JP2003502421A - 化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 下記式（Ｉ） 【化１】 の１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、クロマンおよびチオクロマン、前記を含む医薬組成物、並びに神経学的疾患の治療のためのそれら使用が提供される。前記式中、ｒ、ｓおよびＸは明細書に定義されたとおりで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は種々の置換基であり、明細書に定義されたとおりである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、化学化合物、特に１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、クロマ
ンおよびチオクロマンに関し、さらにそれらの製造方法および前記製造方法で有
用な中間化学物質に関する。本発明はさらに、１,２,３,４−テトラヒドロナフ
タレン、クロマンおよびチオクロマン、それらを含む医薬組成物、並びに人間を
含む動物の治療、特に神経学的疾患の治療におけるそれらの使用に関する。

【０００２】 本化合物が有用な神経学的疾患には、脳卒中、頭部外傷、一過性脳虚血性発作
、および慢性神経変性疾患（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病
性神経障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症およびエイズ関連痴呆症）が含
まれる。本発明で有用な化合物は、［³Ｈ］−エモパミル結合部位で結合するこ
とによって作用すると考えられている。

【０００３】

【従来技術】

エモパミルは、その効能が、おそらく電圧感受性カルシウムチャネル（ＶＳＣ
Ｃ）または５−ＨＴ₂レセプターでの作用に由来する神経保護薬剤と古くから考
えられてきた。この論理に対する明白なパラドックスは、化学的および薬理学的
にエモパミルと非常に類似するベラパミルが神経保護作用をもたないということ
である。ベラパミルによる神経保護効果の欠如は最初はＣＮＳに侵入できないと
いうことによって説明されたが、最近の研究は他の因子の関与を示唆している（
Keith et al., Br. J. Pharmacol. 113：379-384 (1994)）。

【０００４】 ［³Ｈ］−エモパミルの結合は、ＶＳＣＣと関係をもたない、脳に存在するが
肝に非常に豊富に存在する極めて親和性の高い固有部位を明らかにした（Moebiu
s et al., Mol. Pharmacol. 43：139-148 (1993)）。Moebius らは、化学的に異
なるいくつかの神経保護薬剤によって強い親和性により置換されることを根拠に
これを“抗虚血剤”結合部位と称した。肝では、［³Ｈ］−エモパミル結合部位
は小胞体に局在する。

【０００５】 神経保護化合物、例えばエモパミルおよびイフェンプロジルは、［³Ｈ］−エ
モパミル結合部位に強い親和性を示すことが知られている。しかしながら、これ
らは選択的抑制物質ではなく、ニューロンのＶＳＣＣ、ＮＭＤＡレセプター（Ｎ
−メチル−Ｄ−アスパルテート）のポリアミン部位および／またはシグマ−１結
合部位のいずれかで活性を示す。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】

本発明の特徴の１つには、［³Ｈ］−エモパミル結合部位で選択性作用を示し
、さらにＶＳＣＣまたはＮＭＤＡレセプターのいずれかで直接に作用することな
く神経保護作用を示し、関連する副作用、例えばエモパミルで見られる低血圧ま
たはイフェンプロジルで見られる行動的発現が少ない化合物類が含まれる。

【０００７】 したがって、本発明は下記式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容できるその
塩、またはインビボで加水分解できるそのエステル、アミドもしくはカルバメー
トを提供する：

【化１５】

【０００８】 式中、 Ｒ¹はＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニル、Ｃ_3-6アルキニルまたはフェニルＣ_{2- 6} アルキルで； Ｒ²は水素、場合によって置換されたＣ_1-8アルキル、場合によって置換された
Ｃ_3-8アルケニル、または場合によって置換されたＣ_3-8アルキニルで；ここで前
記置換基は、１つまたは２つ以上のハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メ
ルカプト、スルファモイル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-6アル
コキシカルボニル、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、
Ｎ,Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル)₂アミノ、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_1-6アル
キル）カルバモイル、Ｎ,Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル)₂カルバモイル、Ｃ_1-6アルコキ
シＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルＳ(Ｏ)_a（式中ａは０、１または２）、Ｎ−
（Ｃ_1-6アルキル）スルファモイルもしくはＮ,Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル)₂スルファ
モイル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換された複素環、場
合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたＣ_3-12シクロア
ルキル、またはＦ−(ＣＨ₂)_p−Ｘ−なる式（ＩＡ）の基から選ばれ： 前記式中、Ｆは場合によって置換されたアリール、場合によって置換された炭
素連結ヘテロアリール、場合によって置換された炭素連結複素環または場合によ
って置換されたＣ_3-12シクロアルキルで、ｐは０、１、２、３、４、５または６
で、Ｘは連結基であって、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｓ−、−Ｓ(
Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)₂−、−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ⁴−、−ＮＲ⁴Ｓ(Ｏ)₂−、−ＮＲ⁴−、−Ｃ(
Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴−、−ＮＲ⁴Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ⁴−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ
Ｒ⁴ＳＯ₂−、−ＮＲ⁴Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ⁴−または−ＮＲ⁴Ｃ(Ｓ)−（式
中Ｒ⁴は水素、Ｃ_1-4アルキルから選ばれる）から選ばれ；

