色油
状の標題化合物の遊離体を得た(0.20g,83%)。 遊離体；1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.90(t,J=7.
2Hz,3H)、1.23-1.34(m,1H)、1.59-1.71(m,1H)、1.88-2.09
(m,4H)、2.28(t,J=7.2Hz,2H)、2.39(br-s,4H)、2.56(br-s,
4H)、2.77(t,J=6.0Hz,2H)、4.04(t,J=6.0Hz,2H)、6.80-6.8
6(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.27-7.33(m,1H)、7.34-7.40
(m,4H).
【０３０１】上記遊離体塩基(0.20g)を常法により処理
して、標題化合物の塩酸塩(0.14g)を得た。 塩酸塩；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.77(t,J=
7.2Hz,3H)、1.38-1.52(m,1H)、1.70-1.84(m,1H)、1.90-2.1
0(m,4H)、3.00-3.24(m,2H)、3.24-3.80(m,10H)、4.35(br-
s,2H)、6.98-7.04(m,2H)、7.10-7.17(m,2H)、7.32-7.38(m,
1H)、7.39-7.47(m,4H). ESI-Mass； 410(MH+)
【０３０２】実施例２９ 1-[(4-シアノ-4-フェニル)オ
クチル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ )エチル]ピペラジ
ンの合成
【０３０３】
【化４９】
【０３０４】実施例１と同様にして、2-ブチル-5-オキ
ソ-2-フェニルペンタンニトリル(0.16g)と1-[2-(4-フル
オロフェノキシ)エチル]ピペラジン(0.14g)から無色油
状の標題化合物の遊離体を得た(0.22g,81%)。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.84(t,J=7.2Hz,3H)、
1.03-1.14(m,1H)、1.20-1.36(m,3H)、1.37-1.50(m,1H)、1.
58-1.62(m,1H)、1.83-2.06(m,4H)、2.28(t,J=7.2Hz,2H)、
2.39(br-s,4H)、2.56(br-s,4H)、2.77(t,J=6.0Hz,2H)、4.0
4(t,J=6.0Hz,2H)、6.80-6.86(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.
27-7.33(m,1H)、7.34-7.41(m,4H).
【０３０５】上記遊離体(0.22g)を常法により処理し
て、標題化合物の塩酸塩(0.22g)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.78(t,J=7.2Hz,3
H)、0.88-1.00(m,1H)、1.17-1.34(m,3H)、1.35-1.49(m,1
H)、1.70-1.83(m,1H)、1.90-2.08(m,4H)、2.98-3.20(m,2
H)、3.20-3.80(m,10H)、4.32(br-s,2H)、6.97-7.03(m,2H)、
7.10-7.17(m,2H)、7.31-7.38(m,1H)、7.40-7.47(m,4H). ESI-Mass； 438(MH+)
【０３０６】実施例３０ 1-[(4-シアノ-6-メチル-4-フ
ェニル)ヘプチル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチ
ル]ピペラジンの合成
【０３０７】
【化５０】
【０３０８】実施例１と同様にして、2-(2-メチルプロ
ピル)-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(0.15g)と
1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(0.14
g)から無色油状の標題化合物の遊離体を得た(0.23g,85
%)。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.4Hz,3H)、
0.87-0.94(m,1H)、0.98(d,J=6.4Hz,3H)、1.14-1.30(m,1
H)、1.55-1.72(m,2H)、1.84-2.05(m,3H)、2.26(t,J=7.2Hz,
2H)、2.38(br-s,4H)、2.56(br-s,4H)、2.77(t,J=6.0Hz,2
H)、4.04(t,J=6.0Hz,2H)、6.80-6.86(m,2H)、6.92-6.99(m,
2H)、7.26-7.32(m,1H)、7.34-7.43(m,4H).
【０３０９】上記遊離体(0.23g)を常法により処理し
て、標題化合物の塩酸塩(0.21g)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.62(d,J=6.4Hz,3
H)、0.90(d,J=6.4Hz,3H)、1.33-1.48(m,2H)、1.33-2.10(m,
5H)、2.97-3.18(m,2H)、3.20-3.80(m,10H)、4.38(br-s,2
H)、6.97-7.04(m,2H)、7.10-7.17(m,2H)、7.31-7.37(m,1
H)、7.40-7.50(m,4H). ESI-Mass； 438(MH+)
【０３１０】実施例３１ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-[2-(2-フルオロフェノキシ)エチ
ル]ピペラジンの合成
【０３１１】
【化５１】
【０３１２】実施例36-2と同様にして、1-[(4-シアノ-5
-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(2-ヒドロキシエチ
ル)ピペラジン(300mg)、2-フルオロフェノール(408m
g)、トリフェニルホスフィン(263mg)と40%アゾジカルボ
ン酸ジエチルエステル／トルエン溶液(480mg)から、無
色油状の標題化合物の遊離体を得た(100mg,26%)。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.05-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.49-1.61(m,1
H)、1.89(dt,J=4.4,13.6Hz,1H)、2.06-2.19(m,2H)、2.24-
2.30(m,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.45-2.66(m,4H)、2.82(t,
J=6.0Hz,2H)、4.15(t,J=6.0Hz,2H)、6.86-6.92(m,1H)、6.9
2-6.98(m,1H)、7.01-7.09(m,2H)、7.26-7.32(m,1H)、7.33-
7.38(m,4H).
【０３１３】上記遊離体(100mg)を常法により処理し
て、標題化合物の塩酸塩(117mg)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.8Hz,3
H)、1.12(d,J=6.8Hz,3H)、1.16-1.30(m,1H)、1.54-1.68(m,
1H)、2.03-2.28(m,3H)、2.90-3.70(m,12H)、4.30-4.44(m,2
H)、6.95-7.03(m,1H)、7.12-7.27(m,3H)、7.33-7.40(m,1
H)、7.41-7.49(m,4H). ESI-Mass； 424(MH+)
【０３１４】実施例３２ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-[2-(3-フルオロフェノキシ)エチ
ル]ピペラジンの合成
【０３１５】
【化５２】
【０３１６】実施例36-2と同様にして、1-[(4-シアノ-5
-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(2-ヒドロキシエチ
ル)ピペラジン(300mg)、3-フルオロフェノール(408m
g)、トリフェニルホスフィン(263mg)と40%アゾジカルボ
ン酸ジエチルエステル／トルエン溶液(480mg)から、無
色油状の標題化合物の遊離体を得た(204mg,53%)。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.05-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.49-1.61(m,1
H)、1.88(dt,J=4.4,12.4Hz,1H)、2.08-2.18(m,2H)、2.23-
2.30(m,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.45-2.65(m,4H)、2.78(t,
J=5.8Hz,2H)、4.06(t,J=5.8Hz,2H)、6.58-6.70(m,3H)、7.1
7-7.23(m,1H)、7.26-7.32(m,1H)、7.33-7.38(m,4H).
【０３１７】上記遊離体(204mg)を常法により処理し
て、標題化合物の塩酸塩(234mg)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.4Hz,3
H)、1.12(d,J=6.4Hz,3H)、1.16-1.30(m,1H)、1.52-1.68(m,
1H)、2.00-2.30(m,3H)、3.00-3.70(m,12H)、4.20-4.40(m,2
H)、6.78-6.90(m,3H)、7.30-7.39(m,2H)、7.42-7.48(m,4
H). ESI-Mass； 424(MH+)
【０３１８】実施例３３ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-[3-(4-フルオロフェノキシ)ペンチ
ル]ピペラジンの合成 33-1) 1-[5-(4-フルオロフェノキシ)ペンチル ]ピペラジ
ン
【０３１９】
【化５３】
【０３２０】製造例4と同様にして、t-ブチル-1-ピペラ
ジンカルボキシレート(1.07g)と4-フルオロフェノキシ
ペンチルヨーダイド(1.61g)から無色油状の標題化合物
の遊離体を得た(1.94g,92%)。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.50-1.90(m,10H)、2.
34-2.50(m,4H)、2.90-2.96(m,2H)、3.88-3.96(m,2H)、6.79
-6.85(m,2H)、6.93-6.99(m,2H).
【０３２１】33-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニ
ル)ヘキシル]-4-[3-(4-フルオロフェノキシ)ペンチル]
ピペラジン
【０３２２】
【化５４】
【０３２３】実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチ
ル)-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(92mg)と1-
[3-(4-フルオロフェニル)ペンチル]ピペラジン(114mg)
から無色油状の標題化合物の遊離体を得た(177mg,89
%)。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.78(d,J=6.6Hz,3H)、
1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.40-1.90(m,10
H)、2.05-2.20(m,2H)、2.20-2.50(m,10H)、3.85-3.40(m,2
H)、6.75-6.85(m,2H)、6.90-7.00(m,2H)、7.25-7.40(m,5
H).
【０３２４】上記遊離体(175mg)を常法により処理し
て、標題化合物の塩酸塩(160mg)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.65(d,J=6.6Hz,3
H)、1.09(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.35(m,1H)、1.40-1.60(m,
2H)、1.60-1.80(m,6H)、2.00-2.25(m,2H)、3.00-3.20(m,2
H)、3.20-3.80(m,10H)、3.90-4.00(m,2H)、6.86-6.96(m,2
H)、7.00-7.11(m,2H)、7.30-7.46(m,5H). ESI-Mass； 466(MH+)
【０３２５】実施例３４ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘプチル]-4-[3-(4-フルオロフェノキシ)エチ
ル]ピペラジンの合成
【０３２６】
【化５５】
【０３２７】実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチ
ル)-5-オキソ-2-フェニルヘキサンニトリル(928mg)と1-
[3-(4-フルオロフェニル)エチル]ピペラジン(104mg)か
ら無色油状の標題化合物の遊離体を得た(54mg,2.9%)。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.4Hz,3H)、
0.90-1.00(m,1H)、1.19(d,J=6.4Hz,3H)、1.32-1.42(m,1
H)、1.45-1.52(m,1H)、1.80-1.90(m,1H)、2.05-2.20(m,2
H)、2.20-2.27(m,2H)、2.30-2.50(m,4H)、2.50-2.65(m,4
H)、2.78(t,J=6.0Hz,2H)、4.05(t,J=6.0Hz,2H)、6.80-6.85
(m,2H)、6.90-7.00(m,2H)、7.28-7.32(m,1H)、7.32-7.40
(m,4H).
【０３２８】上記遊離体(54mg)を常法により処理して、
標題化合物の塩酸塩(40mg)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.66(d,J=6.4Hz,3
H)、0.83(m,1H)、1.13(d,J=6.4,3H)、1.15-1.30(m,1H)、1.5
5-1.75(m,1H)、2.00-2.30(m,3H)、2.95-3.10(m,1H)、3.30-
3.80(m,4H)、4.34(m,2H)、6.95-7.05(m,2H)、7.10-7.20(m,
2H)、7.30-7.40(m,2H)、7.40-7.50(m,4H). ESI-Mass； 438(MH+)
【０３２９】実施例３５ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-[2-(3,4- ジフルオロフェノキシ)エ
チル]ピペラジンの合成
【０３３０】
【化５６】
【０３３１】実施例36-2と同様にして、1-[(4-シアノ-5
-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(2-ヒドロキシエチ
ル)ピペラジン(300mg)、3,4-ジフルオロフェノール(360
mg)、トリフェニルホスフィン(290mg)と40%アゾジカル
ボン酸ジエチルエステル／トルエン溶液(440mg)から、
無色油状の標題化合物の遊離体を得た(96mg,24%)。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.04-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.48-1.61(m,1
H)、1.88(dt,J=4.4,13.6Hz,1H)、2.08-2.18(m,2H)、2.27(b
r-t,J=7.6Hz,2H)、2.30-2.46(m,4H)、2.46-2.62(m,4H)、2.
76(t,J=5.8Hz,2H)、4.01(t,J=5.8Hz,2H)、6.55-6.60(m,1
H)、6.68-6.74(m,1H)、7.00-7.07(m,1H)、7.26-7.31(m,1
H)、7.34-7.38(m,4H).
【０３３２】上記遊離体(96mg)を常法により処理して、
標題化合物の塩酸塩(110mg)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.8Hz,3
H)、1.11(d,J=6.8Hz,3H)、1.17-1.33(m,1H)、1.54-1.70(m,
1H)、2.05-2.25(m,3H)、3.00-3.80(m,12H)、4.25-4.40(m,2
H)、6.81-6.87(m,1H)、7.12-7.20(m,1H)、7.34-7.42(m,2
H)、7.42-7.49(m,4H). ESI-Mass； 422(MH+)
【０３３３】実施例３６ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]
ピペラジンの合成 36-1) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4
-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン
【０３３４】
【化５７】
【０３３５】実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチ
ル)-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(1.00g)と1-
ピペラジンエタノール(1.21g)から、無色油状の標題化
合物の遊離体を得た(1.06g,75%)。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.06-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.49-1.63(m,1
H)、1.88(dt,J=4.4Hz,12.8Hz,1H)、2.08-2.19(m,2H)、2.22
-2.30(m,2H)、2.30-2.41(m,4H)、2.41-2.55(m,4H)、2.52
(t,J=5.8Hz,2H)、3.57(t,J=5.8Hz,2H)、7.26-7.32(m,1H)、
7.34-7.39(m,4H). ESI-Mass； 330(MH+)
【０３３６】36-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニ
ル)ヘキシル]-4-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]ピペ
ラジン
【０３３７】
【化５８】
【０３３８】1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキ
シル]-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン(500mg)、4-
クロロフェノール(390mg)とトリフェニルホスフィン(79
6mg)をテトラヒドロフラン(15.0ml)に溶解し、40%アゾ
ジカルボン酸ジエチルエステル／トルエン溶液(529mg)
のテトラヒドロフラン(5ml)溶液を加え、室温にてその
まま一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をCromat
orex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物の
遊離体(47mg,7%)を得た。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.04-1.19(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.65(m,1
H)、1.88(dt,J=4.4,12.8Hz,1H)、2.08-2.18(m,2H)、2.27(b
r-t,J=7.2Hz,2H)、2.30-2.43(m,4H)、2.50-2.62(m,4H)、2.
77(t,J=6.0Hz,2H)、4.04(t,J=6.0Hz,2H)、6.80-6.84(m,2
H)、7.19-7.23(m,2H)、7.25-7.31(m,1H)、7.33-7.38(m,4
H).
【０３３９】上記遊離体(47mg)を常法により処理して、
標題化合物の塩酸塩(54mg)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.8Hz,3
H)、1.11(d,J=6.8Hz,3H)、1.30-1.45(m,1H)、1.59-1.72(m,
1H)、2.08-2.25(m,3H)、3.00-4.35(m,12H)、4.38-4.49(m,2
H)、7.07-7.34(m,2H)、7.34-7.40(m,3H)、7.42-7.48(m,4
H). ESI-Mass； 440(MH+)
【０３４０】実施例３７ 1-{[4-シアノ-5-メチル-4-
(3,4-ジクロロフェニル)ヘキシル]}-4-[2-(4-フルオロ
フェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０３４１】
【化５９】
【０３４２】実施例１と同様にして、3,4-ジクロルフェ
ニルアセトニトリルから合成した2-(1-メチルエチル)-5
-オキソ-2-(3,4-ジクロルフェニル)ペンタンニトリル(3
30mg)と、1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラ
ジン(312mg)から、無色油状の標題化合物を得た(390mg,
68%)。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.79(d,J=6.8Hz,3H)、
1.02-1.15(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.49-1.65(m,1
H)、1.78-89(m,1H)、2.02-2.20(m,2H)、2.22-2.48(m,6H)、
2.48-2.66(m,4H)、2.78(t,J=5.8Hz,2H)、4.04(t,J=5.8Hz,
2H)、6.80-6.86(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.23(dd,J=2Hz,
8.4Hz,1H)、7.43-7.48(m,2H).
【０３４３】上記遊離体(390mg)を常法により処理し
て、標題化合物の塩酸塩(348mg)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.66(d,J=6.6Hz,3
H)、1.10(d,J=6.6Hz,3H)、1.16-1.30(m,1H)、1.531-1.68
(m,1H)、2.02-2.30(m,3H)、2.97-3.74(m,12H)、4.24-4.38
(br-s,2H)、6.97-7.03(m,2H)、7.10-7.17(m,2H)、7.41-7.4
6(m,1H)、7.66(d,J=2.20Hz,1H)、7.72(d,J=8.42Hz,1H). ESI-Mass； 492(MH+)
【０３４４】実施例３８ 1-[(4-シアノ-4-シクロヘキ
シル-4-フェニル)ブチル]-4-[2-(4-フルオロフェノキ
シ)エチル]ピペラジンの合成
【０３４５】
【化６０】
【０３４６】実施例１と同様にして、2-シクロヘキシル
-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(0.16g)と1-[2-
(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(0.12g)から
無色油状の標題化合物の遊離体を得た(0.17g,67%)。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.99-1.18(m,4H)、1.1
8-1.34(m,3H)、1.48-1.77(m,4H)、1.82-1.92(m,2H)、2.05-
2.23(m,2H)、2.27(t,J=6.8Hz,2H)、2.36(br-s,4H)、2.55(b
r-s,4H)、2.77(t,J=6.0Hz,2H)、4.04(t,J=6.0Hz,2H)、6.79
-6.86(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.26-7.32(m,1H)、7.33-
7.39(m,4H).
【０３４７】上記遊離体(0.17g)を常法により処理し
て、標題化合物の塩酸塩(0.19g)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.80-0.92(m,1H)、
0.96-1.34(m,6H)、1.52-1.68(m,3H)、1.72-1.87(m,2H)、2.
00-2.23(m,3H)、2.97-3.23(m,2H)、3.24-3.80(m,10H)、4.3
4(br-s,2H)、6.97-7.04(m,2H)、7.10-7.17(m,2H)、7.31-7.
38(m,1H)、7.39-7.47(m,4H). ESI-Mass； 464(MH+)
【０３４８】実施例３９ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-メトキシフェノキシ)エチ
ル]ピペラジンの合成
【０３４９】
【化６１】
【０３５０】実施例36-2と同様にして、1-[(4-シアノ-5
-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(2-ヒドロキシエチ
ル)ピペラジン(780mg)、4-メトキシフェノール(1.18
g)、トリフェニルホスフィン(680mg)と40%アゾジカルボ
ン酸ジエチルエステル／トルエン溶液(1.24g)から、無
色油状の標題化合物の遊離体を得た(877mg,85%)。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.06-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.65(m,1
H)、1.88(dt,J=4.4,13.6Hz,1H)、2.07-2.20(m,2H)、2.27(b
r-t,J=7.2Hz,2H)、2.30-2.46(m,4H)、2.46-2.65(m,4H)、2.
76(t,J=5.8Hz,2H)、3.76(s,3H)、4.03(t,J=5.8Hz,2H)、6.7
9-6.86(m,4H)、7.26-7.32(m,1H)、7.34-7.40(m,4H).
【０３５１】上記遊離体(877mg)を常法により処理し
て、標題化合物の塩酸塩(995mg)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.8Hz,3
H)、1.12(d,J=6.8Hz,3H)、1.15-1.30(m,1H)、1.55-1.67(m,
1H)、2.03-2.27(m,3H)、2.96-3.85(m,12H)、3.70(s,3H)、4.
16-4.33(m,2H)、6.85-6.96(m,4H)、7.34-7.41(m,1H)、7.42
-7.49(m,4H). ESI-Mass； 436(MH+)
【０３５２】実施例４０ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-[2-(2,3- ジメトキシフェノキシ)エ
チル]ピペラジンの合成
【０３５３】
【化６２】
【０３５４】実施例36-2と同様にして、1-[(4-シアノ-5
-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(2-ヒドロキシエチ
ル)ピペラジン(300mg)、2,3-ジメトキシフェノール(720
mg)、トリフェニルホスフィン(290mg)と40%アゾジカル
ボン酸ジエチルエステル／トルエン溶液(440mg)から、
無色油状の標題化合物の遊離体を得た(112mg,26%)。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.05-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.61(m,1
H)、1.89(dt,J=4.4,13.6Hz,1H)、2.08-2.18(m,2H)、2.24-
2.30(m,2H)、2.30-2.44(m,4H)、2.48-2.68(m,4H)、2.81(t,
J=6.0Hz,2H)、3.83(s,3H)、3.85(s,3H)、4.10-4.15(m,2H)、
6.56(dd,J=1.2,8.4Hz,1H)、6.57(dd,J=1.2,8.4Hz,1H)、6.
95(dd,J=8.4,8.4Hz,1H)、7.26-7.31(m,1H)、7.34-7.38(m,
4H).
【０３５５】上記遊離体(112mg)を常法により処理し
て、標題化合物の塩酸塩(129mg)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.8Hz,3
H)、1.12(d,J=6.8Hz,3H)、1.20-1.32(m,1H)、1.57-1.71(m,
1H)、2.05-2.26(m,3H)、3.00-3.90(m,12H)、3.68(s,3H)、3.
78(s,3H)、4.26-4.42(m,2H)、6.68-6.74(m,2H)、7.01(t,J=
8.4Hz,1H)、7.34-7.40(m,1H)、7.43-7.49(m,4H). ESI-Mass； 466(MH+)
【０３５６】実施例４１ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-[2-(3,4- ジメトキシフェノキシ)エ
チル]ピペラジンの合成
【０３５７】
【化６３】
【０３５８】実施例36-2と同様にして、1-[(4-シアノ-5
-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(2-ヒドロキシエチ
ル)ピペラジン(300mg)、3,4-ジメトキシフェノール(720
mg)、トリフェニルホスフィン(290mg)と40%アゾジカル
ボン酸ジエチルエステル／トルエン溶液(440mg)から、
無色油状の標題化合物の遊離体を得た(104mg,25%)。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.05-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.61(m,1
H)、1.88(dt,J=4.4,13.6Hz,1H)、2.08-2.19(m,2H)、2.28(b
r-t,J=7.2Hz,2H)、2.30-2.46(m,4H)、2.46-2.65(m,4H)、2.
77(t,J=5.8Hz,2H)、3.83(s,3H)、3.85(s,3H)、4.03(t,J=5.
8Hz,2H)、6.38(dd,J=2.8,8.8Hz,1H)、6.53(d,J=2.8Hz,1
H)、6.76(d,J=8.8Hz,1H)、7.26-7.31(m,1H)、7.32-7.38(m,
4H).
【０３５９】上記遊離体(104mg)を常法により処理し
て、標題化合物の塩酸塩(119mg)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.8Hz,3
H)、1.12(d,J=6.8Hz,3H)、1.15-1.32(m,1H)、1.55-1.68(m,
1H)、2.03-2.27(m,3H)、3.00-3.85(m,12H)、3.69(s,3H)、3.
74(s,3H)、4.20-4.35(m,2H)、6.48(br-dd,J=2.8,8.8Hz,1
H)、6.63(br-d,J=2.8Hz,1H)、6.86(d,J=8.8Hz,1H)、7.34-
7.40(m,1H)、7.42-7.50(m,4H). ESI-Mass； 466(MH+)
【０３６０】実施例４２ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-アミノフェノキシ)エチル]
ピペラジンの合成
【０３６１】
【化６４】
【０３６２】水素雰囲気下、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-
フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-ニトロフェノキシ)エチ
ル]ピペラジン(925mg)をメタノール(20ml)に溶解し10%
Pd-C(90mg)を加え、室温にてそのまま一晩撹拌した。10
% Pd-Cを濾去後減圧濃縮し、黄色油状の標題化合物の遊
離体を得た(840mg,97%)。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.05-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.62(m,1
H)、1.88(dt,J=4.4,12.8Hz,1H)、2.08-2.18(m,2H)、2.27(b
r-t,J=7.2Hz,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.45-2.65(m,4H)、2.
74(t,J=6.0Hz,2H)、3.42(br-s,2H)、4.01(t,J=6.0Hz,2H)、
6.61-6.65(m,2H)、6.71-6.76(m,2H)、7.25-7.32(m,1H)、7.
33-7.39(m,4H).
【０３６３】上記遊離体(272mg)を常法によりして、標
題化合物の塩酸塩(332mg)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.8Hz,3
H)、1.11(d,J=6.8Hz,3H)、1.15-1.32(m,1H)、1.55-1.70(m,
1H)、2.06-2.25(m,3H)、2.97-3.75(m,14H)、4.30-4.42(m,2
H)、7.07-7.13(m,2H)、7.32-7.40(m,3H)、7.43-7.48(m,4
H). ESI-Mass； 421(MH+)
【０３６４】実施例４３ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-ジメチルアミノフェノキシ)
エチル]ピペラジンの合成
【０３６５】
【化６５】
【０３６６】1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキ
シル]-4-[2-(4-アミノフェノキシ)エチル]ピペラジン(2
43mg)をアセトニトリル(5.0ml)と37%ホルムアルデヒド
水溶液(1.0ml)に溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム(153mg)と氷酢酸(0.2ml)を加え、室温にてそのまま一
晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチ
ルを加え有機層を分配し、さらに水で洗浄、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧濃縮し、残渣をCr
omatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキ
サン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合
物の遊離体(210mg,81%)を得た。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.03-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.65(m,1
H)、1.88(dt,J=4.4,12.4Hz,1H)、2.06-2.19(m,2H)、2.19-
2.30(m,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.45-2.65(m,4H)、2.75(t,
J=5.8Hz,2H)、4.03(t,J=5.8Hz,2H)、6.70-6.75(m,2H)、6.8
0-6.85(m,2H)、7.25-7.31(m,1H)、7.32-7.38(m,4H).
【０３６７】上記遊離体(210mg)を常法により処理し
て、標題化合物の塩酸塩(260mg)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.8Hz,3
H)、1.11(d,J=6.8Hz,3H)、1.18-1.35(m,1H)、1.55-1.72(m,
1H)、2.02-2.26(m,3H)、3.07(s,6H)、3.00-3.90(m,12H)、4.
30-4.50(m,2H)、7.10-7.20(m,2H)、7.32-7.48(m,5H)、7.62
-7.84(m,2H). ESI-Mass； 449(MH+)
【０３６８】実施例４４ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-アセトアミドフェノキシ)エ
チル]ピペラジンの合成
【０３６９】
【化６６】
【０３７０】1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキ
シル]-4-[2-(4-アミノフェノキシ)エチル]ピペラジン(2
61mg)を無水酢酸(2ml)とピリジン(2ml)に溶解し、室温
にてそのまま一晩撹拌した。水、酢酸エチルを加え有機
層を分配し、さらに水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、乾燥剤を濾去後減圧濃縮した。残渣をCromatorex
NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢
酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物の遊離
体(2mg,1%)を得た。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.06-1.19(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.62(m,1
H)、1.89(dt,J=4.4,12.4Hz,1H)、2.07-2.21(m,2H)、2.15
(s,3H)、2.28(br-t,J=7.2Hz,2H)、2.30-2.46(m,4H)、2.46-
2.65(m,4H)、2.77(t,J=6.0Hz,2H)、4.06(t,J=6.0Hz,2H)、
6.82-6.88(m,2H)、7.09(br-s,1H)、7.25-7.32(m,1H)、7.32
-7.41(m,6H).
【０３７１】上記遊離体(2mg)を常法により処理して、
アモルファス状の標題化合物の塩酸塩(2mg)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,CD3OD)； δ(ppm) 0.74(d,J=6.8Hz,3H)、
1.21(d,J=6.8Hz,3H)、1.30-1.50(m,1H)、1.70-1.90(m,1
H)、2.05-2.35(m,3H)、2.08(s,3H)、3.10-4.15(m,12H)、4.3
0-4.50(m,2H)、6.97(br-d,J=8.8Hz,2H)、7.30-7.38(m,1
H)、7.39-7.50(m,7H). ESI-Mass； 463(MH+)
【０３７２】実施例４５ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-メチルチオフェノキシ)エチ
ル]ピペラジンの合成
【０３７３】
【化６７】
【０３７４】実施例36-2と同様にして、1-[(4-シアノ-5
-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(2-ヒドロキシエチ
ル)ピペラジン(300mg)、4-メチルチオフェノール(430m
g)、トリフェニルホスフィン(290mg)と40%アゾジカルボ
ン酸ジエチルエステル／トルエン溶液(440mg)から、無
色油状の標題化合物の遊離体を得た(122mg,30%)。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.04-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.61(m,1
H)、1.88(dt,J=4.4,13.2Hz,1H)、2.08-2.18(m,2H)、2.24-
2.30(m,2H)、2.30-2.43(m,4H)、2.44(s,3H)、2.46-2.65(m,
4H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、4.06(t,J=5.8Hz,2H)、6.82-6.8
6(m,2H)、7.23-7.31(m,3H)、7.33-7.39(m,4H).
【０３７５】上記遊離体(122mg)を常法により処理し
て、標題化合物の塩酸塩(141mg)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.8Hz,3
H)、1.12(d,J=6.8Hz,3H)、1.16-1.30(m,1H)、1.54-1.67(m,
1H)、2.03-2.26(m,3H)、2.42(s,3H)、2.95-3.80(m,12H)、4.
20-4.36(m,2H)、6.93-6.99(m,2H)、7.23-7.28(m,2H)、7.34
-7.40(m,1H)、7.41-7.48(m,4H). ESI-Mass； 452(MH+)
【０３７６】実施例４６ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-[2-(2-シアノフェノキシ)エチル]
ピペラジンの合成 46-1) 2-(2-シアノフェノキシ)エチルピペラジン
【０３７７】
【化６８】
【０３７８】1-ホルミル-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペ
ラジン(4.95g)をテトラヒドロフラン(100ml)に溶解し、
トリフェニルホスフィン(10.14g)と2-シアノフェノール
(3.57g)を加え、40%アゾジカルボン酸ジエチルエステル
／トルエン溶液(13.5ml)を滴下し、実施例47-1)と同様
の操作で標題化合物(1.60g)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.48-2.67(m,4H)、2.8
6-2.97(m,6H)、4.22(t,J=5.8Hz,2H)、6.94-7.04(m,2H)、7.
49-7.57(m,2H).
【０３７９】46-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニ
ル)ヘキシル]-4-[2-(2-シアノフェノキシ)エチル]ピペ
ラジン
【０３８０】
【化６９】
【０３８１】2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-2-フェニル
ペンタンニトリル(150mg)、1-[2-(4-シアノフェノキシ)
エチル]ピペラジン(200mg)と酢酸(0.10ml)をジクロロメ
タン(15ml)に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナト
リウム(200mg)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液
を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで
抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、減圧濃縮し
た。残渣をCromatorexNHシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、油状の標
題化合物の遊離体を得た。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.25-1.27(m,1H)、1.90-2.26(m,4
H)、2.26-3.01(m,12H)、4.20-4.30(m,2H)、6.93-7.05(m,2
H)、7.25-7.34(m,1H)、7.36-7.40(m,4H)、7.49-7.58(m,2
H).
【０３８２】上記遊離体をメタノールに溶解し、4N塩酸
酢酸エチル溶液を加えた。溶媒と過剰の塩酸を減圧留去
し、メタノール／エーテルから再結晶して標題化合物の
塩酸塩(168mg)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.68(d,J=6.6Hz,3
H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.16-1.32(m,1H)、1.57-1.60(m,
1H)、2.06-2.30(m,3H)、3.00-3.70(m,14H)、4.51(brs,2H)、
7.12-7.18(m,1H)、7.27-7.31(m,1H)、7.33-7.40(m,1H)、7.
43-7.48(m,4H)、7.67-7.73(m,1H)、7.75-7.79(m,1H). ESI-Mass； 431(MH+)
【０３８３】実施例４７ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]
ピペラジンの合成 47-1) 2-(4-シアノフェノキシ)エチルピペラジン
【０３８４】
【化７０】
【０３８５】Tetrahedron Letters,26(31),3703-3706.
に従って合成した1-ホルミル-4-(2-ヒドロキシエチル)
ピペラジン(1.65g)をテトラヒドロフラン(30ml)に溶解
し、トリフェニルホスフィン(3.38g)と4-シアノフェノ
ール(1.19g)を加え、40%アゾジカルボン酸ジエチルエス
テル／トルエン溶液(4.5ml)を室温で滴下した。4時間撹
拌した後、反応液を水にあけ酢酸エチル、希釈塩酸で順
次抽出した。抽出液に2N水酸化ナトリウムを加えてアル
カリ性にした後、酢酸エチルで抽出し水洗・乾燥後、減
圧濃縮した。これをメタノールに溶解し、4N塩酸酢酸エ
チルを加えて終夜室温にて放置した。反応液にエーテル
を加え、生じた結晶を濾取して、標題化合物の塩酸塩
(1.72g)を得た。これをメタノールに溶解し、水酸化ナ
トリウム水溶液を加えてアルカリ性にした後、酢酸エチ
ルで抽出し、水洗・乾燥後、減圧濃縮して標題化合物
(0.92g)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.45-2.60(m,4H)、2.8
1(t,J=5.8Hz,2H)、2.91(t,J=5.8Hz,4H)、4.17(t,J=5.8Hz,
2H)、6.96(d,J=7.7Hz,2H)、7.59(d,J=7.7Hz,2H).
【０３８６】47-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニ
ル)ヘキシル]-4-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]ピペ
ラジン
【０３８７】
【化７１】
【０３８８】2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-2-フェニル
ペンタンニトリル(150mg)、1-[2-(4-シアノフェノキシ)
エチル]ピペラジン(200mg)と酢酸(0.10ml)をジクロロメ
タン(15ml)に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナト
リウム(200mg)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液
を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで
抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。減圧濃縮
後、残渣をCromatorexNHシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、油状の標
題化合物の遊離体を得た。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.25-1.27(m,1H)、1.90-2.26(m,4
H)、2.26-3.01(m,12H)、4.08-4.23(m,2H)、6.91-6.96(m,2
H)、7.27-7.34(m,1H)、7.35-7.40(m,4H)、7.56-7.61(m,2
H).
【０３８９】上記遊離体をメタノールに溶解し、4N塩酸
／酢酸エチル溶液を加えた。溶媒と過剰の塩酸を減圧留
去し、アモルファス状の標題化合物の塩酸塩(134mg)を
得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.6Hz,3
H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.32(m,1H)、1.57-1.67(m,
1H)、2.05-2.26(m,3H)、2.98-3.82(m,14H)、4.45(br-s,2
H)、7.14-7.19(m,2H)、7.34-7.40(m,1H)、7.42-7.47(m,4
H)、7.79-7.84(m,2H). ESI-Mass； 431(MH+)
【０３９０】実施例４８ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-[2-(ベンジルオキシ)エチル]ピペ
ラジンの合成
【０３９１】
【化７２】
【０３９２】1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキ
シル]-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン(442mg)をテ
トラヒドロフラン(10ml)に溶解し、水素化ナトリウム(5
4mg)を加え、室温にて15分間撹拌した後、臭化ベンジル
(250mg)を加えさらに室温にて3時間撹拌した。水、酢酸
エチルを加え有機層を分配し、さらに水で洗浄、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後減圧濃縮し、残
渣をCromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標
題化合物の遊離体(270mg,48%)を得た。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.05-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.62(m,1
H)、1.88(dt,J=4.4,12.8Hz,1H)、2.07-2.18(m,2H)、2.20-
2.30(m,2H)、2.30-2.41(m,4H)、2.41-2.55(m,4H)、2.59(t,
J=5.8Hz,2H)、3.56(t,J=5.8Hz,2H)、4.52(s,2H)、7.26-7.3
9(m,10H).
【０３９３】上記遊離体(270mg)を常法により処理し
て、標題化合物の塩酸塩(315mg)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.8Hz,3
H)、1.12(d,J=6.8Hz,3H)、1.15-1.30(m,1H)、1.55-1.68(m,
1H)、2.00-2.37(m,3H)、3.00-3.70(m,12H)、3.70-3.86(m,2
H)、4.52(s,2H)、7.28-7.34(m,1H)、7.34-7.39(m,5H)、7.42
-7.48(m,4H). ESI-Mass； 420(MH+)
【０３９４】実施例４９ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェニルチオ)エチ
ル]ピペラジンの合成 49-1) 2-クロロエチル・4-フルオロフェニルスルフィド
【０３９５】
【化７３】
【０３９６】J.O.C.,58,4506,1993.に従って、4-フルオ
ロチオフェノール(7.4g)と1,2-ジクロロエタン(58ml)か
ら、黄色油状の標題化合物を得た(10.9g,98%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 3.16(t,J=8Hz,2H)、3.
58(t,J=8Hz,2H)、7.03(t,J=8.8Hz,2H)、7.41(dd,J=5Hz,8.
8Hz,2H).
【０３９７】49-2) 1-[2-(4-フルオロフェニルチオ) エ
チル]ピペラジンおよびS-(4-フルオロフェニル)チオ炭
酸・1-(1-ピペラジニル)エチル
【０３９８】
【化７４】
【０３９９】2-クロロエチル・4-フルオロフェニルスル
フィド(2.556g)、N-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン
(2.686g)とトリエチルアミン(2ml)をテトラヒドロフラ
ン(30ml)に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応混合物は
酢酸エチルで希釈して、水洗・乾燥後、減圧濃縮した。
残渣をエタノール(20ml)に溶解し、5N-HCl(10ml)を加え
50℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、5N-Na
OH 水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出、有機層を
水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣をCromatorex NHシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エ
チル系)で精製して、それぞれ、無色油状の標題化合物
(138mg,4%および159mg,4%)を得た。
【０４００】(1) 1-[2-(4-フルオロフェニルチオ)エチ
ル]ピペラジン 1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.38-2.48(br-s,4H)、
2.58(t,J=7.6Hz,2H)、2.88(t,J=5Hz,4H)、3.00(t,J=7.6H
z,2H)、6.99(t,J=8.4Hz,2H)、6.99(dd,J=5.2Hz,8.4Hz,2
H).
【０４０１】(2) S-(4-フルオロフェニル)チオ炭酸・1-
(1-ピペラジニル)エチル 1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.72-2.88(br-s,4H)、
3.11(t,J=6.8Hz,2H)、3.30-3.48(m,4H)、4.23(t,J=6.8Hz,
2H)、7.39-7.43(m,2H).
【０４０２】49-3) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニ
ル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェニルチオ)エチル]
ピペラジン
【０４０３】
【化７５】
【０４０４】実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチ
ル)-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(124mg)と1-
[2-(4-フルオロフェニルチオ)エチル]ピペラジン(138m
g)から、無色油状の標題化合物の遊離体を得た(205mg,8
2%)。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77 (d,J=6.8Hz,3
H)、1.04-1.16(m,1H)、1.19(d,J=6.4Hz,3H)、1.48-1.60(m,
1H)、1.87(dt,J=4.4Hz,12.8Hz,1H)、2.07-2.17(m,2H)、2.2
1-2.52(m,12H)、2.54-2.58(m,2H)、2.95-2.99(m,2H)、6.98
(t,J=8.6Hz,2H)、7.26-7.38(m,7H).
【０４０５】上記遊離体を常法により処理して、標題化
合物の塩酸塩(181mg)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.65(d,J=6.8Hz,3
H)、1.09(d,J=6.8Hz,3H)、1.18-1.32(m,1H)、1.55-1.68(m,
1H)、2.04-2.22(m,3H)、2.95-3.75(m,14H)、7.19(t,8.8Hz,
2H)、7.32-7.44(m,5H)、7.47(dd,5.2Hz,8.8Hz,1H). ESI-Mass； 440(MH+)
【０４０６】実施例５０ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェニルスルホニ
ル)エチル]ピペラジンの合成 50-1) 1-[2-(4-フルオロフェニルスルホニル)エチル]-4
-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン
【０４０７】
【化７６】
【０４０８】2-クロロエチル・4-フルオロフェニルスル
ホン(2.5g)、N-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン(2.3
g)とトリエチルアミン(1.7ml)をテトラヒドロフラン(30
ml)に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸
エチルで希釈し、水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣を
Cromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘ
キサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化
合物(4.4g,定量的)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.44(s,9H)、2.30(t,J
=5Hz,4H)、2.79(t,J=7.2Hz,2H)、3.26-3.31(m,6H)、7.22-
7.27(m,2H)、7.92-7.96(m,2H).
【０４０９】50-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニ
ル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェニルスルホニル)エ
チル]ピペラジン
【０４１０】
【化７７】
【０４１１】1-[2-(4-フルオロフェニルスルホニル)エ
チル]-4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン(4.4g)をエ
タノール(20ml)に溶解し、5N-HCl(10ml)を加えて50℃で
2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、5N-水酸化ナ
トリウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水洗・乾燥後、減圧濃縮した。実施例１と同様
にして、残渣(2.567g)の一部(101mg)と、2-(1-メチルエ
チル)-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(80mg)か
ら、無色油状の標題化合物の遊離体を得た(80mg,46%)。
遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.76(d,J=6.8Hz,3/2
H)、0.79(d,6.8Hz,3/2H)、1.01-1.13(m,1H)、1.19(d,J=6.8
Hz,3/2H)、1.21(d,6.8Hz,3/2H)、1.45-1.56(m,1H)、1.85(d
dd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1/2H)、1.98(ddd,J=4.4Hz,12H
z,13.6Hz,1/2H)、2.06-2.38(m,12H)、2.74(t,J=7.4Hz,2
H)、3.27(t,J=7.4Hz,2H)、6.98(t,J=8.6Hz,2H)、7.89-7.98
(m,2H).
【０４１２】上記遊離体を常法により処理して、標題化
合物の塩酸塩(35mg)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.64(d,J=6.4Hz,3
H)、0.91-1.33(m,5H)、1.55-1.68(m,1H)、2.03-2.23(m,4
H)、2.95-3.52(m,10H)、4.85-4.92(m,2H)、7.29-7.45(m,5
H)、7.52(t,J=8.8Hz,2H)、7.98(dd,7.8Hz,8.8Hz,2H). ESI-Mass； 472(MH+)
【０４１３】実施例５１ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェニルアミノ)エ
チル]ピペラジンの合成 51-1) 1-[2-(4-フルオロフェニルアミノ)エチル]-4-ベ
ンジルピペラジン
【０４１４】
【化７８】
【０４１５】1-ベンジル-4-[N-(4-フルオロフェニル)カ
ルバモイルメチル]ピペラジン(12.05g)をテトラヒドロ
フラン(120ml)に溶解し、水素化アルミニウムリチウム
(1.39g)を加え、加熱還流した。反応液を冷却後、水(1.
4ml)、5N-NaOH(1.4ml)、水(4.2ml)を順次加え、不溶物
をセライト濾過し、減圧濃縮した。残渣をCromatorex N
Hシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸
エチル系)で精製して、黄色油状の標題化合物(10.2g,89
%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.40-2.58(br-s,8H)、
2.62(t,J=6Hz,2H)、3.52(s,2H)、4.15-4.24(br-s,1H)、6.5
6(dd,J=4.4Hz,8.8Hz,2H)、6.88(t,J=8.8Hz,2H)、7.23-7.3
2(m,5H).
【０４１６】51-2) 1-[2-(4-フルオロフェニルアミノ)
エチル]ピペラジン
【０４１７】
【化７９】
【０４１８】実施例65-2)と同様にして、1-[2-(4-フル
オロ-フェニルアミノ)-エチル]-4-ベンジルピペラジン
(2.05g)から、無色油状の標題化合物を得た(1.45g,定量
的)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.40-2.55(br-s,4H)、
2.61(t,J=5.8Hz,2H)、2.90(t,J=5Hz,4H)、3.11(t,J=5.8H
z,2H)、4.13-4.30(br-s,1H)、6.56(dd,J=4.4Hz,8.8Hz,2
H)、6.89(t,J=8.8Hz,2H).
【０４１９】51-3) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニ
ル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェニルアミノ)エチ
ル]ピペラジン
【０４２０】
【化８０】
【０４２１】実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチ
ル)-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(302mg)と1-
[2-(4-フルオロフェニルアミノ)エチル]ピペラジン(313
mg)から、無色油状の標題化合物の遊離体を得た(411mg,
69%)。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.06-1.16(m,1H)、1.20(d,J=6.4Hz,3H)、1.50-1.62(m,1
H)、1.89(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1H)、2.08-2.50(m,12
H)、2.59(t,J=5.8Hz,2H)、3.05-3.12(m,2H)、4.10-4.20(br
-s,1H)、6.53-6.57(m,2H)、6.85-6.91(m,2H)、7.26-7.37
(m,5H).
【０４２２】上記遊離体(95mg)を常法により処理して、
標題化合物の塩酸塩(73mg)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.65(d,J=6.8Hz,3
H)、1.09(d,J=6.4Hz,3H)、1.20-1.32(m,1H)、1.56-1.70(m,
1H)、2.06-2.21(m,3H)、3.05-3.75(m,14H)、6.73-6.80(m,2
H)、6.99(t,J=8.8Hz,2H)、7.31-7.43(m,5H). ESI-Mass； 423(MH+)
【０４２３】実施例５２ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-{2-[N-(4-フルオロフェニル)-N-メ
チルアミノ]エチル }ピペラジンの合成
【０４２４】
【化８１】
【０４２５】1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキ
シル]-4-[2-(4-フルオロフェニルアミノ)エチル]ピペラ
ジン(121mg)とパラホルムアルデヒド(87mg)を酢酸(5ml)
に溶解し、トリアセトキシホウ素水素化ナトリウム(246
mg)を加え室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウ
ムを加えて、酢酸エチルで抽出し、水洗・乾燥後、減圧
濃縮した。残渣をCromatorex NHシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、
無色油状の標題化合物の遊離体を得た(61mg,48%)。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.05-1.17(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.61(m,1
H)、1.88(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1H)、2.08-2.50(m,14
H)、2.89(s,3H)、3.39(t,J=7.6Hz,2H)、6.61-6.64(m,2H)、
6.88-6.94(m,2H)、7.27-7.37(m,5H).
【０４２６】上記遊離体を常法により処理して、標題化
合物の塩酸塩(57mg)を得た。塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.63(d,J=6.4Hz,3
H)、1.09(d,J=6.4Hz,3H)、1.21-1.31(m,1H)、1.58-1.68(m,
1H)、2.06-2.22(m,3H)、2.86(s,3H)、3.03-3.73(m,14H)、6.
88(dd,J=4.4Hz,8.8Hz,2H)、7.52(t,J=8.8Hz,2H)、7.32-7.
43(m,5H). ESI-Mass； 437(MH+)
【０４２７】実施例５３ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-{2-[N-(4-フルオロフェニル)-N-ア
セチルアミノ]エチル}ピペラジンの合成
【０４２８】
【化８２】
【０４２９】1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキ
シル]-4-[2-(4-フルオロフェニルアミノ)エチル]ピペラ
ジン(97mg)とトリエチルアミン(0.06ml)をテトラヒドロ
フラン(4ml)に溶解し、氷冷下、アセチルクロライド(0.
03ml)を加え1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを
加え、酢酸エチルで抽出し、水洗・乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣をCromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油
状の標題化合物を得た(97mg,91%)。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.4Hz,3H)、
1.06-1.14(m,1H)、1.19(d,J=6.8Hz,3H)、1.48-1.59(m,1
H)、1.80(s,3H)、1.88(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1H)、2.0
7-2.48(m,14H)、3.78(dt,J=2.4Hz,6.8Hz,2H)、7.08(t,J=
8.8Hz,2H)、7.20(dd,J=4.8Hz,8.8Hz,2H)、7.27-7.36(m,5
H).
【０４３０】上記遊離体を常法により処理して、標題化
合物の塩酸塩(62mg)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.65(d,J=6.4Hz,3
H)、1.09(d,J=6.4Hz,3H)、1.20-1.35(m,1H)、1.58-1.60(m,
1H)、1.71(s,3H)、2.05-2.21(m,3H)、3.00-4.00(m,14H)、7.
28(t,J=8.6Hz,2H)、7.32-7.43(m,5H)、7.63(dt,J=4.8Hz,
8.6Hz,2H). ESI-Mass； 465(MH+)
【０４３１】実施例５４ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-{2-[N-(4-フルオロフェニル)-N-メ
タンスルホニルアミノ]エチル}ピペラジンの合成
【０４３２】
【化８３】
【０４３３】1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキ
シル]-4-[2-(4-フルオロフェニルアミノ)エチル]ピペラ
ジン(98mg)とトリエチルアミン(0.2ml)をテトラヒドロ
フラン(4ml)に溶解し、氷冷下、メタンスルホニルクロ
ライド(0.1ml)を加えて1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナ
トリウムを加え、酢酸エチルで抽出し、水洗・乾燥後、
減圧濃縮した。残渣をCromatorex NHシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製し
て、無色油状の標題化合物の遊離体を得た(103mg,91
%)。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.04-1.16(m,1H)、1.19(d,J=6.4Hz,3H)、1.48-1.59(m,1
H)、1.88(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1H)、2.06-2.46(m,12
H)、2.96(s,3H)、3.73(t,J=6.8Hz,2H)、7.08(t,J=8.4Hz,2
H)、7.27-7.36(m,7H).
【０４３４】上記遊離体を常法により処理して、標題化
合物の塩酸塩(63mg)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.65(d,J=6.4Hz,3
H)、1.08(d,J=6.4Hz,3H)、1.20-1.30(m,1H)、1.55-1.68(m,
1H)、2.05-2.21(m,3H)、3.05(s,3H)、3.10-3.70(m,12H)、4.
03(t,J=6.8Hz,2H)、7.27(t,J=8.8Hz,2H)、7.31-7.37(m,1
H)、7.40-7.43(m,4H)、7.52(dt,J=5Hz,8.8Hz,2H). ESI-Mass； 501(MH+)
【０４３５】実施例５５ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-[2-(ベンジルアミノ)エチル]ピペ
ラジンの合成 55-1) 1-(2-アミノエチル)-4-(t-ブトキシカルボニル)
ピペラジン
【０４３６】
【化８４】
【０４３７】N-(2-アミノエチル)ピペラジン(24.4g)と
ベンズアルデヒド(26.9ml)をトルエン(250ml)に溶解
し、Dean-Stark装置を取り付け、3時間加熱還流した。
室温まで冷却した後、反応混合物を10ml採取し、濃縮後
N-[2-(ベンジリデン)アミノエチル]ピペラジン(1.4g)を
得た。残りの反応混合物(約240ml)にジ(t-ブチル)ジカ
ルボネート(45g)を加え、室温にて一晩撹拌した。1N硫
酸水素カリウム水溶液(220ml)を加え室温にて5時間激し
く撹拌した後、ジエチルエーテルを加え、水層を分配し
た。水層に水酸化ナトリウム(固体)を加え、アルカリ性
した後、クロロホルムを加え有機層を分配し、水洗・乾
燥後、減圧濃縮して、標題化合物(14.9g)を得た。
【０４３８】55-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニ
ル)ヘキシル]-4-[2-(ベンジルアミノ)エチル]ピペラジ
ン
【０４３９】
【化８５】
【０４４０】先に得たN-[2-(ベンジリデン)アミノエチ
ル]ピペラジン(1.4g)、2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-2
-フェニルペンタンニトリル(808mg)と酢酸(0.9ml)をジ
クロロエタン(10ml)に溶解し、トリアセトキシ水素化ホ
ウ素ナトリウム(2.5g)を加え、実施例１と同様の操作に
より無色油状の標題化合物を得た(311mg,20%)。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.05-1.17(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.60(m,1
H)、1.88(m,3H)、2.05-2.19(m,2H)、2.24-2.44(m,9H)、2.47
(t,J=6.0Hz,2H)、2.68(t,J=6.0Hz,2H)、3.78(s,2H)、7.22-
7.37(m,10H).
【０４４１】上記遊離体(300mg)を常法により処理し
て、標題化合物の塩酸塩(379mg)を無色アモルファスと
して得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.6Hz,3
H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.66(m,1H)、1.64(m,1H)、1.91-
2.16(m,2H)、2.22(t,J=6.8Hz,1H)、3.05-3.10(m,6H)、3.35
-3.44(m,2H)、3.71(br-s,7H)、4.16(s,2H)、7.34-7.40(m,2
H)、7.42-7.44(m,6H)、7.56-7.59(m,2H)、9.39(br-s,2H). ESI-Mass； 419(MH+)
【０４４２】実施例５６ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-[2-(N-アセチル-N-ベンジルアミ
ノ)エチル]ピペラジンの合成
【０４４３】
【化８６】
【０４４４】1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキ
シル]-4-[2-(ベンジルアミノ)エチル]ピペラジン(51mg)
とトリエチルアミン(0.2ml)をテトラヒドロフラン(5ml)
に溶解し、アセチルクロリド(0.1ml)を加えて、室温に
て一晩撹拌した。水(5ml)と酢酸エチルを加え、有機層
を分配し、水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣をCromat
orex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル)で精製して、無色油状の標題化合物(55mg,98%)を得
た。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.11(m,1H)、1.19(d,J=6.8Hz,3H)、1.54(m,1H)、1.81-1.96
(m,2H)、2.11(s,3H)、2.25(m,3H)、2.30(m,3H)、2.39(m,3
H)、2.42(t,J=7.2Hz,2H)、2.48(t,J=6.8Hz,2H)、3.30(t,J=
7.0Hz,1H)、3.46(m,1H)、4.60(t,J=17.6Hz,2H)、7.15-7.36
(m,10H).
【０４４５】上記遊離体(20mg)を常法により処理して、
標題化合物の塩酸塩(23mg)を無色アモルファスとして得
た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.4Hz,3
H)、0.86(m,1H)、1.11(d,J=6.4Hz,3H)、1.23(m,1H)、1.31
(d,J=6.0Hz,3H)、1.62(m,1H)、2.11(m,1H)、2.22(m,1H)、2.
67-3.44(m,12H)、4.35(s,2H)、7.37(m,1H)、7.44(m,9H)、7.
70(m,2H). ESI-Mass； 462(MH+)
【０４４６】実施例５７ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル)]-4-[2-(N-メタンスルホニル-N-ベン
ジルアミノ)エチル]ピペラジンの合成
【０４４７】
【化８７】
【０４４８】1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキ
シル]-4-[2-(ベンジルアミノ)エチル]ピペラジン(53mg)
とトリエチルアミン(0.2ml)をテトラヒドロフラン(5ml)
に溶解し、メタンスルホニルクロリド(0.1ml)を加え、
室温にてそのまま一晩撹拌した。水(50ml)と酢酸エチル
を加え、有機層を分配し、水洗・乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣をCromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(酢酸エチル)で精製して、無色油状の標題化合
物(61mg,97%)を得た。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.6Hz,3H)、
1.12(m,1H)、1.19(d,J=6.6Hz,3H)、1.49-1.58(m,1H)、1.73
(m,1H)、1.85-1.90(m,1H)、2.07-2.30(m,8H)、2.29-2.40
(m,5H)、2.98(s,3H)、3.28(t,J=6.4Hz,2H)、4.11(s,2H)、7.
25-7.40(m,10H).
【０４４９】上記遊離体(20mg)を常法により処理して、
標題化合物の塩酸塩(23mg)を無色アモルファスとして得
た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3
H)、1.19-1.23(m,3H)、0.83-2.33(m,7H)、2.93(s,3H)、3.04
-3.51(m,7H)、3.69-3.80(m,5H)、4.40(s,2H)、7.30-7.46
(m,10H). ESI-Mass； 497(MH+)
【０４５０】実施例５８ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-[2-(N-ベンジル-N-イソプロピルア
ミノ)エチル]ピペラジンの合成
【０４５１】
【化８８】
【０４５２】1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキ
シル]-4-[2-(ベンジルアミノ)エチル]ピペラジン(67mg)
とイソプロピルブロミド(29.6ml)をジメチルホルムアミ
ド(10ml)に溶解し、炭酸カリウム(33.2mg)を加えて、一
晩100℃で加熱した。室温まで冷却した後、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液(7ml)と酢酸エチルを加え、有機層
を分配し、水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣をCromat
orex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(15
mg,20%)を得た。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
0.89(m,1H)、0.99(d,J=6.8Hz,6H)、1.10(m,1H)、1.19(d,J=
6.8Hz,3H)、1.26(m,1H)、1.53(m,1H)、1.69(m,2H)、1.87(t
d,J=4.4Hz,12.8Hz,1H)、2.07-2.16(m,2H)、2.23-2.26(m,2
H)、2.28-2.37(m,6H)、2.53-2.57(m,2H)、2.90(quintet,J=
6.6Hz,1H)、3.57(s,2H)、7.20(m,J=7.0Hz,1H)、7.26-7.36
(m,9H).
【０４５３】上記遊離体(15mg)を常法により処理して、
標題化合物の塩酸塩(18mg)を無色アモルファスとして得
た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.4Hz,3
H)、0.86(m,1H)、1.11(d,J=6.4Hz,3H)、1.23(m,1H)、1.31
(d,J=6.0Hz,6H)、1.62(m,1H)、2.11(m,1H)、2.22(m,1H)、2.
67-3.44(m,13H)、4.35(s,2H)、7.37(m,1H)、7.44(m,9H)、7.
70(m,2H). ESI-Mass； 462(MH+)
【０４５４】実施例５９ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロベンゾイル)エチ
ル]ピペラジンの合成 59-1) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4
-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン
【０４５５】
【化８９】
【０４５６】実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチ
ル)-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(400mg)とN-
(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン(346mg)から、無色
油状の標題化合物を得た(671mg,89%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.76(d,J=6.8Hz,3H)、
1.08-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.44(s,9H)、1.50
-1.60(m,1H)、1.87-1.95(m,1H)、2.08-2.31(m,8H)、3.35-
3.40(m,4H)、7.16-7.31(m,5H).
【０４５７】59-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニ
ル)ヘキシル]ピペラジン
【０４５８】
【化９０】
【０４５９】1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキ
シル]-4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン(671mg)に4
N-HCl／ 酢酸エチル(20ml)を加え、50℃で3時間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムを加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗・乾燥後、減
圧濃縮した。残渣をCromatorex NHシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製し
て、無色油状の標題化合物を得た(377mg,76%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.07-1.17(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.60(m,1
H)、1.89(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1H)、2.07-2.32(m,8
H)、2.83(t,J=5Hz,4H)、7.27-7.38(m,5H).