【０００９】 ここでいずれのアリール、ヘテロアリール、複素環またはＣ_3-12シクロアルキ
ルもハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ _1-6 アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ア
ルカノイル、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ
−（Ｃ_1-6アルキル)₂アミノ、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル
）カルバモイル、Ｎ,Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル)₂カルバモイル、Ｃ_1-6アルキルＳ(Ｏ
)_a（式中ａは０、１または２）、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ_1-6アル
キル）スルファモイル、Ｎ,Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル)₂スルファモイルまたはフェニ
ルＣ_1-6アルキルから選ばれる１つまたは２つ以上の基で環炭素上で場合によっ
て置換されていてもよく、さらに−ＮＨ−基を含む複素環またはヘテロアリール
はＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ _1-6 アルキルスルホニルまたはフェニルＣ_1-6アルキルで環窒素上で場合によって
置換されていてもよく； Ｒ³はハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロＣ_1-6アルキ
ル、シアノ、ニトロ、またはＣ_2-6アルケニルで； Ｒ⁴はＣ_1-6アルキルで； Ｘは−ＣＨ₂−、−Ｏ−、または−Ｓ−で； ｒは０、１、２、３または４で、この場合Ｒ³の基は同じでも異なっていても
よく；さらに ｓは０、１、２または３で、この場合Ｒ⁴の基は同じでも異なっていてもよい
。

【００１０】 別の特徴では、本発明は、神経学的疾患（例えば脳卒中、頭部外傷、一過性脳
虚血性発作および慢性神経変性疾患（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病
、糖尿病性神経障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症およびエイズ関連痴呆
))の治療のために式（Ｉ）の化合物を使用する方法を含む。 さらに別の特徴では、本発明は式（Ｉ）の化合物を製造する方法を含む。 さらに別の特徴では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を本明細書でさらに開示す
る賦形剤、希釈剤または安定剤とともに含有する医薬組成物を含む。

【００１１】

【課題を解決する手段】

本明細書では、“アルキル”という用語は直鎖および分枝鎖アルキル基を含む
が、個々のアルキル基、例えば“プロピル”に対しては直鎖型のみに限定される
。同様な取り決めが“アルケニル”、“アルキニル”および他のラジカルに適用
される。例えば“フェニルＣ_1-6アルキル”には、２−フェニルエチル、２−フ
ェニルプロピルおよび３−フェニルプロピルが含まれる。“ハロ”という用語は
フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。

【００１２】 アリールという用語は不飽和炭素環を指す。好ましくはアリールはフェニル、
ナフチルまたはビフェニルである。より好ましくはアリールはフェニルである。 “ヘテロアリール”または“ヘテロアリール環”という用語は、さらに別に限
定されなければ、不飽和または部分的に不飽和の単環、二環または三環式５−１
４員環で、窒素、酸素および硫黄から選ばれる５つまでの環内異種原子をもち、
この場合−ＣＨ₂−基は場合によって−Ｃ(Ｏ)−によって置換され、環内窒素原
子は場合によって酸化されてＮ−オキシドを形成する。前記ヘテロアリールの例
には、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チ
アゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシ
ド、オキソピリジル、オキソキノリル、ピリミジル、ピラジニル、オキソピラジ
ニル、ピリダジニル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベ
ンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリニル、キナゾリニル、キサンテニル、キ
ノキサリニル、インダゾリル、ベンゾフラニルおよびシンノリノリルが含まれる
。

【００１３】 “ヘテロシクリル”または“複素環”という用語は、さらに別に限定されない
かぎり、完全に飽和された単環または二環式５−１４員環で、窒素、酸素および
硫黄から選ばれる５つまでの環内異種原子をもち、この場合−ＣＨ₂−基は場合
によって−Ｃ(Ｏ)−によって置換される。前記ヘテロシクリルの例には、モルフ
ォリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、
ピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルおよびキヌクリジニルが含
まれる。