【０４６０】59-3) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニ
ル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロベンゾイル)エチル]ピ
ペラジン
【０４６１】
【化９１】
【０４６２】1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキ
シル] ピペラジン(114mg)、3-クロロ-4-フルオロプロピ
オフェノン(75mg)とトリエチルアミン(0.06ml)をテトラ
ヒドロフラン(3ml)に溶解し、室温で一晩撹拌した。酢
酸エチルで希釈し、水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣
をCromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題
化合物の遊離体を得た(99mg,56%)。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.06-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.60(m,1
H)、1.89(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1H)、2.08-2.56(m,12
H)、2.80(t,J=7.6Hz,2H)、3.14(t,J=7.6Hz,2H)、7.13(t,J=
8.4Hz,2H)、7.26-7.37(m,5H),7.97(dd,J=5.4Hz,8.4Hz,2
H).
【０４６３】上記遊離体(30mg)を常法により処理して、
標題化合物の塩酸塩(39mg)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.66(d,J=6.8Hz,3
H)、1.10(d,J=6.8Hz,3H)、1.55-1.65(m,1H)、2.00-2.25(m,
3H)、3.25-3.70(m,14H)、7.33-7.44(m,7H)、8.05(dd,5.8H
z,8.2Hz,2H). ESI-Mass； 436(MH+)
【０４６４】実施例６０ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-[3-ヒドロキシ-3-(4-フルオロフェ
ニル)プロピル] ピペラジンの合成
【０４６５】
【化９２】
【０４６６】1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキ
シル]-4-[2-(4-フルオロベンゾイル)エチル]ピペラジン
(64mg)をエタノール(1ml)に溶解し、水素化ホウ素ナト
リウム(65mg)を加え、室温にて1時間撹拌した。酢酸エ
チルで希釈して、水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣を
Cromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘ
キサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化
合物の遊離体を得た(64mg,定量的)。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.08-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.4Hz,3H)、1.50-1.60(m,1
H)、1.79(dd,J=6.6Hz,11Hz,2H)、3.76(dt,J=4Hz,13Hz,1
H)、2.08-2.76(m,14H)、4.88(t,J=5.6Hz,1H)、7.01(t,J=8.
8Hz,2H)、7.27-7.37(m,7H).
【０４６７】上記遊離体を常法により処理して、標題化
合物の塩酸塩(60mg)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.65(d,J=6.8Hz,3
H)、1.09(d,J=6.4Hz,3H)、1.15-1.28(m,1H)、1.52-1.67(m,
1H)、1.90-2.22(m,5H)、2.95-3.80(m,12H)、4.64(q,4Hz,1
H)、7.15(t,J=8.8Hz,2H)、7.33-7.45(m,7H). ESI-Mass； 438(MH+)
【０４６８】実施例６１ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)アセチ
ル]ピペラジンの合成 61-1) 4-フルオロフェノキシアセチルピペラジン
【０４６９】
【化９３】
【０４７０】4-フルオロフェノキシ酢酸(3.52g)にチオ
ニルクロライド(4ml)を加え、1時間加熱還流した。反応
液を減圧濃縮し、残渣のテトラヒドロフラン(5ml)溶液
を、氷冷下、1-ベンジルピペラジン(3.65g)とトリエチ
ルアミン(2.9ml)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液に加
え、室温で1時間撹拌した。酢酸エチルで希釈して、水
洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣をエタノール(60ml)に
溶解し、濃塩酸(3ml)と10%パラジウム／炭素触媒(1.3g)
を加え、水素雰囲気下、一晩室温撹拌した。触媒を濾去
後、減圧濃縮し、2N-NaOH水溶液で塩基性とし、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水洗・乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣をCromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、薄褐色
油状の標題化合物(4.09g,83%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.82-2.87(m,4H)、3.5
4(t,J=5.2Hz,2H)、3.60(t,J=5.2Hz,2H)、4.66(s,2H)、6.88
-7.00(m,4H).
【０４７１】61-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニ
ル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)アセチル]
ピペラジン
【０４７２】
【化９４】
【０４７３】実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチ
ル)-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(70mg)と2-
(4-フルオロフェノキシ)アセチルピペラジン(78mg)から
無色油状の標題化合物の遊離体を得た(140mg,98%)。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.6Hz,3H)、
1.06-1.17(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.48-1.60(m,2
H)、1.89(dt,J=4.4Hz,13.2Hz,1H)、2.07-2.20(m,3H)、2.22
-2.32(m,4H)、3.48-3.64(m,4H)、4.63(s,2H)、6.70-6.80
(m,2H)、6.85-7.00(m,2H)、7.28-7.34(m,1H)、7.34-7.38
(m,4H).
【０４７４】上記遊離体(140mg)を常法により処理し
て、標題化合物の塩酸塩(142mg)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.6Hz,3
H)、1.12(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.30(m,1H)、1.55-1.70(m,
1H)、2.00-2.30(m,3H)、2.78-2.90(m,1H)、2.90-3.18(m,3
H)、3.40-3.53(m,1H)、3.95(br-d,J=12.6Hz,1H)、4.33(br-
d,J=12.6Hz,1H)、4.75-4.90(m,2H)、6.90-6.97(m,2H)、7.0
7-7.15(m,2H)、7.33-7.41(m,1H)、7.41-7.50(m,4H)、10.6
(m,1H). ESI-Mass； 438(MH+)
【０４７５】実施例６２ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-[2-ヒドロキシ-3-(4-フルオロフェ
ノキシ)プロピル]ピペラジンの合成 62-1) 4-フルオロフェノキシグリシジルエーテル
【０４７６】
【化９５】
【０４７７】4-フルオロフェノール(3.0g)をジメチルホ
ルムアミド(50ml)に溶解し、水素下ナトリウム(1.28g、
50%)を加え、氷浴にて45分間撹拌した。エピブロモヒド
リン(2.3ml)を反応液に加え、氷浴にて3時間撹拌した。
水、ジエチルエーテルを加え有機層を分配し、得られた
有機層は水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキ
サン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合
物の遊離体(3.4g,75%)を得た。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.75(dd,J=5.6,3.2H
z,1H)、2.88-2.92(m,1H)、3.32-3.37(m,1H)、3.91(dd,J=5.
6,11.2Hz,1H)、4.20(dd,J=3.2,11.2Hz,1H).
【０４７８】62-2) 1-(ｔ-ブトキシ)カルボニル-4-[2-
ヒドロキシ-3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]ピペラ
ジン
【０４７９】
【化９６】
【０４８０】1-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン(1.8
g)と4-フルオロフェノキシグリシジルエーテル(1.6g)を
2-プロパノール(50ml)に溶解し、還流条件下、２時間撹
拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製し
て、無色固体の標題化合物の遊離体(2.48g,74%)を得
た。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.47(s,9H)、2.35-2.4
5(m,2H)、12.50-2.58(m,2H)、2.58-2.66(m,2H)、3.36-3.56
(m,2H)、3.72-4.00(m,2H)、4.06-4.14(m,1H)、6.84-6.90
(m,2H)、6.94-7.01(m,2H).
【０４８１】62-3) 1-[2-ヒドロキシ-3-(4-フルオロフ
ェノキシ)プロピル]ピペラジン・トリフルオロ酢酸塩
【０４８２】
【化９７】
【０４８３】1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[2-ヒドロキ
シ-3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]ピペラジン(520
mg)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、氷冷下トリフルオ
ロ酢酸(0.5ml)を加え、２時間撹拌した。溶媒を濃縮
後、トルエンを加え、再度減圧濃縮し、標題化合物のト
リフルオロ酢酸塩(450mg)を得た。 トリフルオロ酢酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 3.20-3.60(m,12H)、
3.95(d,J=4.8Hz,2H)、4.26(m,1H)、6.95-7.01(m,2H)、7.12
-7.18(m,2H).
【０４８４】62-4) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニ
ル)ヘキシル]-4-[2-ヒドロキシ-3-(4-フルオロフェノキ
シ)プロピル]ピペラジン
【０４８５】
【化９８】
【０４８６】実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチ
ル)-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(80mg)と1-
[2-ヒドロキシ-3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]ピ
ペラジン、上記3)で得たトリフルオロ酢酸塩(274mg)か
ら無色油状の標題化合物の遊離体を得た(124mg,74%)。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.6Hz,3H)、
1.05-1.20(m,1H)、1.21(d,J=6.6Hz,3H)、1.50-1.80(m,3
H)、1.80-2.20(m,3H)、2.20-2.60(m,7H)、2.60-2.70(m,2
H)、3.92(d,J=5.6Hz,2H)、4.04(m,1H)、6.83-6.88(m,2H)、
6.92-7.00(m,2H)、7.27-7.33(m,1H)、7.34-7.40(m,4H).
【０４８７】上記遊離体(124mg)を常法により処理し
て、標題化合物の塩酸塩(110mg)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=5.6Hz,3
H)、1.11(d,J=5.6Hz,3H)、1.60-1.70(m,1H)、2.00-2.15(m,
3H)、3.00-3.90(m,12H)、3.90-4.00(m,2H)、4.28(m,1H)、6.
94-7.02(m,2H)、7.08-7.18(m,2H)、7.30-7.50(m,5H). ESI-Mass； 454(MH+)
【０４８８】実施例６３ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェニルアミノカ
ルボニル)エチル]ピペラジンの合成 63-1) N-アクロイル-4-フルオロアニリン
【０４８９】
【化９９】
【０４９０】4-フルオロアニリン(7ml)とアクロイルク
ロリド(7.2ml)をテトラヒドロフラン(100ml)に溶解し、
トリエチルアミン(15ml)を加え、室温にてそのまま一晩
撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチル
を加え有機層を分配し、有機層を水で洗浄、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧濃縮して、標題化
合物(12.2g,100%)を薄黄色個体として得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 5.76-5.79(m,1H)、6.2
4(dd,J=10.4,16.8Hz,1H)、6.14-6.50(m,1H)、7.01-7.06
(m,2H)、7.14(m,1H)、7.53-7.54(m,2H).
【０４９１】63-2) 1-ベンジル-4-[2-(4-フルオロフェ
ニルアミノカルボニル)エチル]ピペラジン
【０４９２】
【化１００】
【０４９３】N-アクロイル-4-フルオロアニリン(12.2g)
と1-ベンジルピペラジン(19.7g)をメタノール(150ml)に
溶解し、室温にてそのまま一晩撹拌した。反応液を減圧
濃縮し、残渣をCromatorex NHシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無
色油状の標題化合物(25g,100%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.51(t,J=5.8Hz,2H)、
2.63(br-s,8H)、2.72(t,J=5.8Hz,2H)、3.59(s,2H)、7.01
(m,J=8.8Hz,2H)、7.25-7.35(m,5H)、7.46-7.50(m,2H)、11.
1(br-s,1H).
【０４９４】63-3) [2-(4-フルオロフェニルアミノカル
ボニル )エチル]ピペラジン
【０４９５】
【化１０１】
【０４９６】1-ベンジル-4-[2-(4-フルオロフェニルア
ミノカルボニル)エチル]ピペラジン(2.9g)を酢酸(100m
l)に溶解し、10%パラジウム炭素(7.2g)を加え水素雰囲
気下一晩撹拌した。10%パラジウム炭素を濾別し、濾液
を減圧濃縮し、残渣に水を加え1N水酸化ナトリウム水溶
液でアルカリ性にした後、クロロホルムにて抽出し、有
機層を水洗・乾燥後、減圧濃縮して、無色油状の標題化
合物(1.5g,70%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.84(br-s,2H)、2.53
(t,J=5.8Hz,2H)、2.60(m,4H)、2.72(t,J=5.8Hz,2H)、3.01
(t,J=4.8Hz,2H)、7.00(m,J=8.8Hz,2H)、7.48-7.52(m,2H)、
11.1(br-s,1H).
【０４９７】63-4) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニ
ル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェニルアミノカルボ
ニル)エチル]ピペラジン
【０４９８】
【化１０２】
【０４９９】実施例６６と同様にして、2-(1-メチルエ
チル)-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(126mg)と
[2-(4-フルオロフェニルアミノカルボニル)エチル]ピペ
ラジン(176mg)から無色油状の標題化合物を得た(163mg,
62%)。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.78(d,J=6.8Hz,3H)、
1.18(m,1H)、1.21(d,J=6.8Hz,3H)、1.58(m,1H)、1.78(m,1
H)、1.92(td,J=13.0Hz,4.4Hz,1H)、2.13(quintet,J=6.8H
z,1H)、2.15-2.21(m,1H)、2.26-2.38(m,3H)、2.44(br-s,3
H)、2.50(t,J=6.0Hz,2H)、2.58(br-s,3H)、2.70(t,J=6.0H
z,2H)、6.99(m,J=8.8Hz,2H)、7.30(m,1H)、7.35-7.39(m,4
H)、7.46(dd,J=4.8Hz,6.8Hz,1H)、7.47(dd,J=4.8Hz,7.0H
z,1H)、11.1(br-s,1H).
【０５００】上記遊離体(100mg)を常法により処理し
て、標題化合物の塩酸塩(189mg)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.8Hz,3
H)、1.11 (d,J=6.8Hz,3H)、1.26(m,1H)、1.59-2.45(m,5
H)、2.23(t,J=6.8Hz,1H)、2.54-3.86(m,13H)、7.15(t,J=8.
8Hz,2H)、7.37(m,1H)、7.44-7.46(m,4H)、7.58-7.62(m,2
H). ESI-Mass； 451(MH+)
【０５０１】実施例６４ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロベンゾイルアミノ)
エチル]ピペラジンの合成 64-1) 1-[2-(4-フルオロベンゾイルアミノ)エチル]-4-
(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン
【０５０２】
【化１０３】
【０５０３】実施例５８にて得られた1-(2-アミノエチ
ル)-4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン(1.33g)と4-
フルオロベンゾイルクロリド(1.1g)をテトラヒドロフラ
ン(20ml)に溶解し、トリエチルアミン(1.6ml)を加え、
室温にてそのまま一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、酢酸エチルを加えて有機層を分配し、有機層
を水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣をCromatorex NH
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸
エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(1.42g,70
%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.47(s,9H)、2.44-2.2
6(m,4H)、2.62(t,J=6.0Hz,2H)、3.46(t,J=5.0Hz,4H)、3.54
-3.56(m,2H)、6.71(m,1H)、7.12(m,J=8.6Hz,2H)、7.77-7.8
1(m,2H).
【０５０４】64-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニ
ル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロベンゾイルアミノ)エチ
ル]ピペラジン
【０５０５】
【化１０４】
【０５０６】実施例６６と同様にして、1-[2-(4-フルオ
ロベンゼンスルホニルアミノ)エチル]-4-(t-ブトキシカ
ルボニル)ピペラジン(159mg)から無色油状の標題化合物
を得た(102mg,40%)。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.78(d,J=6.8Hz,3H)、
1.13(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.56(m,1H)、1.78-1.94
(m,3H)、2.09-2.19(m,2H)、2.23-2.33(m,2H)、2.34(m,3H)、
2.48(m,3H)、2.58(t,J=6.2Hz,2H)、3.51(t,J=5.6Hz,2H)、
6.76(br-s,1H)、7.11(m,J=8.8Hz,2H)、7.29(m,1H)、7.32-
7.38(m,4H)、7.75-7.80(m,2H).
【０５０７】上記遊離体(100mg)を常法により処理し
て、標題化合物の塩酸塩(116mg)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.8Hz,3
H)、1.12 (d,J=6.8Hz,3H)、1.24-1.27(m,1H)、2.09-2.19
(m,2H)、2.22(d,J=6.6Hz,1H)、3.42(br-s,17H)、3.65(m,1
H)、7.32(t,J=8.8Hz,2H)、7.37(m,1H)、7.43-7.46(m,4H)、
7.95-7.99(m,2H). ESI-Mass； 451(MH+)
【０５０８】実施例６５ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-[N-(4-フルオロフェニル)カルバモ
イルメチル]ピペラジンの合成 65-1) 1-ベンジル-4-[N-(4-フルオロフェニル)カルバモ
イルメチル]ピペラジン
【０５０９】
【化１０５】
【０５１０】N-クロロアセチル-4-フルオロアニリン(1
5.18g)、1-ベンジルピペラジン(18.94g)とトリエチルア
ミン(15ml)をジメチルホルムアミド(200ml)に溶解し、
室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル
を加えた。有機層を水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣
をCromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、薄褐色固体の標
題化合物(23.32g,86%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.48-2.60(m,4H)、2.6
2-2.68(m,4H)、3.13(s,2H)、3.55(s,2H)、7.02(t,J=8.8Hz,
2H)、7.24-7.34(m,5H)、7.53(dd,J=4.8Hz,8.8Hz,2H)、9.10
-9.15(br-s,1H).
【０５１１】65-2) 4-[N-(4-フルオロフェニル)カルバ
モイルメチル]ピペラジン
【０５１２】
【化１０６】
【０５１３】1-ベンジル-4-[N-(4-フルオロフェニル)カ
ルバモイルメチル]ピペラジン(6.07g)をエタノール(100
ml)に溶解し、10%パラジウム／炭素触媒(1.3g)を加え、
水素雰囲気下、一晩室温撹拌した。触媒を濾去後、減圧
濃縮し、残渣をCromatorex NHシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、薄
褐色油状の標題化合物(4.21g,96%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.59(t,J=1.8Hz,4H)、
2.96(t,J=4.8Hz,4H)、3.11(s,2H)、7.03(t,J=8.8Hz,2H)、
7.53(dd,J=4.8Hz,8.8Hz,2H)、9.10-9.16(br-s,1H).
【０５１４】65-3) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニ
ル)ヘキシル]-4-[N-(4-フルオロフェニル)カルバモイル
メチル]ピペラジン
【０５１５】
【化１０７】
【０５１６】実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチ
ル)-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(109mg)と4-
[N-(4-フルオロフェニル)カルバモイルメチル]ピペラジ
ン(120mg)から、無色油状の標題化合物の遊離体を得た
(183mg,84%)。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.78(d,J=6.4Hz,3H)、
1.09-1.19(m,1H)、1.21(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.61(m,1
H)、1.91(ddd,J=4.4Hz,12.2Hz,13.4Hz,1H)、2.09-2.45(m,
8H)、2.56-2.63(br-s,4H)、3.10(m,2H)、7.01(t,8.8Hz,2
H)、7.27-7.38(m,5H)、7.51(dd,J=4.8Hz,8.8Hz,2H)、9.07
(s,1H).
【０５１７】上記遊離体を常法により処理して、標題化
合物の塩酸塩(182mg)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.66(d,J=6.4Hz,3
H)、1.10(d,J=6.8Hz,3H)、1.18-1.30(m,1H)、1.56-1.68(m,
1H)、2.03-2.23(m,3H)、3.00-3.90(m,13H)、7.16(t,J=8.8H
z,2H)、7.33-7.44(m,5H)、7.61(dd,J=5.2Hz,8.8Hz,2H).ES
I-Mass； 437(MH+)
【０５１８】実施例６６ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロベンゼンスルホニ
ルアミノ)エチル]ピペラジンの合成 66-1) 1-[2-(4-フルオロベンゼンスルホニルアミノ) エ
チル]-4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン
【０５１９】
【化１０８】
【０５２０】実施例５８で得た1-(2-アミノエチル)-4-
(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン(2.01g)と4-フルオ
ロベンゼンスルホニルクロリド(2.05g)をテトラヒドロ
フラン(20ml)に溶解し、トリエチルアミン(2.4ml)を加
え、室温にてそのまま一晩撹拌した。水(50ml)を加え、
酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗・乾燥後、減圧濃縮
した。残渣をCromatorex NHシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色
油状の標題化合物(2.61g,77%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.45(s,9H)、2.23(t,J
=5.2Hz,4H)、2.42-2.45(m,2H)、2.99-3.03(m,2H)、3.35(t,
J=5.2Hz,4H)、5.17(m,1H)、7.20(m,J=8.6Hz,2H)、7.22-7.3
7(m,2H).
【０５２１】66-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニ
ル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロベンゼンスルホニルア
ミノ)エチル]ピペラジン
【０５２２】
【化１０９】
【０５２３】1-[2-(4-フルオロベンゼンスルホニルアミ
ノ)エチル]-4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン(260m
g)をジクロロメタン(2.0ml)に溶解し、0℃にて撹拌しな
がら、トリフルオロ酢酸(2ml)を加え、0℃にて1時間撹
拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をジクロロエタン
(10ml)に溶解し、2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-2-フェ
ニルペンタンニトリル(177mg)、酢酸(0.10ml)とトリア
セトキシ水素化ホウ素ナトリウム(261mg)を加え、実施
例１と同様の操作により無色油状の標題化合物を得た(2
47mg,62%)。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.78(d,J=6.8Hz,3H)、
1.11(m,1H)、1.21(d,J=6.8Hz,3H)、1.53(m,1H)、1.74-1.91
(m,2H)、1.96-2.19(m,2H)、2.25-2.45(m,10H)、2.39(t,J=
5.8Hz,2H)、2.98(t,J=5.8Hz,2H)、7.16-7.23(m,2H)、7.29
(m,1H)、7.34-7.39(m,4H)、7.85-7.91(m,2H).
【０５２４】上記遊離体(166mg)を常法により処理し
て、標題化合物の塩酸塩(191mg)を無色アモルファスと
して得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.4Hz,3
H)、1.11(d,J=6.4Hz,3H)、1.25(m,1H)、1.62(m,1H)、2.06-
2.24(m,3H)、3.17-3.21(m,6H)、3.33-3.51(m,10H)、7.33-
7.39(m,1H)、7.41-7.49(m,6H)、7.89(dd,J=5.2Hz,6.8Hz,1
H)、7.91(dd,J=5.2Hz,7.2Hz,1H)、8.12(br-s,1H). ESI-Mass； 487(MH+)
【０５２５】実施例６７ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-{2-[N-(4-フルオロフェニル)スル
ファモイル]エチル}ピペラジンの合成 67-1) 1-{2-[N-(4-フルオロフェニル)スルファモイル]
エチル}-4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン
【０５２６】
【化１１０】
【０５２７】2-クロロエタンスルホニルクロライド(5g)
のテトラヒドロフラン(50ml)溶液に、氷冷下、4-フルオ
ロアニリン(3.41g)とトリエチルアミン(4.5ml)のテトラ
ヒドロフラン(20ml)溶液を滴下し、室温で1時間撹拌し
た。5N-NaOH水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣(5.56g)の一
部(3.81g)と、N-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン(2.
3g)を塩化メチレン(20ml)に溶解し、室温で2時間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮し、Cromatorex NHシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精
製して、薄黄色油状の標題化合物(6.01g,82%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.46(s,9H)、2.46(t,J
=5Hz,4H)、2.92(t,J=6.4Hz,2H)、3.23(t,J=6.4Hz,2H)、3.4
4(t,J=5Hz,4H)、7.05(t,J=8.6Hz,2H)、7.17-7.21(m,2H).
【０５２８】67-2) 1-{2-[N-(4-フルオロフェニル)スル
ファモイル]エチル}ピペラジン
【０５２９】
【化１１１】
【０５３０】1-{2-[N-(4-フルオロフェニル)スルファモ
イル]エチル}-4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン(6.
01g)をエタノール(10ml)に溶解し、4N-HCl／酢酸エチル
(40ml)を加え、50℃で4時間撹拌した。反応混合物を減
圧濃縮し、5N-NaOH 水溶液で中和し、クロロホルムで抽
出した。有機層を水洗・乾燥後、減圧濃縮して、薄褐色
固体の標題化合物を得た(3.52g,79%)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 2.20-2.30(m,4H)、
2.60-2.66(m,6H)、3.19(t,J=7.4Hz,2H)、7.15(t,J=9.2Hz,
2H)、7.22(dd,J=4.8Hz,9.2Hz,2H).
【０５３１】67-3) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニ
ル)ヘキシル]-4-{2-[N-(4-フルオロフェニル)スルファ
モイル]エチル} ピペラジン
【０５３２】
【化１１２】
【０５３３】実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチ
ル)-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(100mg)と1-
[2-(4-フルオロフェニル)プロピル]ピペラジン(133mg)
から、薄黄色油状の標題化合物の遊離体を得た(179mg,8
0%)。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.4Hz,3H)、
1.05-1.16(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.49-1.60(m,1
H)、1.88(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1H)、2.08-2.56(m,12
H)、2.88(t,J=6.4Hz,2H)、3.19(t,J=6.4Hz,2H)、7.02(t,J=
8.6Hz,2H)、7.19(dt,4.4Hz,8.6Hz,2H)、7.27-7.38(m,5H).
【０５３４】上記遊離体(119mg)を常法により処理し
て、標題化合物の塩酸塩(120mg)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.65(d,J=6.8Hz,3
H)、1.09(d,J=6.8Hz,3H)、1.15-1.28(m,1H)、1.53-1.65(m,
1H)、2.00-2.25(m,3H)、2.95-3.75(m,14H)、7.17(t,J=8.8H
z,2H)、7.25(dt,J=4.8Hz,8.8Hz,2H)、7.32-7.43(m,5H)、1
0.00(s,1H). ESI-Mass； 487(MH+)
【０５３５】実施例６８ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-{2-[N-(4-フルオロフェニル)-N-メ
チルスルファモイル]エチル}ピペラジンの合成
【０５３６】
【化１１３】
【０５３７】1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキ
シル]-4{2-[N-(4-フルオロフェニル)スルファモイル]エ
チル}ピペラジン(60mg)のジメチルホルムアミド(2ml)溶
液に、氷冷下、60%水素化ナトリウム(10mg)を加え、30
分間室温にて撹拌した。再び氷冷し、ヨウ化メチル(0.0
1ml)を加え、1時間撹拌した。酢酸エチルで希釈して、
水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣をCromatorex NHシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エ
チル系)で精製して、薄黄色油状の標題化合物の遊離体
を得た(51mg,81%)。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.6Hz,3H)、
1.05-1.16(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.50-1.58(m,1
H)、1.88(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1H)、2.08-2.48(m,12
H)、2.79-2.82(m,2H)、3.12-3.15(m,2H)、3.31(s,3H)、7.02
(t,J=8.6Hz,2H)、7.16(t,8.6Hz,2H)、7.27-7.38(m,7H).
【０５３８】上記遊離体を常法により処理して、標題化
合物の塩酸塩(38mg)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.65(d,J=6.8Hz,3
H)、1.09(d,J=6.8Hz,3H)、1.18-1.3(m,1H)、1.55-1.68(m,1
H)、2.03-2.23(m,3H)、2.95-3.20(m,4H)、3.25(s,3H)、3.35
-3.80(m,10H)、7.24(t,J=8.8Hz,2H)、7.32-7.43(m,5H)、7.
49(dd,J=4.8Hz,8.8Hz,2H). ESI-Mass； 501(MH+)
【０５３９】実施例６９ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-[2-(N-メチル-4-フルオロベンゼン
スルホニルアミノ)エチル]ピペラジンの合成
【０５４０】
【化１１４】
【０５４１】1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキ
シル]-4-[2-(4-フルオロベンゼンスルホニルアミノ)エ
チル]ピペラジン(31mg)をジメチルホルムアミド(5.0ml)
に溶解し、0℃にて撹拌しながら、水素化ナトリウム(5.
1mg)とヨウ化メチル(0.01ml)を加え、室温にて一晩撹拌
した。5M塩酸水溶液を加え、酸性とした後、減圧濃縮し
た。残渣をジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、チオ
尿素(7.3mg)を加え、一晩加熱還流した。室温まで冷却
した後、水、酢酸エチルを加え有機層を分配し、有機層
を水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣をCromatorex NH
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸
エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(13mg,41
%)を得た。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.08-1.14(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.25-1.55(m,3
H)、1.88(td,J=4.6,13.0Hz,1H)、2.08-2.18(m,2H)、2.21-
2.27(m,2H)、2.27-2.38(br-s,3H)、2.38-2.48(br-s,3H)、
2.52(t,J=7.0Hz,2H)、2.78(s,3H)、3.13(m,2H)、7.19(m,J=
8.4Hz,2H)、7.29(m,1H)、7.34-7.41(m,4H)、7.84-7.79(m,2
H).
【０５４２】上記遊離体(13mg)を常法により処理して、
標題化合物の塩酸塩(14.8mg)を無色アモルファスとして
得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77-0.81(m,3H)、0.8
6-0.90(m,1H)、1.19-1.23(m,3H)、1.24-2.43(m,9H)、2.66-
3.91(m,9H)、2.85(m,3H)、7.26-7.42(m,7H)、7.84(m,2H). ESI-Mass； 501.1(MH+)
【０５４３】実施例７０ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-{2-[(4-フルオロフェニルチオ)カ
ルボニルオキシ]エチル}ピペラジンの合成
【０５４４】
【化１１５】
【０５４５】実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチ
ル)-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(120mg)とS-
(4-フルオロフェニル)チオ炭酸・1-(1-ピペラジニル)エ
チル(159mg)から、無色油状の標題化合物の遊離体を得
た(228mg,84%)。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.78(d,J=6.8Hz,3H)、
1.06-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.49-1.60(m,1
H)、1.90(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1H)、2.08-2.28(m,8
H)、3.09(t,J=6.8Hz,2H)、3.28-3.44(m,4H)、4.20(t,J=6.8
Hz,2H)、6.99(t,J=8.6Hz,2H)、7.26-7.41(m,5H).
【０５４６】上記遊離体を常法により処理して、標題化
合物の塩酸塩(88mg)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.65(d,J=6.4Hz,3
H)、1.10(d,J=6.4Hz,3H)、1.16-1.26(m,1H)、1.54-1.66(m,
1H)、2.04-2.24(m,3H)、2.78-3.37(m,13H)、4.10-4.18(m,2
H)、7.17(t,J=9Hz,2H)、7.33-7.37(m,1H)、7.40-7.46(m,6
H). ESI-Mass； 484(MH+)
【０５４７】実施例７１ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-[2-(2-ピリジルオキシ)エチル]ピ
ペラジンの合成
【０５４８】
【化１１６】
【０５４９】1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキ
シル]-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン(225mg)と2-
ブロモピリジン(0.10ml)をジメチルホルムアミド(20ml)
に溶解し、室温で水素化ナトリウム(45mg)を加え、40℃
で一晩撹拌した。反応液に水素化ナトリウム(45mg)と2-
ブロモピリジン(0.20ml)をさらに加え、75℃に加温し
た。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エ
チルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。減
圧濃縮後、残渣をCromatorex NHシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、
油状の標題化合物の遊離体を得た。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.25-1.27(m,1H)、2.04-2.34(m,4
H)、2.80-3.60(m,14H)、6.71-6.76(m,1H)、6.85-6.91(m,1
H)、7.27-7.34(m,1H)、7.35-7.42(m,4H)、7.54-7.61(m,1
H)、8.10-8.14(m,1H).
【０５５０】上記遊離体をメタノールに溶解し、4N塩酸
酢酸エチル溶液を加えた。溶媒と過剰の塩酸を減圧留去
し、メタノール／エーテルから再結晶して標題化合物の
塩酸塩(55mg)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.68(d,J=6.6Hz,3
H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.33(m,1H)、1.56-1.70(m,
1H)、2.04-2.30(m,3H)、3.00-3.82(m,14H)、4.61(br-s,2
H)、6.86-6.90(m,1H)、7.02-7.07(m,1H)、7.34-7.40(m,1
H)、7.42-7.48(m,4H)、7.73-7.79(m,1H)、8.17-8.20(m,1
H). ESI-Mass； 407(MH+)
【０５５１】実施例７２ 1-(3-シクロヘキシル-3-シア
ノ-3-フェニル)プロピオニル-4-[2-(4-フルオロフェノ
キシ)エチル]ピペラジンの合成
【０５５２】
【化１１７】
【０５５３】J.M.C.,35,2210-2214,1992.に従って合成
したシクロヘキシルフェニルアセトニトリル(1.99g)と
水素化ナトリウム(370mg,65%)をジメチルホルムアミド
(35ml)に溶解し、60℃で3時間撹拌した。反応液を室温
に戻し、ブロモ酢酸エチル(1.67g)とテトラヒドロフラ
ン(4ml)を加え、60-70℃で一晩撹拌した。水、エーテル
／ヘキサン混合溶媒を加えて有機層を分配し、水洗・乾
燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色
油状の3-シアノ-3-フェニル-3-シクロヘキシルプロピオ
ン酸エチル(1.13g)を得た。これにエタノール(16ml)、8
N-水酸化ナトリウム(2.0ml)を加え室温にて一晩撹拌し
た。5N-塩酸で中和後、エーテル／酢酸エチルを加えて
有機層を分配し、水洗・乾燥後、減圧濃縮して3-シアノ
-3-フェニル-3-シクロヘキシルプロピオン酸(940mg)を
得た。このカルボン酸(205mg)をテトラヒドロフラン(4.
0ml)に溶解し、ジメチルホルムアミド(2滴)と塩化オキ
ザリル(120mg)を加えて室温で10分撹拌した後、減圧濃
縮した。残渣をテトラヒドロフラン(3.0ml)に溶解し、
あらかじめ調整した1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチ
ル]ピペラジン(215mg)、トリエチルアミン(120mg)のテ
トラヒドロフラン溶液(5.0ml)に加えた。3時間撹拌後、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて有
機層を分配し、水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチ
ル／メタノール系)で精製して、無色油状の標題化合物
(160mg)を得た。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.05-1.40m,5H)、1.60
-1.70(m,3H)、1.83-1.90(m,1H)、1.95-2.15(m,2H)、2.30-
2.45(m,4H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、3.01(d,J=5Hz,2H)、3.1
3(d,J=5Hz,2H)、3.20-3.35(m,2H)、3.42-3.50(m,2H)、4.04
(t,J=5.8Hz,2H)、6.80-6.85(m,2H)、6.91-6.99(m,2H)、7.2
2-7.43(m,4H).
【０５５４】実施例７３ 1-(2-ヒドロキシ-4-シアノ-5
-メチル-4-フェニル)ヘキシル-4-[2-( 4-フルオロフェノ
キシ)エチル] ピペラジンの合成 73-1) (3-メチル-2-シアノ-2-フェニル)ブチルオキシラ
ン
【０５５５】
【化１１８】
【０５５６】J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,2845-2850,19
96.に従って合成した3-メチル-2-フェニルブチロニトリ
ル(4.19g)と65%-油性水素化ナトリウム(1.05g)をジメチ
ルホルムアミド(90ml)に溶解し、60℃で3時間撹拌し
た。反応液を室温に戻し、アリルブロミド(2.9g)とテト
ラヒドロフラン(3.0ml)を加え、60℃で一晩撹拌した。
水、エーテル／ヘキサン混合溶媒を加えて有機層を分配
し、水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精
製し、無色油状の(5-メチル-4-シアノ-4-フェニル)-1-
ヘキセン(4.5g,86%)を得た。この生成物(2.5g)をジクロ
ロメタン(60ml)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(2.35
g)、m-クロロ過安息香酸(2.76g)を氷冷下に加え、室温
にて一晩撹拌した。エタノール(16ml)、8N-水酸化ナト
リウム(2.0ml)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ジクロロメタンを加
えて有機層を分配し、水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／
酢酸エチル系)で精製し、早く溶出した標題化合物のジ
アステレオマー(800mg,30%)と、遅く溶出した標題化合
物のジアステレオマー(390mg,14%)を得た。
【０５５７】ジアステレオマー1(早く溶出)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.81(d,J=6.8Hz,3H)、
1.19(d,J=6.8Hz,3H)、2.05(dd,J=7.2Hz,14Hz,1H)、2.16-
2.24(m,1H)、2.44(dd,J=12.8Hz,17.2Hz,1H)、2.58-2.64
(m,1H)、2.64-2.68(m,1H)、2.70-2.74(m,1H)、7.30-7.50
(m,5H).
【０５５８】ジアステレオマー2(遅く溶出)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.81(d,J=6.8Hz,3H)、
1.22(d,J=6.8Hz,3H)、1.92(dd,J=6.4Hz,14.4Hz,1H)、2.17
-2.26(m,1H)、2.48-2.78(m,1H)、2.64-2.68(m,2H)、2.810-
2.874(m,1H)、7.30-7.50(m,5H).
【０５５９】73-2) 1-(2-ヒドロキシ-4-シアノ -5-メチ
ル-4-フェニル)ヘキシル-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)
エチル]ピペラジン
【０５６０】
【化１１９】
【０５６１】上記早く溶出したジアステレオマー1(390m
g)と1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(4
50mg)、イッテリビウム三トリフルオロメタンスルホン
酸・一水和物(90mg)をジクロロメタン(2.5ml)に加え、
室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル
／メタノール系)で精製して、標題化合物(320mg,40%)を
得た。
【０５６２】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.76(d,
J=6.8Hz,3H)、1.21(d,J=6.8Hz,3H)、2.10-2.24(m,3H)、2.2
7-2.43(m,3H)、2.43-2.51(m,7H)、2.73(t,J=6.0Hz,2H)、3.
48-3.55(m,1H)、4.03(t,J=6.0Hz,2H)、6.79-6.85(m,2H)、
6.92-6.98(m,2H)、7.26-7.34(m,1H)、7.34-7.40(m,4H).
【０５６３】実施例７４ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-[2-(2-ベンジルフェノキシ)エチ
ル]ピペラジンの合成
【０５６４】
【化１２０】
【０５６５】N-[2-(ベンジルフェノキシ)エチル]ピペラ
ジン(169.9mg)、2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-2-フェ
ニルペンタンニトリル(103mg)と酢酸(0.05ml)をジクロ
ロエタン(5ml)に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素
ナトリウム(160mg)を加え、実施例１と同様に処理し
て、無色油状の標題化合物の遊離体を得た(96mg,41%)。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.78(d,J=6.2Hz,3H)、
1.06-1.53(m,1H)、1.20(d,J=6.2Hz,3H)、1.50-1.61(m,1
H)、1.77(m,1H)、1.88(td,J=4.4Hz,12.6Hz,1H)、1.95-2.31
(m,7H)、2.50(br-s,4H)、2.75(t,J=5.6Hz,2H)、3.06(s,2
H)、4.06(t,J=5.6Hz,2H)、6.83(d,J=8.4Hz,1H)、6.88(t,J=
7.4Hz,1H)、7.08-7.32(m,8H)、7.34-7.39(m,4H).
【０５６６】上記遊離体(96mg)を常法により処理して、
無色アモルファス状の標題化合物の塩酸塩(110mg)を得
た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.79(d,J=6.4Hz,3H)、
1.24(d,J=6.4Hz,3H)、1.25(m,1H)、1.43(m,1H)、1.78(m,1
H)、2.04(m,1H)、2.16(m,2H)、2.33(m,1H)、2.87(m,1H)、2.9
0-3.10(m,2H)、3.25(m,1H)、3.35(m,2H)、3.46(m,2H)、3.70
(m,2H)、4.00(s,2H)、4.43(m,2H)、6.84(d,J=6.8Hz,1H)、7.
00-7.07(m,5H)、7.19-7.20(m,2H)、7.36-7.44(m,6H). ESI-Mass； 496(MH+)
【０５６７】続いて、本発明において光学活性体を得る
際の製造例として、実施例１の化合物を光学活性カラム
HPLCを利用した光学分割実験例を掲げる。（図８参照）
【０５６８】 HPLC分析条件 ---------------------------------------------------- 固定相： chiralcel OJ (ダイセル製、0.46cm×25cm) 移動相： n-ヘキサン:イソフ゜ロヒ゜ルアルコール:エタノール＝850:100:50 流速 ： 0.5ml/min 温度 ； 25℃ 検出器： UV 210nm ----------------------------------------------------
【０５６９】実施例７５ (-)-1-[(4-シアノ-5-メチル-
4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エ
チル]ピペラジン・塩酸塩 上記HPLC実験例において、先に溶出したフラクションと
して標題化合物を得た。 [α]29 D=-5.18 (C=1.0,エタノール)
【０５７０】実施例７６ (+)-1-[(4-シアノ-5-メチル-
4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エ
チル]ピペラジン・塩酸塩 上記HPLC実験例において、後から溶出したフラクション
として標題化合物を得た。 [α]30 D=+6.23 (C=1.0,エタノール)
【０５７１】同様にして、実施例２５の化合物から光学
活性体を分離した。実施例７７ (-)-1-[(3-シアノ-4-メチル-3-フェニル)
ペンチル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラ
ジン・塩酸塩 [α]27.8 D=-6.552 (c=0.250,エタノール)
【０５７２】実施例７８ (+)-1-[(3-シアノ-4-メチル-
3-フェニル)ペンチル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エ
チル]ピペラジン・塩酸塩 [α]27.6 D=+4.118 (c=0.267,エタノール)
【０５７３】同様にして、実施例３８の化合物から光学
活性体を分離した。実施例７９ (-)-1-[(4-シアノ-4-シクロヘキシル-4-フ
ェニル)ブチル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]
ピペラジン・塩酸塩 [α]27.4 D=-5.717 (c=1.833,エタノール)
【０５７４】実施例８０ (+)-1-[(4-シアノ-4-シクロ
ヘキシル-4-フェニル)ブチル]-4-[2-(4-フルオロフェノ
キシ)エチル]ピペラジン・塩酸塩 [α]28.2 D=+4.792 (c=0.250,エタノール)
【０５７５】実施例８１ 1-[(4-シアノ-5-ヒドロキシ-
5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェ
ノキシ)エチル] ピペラジンの合成 81-1) 5-ベンジルオキシ-2-シアノ-2-フェニルペンタ
ン酸エチル
【０５７６】
【化１２１】
【０５７７】フェニルシアノ酢酸エチルエステル(3g)／
ジメチルホルムアルデヒド(20ml)溶液に、氷冷下、水素
化ナトリウムを加え室温で1時間撹拌した。再び氷冷
し、ベンジル・3-ブロモプロピルエーテル(4.2ml)を加え
室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、水を
加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗・乾燥後、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の
標題化合物(2.892g,54%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.22(t,J=7.2Hz,3H)、
1.65-1.84(m,2H)、2.23-2.31(m,1H)、2.44-2.51(m,1H)、3.
49(t,J=6.2Hz,2H)、4.14-4.26(m,2H)、4.46(s,2H)、7.23-
7.41(m,8H)、7.54-7.56(m,2H).
【０５７８】81-2) 5-ベンジルオキシ-2-(1-ヒドロキ
シ-1-メチルエチル)-2-フェニルペンタンニトリル
【０５７９】
【化１２２】
【０５８０】5-ベンジルオキシ-2-シアノ-2-フェニルペ
ンタン酸エチル(2.892g)／エーテル(30ml)溶液に、氷冷
下、3M-臭化メチルマグネシウム／エーテル溶液(8ml)を
滴下し、1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモ
ニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で
精製して、無色油状の標題化合物(1.658g,60%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.22(s,3H)、1.35-1.4
5(m,1H)、1.37(s,3H)、1.67-1.77(m,1H)、2.17-2.25(m,1
H)、2.38-2.45(m,1H)、3.47(t,J=6.2Hz,2H)、4.45(s,2H)、
7.24-7.39(m,8H)、7.46-7.51(m,2H).
【０５８１】81-3) 2-(1-ヒドロキシ-1- メチルエチル)
-5-ヨード-2-フェニルペンタンニトリル
【０５８２】
【化１２３】
【０５８３】5-ベンジルオキシ-2-(1-ヒドロキシ-1-メ
チルエチル)-2-フェニルペンタンニトリル(1.658g)／エ
タノール(20ml)溶液に、10%-パラジウム/炭素触媒(250m
g)を加え、水素雰囲気下、5時間撹拌した。触媒を濾去
後、減圧濃縮した。残渣およびトリエチルアミン(1.1m
l)をテトラヒドロフラン(15ml)に溶解し、氷冷下、塩化
メタンスルホニル(0.6ml)を加え、室温で30分間撹拌し
た。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機
層を水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトン(40m
l)に溶解し、ヨウ化ナトリウム(3.9g)を加え2時間加熱
還流した。反応混合物を減圧濃縮し、水を加え酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水洗・乾燥後、減圧濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／
酢酸エチル系)で精製して、黄褐色油状の標題化合物(1.
493g,85%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.25(s,3H)、1.42(s,3
H)、1.50-1.60(m,1H)、1.91-2.01(m,1H)、2.20-2.27(m,1
H)、2.45-2.52(m,1H)、3.12-3.26(m,2H)、7.36-7.44(m,1
H)、7.47-7.51(m,2H).
【０５８４】81-4) 1-[(4-シアノ-5-ヒドロキシ-5-メチ
ル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキ
シ)エチル]ピペラジン
【０５８５】
【化１２４】
【０５８６】2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-5-ヨー
ド-2-フェニルペンタンニトリル(545mg)／テトラヒドロ
フラン(7ml)溶液に、1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチ
ル]ピペラジン(359mg)とトリエチルアミン(0.22ml)を加
え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希
釈し、水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣を Chromator
ex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／
酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(406m
g,56%)を得た。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.24(s,3H)、1.39(s,1
H)、1.57-1.72(m,2H)、2.12-2.19(m,1H)、2.28-2.70(m,11
H)、2.78(t,J=6Hz,2H)、4.04(t,J=6Hz,2H)、6.81-6.85(m,2
H)、6.93-6.99(m,2H)、7.32-7.42(m,3H)、7.46-7.50(m,2
H).
【０５８７】上記遊離体(125mg)を常法により処理し
て、標題化合物の塩酸塩(131mg)を得た。 塩酸塩； ESI-Mass； 440(MH+)
【０５８８】実施例８２ 1-[5-(4-シアノ-5-メチル-4-
フェニル)ヘキセニル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エ
チル]ピペラジンの合成
【０５８９】
【化１２５】
【０５９０】1-[(4-シアノ-5-ヒドロキシ-5-メチル-4-
フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチ
ル]ピペラジン(145mg)を塩化チオニル(1ml)に溶解し、5
分間加熱還流した。反応混合物を5N-NaOH(10ml)中に滴
下し、ここから酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗・
乾燥後、減圧濃縮した。残渣を Chromatorex NHシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル
系)で精製して、無色油状の標題化合物(98mg,70%)を得
た。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.40-1.52(m,1H)、1.6
2(s,3H)、1.62-1.72(m,1H)、2.05-2.22(m,2H)、2.36(t,J=
7.4Hz,2H)、2.36-2.66(m,8H)、2.78(t,J=5.8Hz,2H)、4.05
(t,J=5.8Hz,2H)、5.13(s,1H)、5.35(s,1H)、6.81-6.85(m,2
H)、6.93-6.98(m,2H)、7.28-7.42(m,5H).
【０５９１】上記遊離体(98mg)を常法により処理して、
標題化合物の塩酸塩(81mg)を得た。 塩酸塩； ESI-Mass； 422(MH+)
【０５９２】実施例８３ 1-[4-シアノ-5-メチル -4-(4-
ヒドロキシフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェ
ノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０５９３】
【化１２６】
【０５９４】実施例11で得た1-[4-シアノ-5-メチル-4-
(4-メトキシフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェ
ノキシ)エチル]ピペラジン(85mg)をジクロロメタン(3m
l)に溶解し、氷冷下、1M-三臭化ホウ素(ジクロロメタン
溶液、0.5ml)を滴下した。5時間加熱還流した後、室温
まで冷却し、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に
てアルカリ性にした。酢酸エチルで抽出し、有機層を水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキ
サン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合
物(30mg,36%)を得た。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.6Hz,3H)、
1.16(d,J=6.6Hz,3H)、1.19-1.30(m,1H)、1.61-1.66(m,1
H)、1.68-1.71(m,1H)、1.80(td,J=4.4Hz,13.6Hz,1H)、1.99
-2.05(m,1H)、2.08(td,J=4.4Hz,12.8Hz,1H)、2.27-2.60
(m,9H)、2.77(t,J=5.6Hz,2H)、3.71(m,1H)、4.03(t,J=5.6H
z,2H)、6.64-6.66(m,2H)、6.80(t,J=4.4Hz,1H)、6.81(dd,J
=4.4Hz,9.2Hz,1H)、6.94(tm,J=8.8Hz,2H)、7.13(m,1H)、7.
15(m,1H). ESI-Mass； 440(MH+)
【０５９５】上記遊離体(13mg)のメタノール溶液に、室
温にてシュウ酸(当量)を加えた。10分間撹拌した後、溶
媒を減圧留去し、標題化合物のシュウ酸塩(16.1mg)を得
た。 シュウ酸塩； ESI-Mass； 440(MH+)
【０５９６】実施例８４ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-[2-(2-ヒドロキシ-4-フルオロフェ
ノキシ)エチル] ピペラジンの合成 84-1) (2-アセチル-4-フルオロフェノキシ)酢酸エチル
【０５９７】
【化１２７】
【０５９８】窒素雰囲気下、5'-フルオロ-2'-ヒドロキ
シアセトフェノン(2.0g)、エチルヨードアセテート(4.1
6g)、炭酸カリウム(2.7g)をアセトン(43ml)に加え、加
熱還流下、一晩攪拌した。室温に戻して炭酸カリウムを
セライト濾過した後、濾液に水、酢酸エチルを加えて分
配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で
精製して、無色油状の標題化合物(3.07g,99%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.31(t,J=7.0Hz,3H)、
2.72(s,3H)、4.28(q,J=7.0Hz,3H)、4.70(s,2H)、6.81(dd,J
=4.0Hz,9.2Hz,1H)、7.14(ddd,J=3.2Hz,7.2Hz,9.2Hz,1H)、
7.48(dd,J=3.2Hz,8.8Hz,1H).
【０５９９】84-2) 2-アセトキシ-4-フルオロフェノキ
シ酢酸エチル
【０６００】
【化１２８】
【０６０１】窒素雰囲気下、(2-アセチル-4-フルオロフ
ェノキシ)酢酸エチル(500mg)、炭酸水素ナトリウム(505
mg)とメタクロロ過安息香酸(1.80g)をジクロロメタン(1
0ml)に加え、加熱還流下、一昼夜攪拌した。反応液を室
温に戻し、1Mチオ硫酸ナトリウム水溶液(5ml)を加えて
攪拌した後、水、ジクロロメタンを加えて分配した。有
機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、
無色油状の標題化合物(333mg,74%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.30(t,J=7.1Hz,3H)、
2.34(s,3H)、4.26(q,J=7.1Hz,2H)、4.57(s,2H)、6.82-6.92
(m,3H).
【０６０２】84-3) 1-(2-ヒドロキシ-4-フルオロフェノ
キシアセチル)ピロリジン
【０６０３】
【化１２９】
【０６０４】(2-アセトキシ-4-フルオロフェノキシ)酢
酸エチル(1.35g)に、ピロリジン(1.87g)を加え、一晩攪
拌した。反応液に水、酢酸エチルを加えて分配した。有
機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮して、茶色油状の標題化合物(1.20m
g,96%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.82-2.04(m,4H)、3.2
6-3.32(m,2H)、3.50-3.56(m,2H)、4.50(s,2H)、6.46(dt,J=
3.1Hz,8.9Hz,1H)、6.67(dd,J=3.1Hz,10.0Hz,1H)、6.91(d
d,J=5.5Hz,8.9Hz,1H).
【０６０５】84-4) 1-(2-ベンジルオキシ-4-フルオロフ
ェノキシアセチル)ピロリジン
【０６０６】
【化１３０】
【０６０７】窒素雰囲気下、1-(2-ヒドロキシ-4-フルオ
ロフェノキシアセチル)ピロリジン(82mg)をN,N-ジメチ
ルホルムアミド(12ml)に溶解し、水素化ナトリウム(21m
g,60%油状)を加え、15分間攪拌した後、ベンジルブロミ
ド(89mg)を加え、室温にて攪拌した。45分後、飽和塩化
アンモニウム水溶液を加えて攪拌し、水、酢酸エチルを
加えて分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ジエチルエーテル)
で精製して、淡黄色油状の標題化合物(100mg,97%)を得
た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.75-1.90(m,4H)、3.4
8(t,J=6.8Hz,4H)、4.63(s,2H)、5.09(s,2H)、6.58(ddd,J=
2.8Hz,8.8Hz,11.2Hz,1H)、6.69(dd,J=2.8Hz,10.0Hz,1H)、
6.94(dd,J=5.6Hz,8.8Hz,1H).
【０６０８】84-5) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニ
ル)ヘキシル]-4-[2-(2-ベンジルオキシ-4-フルオロフェ
ノキシ)エチル] ピペラジン
【０６０９】
【化１３１】
【０６１０】窒素雰囲気下、-10℃で、1-(2-ベンジルオ
キシ-4-フルオロフェノキシアセチル)ピロリジン(100m
g)をトルエン(10ml)に溶解し、ここに3.4M水素化ビス(2
-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム／トルエン
溶液(0.09ml、商品名;Red-Al)を加え、1時間攪拌した
後、アセトン(0.1ml)を加えて室温にて攪拌した。15分
後、1N塩酸(1ml)を加えて攪拌し、水、酢酸エチルを加
えて分配した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮してアルデヒド(65mg)を得た。これ
(65mg)と酢酸(0.06ml)、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェ
ニル)ヘキシル]ピペラジン(71mg)をジクロロエタン(12.
5ml)に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウソナトリウム
(107mg)を加えて、室温にて5時間攪拌した。反応液に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて分配
した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で
精製して、淡黄色油状の標題化合物(66mg,49%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.10-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.45-1.60(m,1
H)、1.82-1.93(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.20-2.40(m,6
H)、2.45-2.65(m,4H)、2.77(t,J=5.9Hz,2H)、4.08(t,J=5.9
Hz,2H)、5.06(s,2H)、6.57(brdt,J=3.2Hz,8.8Hz,1H)、6.67
(dd,J=3.2Hz,10.0Hz,1H)、6.83(dd,J=5.6Hz,8.8Hz,1H)、
7.25-7.45(m,10H). ESI-Mass； 530(MH+).
【０６１１】84-6) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニ
ル)ヘキシル]-4-[2-(2-ヒドロキシ-4-フルオロフェノキ
シ)エチル]ピペラジン
【０６１２】
【化１３２】
【０６１３】1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキ
シル]-4-[2-(2-ベンジルオキシ-4-フルオロフェノキシ)
エチル]ピペラジン(66mg)と、1,4-シクロヘキサジエン
(0.23ml)をエタノール(4ml)に溶解し、10%-パラジウム
／カーボン(6mg)を加えて、加熱還流下、3時間攪拌し
た。反応液をセライト濾過した後、減圧濃縮した。残渣
をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／
酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物の遊
離体(13mg,24%)を得た。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.78(d,J=6.8Hz,3H)、
1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.50-1.63(m,1
H)、1.80-1.93(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.28-2.35(m,2
H)、2.35-2.70(m,8H)、2.56(t,J=5.2Hz,2H)、4.03(t,J=5.2
Hz,2H)、6.43(brdt,J=3.2Hz,8.8Hz,1H)、6.60(dd,J=3.2H
z,10.4Hz,1H)、6.91(dd,J=6.6Hz,8.8Hz,1H)、7.26-7.33
(m,1H)、7.34-7.39(m,4H).
【０６１４】これ(13mg)を常法により処理して、標題化
合物の塩酸塩(11mg)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.8Hz,3
H)、1.11(d,J=6.4Hz,3H)、1.20-1.35(m,1H)、1.58-1.70(m,
1H)、2.05-2.35(m,3H)、3.30-3.80(m,12H)、4.26(brs,2H)、
6.50-6.60(m,1H)、6.66(dd,J=3.2Hz,10.0Hz,1H)、6.97(d
d,J=5.8Hz,9.0Hz,1H)、7.25-7.50(m,5H). ESI-Mass； 440(MH+).
【０６１５】実施例８５ 1-[(4-シアノ-4-フルオロ-4-
フェニル)ブチル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチ
ル]ピペラジンの合成 85-1) 4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フルオロ-2-フ
ェニルブチロニトリル
【０６１６】
【化１３３】
【０６１７】Heterocyclic Chem.,27,307(1990).に従っ
て合成した4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェニルブ
チロニトリル(1.00g)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶
解し、窒素雰囲気下、-78℃にて、1.0Mリチウム・ビス
(トリメチルシリル)アミド／テトラヒドロフラン溶液
(5.52ml)を注入した。30分間かけて-20℃まで昇温した
後、再び-78℃に冷却し、N-フルオロベンゼンスルホン
イミド(2.18g)／テトラヒドロフラン溶液(10ml)を注入
した。1時間かけて-30℃まで昇温した後、飽和塩化アン
モニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、さらに飽
和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後、減圧濃縮した。残渣をエタノールから結晶化し、不
溶物を除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)に
て精製して、標題化合物(0.55g,51%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.86-2.02(m,2H)、2.2
5-2.45(m,2H)、3.84-4.00(m,4H)、4.93(t,J=4.0Hz,1H)、7.
40-7.52(m,5H).
【０６１８】85-2) 1-[(4-シアノ-4-フルオロ -4-フェニ
ル)ブチル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペ
ラジン
【０６１９】
【化１３４】
【０６２０】4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フルオロ
-2-フェニルブチロニトリルを酸加水分解して2-フルオ
ロ-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(0.12g)と
し、これと1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]ピペラジ
ン(0.14g)を実施例1と同様に処理して、油状の標題化合
物の遊離体を得た(0.14g,56%)。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.62-1.90(m,2H)、2.1
5-2.35(m,2H)、2.37(t,J=7.2Hz,2H)、2.45(bs,4H)、2.58(b
s,4H)、2.79(t,J=6.0Hz,2H)、4.05(t,J=6.0Hz,2H)、6.80-
6.86(m,2H)、6.93-7.00(m,2H)、7.42-7.55(m,5H).