【００１４】 場合によって実施される置換の置換基が“１つまたは２つ以上”の基から選ば
れる場合は、この定義には、全ての置換基が特定された基の中の１つから選ばれ
る場合、または置換基が特定された基の中の１つまたは２つ以上から選ばれる場
合が含まれることは理解されよう。

【００１５】 本発明では、Ｃ_1-8アルキルの例には、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルキル、例え
ばメチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれ； フェニルＣ_1-6アルキルの例には、フェニルＣ_2-6アルキル、ベンジル、フェニル
エチルおよびフェニルプロピルが含まれ； Ｃ_1-6アルコキシカルボニルの例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルが含まれ； Ｃ_1-6アルコキシの例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれ； Ｃ_1-6アルカノイルアミノの例には、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピ
オニルアミノが含まれ； Ｃ_1-6アルキルＳ(Ｏ)_a（ａは０、１または２）の例には、Ｃ_1-6アルキルスル
ホニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、
メシルおよびエチルスルホニルが含まれ； Ｃ_1-6アルカノイルの例には、プロピオニルおよびアセチルが含まれ； Ｎ−Ｃ_1-6アルカノイルの例には、Ｎ−メチルアミノおよびＮ−エチルアミノが
含まれ； Ｎ,Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル)₂アミノの例には、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−
ジエチルアミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれ； Ｃ_3-12シクロアルキルの例には、シクロプロピルおよびシクロヘキシルが含ま
れ； Ｃ_3-8アルケニルの例には、Ｃ_3-6アルケニル、ビニル、アリルおよび１−プロ
ペニルが含まれ； Ｃ_2-6アルケニルの例には、アリルおよび１−プロペニルが含まれ；Ｃ_3-8アル
キニルの例には、Ｃ_3-6アルキニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルが含
まれ； Ｃ_2-6アルキニルの例には、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニル
が含まれ；

【００１６】 ハロＣ_2-6アルキルの例には、２−クロロエチルおよび２−ブロモプロピルが
含まれ； Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）スルファモイルの例には、Ｎ−メチルスルファモイル
およびＮ−エチルスルファモイルが含まれ； Ｎ,Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル)₂スルファモイルの例には、Ｎ,Ｎ−ジメチルスルフ
ァモイルおよびＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルが含まれ； Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）カルバモイルの例には、Ｎ−メチルカルバモイルおよ
びＮ−エチルカルバモイルが含まれ； Ｎ,Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル)₂カルバモイルの例には、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモ
イルおよびＮ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイルが含まれ； Ｃ_1-6アルカノイルオキシの例には、プロピオニルオキシ、アセチルオキシお
よびホルミルオキシが含まれ； Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシの例には、メトキシエトキシ、エトキシメト
キシおよびプロポキシプロポキシが含まれ；さらに ハロＣ_1-6アルキルの例には、トリフルオロメチル、２−ブロモエチル、３−
ヨード−２−フルオロプロピルおよび４−ヨードブチルが含まれる。

【００１７】 好ましくはＲ¹はＣ_1-6アルキルである。 より好ましくはＲ¹はＣ_1-4アルキルである。 特にＲ¹はメチルである。 好ましくはＲ²は水素または場合によって置換されたＣ_1-8アルキルで、前記場
合によって実施される置換の置換基は上記で定義したとおりである。 より好ましくはＲ²は水素またはＣ_1-6アルキルである。 特にＲ²は水素、メチル、ｎ−プロピルまたはイソアミルである。 好ましくはｒは０である。 好ましくはｓは０である。 本発明の特徴の１つでは、好ましくはＸはＣＨ₂である。 本発明の別の特徴では、好ましくはＸはＳである。 本発明のさらに別の特徴では、好ましくはＸはＯである。

【００１８】 したがって本発明の好ましい特徴では、下記のような式（Ｉ）の化合物、また
は医薬的に許容されるその塩、またはインビボで加水分解されるエステル、アミ
ドもしくはカルバメートが提供される： Ｒ¹はＣ_1-6アルキルで； Ｒ²は水素または場合によって置換されたＣ_1-8アルキルで、前記場合によって
実施される置換の置換基は上記で定義したとおりで； ｒは０で； ｓは０で；さらに ＸはＣＨ₂、ＳまたはＯである。