【０６２１】上記遊離体(0.14g)を常法により処理し
て、標題化合物の塩酸塩(0.15g)を得た。 塩酸塩； ESI-Mass； 400(MH+)
【０６２２】実施例８６ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-[2-(2-エトキシカルボニルメトキ
シ-4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成 86-1) 2-(2-アセチル-4-フルオロフェノキシ)エタノー
ル
【０６２３】
【化１３５】
【０６２４】5'-フルオロ-2'-ヒドロキシアセトフェノ
ン(5.0g)、2-ブロモエタノール(6.08g)、炭酸カリウム
(13.4g)、ヨウ化ナトリウム(7.28g)を、N,N-ジメチルホ
ルムアミド(108ml)に溶解し、100℃で一晩攪拌した。反
応液を冷却後、水、酢酸エチルを加えて分配した。有機
層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、茶
色油状の標題化合物(1.66g,26%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.36-2.40(m,1H)、2.6
4(s,3H)、3.96-4.02(m,2H)、4.16-4.20(m,2H)、6.95(dd,J=
4.0Hz,9.2Hz,1H)、7.16(ddd,J=3.2Hz,7.6Hz,9.2Hz,1H)、
7.43(dd,J=3.2Hz,8.8Hz,1H).
【０６２５】86-2) 2-(2-アセトキシ-4-フルオロフェノ
キシ)エタノール
【０６２６】
【化１３６】
【０６２７】実施例84-2)と同様にして、2-(2-アセチル
-4-フルオロフェノキシ)エタノール(141mg)、炭酸水素
ナトリウム(107mg)、メタクロロ過安息香酸(379mg)か
ら、無色油状の標題化合物(96mg,68%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.45-2.52(m,1H)、2.3
3(s,3H)、3.84-3.90(M,2H)、4.12-4.16(m,2H)、6.80-6.86
(m,1H)、6.90-6.96(m,2H).
【０６２８】86-3) 2-(2-ヒドロキシ-4-フルオロフェノ
キシ)エタノール
【０６２９】
【化１３７】
【０６３０】2-(2-アセトキシ-4-フルオロフェノキシ)
エタノール(1.53g)を、テトラヒドロフラン(10ml)／水
(5ml)混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム・１水和物(294
mg)を加えて90℃にて攪拌した。10時間攪拌した後、反
応液を冷却し、水、酢酸エチルを加えて分配した。有機
層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無
色油状の標題化合物(1.07g,80%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.30-2.40(m,1H)、3.9
6-4.02(M,2H)、4.10-4.14(m,2H)、6.51(ddd,J=3.0Hz,8.4H
z,8.8Hz,1H)、6.69(dd,J=3.0Hz,9.6Hz,1H)、6.83(dd,J=5.
2Hz,8.8Hz,1H)、6.90-6.63(m,1H).
【０６３１】86-4) 2-(2-エトキシカルボニルメトキシ-
4-フルオロフェノキシ)エタノール
【０６３２】
【化１３８】
【０６３３】窒素雰囲気下、2-(2-ヒドロキシ-4-フルオ
ロフェノキシ)エタノール(245mg)と、ブロモ酢酸エチル
(214mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、水
素化ナトリウム(51mg,60%オイル)を加えた。90℃にて1
時間攪拌した後、水、酢酸エチルを加えて分配した。有
機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製し
て、無色油状の標題化合物(68mg,31%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.31(t,J=7.2Hz,3H)、
3.00-3.10(m,1H)、3.85-3.92(m,2H)、4.10-4.14(m,2H)、4.
28(q,J=7.2Hz,2H)、4.63(s,2H)、6.60(dd,J=2.8Hz,9.6Hz,
1H)、6.64-6.70(m,1H)、6.93(dd,J=5.6Hz,9.2Hz,1H).
【０６３４】86-5) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニ
ル)ヘキシル]-4-[2-(2-エトキシカルボニルメトキシ-4-
フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
【０６３５】
【化１３９】
【０６３６】窒素雰囲気下、2-(2-エトキシカルボニル
メトキシ-4-フルオロフェノキシ)エタノール(68mg)と、
トリエチルアミン(0.11ml)をアセトニトリル(5ml)に溶
解し、メタンスルホニルクロリド(36mg)を加えた。1時
間攪拌した後、ヨウ化ナトリウム(47mg)と、1-[(4-シア
ノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]ピペラジン(90mg)／
アセトニトリル(5ml)溶液を加え、加熱還流下、2時間攪
拌した。水、酢酸エチルを加えて分配した。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ジエチルエーテル)で精製して、無色油状の標
題化合物(82mg,59%)を得た。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.27-1.33(m,3
H)、1.50-1.63(m,1H)、1.70-1.90(m,1H)、2.05-2.20(m,2
H)、2.25-2.30(m,2H)、2.30-2.60(m,8H)、2.78(t,J=6.0Hz,
2H)、3.15(s,2H)、4.10(t,J=6.0Hz,2H)、4.55-4.60(m,2H)、
6.55-6.68(m,2H)、6.82-6.92(m,1H)、7.26-7.32(m,1H)、7.
32-7.39(m,4H).
【０６３７】これ(28mg)を常法により処理して、標題化
合物の塩酸塩(25mg)を得た。 塩酸塩； ESI-Mass； 526(MH+).
【０６３８】実施例８７ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ-4-フル
オロフェノキシ)エチル ]ピペラジンの合成
【０６３９】
【化１４０】
【０６４０】窒素雰囲気下、氷浴中にて、1-[(4-シアノ
-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(2-エトキシカ
ルボニルメトキシ-4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペ
ラジン(20mg)／テトラヒドロフラン溶液(4ml)に、1M水
素化リチウムアルミニウム／テトラヒドロフラン溶液
(0.38ml)を加えた。40分攪拌した後、水、2N水酸化ナト
リウム水溶液を加えた。沈殿物をセライト濾過した後、
濾液を減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(酢酸エチル)で精製して、無色油状の標題
化合物(15mg,81%)を得た。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.45-1.63(m,1
H)、1.82-1.93(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.25-2.35(m,2
H)、2.40-2.50(m,4H)、2.55-2.70(m,4H)、2.82(t,J=6.0Hz,
2H)、3.60-3.70(m,2H)、4.00-4.20(m,4H)、6.58-6.67(m,1
H)、6.68(dd,J=2.8Hz,9.8Hz,1H)、6.86(dd,J=5.6Hz,8.8H
z,1H)、7.26-7.32(m,1H)、7.33-7.39(m,4H).
【０６４１】これ(15mg)を常法により処理して、標題化
合物の塩酸塩(14mg)を得た。 塩酸塩； ESI-Mass； 484(MH+).
【０６４２】実施例８８ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-[2-(2-メトキシ-4-フルオロフェノ
キシ)エチル]ピペラジンの合成 88-1) 1-(2-メトキシ-4-フルオロフェノキシ)アセチル
ピロリジン
【０６４３】
【化１４１】
【０６４４】実施例84-1)と同様にして、1-(2-ヒドロキ
シ-4-フルオロフェノキシ)アセチルピロリジン(123mg)
とヨウ化メチル(0.05ml)から、無色結晶の標題化合物(9
0mg,69%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.80-1.90(m,2H)、1.9
0-2.00(m,2H)、3.48-3.58(m,4H)、3.86(s,3H)、4.06(s,2
H)、6.56(brdt,J=3.2Hz,8.8Hz,1H)、6.64(dd,J=3.2Hz,10.
0Hz,1H)、6.90(dd,J=5.6Hz,8.8Hz,1H).
【０６４５】88-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニ
ル)ヘキシル]-4-[2-(2-メトキシ-4-フルオロフェノキ
シ)エチル]ピペラジン
【０６４６】
【化１４２】
【０６４７】実施例84-5)と同様にして、1-(2-メトキシ
-4-フルオロフェノキシアセチル)ピロリジン(90mg)と3.
4M水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリ
ウム／トルエン溶液(0.1ml)、1-[(4-シアノ-5-メチル-4
-フェニル)ヘキシル]ピペラジン(100mg)から、淡黄色油
状の標題化合物(39mg,24%)を得た。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.63(m,1
H)、1.82-1.93(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.25-2.35(m,2
H)、2.30-2.65(m,8H)、2.80(t,J=6.0Hz,2H)、3.82(s,3H)、
4.08(t,J=6.0Hz,2H)、6.55(brdt,J=2.8Hz,5.2Hz,1H)、6.6
2(dd,J=2.8Hz,10.4Hz,1H)、6.81(dd,J=5.2Hz,8.8Hz,1H)、
7.26-7.33(m,1H)、7.32-7.39(m,4H).
【０６４８】この遊離体(39mg)を常法により処理して、
標題化合物の塩酸塩(33mg)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.68(d,J=6.6Hz,3
H)、1.21(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.32(m,1H)、1.58-1.72(m,
1H)、2.05-2.35(m,3H)、3.30-3.25(2H)、3.25-3.70(m,10
H)、3.78(s,3H)、4.33(brs,2H)、6.71(brdt,J=3.0Hz,8.6H
z,1H)、6.95(dd,J=3.0Hz,10.6Hz,1H)、6.77(dd,J=5.5Hz,
8.6Hz,1H)、7.34(m,1H)、7.42-7.48(m,4H). ESI-Mass； 454(MH+).
【０６４９】実施例８９ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-[2-(N-イソプロピルアニリノ)エチ
ル]ピペラジンの合成 89-1) 2-(N-イソプロピルアニリノ)エタノール
【０６５０】
【化１４３】
【０６５１】窒素雰囲気下、N-イソプロピルアニリン
(1.0g)、ブロモ酢酸エチル(2.47g)、炭酸カリウム(5.11
g)、ヨウ化ナトリウム(5.55g)をN,N-ジメチルホルムア
ミド(14ml)、に溶解し、加熱還流下、攪拌した。1時間
後に室温に戻し、水、ジエチルエーテルを加えて分配
し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル系)
で精製して、N-エトキシカルボニルメチル-N-イソプロ
ピルアニリン(1.62g)を得た。この一部(550mg)をテトラ
ヒドロフラン(10ml)に溶解し、1M水素化リチウムアルミ
ニウム／テトラヒドロフラン溶液(2.5ml)を、窒素雰囲
気下、氷浴中で冷却しながら加えた。氷浴中にて40分攪
拌後、水(0.1ml)、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.1ml)、
水(0.3ml)、ジエチルエーテル(5ml)を順に加え、攪拌し
た。不溶物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／
酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(383m
g,86%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(d,J=6.8Hz,6H)、
1.84-1.91(m,1H)、3.32(t,J=6.0Hz,2H)、3.64-3.91(m,2
H)、3.97(sept,J=6.8Hz,1H)、6.78-6.83(m,1H)、6.88-6.92
(m,2H)、7.21-7.27(m,2H).
【０６５２】89-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニ
ル)ヘキシル]-4-[2-(N-イソプロピルアニリノ)エチル]
ピペラジン
【０６５３】
【化１４４】
【０６５４】窒素雰囲気下、2-(N-イソプロピルアニリ
ノ)エタノール(125mg)、トリエチルアミン(0.24ml)／ア
セトニトリル(7ml)溶液に、メタンスルホニルクロリド
(80mg)を加えた。1時間攪拌した後、ヨウ化ナトリウム
(157mg)と、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシ
ル]ピペラジン(100mg)／アセトニトリル(3ml)溶液を加
え、加熱還流下4時間攪拌した。水、酢酸エチルを加え
て分配し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル
系)で精製して、無色油状の標題化合物(80mg,25%)を得
た。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.05-1.15(m,1H)、1.16(d,J=6.4Hz,6H)、1.20(d,J=6.4Hz,
3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.88(dt,J=4.8Hz,13.2Hz,1H)、2.0
7-2.18(m,2H)、2.21-2.57(m,12H)、3.30(brt,J=8.0Hz,2
H)、3.99-4.09(m,1H)、6.64-6.70(m,1H)、6.74-6.78(m,2
H)、7.18-7.23(m,2H)、7.27-7.31(m,1H)、7.34-7.38(m,4
H).
【０６５５】この遊離体(80mg)を常法により処理して、
標題化合物の塩酸塩(70mg)を得た。 塩酸塩； ESI-Mass； 447(MH+)
【０６５６】実施例９０ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-[2-(N-シクロヘキシルアニリノ)エ
チル]ピペラジンの合成 90-1) 2-(N-シクロヘキシルアニリノ)エタノール
【０６５７】
【化１４５】
【０６５８】前実施例と同様にして、N-シクロヘキシル
アニリン(1.30g)からN-エトキシカルボニルメチル-N-シ
クロヘキシルアニリン(1.89g)を得た。この(860mg)を還
元して標題化合物(300mg,42%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.05-1.18(m,1H)、1.2
6-1.44(m,4H)、1.63-1.71(m,1H)、1.80-1.87(m,5H)、3.67
(t,J=6.7Hz,2H)、3.42(m,1H)、3.64-3.70(m,2H)、6.76-6.8
1(m,1H)、6.86-6.90(m,2H)、7.20-7.26(m,2H).
【０６５９】90-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニ
ル)ヘキシル]-4-[2-(N-シクロヘキシルアニリノ)エチ
ル]ピペラジン
【０６６０】
【化１４６】
【０６６１】窒素雰囲気下、2-(N-シクロヘキシルアニ
リノ)エタノール(153mg)、トリエチルアミン(0.24ml)／
アセトニトリル(7ml)溶液に、メタンスルホニルクロリ
ド(80mg)を加えた。1時間攪拌した後、ヨウ化ナトリウ
ム(157mg)と、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキ
シル]ピペラジン(100mg)／アセトニトリル(3ml)溶液を
加え、70℃にて一晩攪拌した。水、酢酸エチルを加えて
分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル
系)で精製して、無色油状の標題化合物(172mg,50%)を得
た。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.6Hz,3H)、
1.03-1.19(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.30-1.45(m,3
H)、1.48-1.60(m,1H)、1.64-1.72(m,1H)、1.78-1.94(m,4
H)、2.06-2.20(m,2H)、2.20-2.58(m,12H)、3.34(brt,J=8.0
Hz,2H)、3.50-3.56(m,1H)、6.61-6.68(m,1H)、6.71-6.76
(m,2H)、7.17-7.23(m,2H)、7.27-7.31(m,1H)、7.34-7.38
(m,4H).
【０６６２】この遊離体(172mg)を常法により処理し
て、標題化合物の塩酸塩(160mg)を得た。 塩酸塩； ESI-Mass； 487(MH+)
【０６６３】実施例９１ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-{2-[N-メチル(4-イソプロピルアニ
リノ)エチル]} ピペラジンの合成 91-1) 2-[N-メチル(4-イソプロピルアニリノ)]エタノー
ル
【０６６４】
【化１４７】
【０６６５】窒素雰囲気下、4-イソプロピルアニリン
(2.5g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.45ml)／テ
トラヒドロフラン(60ml)溶液に、メチルクロロホルメー
ト(1.43ml)を加えた。3時間攪拌した後、水、酢酸エチ
ルを加えて分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残
渣をN,N-ジメチルホルムアミド(30ml)に溶解し、窒素雰
囲気下、氷浴中で冷却しながら、水素化ナトリウム(951
mg;60%油性)を加えた。氷浴中で45分間攪拌した後、ブ
ロモ酢酸エチル(4.63g)／N,N-ジメチルホルムアミド(10
ml)溶液を加えた。室温に戻して一晩攪拌した後、水、
酢酸エチルを加えて分配した。有機層を水、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
て残渣(5.53g)を得た。この一部(1.5g)をテトラヒドロ
フラン(5ml)に溶解し、予め調製した水素化リチウムア
ルミニウム(305mg)／テトラヒドロフラン縣濁液(10ml)
に、窒素雰囲気下、氷浴中にて滴下した。滴下終了後、
2時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、水(0.3m
l)、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.3ml)、水(0.9ml)、ジ
エチルエーテル(15ml)を順に加えながら攪拌した。不溶
物をセライト濾過にて除去し、濾液を減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／
酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(900m
g)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.22(d,J=7.0Hz,6H)、
1.80-1.90(m,1H)、2.83(sept,J=6.8Hz,1H)、2.80-2.85(m,
1H)、2.92(s,3H)、3.43(t,J=5.5Hz,2H)、3.78-3.84(m,2H)、
6.78(d,J=8.6Hz,2H)、7.11(d,J=8.6Hz,2H).
【０６６６】91-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニ
ル)ヘキシル]-4-{2-[N-メチル(4-イソプロピルアニリ
ノ)エチル]}ピペラジン
【０６６７】
【化１４８】
【０６６８】窒素雰囲気下、2-[N-メチル(4-イソプロピ
ルアニリノ)]エタノール(135mg)、トリエチルアミン(0.
24ml)／アセトニトリル(7ml)溶液に、メタンスルホニル
クロリド(80mg)を加えた。約2時間攪拌した後、ヨウ化
ナトリウム(157mg)、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニ
ル)ヘキシル]ピペラジン(100mg)／アセトニトリル(3ml)
溶液を加え、70℃にて一晩攪拌した。水、酢酸エチルを
加えて分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール／酢酸
エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(78mg,48
%)を得た。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.6Hz,3H)、
1.04-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.21(d,J=6.9Hz,
6H)、1.48-1.62(m,1H)、1.84-1.94(m,1H)、2.06-2.20(m,2
H)、2.22-2.56(m,12H)、2.74-2.86(m,1H)、2.90(s,3H)、3.4
2(t,J=7.6Hz,2H)、6.65(brd,J=8.7Hz,2H)、7.08(brd,J=8.
7Hz,2H)、7.26-7.32(m,1H)、7.33-7.38(m,4H).
【０６６９】この遊離体(78mg)を常法により処理して、
標題化合物の塩酸塩(70mg)を得た。 塩酸塩； ESI-Mass； 461(MH+)
【０６７０】実施例９２ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-{2-[N-メチル(3-イソプロピルアニ
リノ)エチル]} ピペラジンの合成 92-1) 2-[N-メチル(3-イソプロピルアニリノ)]エタノー
ル
【０６７１】
【化１４９】
【０６７２】前実施例と同様にして、3-イソプロピルア
ニリン(2.5g)から標題化合物(900mg)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.25(d,J=6.8Hz,6H)、
1.78-1.81(m,1H)、2.80-2.85(m,1H)、2.96(s,3H)、3.47(t,
J=5.7Hz,2H)、3.78-3.84(m,2H)、6.63-6.99(m,4H)、7.18(b
rt,J=7.8Hz,1H).
【０６７３】92-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニ
ル)ヘキシル]-4-{2-[N-メチル(3-イソプロピルアニリ
ノ)エチル]}ピペラジン
【０６７４】
【化１５０】
【０６７５】窒素雰囲気下、2-[N-メチル(3-イソプロピ
ルアニリノ)]エタノール(135mg)、トリエチルアミン(0.
24ml)／アセトニトリル(7ml)溶液に、メタンスルホニル
クロリド(80mg)を加えた。約2時間攪拌した後、ヨウ化
ナトリウム(157mg)、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニ
ル)ヘキシル]ピペラジン(100mg)／アセトニトリル(3ml)
溶液を加え、70℃にて一晩攪拌した。水、酢酸エチルを
加えて分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール／酢酸
エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(100mg,61
%)を得た。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.04-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.23(d,J=6.8Hz,
6H)、1.48-1.62(m,1H)、1.89(dt,J=4.4Hz,13.6Hz,1H)、2.0
7-2.20(m,2H)、2.26-2.32(m,2H)、2.32-2.57(m,10H)、2.78
-2.88(m,1H)、2.93(s,3H)、3.42-3.48(m,2H)、6.51-6.60
(m,2H)、7.14(brt,J=8.0Hz,1H)、7.23-7.31(m,2H)、7.35-
7.38(m,4H)..
【０６７６】この遊離体(100mg)を常法により処理し
て、標題化合物の塩酸塩(98mg)を得た。 塩酸塩； ESI-Mass； 461(MH+)
【０６７７】実施例９３ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-{2-[N-メチル(2-イソプロピルアニ
リノ)エチル]} ピペラジンの合成 93-1) 2-(N-メチル-2-イソプロピルアニリノ)エタノー
ル
【０６７８】
【化１５１】
【０６７９】前実施例と同様にして、2-イソプロピルア
ニリン(2.5g)から標題化合物(950mg)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.22(d,J=7.0Hz,6H)、
2.50-2.57(m,1H)、2.80-2.85(m,1H)、2.65(s,3H)、3.09(t,
J=5.4Hz,2H)、3.51-3.62(m,1H)、3.62-3.70(m,2H)、7.01-
(m,4H)、7.18(brt,J=7.8Hz,1H).
【０６８０】93-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニ
ル)ヘキシル]-4-[2-(N-メチル-2-イソプロピルアニリ
ノ)エチル]ピペラジン
【０６８１】
【化１５２】
【０６８２】窒素雰囲気下、2-(N-メチル-2-イソプロピ
ルアニリノ)エタノール(135mg)、トリエチルアミン(0.2
4ml)／アセトニトリル(7ml)溶液に、メタンスルホニル
クロリド(80mg)を加えた。約2時間攪拌した後、ヨウ化
ナトリウム(157mg)、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニ
ル)ヘキシル]ピペラジン(100mg)／アセトニトリル(3ml)
に溶液を加え、70℃にて一晩攪拌した。水、酢酸エチル
を加えて分配し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNH
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸
エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(154mg,95
%)を得た。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.76(d,J=6.4Hz,3H)、
1.04-1.20(m,1H)、1.16-1.23(m,9H)、1.48-1.60(m,1H)、1.
87(dt,J=4.4Hz,13.6Hz,1H)、2.07-2.17(m,2H)、2.22-2.48
(m,12H)、2.65(s,3H)、2.99-3.04(m,1H)、3.46-3.58(m,2
H)、7.10-7.17(m,3H)、7.23-7.31(m,2H)、7.34-7.37(m,4
H)..
【０６８３】この遊離体(154mg)を常法により処理し
て、標題化合物の塩酸塩(145mg)を得た。 塩酸塩； ESI-Mass； 461(MH+)
【０６８４】実施例９４ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-{2-[3,4-(メチレンジオキシ)フェ
ノキシ]エチル} ピペラジンの合成 94-1) 2-[3,4-(メチレンジオキシ)フェノキシ ]エチルブ
ロミド
【０６８５】
【化１５３】
【０６８６】水酸化ナトリウム(0.15g)を水(6ml)に溶解
し、セサモール(Sesamol, 0.50g)と1,2-ジブロモエタン
(0.37ml)を加え、12時間加熱還流した。冷却後、水を加
え酢酸エチルにて抽出し、さらに飽和塩化水にて洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。
残渣を(NH)シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキ
サン／酢酸エチル系)にて精製し、標題化合物(0.30g,34
%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 3.59(t,J=6.4Hz,2H)、
4.21(t,J=6.4Hz,2H)、5.92(s,2H)、6.33(dd,J=2.4Hz,J=8.
4Hz,1H)、6.51(d,J=2.4Hz,1H)、6.70(d,J=8.4Hz,1H).
【０６８７】94-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニ
ル)ヘキシル]-4-{2-[3,4-(メチレンジオキシ)フェノキ
シ]エチル}ピペラジン
【０６８８】
【化１５４】
【０６８９】1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキ
シル]ピペラジン(0.13g)と2-[3,4-(メチレンジオキシ)
フェノキシ]エチルブロミド(0.11g)を実施例59-3)と同
様に処理して、油状の標題化合物の遊離体を得た(0.12
g,59%)。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.06-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.62(m,1
H)、1.89(dt,J=4.4Hz,J=12.4Hz,1H)、2.07-2.19(m,2H)、2.
27(t,J=7.2Hz,2H)、2.36(bs,4H)、2.54(bs,4H)、2.74(t,J=
6.0Hz,2H)、4.00(t,J=6.0Hz,2H)、5.90(s,2H)、6.30(dd,J=
2.4Hz,J=8.4Hz,1H)、6.49(d,J=2.4Hz,1H)、6.68(d,J=8.4H
z,1H)、7.25-7.33(m,1H)、7.35-7.38(m,4H).
【０６９０】上記遊離体(0.12g)を常法により処理し
て、標題化合物の塩酸塩(0.14g)を得た。 塩酸塩； ESI-Mass； 450(MH+)
【０６９１】実施例９５ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-[2-(6-キノリルオキシ)エチル]ピ
ペラジンの合成
【０６９２】
【化１５５】
【０６９３】実施例９９と同様にして、1-[(4-シアノ-5
-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(2-クロロエチル)ピ
ペラジン(0.12g)と6-ヒドロキシキノリン(0.25g)から、
油状の標題化合物の遊離体を得た(0.10g,63%)。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.06-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.62(m,1
H)、1.89(dt,J=4.4Hz,J=12.4Hz,1H)、2.03-2.20(m,2H)、2.
28(t,J=7.2Hz,2H)、2.39(bs,4H)、2.60(bs,4H)、2.86(t,J=
6.0Hz,2H)、4.21(t,J=6.0Hz,2H)、7.06(d,J=2.4Hz,1H)、7.
25-7.40(m,7H)、7.99(d,J=9.2Hz,1H)、8.02(d,J=8.4Hz,1
H)、8.74-8.78(m,1H).
【０６９４】上記遊離体(0.10g)を常法により処理し
て、標題化合物の塩酸塩(0.12g)を得た。 塩酸塩； ESI-Mass； 457(MH+)
【０６９５】実施例９６ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-[2-(5-イソキノリルオキシ)エチ
ル]ピペラジンの合成
【０６９６】
【化１５６】
【０６９７】実施例９９と同様にして、1-[(4-シアノ-5
-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(2-クロロエチル)ピ
ペラジン(0.12g)と5-ヒドロキシイソキノリン(0.25g)か
ら、油状の標題化合物の遊離体を得た(0.08g,51%)。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.06-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.62(m,1
H)、1.89(dt,J=4.4Hz,J=12.4Hz,1H)、2.04-2.20(m,2H)、2.
28(t,J=6.8Hz,2H)、2.38(bs,4H)、2.64(bs,4H)、2.95(t,J=
5.6Hz,2H)、4.27(t,J=5.6Hz,2H)、6.98(d,J=7.6Hz,1H)、7.
25-7.33(m,1H)、7.33-7.38(m,4H)、7.48(t,J=8.0Hz,1H)、
7.52(t,J=8.0Hz,1H)、7.98(d,J=6.0Hz,1H)、8.52(d,J=6.0
Hz,1H)、9.20(s,1H).
【０６９８】上記遊離体(0.08g)を常法により処理し
て、標題化合物の塩酸塩(0.10g)を得た。 塩酸塩； ESI-Mass； 457(MH+)
【０６９９】実施例９７ 1-[{2-(5-シアノ-6-メチル-5
-フェニル)ヘプチル}]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エ
チル]ピペラジンの合成 97-1) 4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキサン酸
【０７００】
【化１５７】
【０７０１】2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-2-フェニル
ペンタンニトリル 6.00g(27.9mmol)を、水(55ml)／ｔ-
ブチルアルコール(200ml)混合溶媒に溶解し、更にリン
酸二水素ナトリウム 4.35g(27.9mmol)と2-メチル-2-ブ
テン 14.8ml(139mmol)を加えた。ここに亜塩素酸ナトリ
ウム 10.0g(111mmol)を少しずつ加え、2時間撹拌した。
反応液を氷冷し、2N塩酸で酸性にした。ここからエーテ
ルで抽出し、希塩酸で洗浄した後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、白色固体
状の標題化合物 4.10g(17.7mmol,63.4%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.79(d,J=6.78Hz,3
H)、1.23(d,J=6.59Hz,3H)、1.94-2.06(m,1H)、2.08-2.23
(m,2H)、2.38-2.54(m,2H)、7.29-7.42(m,5H) ESI-MS； 230(MH-) 融点； 82-84℃
【０７０２】97-2) N,O-ジメチル-4-シアノ-5-メチル-4
-フェニルヘキサン酸ヒドロキシルアミンアミド
【０７０３】
【化１５８】
【０７０４】4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキサン酸
2.80g(12.1mmol)を、少量のN,N-ジメチルホルムアミド
を含むテトラヒドロフラン(70.0ml)に溶解した。氷冷
下、ここに塩化オキサリル(1.16ml)を滴下した後、室温
まで昇温した。反応液を減圧濃縮し、再度テトラヒドロ
フラン(15.0ml)に溶解した。氷冷下、予め調整したN,O-
ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(6.00g)を加え、エ
ーテルと5N-NaOH水溶液混合液中に滴下した。反応液を
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮した。残渣をChromatorex NHシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、
淡黄色オイル状の標題化合物 2.72g(9.90mmol,81.9%)を
得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.80(d,J=6.78,3H)、
1.23(d,J=6.78,3H)、1.95-2.08(m,1H)、2.08-2.22(m,1H)、
2.22-2.34(m,1H)、2.42-2.63(m,2H)、3.11(s,3H)、3.52(s,
3H)、7.26-7.42(m,5H).
【０７０５】97-3) 5-シアノ-6-メチル-5-フェニルヘプ
タン-2-オン
【０７０６】
【化１５９】
【０７０７】上記アミド 140mg(0.51mmol)をテトラヒド
ロフラン(4.00ml)に溶解した。氷冷下、ここに1.05M-メ
チルリチウム／エーテル溶液(0.77ml)を滴下した。反応
液に飽和塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加えて分配
し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、無
色オイル状の標題化合物 110mg(0.48mol,94.1%)を得
た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.78(d,J=6.78,3H)、
1.22(d,J=6.59,3H)、2.00-2.23(m,6H)、2.37-2.46(m,1H)、
2.53-2.63(m,1H)、7.29-7.42(m,5H).
【０７０８】97-4) 1-{[2-(5-シアノ-6-メチル-5-フェ
ニル)ヘプチル]}-4-[2-(4- フルオロフェノキシ)エチル]
ピペラジン
【０７０９】
【化１６０】
【０７１０】5-シアノ-6-メチル-5-フェニルヘプタ-2-
オン 110mg(0.48mmol)、1-[2-(4-フルオロフェノキシ)
エチル]ピペラジン 129mg(0.58mmol)、酢酸(60.0μl)を
ジクロロエタン(3.00ml)に溶解した。5分後、水素化ト
リアセトキシホウ素ナトリウム(153mg)を加えた。19時
間後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水と酢酸エチル
を加えて分配した。有機層を再度飽和炭酸水素ナトリウ
ム水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(酢酸エチル／メタノール系)で精製して、
無色オイル状の標題化合物 20mg(46umol,9.52%)を得
た。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.78Hz,3
H)、0.85-1.16(m,4H)、1.18-1.23(m,3H)、1.28-1.61(m,1
H)、1.77-1.88(m,1H)、2.26-2.66(m,9H)、2.70-2.80(m,2
H)、4.00-4.07(m,2H)、6.81-6.86(m,2H)、6.92-6.99(m,2
H)、7.26-7.33(m,1H)、7.33-7.39(m,4H). ESI-MS； 438(MH+)
【０７１１】実施例９８ 1-{[4-(7-シアノ-8-メチル-7
-フェニル)ノニル]}-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチ
ル]ピペラジンの合成 98-1) 4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキサナール
【０７１２】
【化１６１】
【０７１３】特願平11-70613号の実施例２あるいは３に
記載された4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキサノール
212mg(0.92mmol)を、ジクロロメタン(9ml)に溶解し
た。ここにモレキュラーシーブス4A(100mg)、N-メチル
モルホリン-N-オキサイド(162mg)を加え撹拌した。13分
後、過ルテニウム酸テトラ-n-プロピルアンモニウム[te
tra-n-propylammonium perruthenate,(n-C3H7)4NRuO4,
32.3mg]を加えた。1時間後、反応液を減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル
／ヘキサン系)で精製して、無色オイル状の標題化合物
92mg(0.43mmol,46.4%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.80(d,J=6.78,3H)、
1.24(d,J=6.59,3H)、2.08-2.24(m,3H)、2.43-2.53(m,1H)、
2.56-2.66(m,1H)、7.30-7.43(m,5H)、9.65(s,1H).
【０７１４】98-2) 7-シアノ-8-メチル-7-フェニルノナ
ン-4-オール
【０７１５】
【化１６２】
【０７１６】4-シアノ-5-メチル-5-フェニルヘキサナー
ル 92mg(0.43mmol,46.4%)をテトラヒドロフラン(2ml)に
溶解した。反応液を氷冷し、2.0M-プロピルマグネシウ
ムクロライド／エーテル溶液(0.5ml)を加えた。反応液
に飽和塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加えて分配し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、無
色シロップ状の標題化合物 70mg(0.27mmol,62.8%)を得
た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.79(d,J=6.59,3H)0.
84-0.91(m,3H)、0.94-1.58(m,8H)、1.83-1.92 and 2.34-
2.44(m,total 1H)、2.08-2.19(m,2H)、3.43-3.62(m,1H)、
7.27-7.40(m,5H).
【０７１７】98-3) 7-シアノ-8-メチル-7-フェニルノナ
ン-4-オン
【０７１８】
【化１６３】
【０７１９】7-シアノ-8-メチル-7-フェニルノナン-4-
オール 70mg(0.27mmol)をジメチルスルホキシド(3.00m
l)とトリエチルアミン(0.70ml)に溶解した。ここにサル
ファートリオキシド・ピリジン錯体(64.7mg)を加えた。1
時間後、サルファートリオキシド・ピリジン錯体(80.0m
g)を追加した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水、酢
酸エチルを加えて分配した。有機層を塩化アンモニウム
水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、無色
シロップ状の標題化合物 50mg(0.19mmol,72.0%)を得
た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.78(d,J=6.78,3H)、
0.83(t,J=7.42,3H)、1.22(d,J=6.78,3H)、1.44-1.56(m,2
H)、1.96-2.06(m,1H)、2.08-2.33(m,4H)、2.36-2.46(m,1
H)、2.48-2.59(m,1H)、7.27-7.42(m,5H).
【０７２０】98-4) 1-{[4-(7-シアノ-8-メチル-7-フェ
ニル)ノニル]}-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピ
ペラジン
【０７２１】
【化１６４】
【０７２２】7-シアノ-8-メチル-7-フェニルノナン-4-
オン 50mg(0.19mmol)、1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エ
チル]ピペラジン 51.1mg(0.23mmol)、酢酸(21.8μl)を
ジクロロエタン(2.00ml)に溶解した。5分後、水素化ト
リアセトキシホウ素ナトリウム(80.5mg)を加えた。14時
間後、酢酸(0.20ml)を追加し、2時間後、更にジクロロ
エタン(2.00ml)と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウ
ム(40.0mg)を追加した。23時間後、反応液に飽和炭酸水
素ナトリウム水と酢酸エチルを加えて分配した。有機層
を飽和炭酸水素ナトリウム、次いで飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を
Chromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、無色オイル状の
標題化合物 3.00mg(6.44μmol,3.39%)を得た。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.72-1.60(m,14H)、
1.80-2.86(m,15H)、4.06(t,J=5.86Hz,H)、6.81-6.87(m,2
H)、6.93-7.00(m,2H)、7.28-7.40(m,5H).
【０７２３】実施例９９ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-ピリジルオキシ)エチル]ピ
ペラジンの合成 99-1) 4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキシルアイオダ
イド
【０７２４】
【化１６５】
【０７２５】4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキサノー
ル 5.00g(23.0mmol)をアセトニトリル(150ml)とトリエ
チルアミン(3.53ml)に加え、溶解した。ここにメシルク
ロライド 1.96ml(25.3mmol)を加えた。25分後ヨウ化ナ
トリウム(20.7g)を加えた。反応液に飽和食塩水、酢酸
エチルを加えて分配した。有機層をチオ硫酸ナトリウム
水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、
淡黄色オイル状の標題化合物 5.89g(18.0mmol,78.2%)を
得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.79(d,J=6.78,3H)、
1.22(d,J=6.59,3H)、1.37-1.49(m,1H)、1.82-1.94(m,1H)、
1.98-2.26(m,3H)、3.04-3.18(m,2H)、7.28-7.42(m,5H).
【０７２６】99-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニ
ル)ヘキシル]-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン
【０７２７】
【化１６６】
【０７２８】上記ヨウ化物 2.07g(6.32mmol)をアセトニ
トリル(40ml)に溶解した。ここにトリエチルアミン(0.8
8ml)と1-エタノールピペラジン 1.07g(8.22mmol)を加
え、50℃に加熱した。反応液に飽和食塩水と酢酸エチル
を加えて分配した。有機層を1N-NaOH水溶液、次いで飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮した。残渣をChromatorex NHシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(酢酸エチル)で精製して、淡黄色オイル状
の標題化合物 1.92g(5.83mmol,92.2%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.78,3H)、
1.06-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.59,3H)、1.49-1.62(m,1H)、
1.84-1.94(m,1H)、2.06-2.62(m,14H)、3.61(t,J=5.40,2
H)、7.26-7.40(m,5H).
【０７２９】99-3) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニ
ル)ヘキシル]-4-(2-クロロエチル)ピペラジン
【０７３０】
【化１６７】
【０７３１】1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキ
シル]-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン 900mg(2.73m
mol)をジクロロメタン(10ml)に溶解した。ここに塩化チ
オニル(0.60ml)を加えた。2時間放置後、反応液を加熱
還流し、15分後、塩化チオニル(2.00ml)を追加した。反
応液を氷水中に少しずつ注ぎ、1N-NaOH水にてpH11に調
整し、酢酸エチルを加えて分配した。有機層を、希釈し
たNaOH水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮した。残渣をChromatorex NHシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で
精製して、淡黄色オイル状の標題化合物 728mg(2.09mmo
l,76.6%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.59,3H)、
1.06-1.23(m,1H)、1.20(d,J=6.59,3H)、1.48-1.67(m,1H)、
1.84-1.94(m,1H)、2.07-2.58(m,12H)、2.71(t,J=7.05,2
H)、3.56(t,J=7.05,2H)、7.26-7.40(m,5H).
【０７３２】99-4) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニ
ル)ヘキシル]-4-[2-(4-ピリジルオキシ)エチル]ピペラ
ジン
【０７３３】
【化１６８】
【０７３４】4-ヒドロキシピリジン 205mg(2.16mmol)を
トルエン(4ml)に縣濁し、水素化ナトリウム 86.4mg(2.1
6mmol)を加えた。100℃に加熱し、1-[(4-シアノ-5-メチ
ル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(2-クロロエチル)ピペラジ
ン 150mg(0.43mmol)／トルエン(1ml)溶液を加えた。25
分後、ジメチルスルホキシド(2.00ml)を追加した。反応
液に飽和食塩水を加え、1N-NaOH水にてpH11に調整した
後、酢酸エチルを加えて分配した。有機層を、希釈した
NaOH水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮した。残渣をChromatorex NHシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精
製して、淡黄色シロップ状の標題化合物 43.0mg(0.11mm
ol,24.6%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.78,3H)、
1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.78,3H)、1.50-1.62(m,1H)、
1.83-1.93(m,1H)、2.06-2.65(m,12H)、2.80(t,J=5.86,2
H)、4.12(t,J=5.86,2H)、6.78(dd,J=1.65,4.76,2H)7.25-
7.39(m,5H)、8.41(dd,J=1.47,4.76,2H). ESI-MS； 407(MH+)
【０７３５】実施例１００ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-
フェニル)ヘキシル]-4-[2-(3-ピリジルオキシ)エチル]
ピペラジンの合成
【０７３６】
【化１６９】
【０７３７】3-ヒドロキシピリジン 205mg(2.16mmol)を
トルエン(2ml)に縣濁した。ここに、水素化ナトリウム
86.4mg(2.16mmol)を加え、100℃に加熱した後、1-[(4-
シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(2-クロロエ
チル)ピペラジン 150mg(0.43mmol)／トルエン(1ml)溶液
を加えた。25分後、ジメチルスルホキシド(1.00ml)を追
加した。反応液に飽和食塩水を加え、1N-NaOH水にてpH1
1に調整した後、酢酸エチルを加えて分配した。有機層
を、希釈したNaOH水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をChromatorex NH
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘ
キサン系)で精製して、淡黄色シロップ状の標題化合物
93.0mg(0.23mmol,53.2%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.78,3H)、
1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.59,3H)、1.50-1.63(m,1H)、
1.82-1.95(m,1H)、2.06-2.70(m,12H)、2.81(t,J=5.77,2
H)、4.12(t,J=5.77,2H)、4.12(t,J=5.86,2H)、7.16-7.40
(m,7H)、8.20-23(m,2H)、8.29-8.33(m,2H). ESI-MS； 407(MH+)
【０７３８】実施例１０１ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-
フェニル)ヘキシル]-4-[2-(5-キノリルオキシ)エチル]
ピペラジンの合成
【０７３９】
【化１７０】
【０７４０】5-ヒドロキシキノリン 313mg(2.16mmol)を
ジメチルスルホキシド(8ml)に溶解した。ここに水素化
ナトリウム 86.4mg(2.16mmol)を加え、100℃に加熱した
後、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
(2-クロロエチル)ピペラジン150mg(0.43mmol)／トルエ
ン(1ml)溶液を加えた。反応液に飽和食塩水を加え、1N-
NaOH水にてpH11に調整した後、酢酸エチルを加えて分配
した。有機層を、希釈したNaOH水、飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を
Chromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、淡黄色シロップ
状の標題化合物 77.0mg(0.11mmol,24.6%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.59,3H)、
1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.59,3H)、1.50-1.63(m,1H)、
1.83-1.94(m,1H)、2.05-2.75(m,12H)、2.94(t,J=5.68,2
H)、4.27(t,J=5.68,2H)、6.84(d,J=7.69,1H)、7.24-7.40
(m,5H)、8.41(dd,J=1.47,4.76,2H). ESI-MS； 457(MH+)
【０７４１】実施例１０２ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-
フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-トリフルオロメチルフェ
ノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０７４２】
【化１７１】
【０７４３】1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキ
シル]-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン 466mg(1.41m
mol)をN,N-ジメチルホルムアミド(15ml)に溶解した。こ
こに、カリウム・t-ブトキシド 316mg(2.82mmol)を加え
た。5分間撹拌した後、4-フルオロベンズトリフルオラ
イド 0.32ml(2.54mmol)を加えた。反応液に飽和食塩水
を加え、1N-NaOH水にてpH11に調整した後、酢酸エチル
を加えて分配した。有機層を、希釈したNaOH水、飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣をChromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、無色シ
ロップ状の標題化合物 432mg(0.91mmol,64.7%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.78,3H)、
1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.78,3H)、1.49-1.62(m,1H)、
1.82-1.93(m,1H)、2.05-2.65(m,12H)、2.80(t,J=5.86,2
H)、4.11(t,J=5.86,2H)、6.95(d,J=8.42,2H)、7.26-7.39
(m,5H)、7.53(d,J=8.61,2H). ESI-MS； 474(MH+)
【０７４４】実施例１０３ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-
フェニル)ヘキシル]-4-[2-(1-ナフチルオキシ)エチル]
ピペラジンの合成
【０７４５】
【化１７２】
【０７４６】1-ナフトール 383mg(2.66mmol)、1-[(4-シ
アノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(2-ヒドロキシ
エチル)ピペラジン438mg(1.33mmol)、トリフェニルホス
フィン420mg(1.60mmol)をテトラヒドロフラン(15ml)に
溶解した。ここにジエチルアゾジカルボキシレート 0.2
5ml(1.60mmol)を加えた。反応液に飽和食塩水を加え、1
N-NaOH水にてpH11に調整した後、酢酸エチルを加えて分
配した。有機層を、希釈したNaOH水、飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を
Chromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、無色シロップ状
の標題化合物 123mg(0.27mmol,20.3%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.78,3H)、
1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.78,3H)、1.50-1.70(m,1H)、
1.84-1.95(m,1H)、2.05-2.75(m,12H)、2.96(t,J=5.68,2
H)、4.28(t,J=5.68,2H)、6.79(dd,J=0.92,6.591H)、7.24-
7.52(m,9H)、7.76-7.82(m,1H)、8.20-8.27(m,1H). ESI-MS； 456(MH+)
【０７４７】実施例１０４ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-
フェニル)ヘキシル]-4-[2-エチル-2-(4-フルオロフェノ
キシ)エチル]ピペラジンの合成 104-1) 1-ベンジル-4-[2-ビニル-2-(4-フルオロフェノ
キシ)エチル]ピペラジン
【０７４８】
【化１７３】
【０７４９】ブタジエンモノオキシド(5.0g)と1-ベンジ
ルピペラジン(10.5g)を塩化メチレン(60ml)に溶解し、
イットリビウム・トリフラート水和物(3.7g)を加え、2時
間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して残渣
(9.05g)を得た。この残渣(720mg)と4-フルオロフェノー
ル(654mg)、トリフェニルホスフィン(1.53g)をテトラヒ
ドロフラン(10ml)に溶解し、氷浴中にてジエチルアゾヂ
カルボキシレート(0.92ml)を加え、一晩攪拌した。水、
酢酸エチルを加えて分配した。有機層を、水、飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標
題化合物(919mg,92%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.40-2.50(m,4H)、2.5
0-2.65(m,4H)、2.60(dd,J=4.0Hz,13.4Hz,1H)、2.78(dd,J=
7.5Hz,13.4Hz,1H)、3.49(s,2H)、4.48-4.72(m,1H)、5.21(m
d,J=10.6Hz,1H)、5.26(md,J=17.3Hz,1H)、5.86(ddd,J=5.9
Hz,10.6Hz,17.3Hz,1H)、6.80-6.88(m,2H)、6.90-6.97(m,2
H)、7.20-7.35(m,5H).
【０７５０】104-2) 1-ベンジル-4-[2-(4-フルオロフェ
ノキシ)ブチル]ピペラジン
【０７５１】
【化１７４】
【０７５２】1-ベンジル-4-[2-ビニル-2-(4-フルオロフ
ェノキシ)エチル]ピペラジン(919mg)をエタノール(20m
l)に溶解し、水酸化パラジウム／カーボン(50mg,51.5%w
et)を加え、約3kg/cm3の水素圧下、8時間還元した。不
溶物を濾過後、減圧濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製し
て、無色油状の標題化合物(717mg,77%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.95(t,J=7.5Hz,3H)、
1.60-1.72(m,2H)、2.40-2.60(m,8H)、2.51(dd,J=4.6Hz,1
3.3Hz,1H)、2.63(dd,J=6.5Hz,13.3Hz,1H)、3.49(s,2H)、4.
18-4.25(m,1H)、6.84-6.88(m,2H)、6.90-6.96(m,2H)、7.21
-7.29(m,1H)、7.29-7.33(m,4H).
【０７５３】104-3) 1-[2-(4-フルオロフェノキシ) ブチ
ル]ピペラジン
【０７５４】
【化１７５】
【０７５５】1-ベンジル-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)
ブチル]ピペラジン(717mg)をジクロロエタン(10ml)に溶
解し、クロロぎ酸1-クロロエチル(598mg)を加え、約2時
間、加熱還流下、攪拌した。反応液を濃縮後、メタノー
ル(10ml)を加え、加熱還流下、1時間攪拌した。減圧濃
縮後、エーテルと2N塩酸を加えて分配し、水層を2N水酸
化ナトリウムで中和した後、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮して、無色油状の標題化合物(1
68mg,32%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.96(t,J=7.5Hz,3H)、
1.60-1.80(m,2H)、2.40-2.50(m,4H)、2.49(dd,J=4.4Hz,1
3.4Hz,1H)、2.63(dd,J=6.6Hz,13.4Hz,1H)、2.83-2.90(m,4
H)、4.20-4.28(m,1H)、6.85-6.90(m,2H)、6.91-6.97(m,2
H).
【０７５６】104-4) 1-[(4-シアノ-5-メチル -4-フェニ
ル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)ブチル]ピ
ペラジン
【０７５７】
【化１７６】
【０７５８】窒素雰囲気下、2-[1-メチル(エチル)]-2-
フェニル-5-ヒドロキシペンタンニトリル(142mg)と、ト
リエチルアミン(0.27ml)をアセトニトリル(10ml)に溶解
し、メタンスルホニルクロリド(0.06ml)を加えた。1時
間攪拌した後、ヨウ化ナトリウム(490mg)と、1-[2-エチ
ル-2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(165m
g)／アセトニトリル(5ml)溶液を加え、70℃にて一晩攪
拌した。水、酢酸エチルを加えて分配した。有機層を
水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、
無色油状の標題化合物(130mg,44%)を得た。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.76(d,J=6.6Hz,3H)、
0.94(t,J=7.5Hz,3H)、1.05-1.15(m,1H)、1.19(d,J=6.4Hz,
3H)、1.55-1.75(m,2H)、1.87(dt,J=4.2Hz,13.2Hz,1H)、2.0
5-2.18(m,2H)、2.20-2.37(m,6H)、2.40-2.50(m,5H)、2.61
(dd,J=6.4Hz,13.6Hz,1H)、4.15-4.22(m,1H)、6.82-6.88
(m,2H)、6.91-6.97(m,2H)、7.23-7.30(m,1H)、7.30-7.38
(m,4H).
【０７５９】この遊離体(130mg)を常法により処理し
て、標題化合物の塩酸塩(135mg)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.6Hz,3
H)、0.86(t,J=7.4Hz,3H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.35
(m,2H)、1.55-1.70(m,3H)、2.05-2.25(m,3H)、3.00-4.00
(m,11H)、4.75-4.90(m,1H)、7.05-7.12(m,2H)、7.12-7.17
(m,2H)、7.35-7.40(m,1H)、7.50-7.70(m,4H). ESI-Mass； 452(MH+)
【０７６０】実施例１０５ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-
フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-キナゾリニルオキシ)エチ
ル]ピペラジンの合成
【０７６１】
【化１７７】
【０７６２】実施例９９と同様にして、1-[(4-シアノ-5
-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(2-クロロエチル)ピ
ペラジン(0.10g)と4-ヒドロキシキナゾリン(0.21g)か
ら、油状の標題化合物の遊離体を得た(0.059g,45%)。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.04-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.47-1.60(m,1
H)、1.88(dt,J=4.4Hz,J=12.4Hz,1H)、2.04-2.18(m,2H)、2.
25(t,J=7.6Hz,2H)、2.31(bs,4H)、2.49(bs,4H)、2.69(t,J=
6.0Hz,2H)、4.07(t,J=6.0Hz,2H)、7.25-7.32(m,1H)、7.32-
7.38(m,4H)、7.47-7.53(m,1H)、7.68-7.78(m,1H)、8.04(s,
1H)、8.29-8.32(m,1H).
【０７６３】上記遊離体(0.059g)を常法により処理し
て、標題化合物の塩酸塩(0.05g)を得た。 塩酸塩； ESI-Mass； 458(MH+)
【０７６４】実施例１０６ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-
フェニル)ヘキシル]-4-{2-[4-(3-ピリジル)フェノキシ]
エチル}ピペラジンの合成 106-1) 2-[4-(3-ピリジル)フェノキシ]エタノール
【０７６５】
【化１７８】
【０７６６】窒素雰囲気下、2-(4-ブロモフェノキシ)エ
タノール(500mg)、ジエチル(3-ピリジル)ボラン(509m
g)、細粉化した水酸化カリウム(388mg)、テトラ-n-ブチ
ルアンモニウムブロミド(74mg)、テトラキス-トリフェ
ニルホスフィンパラジウム錯体(133mg)をテトラヒドロ
フラン(10ml)に加え、加熱還流下、攪拌した。2時間攪
拌した後、室温に戻し、水、酢酸エチルを加えて分配し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製
して、淡黄色結晶の標題化合物(233mg,50%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.45(t,J=6.2Hz,1H)、
3.97-4.02(m,2H)、4.12-4.17(m,2H)、7.02(brd,J=8.8Hz,2
H)、7.32-7.36(m,1H)、7.51(brd,J=8.8Hz,2H)、7.80-7.85
(m,1H)、8.53-8.56(m,1H)、8.78-8.82(m,1H). ESI-Mass； 216(MH+)
【０７６７】106-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル -4-フェニ
ル)ヘキシル]-4-{2-[4-(3- ピリジル)フェノキシ]エチ
ル}ピペラジン
【０７６８】
【化１７９】
【０７６９】窒素雰囲気下、氷浴中にて、2-[4-(3-ピリ
ジル)フェノキシ]エタノール(68mg)とトリエチルアミン
(0.13ml)をアセトニトリル(6ml)に溶解し、メタンスル
ホニルクロリド(40mg)を加えた。3時間攪拌した後、ヨ
ウ化ナトリウム(142mg)と、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-
フェニル)ヘキシル]ピペラジン(90mg)／アセトニトリル
(3ml)溶液を加え、加熱還流下、5時間攪拌した。冷却
後、水、酢酸エチルを加えて分配した。有機層を水、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の
標題化合物(17mg,11%)を得た。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.50-1.60(m,1
H)、1.82-1.92(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.25-2.30(m,2
H)、2.30-2.45(m,4H)、2.50-2.65(m,4H)、2.82(t,J=5.9Hz,
2H)、4.14(t,J=5.9Hz,2H)、7.00(d,J=8.8Hz,2H)、7.20-7.4
0(m,6H)、7.50(d,J=8.8Hz,2H)、7.80-7.84(m,1H)、8.50-8.
55(m,1H)、8.80-8.81(m,1H).
【０７７０】この遊離体(17mg)を常法により処理して、
標題化合物の塩酸塩(13mg)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.8Hz,3
H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.30(m,1H)、1.55-1.70(m,
1H)、2.05-2.30(m,3H)、3.00-3.25(m,2H)、3.25-3.80(m,10
H)、4.45-4.50(m,2H)、7.19(d,J=8.8Hz,2H)、7.33-7.40(m,
1H)、7.40-7.50(m,4H)、7.86(d,J=8.8Hz,2H)、7.96(dd,J=
5.5Hz,8.1Hz,1H)、8.68(brd,J=8.1Hz,1H)、8.77(dd,J=1.1
Hz,5.5Hz,1H)、9.15(d,J=2.0Hz,1H). ESI-Mass； 483(MH+)
【０７７１】実施例１０７ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-
フェニル)ヘキシル]-4-{2-[3-(3-ピリジル)フェノキシ]
エチル}ピペラジンの合成 107-1) 2-[3-(3-ピリジル)フェノキシ]エタノール
【０７７２】
【化１８０】
【０７７３】前実施例と同様にして、2-(3-ブロモフェ
ノキシ)エタノール(500mg)から、淡黄色結晶の標題化合
物(435mg,88%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.13(t,J=6.2Hz,1H)、
3.98-4.04(m,2H)、4.14-4.20(m,2H)、6.95-7.00(m,1H)、7.
12-7.15(m,1H)、7.17-7.22(m,1H)、7.34-7.44(m,2H)、7.84
-7.90(m,1H)、8.58-8.62(m,1H)、8.82-8.86(m,1H). ESI-Mass； 216(MH+)
【０７７４】107-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル -4-フェニ
ル)ヘキシル]-4-{2-[3-(3- ピリジル)フェノキシ]エチ
ル}ピペラジン
【０７７５】
【化１８１】
【０７７６】窒素雰囲気下、氷浴中にて、2-[3-(3-ピリ
ジル)フェノキシ]エタノール(68mg)と、トリエチルアミ
ン(0.13ml)をアセトニトリル(6ml)に溶解し、メタンス
ルホニルクロリド(40mg)を加えた。3時間攪拌した後、
ヨウ化ナトリウム(142mg)と、1-[(4-シアノ-5-メチル-4
-フェニル)ヘキシル]ピペラジン(90mg)／アセトニトリ
ル(3ml)溶液を加え、加熱還流下、5時間攪拌した。冷却
後、水、酢酸エチルを加えて分配した。有機層を水、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の
標題化合物(44mg,29%)を得た。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.60(m,1
H)、1.82-1.92(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.25-2.30(m,2
H)、2.30-2.45(m,4H)、2.45-2.65(m,4H)、2.82(t,J=5.9Hz,
2H)、4.15(t,J=5.9Hz,2H)、6.91-6.98(m,1H)、7.10-7.12
(m,1H)、7.14-7.18(m,1H)、7.25-7.32(m,1H)、7.32-7.40
(m,6H)、7.83-7.87(m,1H)、8.56(dd,J=1.5Hz,4.8Hz,1H)、
8.23(dd,J=0.7Hz,2.4Hz,1H).
【０７７７】この遊離体(29mg)を常法により処理して、
標題化合物の塩酸塩(23mg)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.8Hz,3
H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.35(m,1H)、1.58-1.73(m,
1H)、2.05-2.25(m,3H)、3.00-3.85(m,12H)、4.50-4.56(m,2
H)、7.13-7.18(m,1H)、7.33-7.40(m,1H)、7.42-754(m,7H)、
7.97(dd,J=5.5Hz,8.2Hz,1H)、8.70(brd,J=8.2Hz,1H)、8.8
2(dd,J=1.3Hz,5.5Hz,1H)、9.20(d,J=1.8Hz,1H). ESI-Mass； 483(MH+)
【０７７８】実施例１０８ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-
フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-ブロモフェノキシ)エチ
ル]ピペラジンの合成 108-1) 2-(4-ブロモフェノキシ)エタノール
【０７７９】
【化１８２】
【０７８０】窒素雰囲気下、4-ブロモフェノール(5.0
g)、2-ブロモエタノール(5.42g)、炭酸カリウム(12.0g)
をN,N-ジメチルホルムアミド(30ml)に加え、100℃にて
攪拌した。1時間後に室温に戻し、水、ジエチルエーテ
ルを加えて分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／
酢酸エチル系)で精製して、無色結晶の標題化合物(5.15
g,82%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.95-2.00(m,1H)、3.9
4-3.99(m,2H)、4.04-4.07(m,2H)、6.81(brd,J=9.2Hz,2H)、
7.38(brd,J=9.2Hz,2H).