【００１９】 本発明のより好ましい特徴では、下記のような式（Ｉ）の化合物、または医薬
的に許容されるその塩、またはインビボで加水分解されるエステル、アミドもし
くはカルバメートが提供される： Ｒ¹はＣ_1-4アルキルで； Ｒ²は水素またはＣ_1-6アルキルで； ｒは０で； ｓは０で；さらに ＸはＣＨ₂、ＳまたはＯである。

【００２０】 本発明の特に好ましい特徴では、下記のような式（Ｉ）の化合物、または医薬
的に許容されるその塩、またはインビボで加水分解されるエステル、アミドもし
くはカルバメートが提供される： Ｒ¹はメチルで； Ｒ²は水素、メチル、ｎ−プロピルまたはイソアミルで； ｒは０で； ｓは０で；さらに ＸはＣＨ₂、ＳまたはＯである。

【００２１】 本発明の好ましい化合物は実施例に挙げたようなものである。 本発明の好ましい特徴は実施例に挙げたもののいずれかに関する。 本発明の好ましい特徴は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物または医薬的に許
容されるその塩に関する。

【００２２】 医薬的に許容される適切な塩には酸付加塩、例えばメタンスルホン酸塩、フマ
ル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩並びにリン酸および
硫酸で生成される塩が含まれる。別の適切な種類の塩は塩基塩、例えばアルカリ
金属塩（例えばナトリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩また
はマグネシウム塩）、有機アミン塩（例えばトリエチルアミン、モルホリン、Ｎ
−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、
Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチルアミン）またはアミノ酸（例えばリジン）である。電
荷をもつ官能基の数および陽イオンもしくは陰イオンの価数にしたがって２つ以
上の陽イオンまたは陰イオンが存在するであろう。好ましい医薬的に許容される
塩はナトリウム塩である。

【００２３】 式（Ｉ）の化合物はキラル中心を１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン環の
１位およびクロマンおよびチオクロマン環の４位に有する。式（Ｉ）の化合物の
あるものはまた他のキラル中心を有するであろう。例えばＲ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵の
いくつかの基および場合によって実施される置換でいくつかの置換基はキラル中
心を有するであろう。本発明は、［³Ｈ］−エモパミル結合部位を抑制する式（
Ｉ）の化合物のそのような全ての光学異性体およびジアステレオマーを包含する
ものと理解されるべきである。

【００２４】 本発明はさらに式（Ｉ）の化合物の全ての互変異性異性体に関する。 式（Ｉ）の化合物のあるものは、非溶媒和物だけでなく溶媒和物（例えば水和
物）としても存在しえることはまた理解されよう。本発明はそのような全ての溶
媒和物および非溶媒和物を包含することは理解されよう。

【００２５】 インビボで加水分解されるエステル、アミドおよびカルバメートは、ヒトの体
内で加水分解され、親化合物を生じる化合物である。そのようなエステル、アミ
ドおよびカルバメートは、例えば被検動物の静脈内に被検化合物を投与し、続い
て被検動物の体液を調べることによって識別できる。インビボで加水分解される
適当なアミドおよびカルバメートにはＮ−カルボメトキシおよびＮ−アセチルが
含まれる。

【００２６】 カルボキシまたはヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のインビボで加水分解
されるエステルは、例えば、人間または動物の体内で加水分解され元の酸または
アルコールを生じる医薬的に許容できるエステルである。

【００２７】 カルボキシのための医薬的に許容できる適当なエステルには、Ｃ_1-6アルコキ
シメチルエステル（例えばメトキシメチル）、Ｃ_1-6アルカノイルオキシメチル
エステル（例えばピバロイルオキシメチル）、フタリジルエステル、Ｃ_3-8シク
ロアルコキシ−カルボニルオキシＣ_1-6エステル（例えば１−シクロヘキシルカ
ルボニルオキシエチル）、１,３−ジオキソレノ−２−オニルメチルエステル（
例えば５−メチル−１,３−ジオキソレノ−２−オニルメチル）、およびＣ_1-6ア
ルコキシカルボニルオキシエチルエステル（例えば１−メトキシカルボニルオキ
シエチル）が含まれ、本発明の化合物内の任意のカルボキシ基で形成できる。

【００２８】 ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のインビボで加水分解できるエステルに
は、無機エステル（例えばリン酸エステル）並びにα−アシルオキシアルキルエ
ーテルおよび関連化合物が含まれ、これらはエステルのインビボ加水分解の結果
として元のヒドロキシ基を生じる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には
、アセトキシメトキシおよび２,２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含
まれる。インビボで加水分解されるヒドロキシのためのエステル形成基の例には
、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフ
ェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカルボネートエステルを生じ
る）、ジアルキルカルバモイル、およびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−
アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチルお
よびカルボキシアセチルが含まれる。