【０７８１】108-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル -4-フェニ
ル)ヘキシル]-4-[2-(4-ブロモフェノキシ)エチル]ピペ
ラジン
【０７８２】
【化１８３】
【０７８３】窒素雰囲気下、2-(4-ブロモフェノキシ)エ
タノール(350mg)、トリエチルアミン(0.68ml)をアセト
ニトリル(16ml)に溶解し、メタンスルホニルクロリド(2
21mg)を加えた。1時間攪拌した後、ヨウ化ナトリウム(7
25mg)と、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシ
ル]ピペラジン(460mg)／アセトニトリル(8ml)溶液を加
え、加熱還流下、3時間攪拌した。冷却後、水、酢酸エ
チルを加えて分配し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残
渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(58
7mg,75%)を得た。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.6Hz,3H)、
1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.60(m,1
H)、1.82-1.92(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.25-2.30(m,2
H)、2.30-2.43(m,4H)、2.43-2.60(m,4H)、2.77(t,J=5.9Hz,
2H)、4.04(t,J=5.9Hz,2H)、6.77(d,J=8.8Hz,2H)、7.25-7.3
2(m,1H)、7.32-7.38(m,6H).
【０７８４】この遊離体(55mg)を常法により処理して、
標題化合物の塩酸塩(50mg)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.6Hz,3
H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.30(m,1H)、1.55-1.70(m,
1H)、2.05-2.30(m,3H)、3.00-3.80(m,12H)、4.34(brs,2H)、
6.97(d,J=8.8Hz,2H)、7.33-7.40(m,1H)、7.42-7.46(m,4
H)、7.48(d,J=8.8Hz,2H). ESI-Mass； 484(M[79Br] H+)、486(M[81Br] H+)
【０７８５】実施例１０９ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-
フェニル)ヘキシル]-4-[2-(3-ブロモフェノキシ)エチ
ル]ピペラジンの合成 109-1) 2-(3-ブロモフェノキシ)エタノール
【０７８６】
【化１８４】
【０７８７】窒素雰囲気下、3-ブロモフェノール(5.0
g)、2-ブロモエタノール(5.42g)、炭酸カリウム(12.0g)
をN,N-ジメチルホルムアミド(30ml)に加え、100℃にて
攪拌した。1時間後に室温に戻し、水、ジエチルエーテ
ルを加えて分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／
酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(4.85
g,77%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.95-2.00(m,1H)、3.9
4-3.99(m,2H)、4.04-4.09(m,2H)、6.84-6.88(m,1H)、7.07-
7.17(m,3H).
【０７８８】109-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル -4-フェニ
ル)ヘキシル]-4-[2-(3-ブロモフェノキシ)エチル]ピペ
ラジン
【０７８９】
【化１８５】
【０７９０】窒素雰囲気下、2-(3-ブロモフェノキシ)エ
タノール(350mg)、トリエチルアミン(0.68ml)をアセト
ニトリル(16ml)に溶解し、メタンスルホニルクロリド(2
21mg)を加えた。1時間攪拌した後、ヨウ化ナトリウム(7
25mg)と、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシ
ル]ピペラジン(460mg)／アセトニトリル(8ml)溶液を加
え、加熱還流下、3時間攪拌した。冷却後、水、酢酸エ
チルを加えて分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残
渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(65
9mg,84%)を得た。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.10-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.50-1.60(m,1
H)、1.83-1.95(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.25-2.30(m,2
H)、2.30-2.45(m,4H)、2.45-2.65(m,4H)、2.77(t,J=5.9Hz,
2H)、4.05(t,J=5.9Hz,2H)、6.80-6.84(m,1H)、7.04-7.18
(m,3H)、7.26-7.32(m,1H)、7.35-7.38(m,4H).
【０７９１】この遊離体(71mg)を常法により処理して、
標題化合物の塩酸塩(60mg)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.4Hz,3
H)、1.11(d,J=6.4Hz,3H)、1.20-1.30(m,1H)、1.55-1.70(m,
1H)、2.05-2.30(m,3H)、3.00-3.80(m,12H)、4.38(brs,2H)、
6.98-7.04(m,1H)、7.15-7.30(m,3H)、7.33-7.40(m,1H)、7.
42-7.50(m,4H). ESI-Mass； 484(M[79Br] H+)、486(M[81Br] H+)
【０７９２】実施例１１０ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-
フェニル)ヘキシル]-4-[2-(2-ブロモフェノキシ)エチ
ル]ピペラジンの合成 110-1) 2-(2-ブロモフェノキシ)エタノール
【０７９３】
【化１８６】
【０７９４】窒素雰囲気下、2-ブロモフェノール(5.0
g)、2-ブロモエタノール(5.42g)、炭酸カリウム(12.0g)
をN,N-ジメチルホルムアミド(30ml)に加え、100℃にて
攪拌した。約2.5時間後に室温に戻し、水、ジエチルエ
ーテルを加えて分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(5.
09g,81%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.25(t,J=6.6Hz,1H)、
3.96-4.03(m,4H)、4.12-4.18(m,4H)、6.89(ddd,J=1.5Hz,
7.5Hz,7.9Hz,1H)、6.93(dd,J=1.5Hz,8.2Hz,1H)、7.27(dd
d,J=1.7Hz,7.5Hz,8.2Hz,1H)、7.55(dd,J=1.7Hz,7.9Hz,1
H)..
【０７９５】110-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル -4-フェニ
ル)ヘキシル]-4-[2-(2-ブロモフェノキシ)エチル]ピペ
ラジン
【０７９６】
【化１８７】
【０７９７】窒素雰囲気下、2-(2-ブロモフェノキシ)エ
タノール(350mg)と、トリエチルアミン(0.68ml)をアセ
トニトリル(16ml)に溶解し、メタンスルホニルクロリド
(221mg)を加えた。1時間攪拌した後、ヨウ化ナトリウム
(725mg)と、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシ
ル]ピペラジン(460mg)／アセトニトリル(8ml)溶液を加
え、加熱還流下、3時間攪拌した。冷却後、水、酢酸エ
チルを加えて分配し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残
渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(47
0mg,60%)を得た。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.6Hz,3H)、
1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.60(m,1
H)、1.80-1.95(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.23-2.30(m,2
H)、2.30-2.45(m,4H)、2.50-2.70(m,4H)、2.86(t,J=5.8Hz,
2H)、4.14(t,J=5.8Hz,2H)、6.80-6.90(m,2H)、7.21-7.32
(m,2H)、7.33-7.38(m,4H)、7.52(dd,J=1.5Hz,7.9Hz,1H).
【０７９８】この遊離体(61mg)を常法により処理して、
標題化合物の塩酸塩(50mg)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.8Hz,3
H)、1.11(d,J=6.8Hz,3H)、1.20-1.35(m,1H)、1.58-1.70(m,
1H)、2.05-2.35(m,3H)、3.00-3.85(m,12H)、4.67(brs,2H)、
6.92-6.98(m,1H)、7.14-7.18(m,1H)、7.34-7.40(m,2H)、7.
42-7.48(m,4H)、7.60(dd,J=1.6Hz,8.0Hz,1H). ESI-Mass； 484(M[79Br] H+)、486(M[81Br] H+)
【０７９９】実施例１１１ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-
フェニル)ヘキシル]-4-{2-[4-( イミダゾール-1-イル)フ
ェノキシ]エチル}ピペラジンの合成
【０８００】
【化１８８】
【０８０１】実施例９９と同様にして、1-[(4-シアノ-5
-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(2-クロロエチル)ピ
ペラジン(0.11g)と4-(イミダゾール-1-イル)フェノール
(0.25g)から、油状の標題化合物の遊離体を得た(0.05g,
34%)。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.78(d,J=6.8Hz,3H)、
1.06-1.20(m,1H)、1.21(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.63(m,1
H)、1.89(dt,J=4.4Hz,J=12.4Hz,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.
29(t,J=7.2Hz,2H)、2.38(bs,4H)、2.57(bs,4H)、2.81(t,J=
6.0Hz,2H)、4.12(t,J=6.0Hz,2H)、6.98(d,J=8.8Hz,2H)、7.
19(d,J=8.8Hz,2H)、7.26-7.33(m,3H)、7.33-7.40(m,4H)、
7.75(s,1H).
【０８０２】上記遊離体(0.05g)を常法により処理し
て、標題化合物の塩酸塩(0.052g)を得た。 塩酸塩； ESI-Mass； 472(MH+)
【０８０３】実施例１１２ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-
フェニル)ヘキシル]-4-[2-(2- ピリミジニルオキシ)エチ
ル]ピペラジンの合成
【０８０４】
【化１８９】
【０８０５】実施例９９と同様にして、1-[(4-シアノ-5
-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(2-クロロエチル)ピ
ペラジン(0.10g)と2-ヒドロキシピリミジン(0.19g)か
ら、油状の標題化合物の遊離体を得た(0.03g,26%)。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.05-1.18(m,1H)、1.19(d,J=6.8Hz,3H)、1.48-1.60(m,1
H)、1.89(dt,J=4.4Hz,J=12.0Hz,1H)、2.07-2.37(m,8H)、2.
46(bs,4H)、2.70(t,J=6.0Hz,2H)、3.96(t,J=6.0Hz,2H)、6.
26(dd,J=4.0Hz,J=6.4Hz,1H)、7.26-7.33(m,1H)、7.33-7.4
9(m,4H)、7.66(dd,J=2.8Hz,J=6.4Hz,1H)、8.56(dd,J=2.8H
z,J=4.0Hz,1H).
【０８０６】上記遊離体(0.03g)を常法により処理し
て、標題化合物の塩酸塩(0.03g)を得た。 塩酸塩； ESI-Mass； 408(MH+)
【０８０７】実施例１１３ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-
フェニル)ヘキシル]-4-{2-[2-(3-ピリジル)フェノキシ]
エチル}ピペラジンの合成 113-1) 2-[2-(3-ピリジル)フェノキシ]エタノール
【０８０８】
【化１９０】
【０８０９】前実施例と同様にして、2-(2-ブロモフェ
ノキシ)エタノール(500mg)から、淡黄色結晶の標題化合
物(111mg,22%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 3.89(brt,J=4.4Hz,2
H)、4.11(brt,J=4.4Hz,2H)、7.03(brd,J=8.6Hz,1H)、7.06-
7.12(m,1H)、7.30-7.40(m,3H)、7.86(brd,J=7.9Hz,1H)、8.
40-8.60(m,1H)、8.65-8.90(m,1H). ESI-Mass； 216(MH+)
【０８１０】113-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル -4-フェニ
ル)ヘキシル]-4-{2-[2-(3- ピリジル)フェノキシ]エチ
ル}ピペラジン
【０８１１】
【化１９１】
【０８１２】窒素雰囲気下、氷浴中にて、2-[2-(3-ピリ
ジル)フェノキシ]エタノール(80mg)と、トリエチルアミ
ン(0.13ml)をアセトニトリル(6ml)に溶解し、メタンス
ルホニルクロリド(40mg)を加えた。3時間攪拌した後、
ヨウ化ナトリウム(142mg)と、1-[(4-シアノ-5-メチル-4
-フェニル)ヘキシル]ピペラジン(90mg)／アセトニトリ
ル(3ml)溶液を加え、還流条件にて5時間攪拌した。冷却
後、水、酢酸エチルを加えて分配した。有機層を水、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(メタノール／酢酸エチル系)で精製して、淡黄色油状
の標題化合物(46mg,26%)を得た。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.9Hz,3H)、1.50-1.60(m,1
H)、1.82-1.92(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.30-2.40(m,6
H)、2.40-2.55(m,4H)、2.71(t,J=5.9Hz,2H)、4.09(t,J=5.9
Hz,2H)、6.98(brd,J=8.1Hz)、7.02-7.08(m,1H)、7.25-7.38
(m,8H)、7.86-7.92(m,1H)、8.53(dd,J=1.6Hz,4.9Hz,1H)、
8.76(dd,J=0.7Hz,2.2Hz,1H).
【０８１３】この遊離体(46mg)を常法により処理して、
標題化合物の塩酸塩(30mg)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.6Hz,3
H)、1.10(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.35(m,1H)、1.55-1.70(m,
1H)、2.05-2.25(m,3H)、3.00-3.85(m,12H)、4.43-4.50(m,2
H)、7.15-7.22(m,1H)、7.34-7.40(m,1H)、7.42-748(m,4H)、
7.50-7.56(m,2H)、8.00-8.08(m,1H)、8.66-8.74(m,1H)、8.
78-8.84(m,1H)、9.14(brs,1H). ESI-Mass； 483(MH+)
【０８１４】実施例１１４ 1-[4-シアノ-5-メチル-4-
(2-シアノ-5-チエニル)ヘキシル ]-4-[2-(4-フルオロフ
ェノキシ)エチル]ピペラジンの合成 114-1) 3-メチル-2-(2-チエニル)ブタンニトリル
【０８１５】
【化１９２】
【０８１６】2-チエニルアセトニトリル 15g(0.12mol)
をテトラヒドロフラン(125ml)に溶解し、氷冷下、ナト
リウムアミド 4.75g(0.12mol)／テトラヒドロフラン(25
0ml)懸濁液中に滴下した。5分間撹拌した後、2-ブロモ
プロパン 11.4ml(0.12mol)／テトラヒドロフラン(125m
l)溶液を滴下した。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液
を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサ
ン系)で精製して、黄色オイル状の標題化合物 5.56g(3
3.6mmol,28.0%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.08(d,J=6.80Hz,3
H)、1.12(d,J=6.80Hz,3H)、2.14-2.24(m,1H)、3.95(d,J=6.
00Hz,1H)、6.99(dd,J=4.00Hz,5.20Hz,1H)、7.05-7.08(m,1
H)、7.27(dd,J=1.20Hz,5.20Hz,1H).
【０８１７】114-2) 4-シアノ-5-メチル-4-(2-チエニ
ル)ヘキサン酸エチル
【０８１８】
【化１９３】
【０８１９】3-メチル-2-(2-チエニル)ブタンニトリル
5.56g(33.6mmol)とエチルアクリレート 4.00ml(37.0mmo
l)を、テトラヒドロフラン(100ml)に溶解した。室温
下、ここにカリウム・t-ブトキシド 566mg(5.04mmol)を
少しずつ加えた。この間発熱が続いた。1時間撹拌した
後、飽和食塩水(100ml)、飽和塩化アンモニウム水(150m
l)を順次加え、エーテル(1l)で抽出した。有機層を飽和
食塩水(500ml)、水(500ml)にて順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)
で精製して、黄色オイル状の標題化合物 5.57g(21.0mmo
l,62.5%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.92(d,J=6.78Hz,3
H)、1.22(d,J=7.14Hz,3H)、1.23(t,J=7.14,3H)、2.01-2.19
(m,3H)、2.41-2.58(m,2H)、4.01-4.15(m,2H)、6.96(dd,J=
3.60Hz,5.13Hz1H)、7.12(dd,J=1.20Hz,3.60Hz,1H)、7.29
(dd,J=1.20Hz,5.13Hz,1H).
【０８２０】114-3) 4-シアノ-5-メチル-4-(2-チエニ
ル)ヘキサノール
【０８２１】
【化１９４】
【０８２２】上記エステル 5.50g(20.7mmol)をテトラヒ
ドロフラン(100ml)に溶解し、-30〜-40℃に冷却した。
ここに1M水素化リチウムアルミニウム／テトラヒドロフ
ラン溶液(150ml)を滴下した後、1時間かけて0℃まで昇
温した。反応液を再び冷却し、水(0.60ml)、5N水酸化ナ
トリウム水溶液(0.60ml)、水(1.80ml)を順次加えた後、
セライト濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製
して、黄色オイル状の標題化合物 3.99g(17.9mmol,86.3
%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.92(d,J=6.78Hz,3
H)、1.19(d,J=6.78Hz,3H)、1.33-1.46(m,1H)、1.65-1.77
(m,1H)、1.80-1.90(m,1H)、2.08(sept,J=6.78Hz,1H)、2.27
(ddd,J=4.40Hz,12.0Hz,13.2Hz,1H)、3.63(brd-s,2H)、6.9
6(dd,J=3.60Hz,5.20Hz,1H)、7.11-7.14(m,1H)、7.27(dd,J
=1.20Hz,5.20Hz,1H).
【０８２３】114-4) [4-シアノ-5-メチル-4-(2-チエニ
ル)ヘキシルオキシ]-t-ブチルジメチルシラン
【０８２４】
【化１９５】
【０８２５】（式中、TBSはt-ブチルジメチルシリル基
を意味する。） 4-シアノ-5-メチル-4-(2-チエニル)ヘキサノール 2.00g
(8.95mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(50ml)に溶解し
た。室温下、ここにイミダゾール 1.83g(26.9mmol)、t-
ブチルジメチルクロルシラン 1.55g(10.3mmol)を順次加
えた。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製し
て、無色オイル状の標題化合物 2.83g(8.95mmol,100%)
を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.01(s,3H)、0.02(s,3
H)、0.88(s,9H)、0.92(d,J=6.78Hz,3H)、1.18(d,J=6.78Hz,
3H)、1.27-1.41(m,1H)、1.59-1.71(m,1H)、1.83(ddd,J=4.4
0Hz,12.4Hz,13.2Hz,1H)、2.07(sept,J=6.78Hz,1H)、2.22
(ddd,J=4.40Hz,12.4Hz,13.2Hz,1H)、3.59(t,J=6.04Hz,2
H)、6.95(dd,J=3.60Hz,5.20Hz,1H)、7.11(dd,J=1.20Hz,3.
60Hz,1H)、7.26(dd,1.20Hz,5.20Hz,1H).
【０８２６】114-5) [4-シアノ-5-メチル-4-(2-ブロモ-
5-チエニル)ヘキシルオキシ]-t-ブチルジメチルシラン
【０８２７】
【化１９６】
【０８２８】[4-シアノ-5-メチル-4-(2-チエニル)ヘキ
シルオキシ]-t-ブチルジメチルシラン 2.72g(8.95mmol)
をN,N-ジメチルホルムアミド(7ml)に溶解した。室温
下、ここにN-ブロモスクシイミド 1.75g(9.83mmol)を加
え、80℃に加熱した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキ
サン系)で精製して、無色オイル状の標題化合物 2.56g
(6.15mmol,68.7%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.02(s,3H)、0.03(s,3
H)、0.88(s,9H)、0.94(d,J=6.78Hz,3H)、1.17(d,J=6.59Hz,
3H)、1.32-1.44(m,1H)、1.59-1.80(m,2H)、1.95-2.06(m,1
H)、2.15-2.25(m,1H)、3.60(t,J=5.86Hz,2H)、6.88(d,J=3.
60Hz,1H)、6.91(d,J=3.60Hz,1H).
【０８２９】114-6) [4-シアノ-5-メチル-4-(2-ホルミ
ル-5-チエニル)ヘキシルオキシ ]-t-ブチルジメチルシラ
ン
【０８３０】
【化１９７】
【０８３１】[4-シアノ-5-メチル-4-(2-ブロモ-5-チエ
ニル)ヘキシルオキシ]-t-ブチルジメチルシラン 1.42g
(3.41mmol)／テトラヒドロフラン(20ml)溶液を-70℃に
冷却した。ここに1.53M-ブチルリチウム／ヘキサン溶液
(1.52ml)を滴下し、10分間撹拌した。N,N-ジメチルホル
ムアミド(1.52ml)を加え、室温まで昇温した。反応液に
飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水を加え、エー
テルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサ
ン系)で精製して、黄色シロップ状の標題化合物 515mg
(1.41mmol,41.3%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.01(s,3H)、0.02(s,3
H)、0.87(s,9H)、0.93(d,J=6.59Hz,3H)、1.21(d,J=6.59Hz,
3H)、1.22-1.36(m,1H)、1.60-1.73(m,1H)、1.80-1.90(m,1
H)、2.11(sept,J=6.59Hz,1H)、2.24-2.34(m,1H)、3.59(t,J
=5.86Hz,2H)、7.26(d,J=3.60Hz,1H)、7.65(d,J=3.60Hz,1
H)、9.89(s,1H).
【０８３２】114-7) [4-シアノ-5-メチル-4-(2-シアノ-
5-チエニル)ヘキシルオキシ]-t-ブチルジメチルシラン
【０８３３】
【化１９８】
【０８３４】[4-シアノ-5-メチル-4-(2-ホルミル-5-チ
エニル)ヘキシルオキシ]-t-ブチルジメチルシラン 510m
g(1.39mmol)をエタノール(5ml)に溶解し、ここにヒドロ
キシルアミン・塩酸塩 145mg(2.09mmol)／酢酸ナトリウ
ム228mg(2.78mmol)／水(1.25ml)溶液を加え、80℃に加
熱した。反応液に飽和食塩水を加え、エーテルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮して、オキシム体を得た。このオ
キシム体をN,N-ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、
0℃に冷却し、カルボジイミダゾールを加えた。その後6
0℃に加熱し、20分後にトリエチルアミンを加えた。冷
却下、反応液に飽和食塩水を加え、エーテルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製し
て、黄色オイル状の標題化合物 452mg(1.25mmol,89.9%)
を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.02(s,3H)、0.03(s,3
H)、0.88(s,9H)、0.93(d,J=6.59Hz,3H)、1.20(d,J=6.59Hz,
3H)、1.23-1.36(m,1H)、1.60-1.73(m,1H)、1.80-1.90(m,1
H)、2.08(sept,J=6.59Hz,1H)、2.22-2.32(m,1H)、3.60(t,J
=5.60Hz,2H)、7.14(d,J=3.60Hz,1H)、7.51(d,J=3.60Hz,1
H).
【０８３５】114-8) 4-シアノ-5-メチル-4-(2-シアノ-5
-チエニル)ヘキサノール
【０８３６】
【化１９９】
【０８３７】[4-シアノ-5-メチル-4-(2-シアノ-5-チエ
ニル)ヘキシルオキシ]-t-ブチルジメチルシラン 452mg
(1.25mmol)をテトラヒドロフラン10mlに溶解し、0℃に
冷却した。ここに1M-テトラブチルアンモニウムフルオ
ライド／テトラヒドロフラン溶液(1.38ml)を滴下し、そ
の後室温まで昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム
水溶液、飽和食塩水を加え、エーテルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、黄色シ
ロップ状の標題化合物 273mg(1.10mmol,87.9%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.94(d,J=6.59Hz,3
H)、1.22(d,J=6.78Hz,3H)、1.28-1.42(m,1H)、1.66-1.78
(m,1H)、1.83-1.93(m,1H)、2.03-2.16(m,1H)、2.32(ddd,,J
=4.40Hz,12.4Hz,13.2Hz,1H)、3.58-3.74(m,2H)、7.16(d,J
=3.60Hz,1H)、7.52(d,J=3.60Hz,1H).
【０８３８】114-9) 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(2-シア
ノ-5-チエニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキ
シ)エチル]ピペラジン
【０８３９】
【化２００】
【０８４０】4-シアノ-5-メチル-4-(2-シアノ-5-チエニ
ル)ヘキサノール 273mg(1.10mmol)をアセトニトリル(5.
00ml)に溶解し、0℃に冷却した。ここにトリエチルアミ
ン(0.16ml)、メタンスルホニルクロライド 0.10ml(1.21
mmol)を加え、室温まで昇温した。1時間後、エーテル、
飽和食塩水を加えて分配した。有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮した。残渣の1/2量(約0.55mmol)をN,N-ジ
メチルホルムアミド(5.00ml)に溶解し、ヨウ化ナトリウ
ム 500mg(3.34mmol)、炭酸カリウム 76.0mg(0.55mmo
l)、1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン 2
02mg(0.90mmol)を加え、60℃に加熱した。反応液に飽和
食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮した。残渣をChromatorex NHシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、黄
色シロップ状の標題化合物 215mg(0.47mmol,86.0%)を得
た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.92(d,J=6.78Hz,3
H)、1.21(d,J=6.59Hz,3H)、1.18-1.32(m,1H)、1.58-1.71
(m,1H)、1.72-1.82(m,1H)、2.01-2.12(m,1H)、2.17-2.27
(m,1H)、2.28-2.68(m,10H)、2.79(t,J=5.86Hz,2H)、4.05
(t,J=5.86Hz,2H)、6.80-6.87(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.
15(d,J=3.80Hz,1H)、7.51(d,J=3.80Hz,1H). ESI-MS； 455(MH+)
【０８４１】実施例１１５ 1-[4-シアノ-5-メチル-4-
(2-シアノ-5-チエニル)ヘキシル ]-4-[2-(3-フルオロフ
ェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０８４２】
【化２０１】
【０８４３】1-[2-(3-フルオロフェノキシ)エチル]ピペ
ラジンを用い、前実施例と同様にして、標題化合物を得
た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.92(d,J=6.78Hz,3
H)、1.21(d,J=6.78Hz,3H)、1.18-1.32(m,1H)、1.58-1.71
(m,1H)、1.72-1.82(m,1H)、2.06(sept,J=6.78Hz,1H)、2.17
-2.27(m,1H)、2.28-2.68(m,10H)、2.80(t,J=5.86Hz,2H)、
4.07(t,J=5.86Hz,2H)、6.68-6.71(m,3H)、7.15(d,J=4.00H
z,1H)、7.17-7.24(m,1H)、7.51(d,J=4.00Hz,1H). ESI-MS； 455(MH+)
【０８４４】実施例１１６ 1-[4-シアノ5-メチル -4-(2
-チエニル)ヘキシル]-4-[2-(3- フルオロフェノキシ)エ
チル]ピペラジンの合成
【０８４５】
【化２０２】
【０８４６】1-[2-(3-フルオロフェノキシ)エチル]ピペ
ラジン(323mg)と4-シアノ-5-メチル-4-(2-チエニル)ヘ
キサノール(200mg)から、実施例１１４と同様にして標
題化合物(収率86.9%,336mg)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.90(d,J=6.59Hz,3
H)、1.18(d,J=6.59Hz,3H)、1.25-1.38(m,1H)、1.58-1.70
(m,1H)、1.72-1.82(m,1H)、2.06(sept,J=6.59Hz,1H)、2.11
-2.21(m,1H)、2.27-2.64(m,10H)、 2.79(t,J=5.86Hz,2H)、
4.07(t,J=5.86Hz,2H)、6.58-6.70(m,3H)、6.94(dd,J=3.60
Hz,5.20Hz,1H)、7.11(dd,J=1.2Hz,3.6Hz,1H)、7.16-7.24
(m,1H)、7.25(dd,J=1.20Hz,5.20Hz). ESI-MS； 430(MH+)
【０８４７】実施例１１７ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-
フェニル)ヘキシル]-4-{2-[3-(3-チエニル)フェノキシ]
エチル}ピペラジンの合成
【０８４８】
【化２０３】
【０８４９】窒素雰囲気下、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-
フェニル)ヘキシル]-4-[2-(3-ブロモフェノキシ)エチ
ル]ピペラジン(100mg)、チオフェン-3-ボラン酸(53m
g)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム錯体
(24mg)をトルエン(4.0ml)に溶解し、10%炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、窒素置換した後、加熱還流下、4時
間攪拌した。反応液を冷却後、水、酢酸エチルを加えて
分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル
系)で精製して、無色油状の標題化合物(21mg,21%)を得
た。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.63(m,1
H)、1.83-1.95(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.23-2.30(m,2
H)、2.30-2.45(m,4H)、2.45-2.60(m,4H)、2.81(t,J=6.0Hz,
2H)、4.13(t,J=6.0Hz,2H)、6.80-6.84(m,1H)、7.12-7.14
(m,1H)、7.16-7.20(m,1H)、7.25-7.32(m,2H)、7.33-7.38
(m,2H)、7.42-7.45(m,6H)、7.42-7.45(m,1).
【０８５０】この遊離体(21mg)を常法により処理して、
標題化合物の塩酸塩(17mg)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.4Hz,3
H)、1.11(d,J=6.8Hz,3H)、1.20-1.30(m,1H)、1.55-1.70(m,
1H)、2.05-2.30(m,3H)、3.20-3.80(m,12H)、4.42(brs,2H)、
6.90-6.95(m,1H)、7.30-7.40(m,4H)、7.40-7.50(m,4H)、7.
55-7.58(m,1H)、7.62-7.66(m,1H)、7.88-7.92(m,1H). ESI-Mass； 488(MH+).
【０８５１】実施例１１８ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-
フェニル)ヘキシル]-4-{2-[2-(6-メチル-2-ピリジル)ビ
ニルフェノキシ]エチル}ピペラジンの合成
【０８５２】
【化２０４】
【０８５３】窒素雰囲気下、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-
フェニル)ヘキシル]-4-[2-(2-ブロモフェノキシ)エチ
ル]ピペラジン(100mg)、6-ビニル-2-メチルピリジン(49
mg)、酢酸パラジウム(4.6mg)、トリス(2-メチルフェニ
ル)ホスフィン(12.5mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(4.