【００２９】 本発明の別の特徴では、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容されるその塩
、またはインビボで加水分解されるエステル、アミドもしくはカルバメートを製
造する方法が提供される。前記方法は以下の工程を含む（ここでＲ¹、Ｒ²、Ｒ³
、Ｒ⁴、Ｘ、ｒおよびｓは、別に特定されないかぎり式（Ｉ）で定義したとおり
である）：

【００３０】 ａ) 下記式（II）の化合物（式中Ｌは脱離基である）を；

【化１６】 下記式（III）の化合物（式中、Ｒ^2aは水素を除くＲ²であるか、またはＲ^2aは
アミノ保護基である）と反応させるか；

【化１７】 または

【００３１】 ｂ) Ｒ²が水素である式（Ｉ）の化合物の場合は、下記式（IV）の化合物（式
中Ｐｇはアミノ保護基である）を；

【化１８】 Ｒ¹−Ｌなる式（Ｖ）の化合物（式中Ｌは脱離基）と反応させるか； または

【００３２】 ｃ) Ｒ¹が水素でない式（Ｉ）の化合物の場合は、下記式（VI）の化合物を；

【化１９】 Ｒ²−Ｌなる式（VII）（式中Ｌは脱離基）と反応させるか； または

【００３３】 ｄ) 下記式（VIII）の化合物を；

【化２０】 下記式（IX）の化合物（式中、Ｒ^2aは上記で定義したとおりで、Ｌは脱離基で
ある）と反応させるか；

【化２１】 または

【００３４】 ｅ) 下記式（Ｘ）の化合物を；

【化２２】 式（III）の化合物と反応させるか； または

【００３５】 ｆ) Ｒ¹がＣ_1-6アルキルまたはフェニルＣ_2-6アルキルである式（Ｉ）の化合
物の場合は、式（IV）の化合物を下記式（XI）の化合物（式中Ｋは水素、Ｃ_1-5
アルキルまたはフェニルＣ_1-5アルキルである）と反応させるか；

【化２３】 または

【００３６】 ｇ) 式（VIII）の化合物を下記式（XII）の化合物（式中Ｒ^2aは上記で定義し
たとおり）と反応させるか；

【化２４】 または

【００３７】 ｈ) Ｒ²が場合によって置換されたＣ_1-8アルキルである式（Ｉ）の化合物の場
合は、式（VI）の化合物を下記式（XIII）の化合物（式中Ｒ^bは水素または場合
によって置換されたＣ_1-7アルキルである）と反応させるか；

【化２５】 または

【００３８】 ｉ) 下記式（XIV）の化合物（式中Ｒ^aは上記で定義したとおり）を還元するか
；

【化２６】 または

【００３９】 ｊ) Ｒ²が場合によって置換されたＣ_1-8アルキルである式（Ｉ）の化合物の場
合は、下記式（XV）の化合物（式中Ｒ^bは上記で定義したとおり）を還元するか
；

【化２７】 または

【００４０】 ｋ) Ｒ²が水素である式（Ｉ）の化合物の場合は、下記式（XVI）の化合物（式
中Ｐｇはアミン保護基）を脱保護し；

【化２８】

【００４１】 さらに、その後で必要な場合には： ｉ) 式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換し； ii) 任意の保護基を除去するか；または iii) 医薬的に許容できる塩、またはインビボで加水分解できるエステル、ア
ミドもしくはカルバメートを生成する。

【００４２】 Ｌは脱離基で、Ｌのための適切な基は、例えばハロゲノまたはスルホニルオキ
シ基、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ、またはトルエン−４−
スルホニルオキシ基である。 上記の反応ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）のための固有の反応条件は以下のとお
りである。

【００４３】 アミンおよび適当な脱離基をもつ化合物を標準的なアルキル化条件下で一緒に
反応させる。塩基、例えば無機塩基（例えば炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリ
ウム）または有機塩基（例えばフーニッヒ（Hunig's）塩基）または過剰なアミ
ンの存在下で、不活性溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド
またはトルエン）の存在下で、５０〜１２０℃の範囲の温度で（好ましくは還流
温度近くまたは還流温度で）実施する。

【００４４】 式（IV）の化合物は以下の工程にしたがって製造できる：

【化２９】

【００４５】 式（VI）の化合物は以下の工程にしたがって製造できる：

【化３０】 Ｐｇはアミン保護基である。Ｐｇのための適切な基は下記で述べる。

【００４６】 式（VIII）の化合物は下記の工程にしたがって製造できる：

【化３１】

【００４７】 式（II）、（III）、（IVａ）、（Ｖ）、（VIａ）、（VII）、（VIIIａ）およ
び（IX）は市販化合物であるか、または文献に記載されているか、または当業者
に知られている標準的な方法によって製造される。

【００４８】 反応ｅ）、ｆ）、ｇ）およびｈ）のための固有の反応条件は以下のとおりであ
る。 ケトンまたはアルデヒドを標準的な還元的アミノ化条件下でアミンと一緒に反
応させることができる。例えば、還元剤（例えば水素）および水素添加触媒（例
えば炭素上のパラジウム）、または亜鉛および塩酸、または水素化シアノホウ素
ナトリウム、または水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、または水素化ホウ
素ナトリウム、鉄ペンタカルボニルおよび水酸化カリウムアルコール溶液、また
はボランおよびピリジンまたはギ酸の存在下で実施される。反応は、好ましくは
適当な溶媒、例えばアルコール（例えばメタノールまたはエタノール）の存在下
で、０〜５０℃の温度範囲、好ましくは室温または室温付近で実施される。

【００４９】 式（Ｘ）、（XI）、（XII）および（XIII）は市販化合物であるか、または文
献に記載されているか、または当業者に知られている標準的な方法によって製造
される。

【００５０】 上記の反応ｉ）およびｊ）のための固有の反応条件は以下のとおりである。 アミドをアミンに還元するために標準的な還元条件下で式（XIV）および（XV)
の化合物を還元する。例えば、還元剤（例えばボラン、水素化ホウ素ナトリウム
または水素化アルミニウムリチウム）の存在下で、不活性溶媒（例えばトルエン
またはテトラヒドロフラン）中で、５０〜１２０℃の温度範囲で（好ましくは還
流温度または還流温度付近で）実施する。

【００５１】 式（XIV）の化合物は以下の工程にしたがって製造できる：

【化３２】

【００５２】 式（XV）の化合物は以下の工程にしたがって製造できる：

【化３３】

【００５３】 式（XVI）の化合物は例えば下記で述べるような標準的な条件下で脱保護でき
る。

【００５４】 本発明の化合物の多様な環の置換基のあるものは標準的な芳香族置換反応によ
って導入することができ、また上記の工程の前もしくは直後に通常の官能基改変
によって生成することができるが、そのようなものも本発明の方法に含まれるこ
とは理解されよう。そのような反応および改変には、例えば芳香族置換反応によ
る置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化が含ま
れる。そのような方法のための試薬および反応条件は化学分野ではよく知られて
いる。芳香族置換反応の具体的な例には、濃硝酸を用いるニトロ基の導入；例え
ばハロゲン化アシルおよびルイス酸（例えば三塩化アルミニウム）をフリーデル
＝クラフツ条件下で用いるアシル基の導入；ハロゲン化アルキルおよびルイス酸
（例えば三塩化アルミニウム）をフリーデル＝クラフツ条件下で用いるアルキル
基の導入；およびハロゲノ基の導入が含まれる。改変の具体的な例には、ニッケ
ル触媒を用いるか、または加熱しながら塩酸の存在下で鉄で処理するニトロ基の
アミノ基への還元；アルキルチオからアルキルスルフィニルまたはアルキルスル
ホニルへの酸化が含まれる。

【００５５】 さらにまた、本明細書に記載した反応のいくつかでは、化合物中の反応性をも
つ基はいずれも保護することが必要であるかまたは望ましいことは理解されよう
。保護が必要であるかまたは望ましい事例および保護に適した方法は当業者には
よく知られている。通常の保護基を標準的な技術にしたがって用いることができ
る（解説については以下を参照されたい：T.W. Greene, Protective Groups in
Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991）。したがって、反応物がアミ
ノ、カルボキシまたはヒドロキシのような基を含む場合、本明細書に記載した反
応のいくつかではそれらの基を保護することが望ましいであろう。