0ml)に溶解し、トリエチルアミン(1ml)を加えて、加熱
還流下、10時間攪拌した。反応液を冷却後、セライト濾
過した後、水、ジエチルエーテルを加えて分配した。有
機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製し
て、無色油状の標題化合物(115mg,100%)を得た。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.6Hz,3H)、
1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.50-1.60(m,1
H)、1.83-1.93(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.20-2.30(m,2
H)、2.30-2.45(m,4H)、2.50-2.70(m,4H)、2.56(s,3H)、2.89
(t,J=5.9Hz,2H)、4.16(t,J=5.9Hz,2H)、6.88(d,J=8.4Hz,1
H)、6.94-7.00(m,2H)、7.18-7.38(m,6H)、7.52(t,J=7.7Hz,
1H)、7.62-7.66(m,1H)、7.87(d,J=16.7Hz,1H).
【０８５４】この遊離体(115mg)を常法により処理し
て、標題化合物の塩酸塩(110mg)を得た。 塩酸塩； ESI-Mass； 523(MH+)
【０８５５】実施例１１９ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-
フェニル)ヘキシル]-4-[2-(3-シアノフェノキシ)エチ
ル]ピペラジンの合成
【０８５６】
【化２０５】
【０８５７】窒素雰囲気下、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-
フェニル)ヘキシル]-4-[2-(3-ブロモフェノキシ)エチ
ル]ピペラジン(100mg)、シアン化亜鉛(24mg)、テトラキ
ストリフェニルホスフィンパラジウム錯体(24mg)をN,N-
ジメチルホルムアミド(4.0ml)に溶解し、加熱還流下、9
時間加熱攪拌した。反応液を冷却後、セライト濾過し、
水、ジエチルエーテルを加えて分配した。有機層を水、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状
の標題化合物(63mg,71%)を得た。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.50-1.60(m,1
H)、1.83-1.95(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.25-2.30(m,2
H)、2.30-2.48(m,4H)、2.48-2.65(m,4H)、2.80(t,J=5.7Hz,
2H)、4.09(t,J=5.7Hz,2H)、7.10-7.17(m,2H)、7.21-7.39
(m,7H).
【０８５８】この遊離体(63mg)を常法により処理して、
標題化合物の塩酸塩(58mg)を得た。 塩酸塩； ESI-Mass； 431(MH+)
【０８５９】実施例１２０ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-
フェニル)ヘキシル]-4-[2-(3-フェニルフェノキシ)エチ
ル]ピペラジンの合成 120-1) 2-(3-フェニルフェノキシ)エタノール
【０８６０】
【化２０６】
【０８６１】窒素雰囲気下、3-フェニルフェノール(2.6
5g)、2-ブロモエタノール(2.92g)、炭酸カリウム(6.51
g)をN,N-ジメチルホルムアミド(16ml)に溶解し、100℃
にて攪拌した。5時間後に室温に戻し、水、ジエチルエ
ーテルを加えて分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸
エチル系)で精製して、無色結晶の標題化合物(1.78g,53
%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.18-2.24(m,1H)、3.9
6-4.00(m,2H)、4.14(t,J=4.8Hz,2H)、6.88-6.92(m,1H)、7.
13-7.16(m,1H)、7.18-7.22(m,1H)、7.32-.38(m,2H)、7.40-
7.45(m,2H)、7.55-7.59(m,2H).
【０８６２】120-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル -4-フェニ
ル)ヘキシル]-4-[2-(3-フェニルフェノキシ)エチル]ピ
ペラジン
【０８６３】
【化２０７】
【０８６４】窒素雰囲気下、氷浴中にて、2-[3-フェニ
ルフェノキシ]エタノール(68mg)、トリエチルアミン(0.
13ml)をアセトニトリル(6ml)に溶解し、メタンスルホニ
ルクロリド(40mg)を加えた。3時間攪拌した後、ヨウ化
ナトリウム(142mg)と、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェ
ニル)ヘキシル]ピペラジン(90mg)／アセトニトリル(3m
l)溶液を加え、加熱還流下、15時間攪拌した。反応液を
冷却後、水、酢酸エチルを加えて分配した。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色
油状の標題化合物(127mg,84%)を得た。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、
1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.60(m,1
H)、1.82-1.92(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.25-2.30(m,2
H)、2.30-2.45(m,4H)、2.45-2.65(m,4H)、2.81(t,J=5.9Hz,
2H)、4.14(t,J=5.9Hz,2H)、6.85-6.90(m,1H)、7.11-7.14
(m,1H)、7.15-7.19(m,1H)、7.25-7.45(m,9H)、7.55-7.60
(m,2H).
【０８６５】この遊離体(127mg)を常法により処理し
て、標題化合物の塩酸塩(115mg)を得た。 塩酸塩； ESI-Mass； 482(MH+)
【０８６６】実施例１２１ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-
フェニル)ヘキシル]-4-{2-[3-(2-シアノビニル)フェノ
キシ]エチル}ピペラジンの合成
【０８６７】
【化２０８】
【０８６８】1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキ
シル]-4-[2-(2-ブロモフェノキシ)エチル]ピペラジン(2
00mg)、アクリロニトリル(0.08ml)、酢酸パラジウム(9.
3mg)、トリス(2-メチルフェニル)ホスフィン(25mg)をN,
N-ジメチルホルムアミド(8.0ml)に溶解し、トリエチル
アミン(2.0ml)を加え、封管容器中、100℃で12時間加熱
した。反応液を冷却後、セライト濾過し、水、ジエチル
エーテルを加えて分配した。有機層を水、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘ
キサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化
合物(65mg,35%)を得た。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.6Hz,3H)、
1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.50-1.60(m,1
H)、1.82-1.92(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.25-2.30(m,2
H)、2.30-2.45(m,4H)、2.45-2.65(m,4H)、2.79(t,J=5.9Hz,
2H)、4.09(t,J=5.9Hz,2H)、5.85(d,J=16.8Hz,1H)、6.64-7.
40(m,10H).
【０８６９】この遊離体(32mg)を常法により処理して、
標題化合物の塩酸塩(30mg)を得た。 塩酸塩； ESI-Mass； 457(MH+)
【０８７０】実施例１２２ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-
フェニル)ヘキサノイル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)
エチル]ピペラジンの合成
【０８７１】
【化２０９】
【０８７２】実施例97-2)と同様にして、4-シアノ-5-メ
チル-4-フェニルヘキサン酸(5.28g)と1-[2-(4-フルオロ
フェノキシ)エチル]ピペラジン(5.38g)から、無色油状
の標題化合物(8.53g,85%)を得た。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.78(d,J=6.8Hz,3H)、
1.22(d,J=6.6Hz,3H)、1.80-1.93(m,1H)、2.10-2.20(m,1
H)、2.25-2.55(m,7H)、2.77(t,J=5.5Hz,2H)、3.20-3.40(m,
2H)、3.45-3.70(m,2H)、4.03(t,J=5.5Hz,2H)、6.79-6.84
(m,2H)、6.92-6.98(m,2H)、7.14-7.40(m,5H). ESI-Mass； 438(MH+)
【０８７３】実施例１２３ 1-[(4-シアノ-4-フェニル)
ブチル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ )エチル]ピペラジ
ンの合成
【０８７４】
【化２１０】
【０８７５】実施例1と同様にして、(4-シアノ-4-フェ
ニル)ブチルアルデヒド(720mg)と1-[2-(4-フルオロフェ
ノキシ)エチル]ピペラジン(689mg)から、淡黄色油状の
標題化合物(874mg,67%)を得た。 遊離体；1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.60-1.70(m,2H)、1.8
6-2.00(m,2H)、2.37(t,J=7.2Hz,2H)、2.40-2.54(m,4H)、2.
54-2.66(m,4H)、2.76-2.82(m,2H)、3.84-3.88(m,1H)、4.02
-4.08(m,2H)、6.81-6.86(m,2H)、6.93-6.98(m,2H)、7.30-
7.40(m,5H).
【０８７６】この遊離体(874mg)を常法により処理し
て、標題化合物の塩酸塩(890mg)を得た。 塩酸塩；1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 1.75-1.85(m,2H)、
1.85-2.02(m,2H)、3.12-3.22(m,2H)、3.22-3.82(m,10H)、
4.28-4.38(m,3H)、7.01-7.06(m,2H)、7.13-7.20(m,2H)、7.
34-7.38(m,1H)、7.40-7.46(m,4H). ESI-Mass； 382(MH+)
【図面の簡単な説明】
【図１】 ラット中大脳動脈閉塞モデルにおける、本発
明化合物(i.v.)の梗塞巣縮小効果を示したグラフであ
る。（平均±標準誤差で示す。）
【図２】 ラット中大脳動脈閉塞モデルにおける、本発
明化合物(i.v.)の梗塞巣縮小効果を示したグラフであ
る。（平均±標準誤差で示す。）
【図３】 ラット中大脳動脈閉塞モデルにおける、対照
化合物(i.v.)の梗塞巣縮小効果を示したグラフである。
（平均±標準誤差で示す。）
【図４】 マウスホルマリン試験における、本発明化合
物(i.v.)の鎮痛効果を示したグラフである。（平均±標
準誤差で示す。）
【図５】 マウスホルマリン試験における、本発明化合
物(i.v.)の鎮痛効果を示したグラフである。（平均±標
準誤差で示す。）
【図６】 マウスホルマリン試験における、モルヒネ
(p.o.)の鎮痛効果を示したグラフである。（平均±標準
誤差で示す。）
【図７】 マウスホルマリン試験における、インドメタ
シン(p.o.)の鎮痛効果を示したグラフである。（平均±
標準誤差で示す。）
【図８】 実施例１で得られた化合物が、光学活性カラ
ムHPLCで光学分割されたことを示すHPLCチャートであ
る。（メインピーク上[先]が実施例７５、同下[後]が実
施例７６）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｆ ６２６ ６２６Ｇ ６２６Ｋ ６２６Ｌ ６４３ ６４３ 31/495 31/495 31/55 ６０１ 31/55 ６０１ Ｃ０７Ｄ 295/14 Ｃ０７Ｄ 295/14 Ａ (72)発明者 伊藤 康一 千葉県我孫子市天王台 １−20−１−205 (72)発明者 長戸 哲 千葉県松戸市松戸 2037−１−201 (72)発明者 乗嶺 吉彦 茨城県つくば市稲荷前 ９−７−408 (72)発明者 新留 徹広 茨城県竜ヶ崎市松葉 ６−23−13 (72)発明者 寺本 哲之 茨城県土浦市乙戸南 １−27−16 (72)発明者 畠山 伸二 茨城県つくば市松代 ２−25−９−301 (72)発明者 飯村 洋一 茨城県つくば市二の宮 ４−５−87

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式で表されるN,N-置換環状アミ
    ン誘導体(VIII) 【化１】 ［式中、Aは置換されていてもよいアリール基、置換さ
    れていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよ
    いアラルキル基または置換されていてもよいヘテロアリ
    ールアルキル基を意味する。Eは式-CO-で表される基ま
    たは式-CHOH-で表される基を意味する。Gは酸素原子、
    硫黄原子、式-NR10-で表される基(式中R10は水素原子、
    低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級アシル基
    または低級アルキルスルホニル基を意味する。)、式-CO
    -で表される基、式-COO-で表される基、式-OOC-で表さ
    れる基、式-CONR11-で表される基(式中R11は水素原子ま
    たは低級アルキル基を意味する。)、式-NR12CO-で表さ
    れる基(式中R12は水素原子または低級アルキル基を意味
    する。)、式-SO-で表される基、式-SO2-で表される基、
    式-SONR13-で表される基(式中R13は水素原子または低級
    アルキル基を意味する。)、式-NR14SO-で表される基(式
    中R14は水素原子または低級アルキル基を意味する。)、
    式-SO2NR1 5-で表される基(式中R15は水素原子または低
    級アルキル基を意味する。)、式-NR 16SO2-で表される基
    (式中R16は水素原子または低級アルキル基を意味す
    る。)、式＞C=N-OR17で表される基(式中R17は水素原子
    または低級アルキル基を意味する。)、式-NHCONH-で表
    される基、式-NHCSNH-で表される基、式-C(=NH)NH-で表
    される基、式-NHC(=NH)-で表される基、式-OCOS-で表さ
    れる基、式-SCOO-で表される基、式-OCOO-で表される
    基、式-NHCOO-で表される基、式-OCONH-で表される基、
    式-CO(CH2)ｓO-で表される基、式-CHOH-で表される基ま
    たは式-CHOH(CH2)ｓO-で表される基を意味する{各式
    中、sは0または1〜6の整数を意味する。}。Jは置換され
    ていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘ
    テロアリール基を意味する。R1は水素原子、ハロゲン原
    子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級
    アルキニル基、低級シクロアルキル基、ヒドロキシ低級
    アルキル基、低級アルコキシアルキル基、シアノ低級ア
    ルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、窒素原子が置換
    されていてもよいアミノ低級アルキル基、式-NR18R19で
    表される基(式中R18およびR19は同一または相異なっ
    て、水素原子または低級アルキル基を意味する。)、ア
    ラルキル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピ
    ペリジル基、ピロリジニル基またはピペラジニル基を意
    味する。Alkは直鎖または分枝状の低級アルキレン基を
    意味する。n,v、w、x、yはそれぞれ独立して0または1を、p
    は2または3を意味する。］またはその薬理学的に許容さ
    れる塩。
  2. 【請求項２】 下記一般式で表されるN,N-置換環状アミ
    ン誘導体(I) 【化２】 ［式中、Aは置換されていてもよいアリール基、置換さ
    れていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよ
    いアラルキル基または置換されていてもよいヘテロアリ
    ールアルキル基を意味する。Eは式-CO-で表される基ま
    たは式-CHOH-で表される基を意味する。Gは酸素原子、
    硫黄原子、式-NR10-で表される基(式中R10は水素原子、
    低級アルキル基、低級アシル基または低級アルキルスル
    ホニル基を意味する。)、式-CO-で表される基、式-COO-
    で表される基、式-OOC-で表される基、式-CONR11-で表
    される基(式中R11は水素原子または低級アルキル基を意
    味する。)、式-NR12CO-で表される基(式中R12は水素原
    子または低級アルキル基を意味する。)、式-SO-で表さ
    れる基、式-SO2-で表される基、式-SONR13-で表される
    基(式中R13は水素原子または低級アルキル基を意味す
    る。)、式-NR14SO-で表される基(式中R14は水素原子ま
    たは低級アルキル基を意味する。)、式-SO2NR15-で表さ
    れる基(式中R 15は水素原子または低級アルキル基を意味
    する。)、式-NR16SO2-で表される基(式中R16は水素原子
    または低級アルキル基を意味する。)、式＞C=N-OR17で
    表される基(式中R17は水素原子または低級アルキル基を
    意味する。)、式-NHCONH-で表される基、式-NHCSNH-で
    表される基、式-C(=NH)NH-で表される基、式-NHC(=NH)-
    で表される基、式-OCOS-で表される基、式-SCOO-で表さ
    れる基、式-OCOO-で表される基、式-NHCOO-で表される
    基、式-OCONH-で表される基、式-CO(CH2)ｓO-で表され
    る基、式-CHOH-で表される基または式-CHOH(CH2)ｓO-で
    表される基を意味する{式中sは0または1〜6の整数を意
    味する。}。Jは置換されていてもよいアリール基または
    置換されていてもよいヘテロアリール基を意味する。R1
    は低級アルキル基、低級シクロアルキル基、式-NR18R19
    で表される基(式中R 18およびR19は同一または相異なっ
    て、水素原子または低級アルキル基を意味する。)、モ
    ルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペリジル基、ピ
    ロリジニル基またはピペラジニル基を意味する。R2、R3、
    R4、R5、R6、R7、R8、R9は同一または相異なって水素原子ま
    たは低級アルキル基を意味する。m、o、q、rは同一または
    相異なって0または1〜6の整数を、nは0または1を、pは2
    または3をそれぞれ意味する。］またはその薬理学的に
    許容される塩。
  3. 【請求項３】 下記一般式で表されるN,N-置換環状アミ
    ン誘導体(II) 【化３】 （式中、A、E、G、J、R1、m、n、o、p、q、rは前記と同様の意味を
    有する。） またはその薬理学的に許容される塩。
  4. 【請求項４】 下記一般式で表されるN,N-置換環状アミ
    ン誘導体(III) 【化４】 （式中、A、G、J、R1、m、p、qは前記と同様の意味を有す
    る。） またはその薬理学的に許容される塩。
  5. 【請求項５】 下記一般式で表されるN,N-置換環状アミ
    ン誘導体(IV) 【化５】 （式中、R1、m、p、qは前記と同様の意味を有する。R20、R
    21は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、水
    酸基、メルカプト基、低級アルキル基、低級アルコキシ
    基、ヒドロキシメチル基、ニトロ基、置換されていても
    よいアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコ
    キシカルボニル基、低級チオアルコキシ基、低級アルキ
    ルスルホニル基、低級アシル基、ハロゲン化低級アルキ
    ル基、置換されていてもよいアリール基、置換されてい
    てもよいヘテロアリール基、アリールオキシ基、アラル
    キルオキシ基、低級アルコキシカルボニルアルコキシ基
    またはヒドロキシ低級アルコキシ基を意味し、R20同士
    あるいはR21同士で置換されていてもよい脂環、置換さ
    れていてもよいヘテロ環またはアルキレンジオキシ基を
    形成してもよい。j、tは同一または相異なって0または1
    〜5の整数を意味する。） またはその薬理学的に許容される塩。
  6. 【請求項６】 下記化合物から選択された１種である請
    求項１ないし５記載のN,N-置換環状アミン誘導体または
    その薬理学的に許容される塩。 (1) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]ピペラジン (3) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ホモピペラジン (4) 1-[(3-シアノ-4-メチル-3-フェニル)ペンチル]-4-
    [2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ホモピペラジン (5) 1-[(3-シアノ-4-メチル-3-フェニル)ペンチル]-4-
    [3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]ピペラジン (6) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    (4-フェノキシブチル)ピペラジン (7) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    (2-フェノキシエチル)ピペラジン (8) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-(4-ニトロフェノキシ)エチル]ピペラジン (9) 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-メチルフェニル)ヘキ
    シル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (10) 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-クロロフェニル)ヘキ
    シル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (11) 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-メトキシフェニル)ヘ
    キシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジ
    ン (12) 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-カルボメトキシフェ
    ニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]
    ピペラジン (13) 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-ヒドロキシメチルフ
    ェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチ
    ル]ピペラジン (14) 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-ヒドロキシイミノメ
    チルフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)
    エチル]ピペラジン (15) 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-シアノフェニル)ヘキ
    シル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (16) 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-ニトロフェニル)ヘキ
    シル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (17) 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-アミノフェニル)ヘキ
    シル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (18) 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-アセトアミドフェニ
    ル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピ
    ペラジン (19) 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-ジメチルアミノフェ
    ニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]
    ピペラジン (20) 1-{[4-シアノ-5-メチル-4-(2-チエニィル)ヘキシ
    ル]}-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (21) 1-{[4-シアノ-5-メチル-4-(3-ピリジル)ヘキシ
    ル]}-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (22) 1-{[4-シアノ-5-メチル-4-(2-フルオロフェニル)
    ヘキシル]}-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペ
    ラジン (23) 1-{[4-シアノ-5-メチル-4-(3-フルオロフェニル)
    ヘキシル]}-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペ
    ラジン (24) 1-{[4-シアノ-5-メチル-4-(4-フルオロフェニル)
    ヘキシル]}-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペ
    ラジン (25) 1-[(3-シアノ-4-メチル-3-フェニル)ペンチル]-4-
    [2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (26) 1-[(4-シアノ-4-フェニル)ペンチル]-4-[2-(4-フ
    ルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (27) 1-[(4-シアノ-4-フェニル)ヘプチル]-4-[2-(4-フ
    ルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (28) 1-[(4-シアノ-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フ
    ルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (29) 1-[(4-シアノ-4-フェニル)オクチル]-4-[2-(4-フ
    ルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (30) 1-[(4-シアノ-6-メチル-4-フェニル)ヘプチル]-4-
    [2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (31) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-(2-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (32) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-(3-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (33) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [3-(4-フルオロフェノキシ)ペンチル]ピペラジン (34) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘプチル]-4-
    [3-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (35) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (36) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-(4-クロロフェノキシ)エチル]ピペラジン (37) 1-{[4-シアノ-5-メチル-4-(3,4-ジクロロフェニ
    ル)ヘキシル]}-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピ
    ペラジン (38) 1-[(4-シアノ-4-シクロヘキシル-4-フェニル)ブチ
    ル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (39) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-(4-メトキシフェノキシ)エチル]ピペラジン (40) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-(2,3-ジメトキシフェノキシ)エチル]ピペラジン (41) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-(3,4-ジメトキシフェノキシ)エチル]ピペラジン (42) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-(4-アミノフェノキシ)エチル]ピペラジン (43) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-(4-ジメチルアミノフェノキシ)エチル]ピペラジン (44) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-(4-アセトアミドフェノキシ)エチル]ピペラジン (45) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-(4-メチルチオフェノキシ)エチル]ピペラジン (46) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-(2-シアノフェノキシ)エチル]ピペラジン (47) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-(4-シアノフェノキシ)エチル]ピペラジン (48) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-(ベンジルオキシ)エチル]ピペラジン (49) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-(4-フルオロフェニルチオ)エチル]ピペラジン (50) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-(4-フルオロフェニルスルホニル)エチル]ピペラジン (51) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-(4-フルオロフェニルアミノ)エチル]ピペラジン (52) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    {2-[N-(4-フルオロフェニル)-N-メチルアミノ]エチル}
    ピペラジン (53) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    {2-[N-(4-フルオロフェニル)-N-アセチルアミノ]エチ
    ル}ピペラジン (54) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    {2-[N-(4-フルオロフェニル)-N-メタンスルホニルアミ
    ノ]エチル}ピペラジン (55) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-(ベンジルアミノ)エチル]ピペラジン (56) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-(N-アセチル-N-ベンジルアミノ)エチル]ピペラジン (57) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル)]-4
    -[2-(N-メタンスルホニル-N-ベンジルアミノ)エチル]ピ
    ペラジン (58) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-(N-ベンジル-N-イソプロピルアミノ)エチル]ピペラ
    ジン (59) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-(4-フルオロベンゾイル)エチル]ピペラジン (60) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [3-ヒドロキシ-3-(4-フルオロフェニル)プロピル]ピペ
    ラジン (61) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-(4-フルオロフェノキシ)アセチル]ピペラジン (62) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-ヒドロキシ-3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]ピ
    ペラジン (63) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-(4-フルオロフェニルアミノカルボニル)エチル]ピペ
    ラジン (64) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-(4-フルオロベンゾイルアミノ)エチル]ピペラジン (65) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [N-(4-フルオロフェニル)カルバモイルメチル]ピペラジ
    ン (66) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-(4-フルオロベンゼンスルホニルアミノ)エチル]ピペ
    ラジン (67) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    {2-[N-(4-フルオロフェニル)スルファモイル]エチル}ピ
    ペラジン (68) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    {2-[N-(4-フルオロフェニル)-N-メチルスルファモイル]
    エチル}ピペラジン (69) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-(N-メチル-4-フルオロベンゼンスルホニルアミノ)エ
    チル]ピペラジン (70) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    {2-[(4-フルオロフェニルチオ)カルボニルオキシ]エチ
    ル}ピペラジン (71) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-(2-ピリジルオキシ)エチル]ピペラジン (72) 1-(3-シクロヘキシル-3-シアノ-3-フェニル)プロ
    ピオニル-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラ
    ジン (73) 1-(2-ヒドロキシ-4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)
    ヘキシル-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラ
    ジン (74) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-(2-ベンジルフェノキシ)エチル]ピペラジン (75) 1-[(4-シアノ-5-ヒドロキシ-5-メチル-4-フェニ
    ル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピ
    ペラジン (76) 1-[5-(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキセニ
    ル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (77) 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-ヒドロキシフェニル)
    ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラ
    ジン (78) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-(2-ヒドロキシ-4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペ
    ラジン (79) 1-[(4-シアノ-4-フルオロ-4-フェニル)ブチル]-4-
    [2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (80) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-(2-エトキシカルボニルメトキシ-4-フルオロフェノ
    キシ)エチル]ピペラジン (81) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-(2-ヒドロキシエトキシ-4-フルオロフェノキシ)エチ
    ル]ピペラジン (82) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-(2-メトキシ-4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラ
    ジン (83) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-(N-イソプロピルアニリノ)エチル]ピペラジン (84) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-(N-シクロヘキシルアニリノ)エチル]ピペラジン (85) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    {2-[N-メチル(4-イソプロピルアニリノ)エチル]}ピペラ
    ジン (86) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    {2-[N-メチル(3-イソプロピルアニリノ)エチル]}ピペラ
    ジン (87) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    {2-[N-メチル(2-イソプロピルアニリノ)エチル]}ピペラ
    ジン (88) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    {2-[3,4-(メチレンジオキシ)フェノキシ]エチル}ピペラ
    ジン (89) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-(6-キノリルオキシ)エチル]ピペラジン (90) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-(5-イソキノリルオキシ)エチル]ピペラジン (91) 1-[{2-(5-シアノ-6-メチル-5-フェニル)ヘプチ
    ル}]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (92) 1-{[4-(7-シアノ-8-メチル-7-フェニル)ノニル]}-
    4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (93) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-(4-ピリジルオキシ)エチル]ピペラジン (94) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-(3-ピリジルオキシ)エチル]ピペラジン (95) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-(5-キノリルオキシ)エチル]ピペラジン (96) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)エチル]ピペラジ
    ン (97) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-(1-ナフチルオキシ)エチル]ピペラジン (98) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-エチル-2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジ
    ン (99) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-
    [2-(4-キナゾリニルオキシ)エチル]ピペラジン (100) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4
    -{2-[4-(3-ピリジル)フェノキシ]エチル}ピペラジン (101) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4
    -{2-[3-(3-ピリジル)フェノキシ]エチル}ピペラジン (102) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4
    -[2-(4-ブロモフェノキシ)エチル]ピペラジン (103) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4
    -[2-(3-ブロモフェノキシ)エチル]ピペラジン (104) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4
    -[2-(2-ブロモフェノキシ)エチル]ピペラジン (105) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4
    -{2-[4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ]エチル}ピペ
    ラジン (106) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4
    -[2-(2-ピリミジニルオキシ)エチル]ピペラジン (107) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4
    -{2-[2-(3-ピリジル)フェノキシ]エチル}ピペラジン (108) 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(2-シアノ-5-チエニル)
    ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラ
    ジン (109) 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(2-シアノ-5-チエニル)
    ヘキシル]-4-[2-(3-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラ
    ジン (110) 1-[4-シアノ5-メチル-4-(2-チエニル)ヘキシル]-
    4-[2-(3-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (111) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4
    -{2-[3-(3-チエニル)フェノキシ]エチル}ピペラジン (112) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4
    -{2-[2-(6-メチル-2-ピリジル)ビニルフェノキシ]エチ
    ル}ピペラジン (113) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4
    -[2-(3-シアノフェノキシ)エチル]ピペラジン (114) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4
    -[2-(3-フェニルフェノキシ)エチル]ピペラジン (115) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4
    -{2-[3-(2-シアノビニル)フェノキシ]エチル}ピペラジ
    ン (116) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキサノイ
    ル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン (117) 1-[(4-シアノ-4-フェニル)ブチル]-4-[2-(4-フル
    オロフェノキシ)エチル]ピペラジン
  7. 【請求項７】 請求項１ないし６記載のN,N-置換環状ア
    ミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成
    分とするカルシウム拮抗剤。
  8. 【請求項８】 請求項１ないし６記載のN,N-置換環状ア
    ミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成
    分とする神経選択的カルシウム拮抗剤。
  9. 【請求項９】 請求項１ないし６記載のN,N-置換環状ア
    ミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成
    分とするP/Qタイプカルシウムチャンネル阻害作用が有
    効な疾患の予防・治療・改善剤。
  10. 【請求項１０】 請求項１ないし６記載のN,N-置換環状
    アミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効
    成分とするNタイプカルシウムチャンネル阻害作用が有
    効な疾患の予防・治療・改善剤。
  11. 【請求項１１】 請求項１ないし６記載のN,N-置換環状
    アミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効
    成分とする神経細胞死抑制剤もしくは脳神経細胞保護
    剤。
  12. 【請求項１２】 請求項１ないし６記載のN,N-置換環状
    アミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効
    成分とする神経疾患予防・治療・改善剤。
  13. 【請求項１３】 神経疾患が脳血管障害急性期、脳卒
    中、脳梗塞、頭部外傷、脳神経細胞死、アルツハイマー
    病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチント
    ン病、脳循環代謝障害、脳機能障害、疼痛、けいれん、
    精神分裂病、片頭痛、てんかん、躁鬱病、神経変性疾
    患、脳虚血、AIDS痴呆複合症、浮腫、不安障害または糖
    尿病性ニューロパチーから選ばれた一種である、請求項
    １２記載の神経疾患予防・治療・改善剤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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