【００５６】 アミノまたはアルキルアミノ基のための適当な保護基は例えばアシル基で、例
えばアルカノイル基（例えばアセチル）、アルコキシカルボニル基（例えばメト
キシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基）、アリ
ールメトキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル）、またはアロイ
ル基（例えばベンゾイル）である。上記の保護基のための脱保護条件は、選択し
た保護基に応じて必然的に異なる。したがって、例えばアルカノイルまたはアル
コキシカルボニル基またはアロイル基のようなアシル基は、例えば、適当な塩基
（例えばアルカリ金属の水酸化物（例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウ
ム))を用いて加水分解によって除去できる。また別に、ｔ−ブトキシカルボニル
基のようなアシル基は、例えば、適当な酸（例えば塩酸、硫酸、リン酸またはト
リフルオロ酢酸）で処理して除去され、ベンジルオキシカルボニル基のようなア
リールメトキシカルボニル基は、例えば、触媒（例えば炭素上パラジウム）の上
で水素添加するか、またはルイス酸（例えばボロントリス（トリフルオロアセテ
ート))を用いて処理することによって除去できる。一級アミノ基のまた別の適当
な保護基は例えばフタロイル基で、これはアルキルアミン（例えばジメチルアミ
ノプロピルアミン）で処理するか、またはヒドラジンで処理して除去できる。

【００５７】 ヒドロキシ基のための適当な保護基は例えばアシル基で、例えばアルカノイル
基（例えばアセチル）、アロイル基（例えばベンゾイル）またはアリールメチル
基（例えばベンジル）である。上記の保護基のための脱保護条件は、選択した保
護基に応じて必然的に異なる。したがって、例えばアルカノイルまたはアロイル
基のようなアシル基は、例えば、適当な塩基（例えばアルカリ金属の水酸化物（
例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム))を用いて加水分解によって除去
できる。また別に、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、触媒（例
えば炭素上パラジウム）の上で水素添加することによって除去できる。

【００５８】 カルボキシ基のための適当な保護基は例えばエステル化基で、例えばメチルも
しくはエチル基（例えば水酸化ナトリウムのような塩基による加水分解によって
除去される）、または例えばｔ−ブチル基（例えば、酸（例えばトリフルオロ酢
酸のような有機酸）による処理によって除去できる）、または例えばベンジル基
（例えば、炭素上パラジウムのような触媒の上で水素添加によって除去できる）
である。 保護基は、化学分野で周知の一般的な技術を用いて通常のいずれの反応段階に
おいても除去することができる。

【００５９】 人間を含む哺乳類の治療的措置（予防的措置を含む）に式（Ｉ）の化合物、医
薬的に許容できるその塩、またはインビボで加水分解されるエステル、アミドも
しくはカルバメートを使用するために、通常は標準的な製薬慣行にしたがって医
薬組成物として製剤化される。

【００６０】 本発明の化合物の医薬組成物は、治療が所望される症状に対して標準的な態様
で、例えば経口、局所、非経口、頬内、鼻腔、膣内または直腸投与によって、ま
たは吸入によって投与される。このような目的のために、本発明の化合物は当技
術分野で知られている手段によって、例えば錠剤、カプセル、水溶液または油状
溶液、分散液、乳液、クリーム、軟膏、ゲル、鼻腔スプレー、坐薬、吸入用微細
粉末またはエアロゾルとして、さらに非経口的使用のために（静脈内、筋肉内使
用または輸液を含む）滅菌水溶液または油状溶液または滅菌乳液として製剤化で
きる。好ましい投与経路は滅菌等張溶液の静脈内投与である。

【００６１】 本発明の化合物と一緒に、本発明の医薬組成物はまた、上記で引用した１つま
たは２つ以上の症状の治療で有用な１つまたは２つ以上の薬剤を含むことが可能
で、または併用（同時または連続）投与してもよい。

【００６２】 本発明の医薬組成物は、通常は例えば０.０５から７５mg／kg体重（好ましく
は０.１から３０mg／kg体重）が１日の投与量として得られるように人に投与さ
れる。この１日の用量は必要に応じて分割して投与することができ、化合物の正
確な投与量および投与経路は、当技術分野で知られている原則にしたがって処置
される患者の体重、年齢および性別並びに処置される個々の症状に左右される。
典型的には単位剤形は約１mgから５００mgの本発明の化合物を含むであろう。

【００６３】 本発明のさらに別の特徴では、上記で定義した式（Ｉ）の化合物または医薬的
に許容できるその塩またはインビボで加水分解されるエステル、アミドまたはカ
ルバメートを医薬的に許容できる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物が提
供される。

【００６４】 本発明のさらに別の特徴にしたがえば、上記で定義した式（Ｉ）の化合物また
は医薬的に許容できるその塩またはインビボで加水分解されるエステル、アミド
またはカルバメートが、人間または動物を治療する方法で使用するために提供さ
れる。

【００６５】 本発明のさらに別の特徴は、医薬として使用する式（Ｉ）の化合物または医薬
的に許容できるその塩またはインビボで加水分解されるエステル、アミドまたは
カルバメートが、人間または動物を治療する方法で使用するために提供される。
便利には、これは、温血動物（例えば人間）の［³Ｈ]−エモパミル結合部位を抑
制するための医薬として使用する式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容できるそ
の塩またはin vivoで加水分解されるエステル、アミドまたはカルバメートであ
る。

【００６６】 したがって、本発明のさらに別の特徴にしたがえば、温血動物（例えば人間）
の［³Ｈ]−エモパミル結合部位の抑制で使用される医薬の製造における式（Ｉ）
の化合物または医薬的に許容できるその塩またはin vivoで加水分解されるエス
テル、アミドまたはカルバメートの使用が提供される。

【００６７】 本発明のさらに別の特徴にしたがえば、温血動物（例えば人間）の［³Ｈ]−エ
モパミル結合部位を抑制する治療が必要な前記動物で前記結合部位を抑制する方
法が提供される。前記方法は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物または医薬的に
許容できるその塩またはin vivoで加水分解されるエステル、アミドまたはカル
バメートの治療的に有効な量を前記動物に投与することを含む。 以下の生物学的検査方法、データおよび実施例は本発明の解説のために提供さ
れる。

【００６８】生物学的検査方法 モルモットの肝臓膜への［³Ｈ]−エモパミル結合 (−)−³Ｈ−エモパミル結合の方法は文献に記載されたもの（C. Zech, R. Sta
udinger, J. Muehlbacher & H. Glossmann, Novel sites for phenylalkylamine
s:characterisation of a sodium-sensitive drug receptor with (-)-³H-emopa
mil. Eur. J. Pharm. 208: 119-130 (1991)）の変法である。

【００６９】 反応混合物は以下を含んでいた： アッセイ緩衝液：１０mMトリス−ＨＣｌ、０.１mMフェニルメチルスルフォニ
ルフルオリド（ＰＭＳＦ）、０.２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、４℃でｐ
Ｈ７.４。 放射性リガンド：０.９６nM（−)−³Ｈ−エモパミル（Amersham）。 モルモット肝臓膜：最初の湿潤重量として４０mg／mL 化合物：１〜３００nＭ 総容積：５００μL

【００７０】 この混合物を３７℃で６０分保温した。保温はワットマンＧＦ／Ｃフィルター
上に置いたブランデル＝セル＝ハーベスターで濾過することによって停止させた
。前記フィルターは少なくとも１２０分０.３％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）
に浸し、５mLの洗浄緩衝液（１０mMトリス−ＨＣｌ、１０mMのＭｇＣｌ₂、０.２
％ＢＳＡ（ｐＨ７.４）を含む）で３回２５℃で洗浄されたものであった。比結
合は１０μMのエモパミルを用いて特定された。一般に、この検査で３００nM以
下のＩＣ₅₀をもつ化合物が重要である。

【００７１】 モルモット肝臓膜調製物： 雄のモルモットをドライアイスによるＣＯ₂窒息で屠殺した。肝臓を迅速に摘
出し、重量を量り、膜調製緩衝液（１０mMヘペス、１mMトリス塩基−ＥＤＴＡ、
２５０mMスクロース（ｐＨ７.４）を含む）中で洗浄した。続いて肝臓を細切し
、モーター駆動テフロン^(R)−ガラスホモジナイザーを用いて氷上で１０倍の容
積中で３ストロークにより均質化させた。このホモジネートを１０００×ｇでＳ
Ｓ３４ローターで４℃で５分遠心した。上清を４枚重ねのガーゼで濾過し、続い
て８０００×ｇで１０分４℃で遠心した。得られた上清を４０,０００×ｇで１
５分４℃で遠心した。生じたペレットをアッセイ緩衝液に再度分散させ、４０,
０００×ｇで１５分４℃で再度遠心した。このペレットをアッセイ緩衝液（最初
の湿潤重量に対して２.５倍）に再び懸濁し、テフロン^(R)−ガラスホモジナイザ
ーの１ストロークで均質化させた。１mLのアリコートを−７０℃で保存した。

【００７２】ラットの脳皮質膜への³Ｈ−Ｄ−８８８結合 ³Ｈ−Ｄ−８８８結合の方法は、文献（I.J. Reynolds, A.M. Snowman & S.H.
Synder, (-)-[³H]Desmethoxyverapamil labels multiple calcium channel modu
lar receptors in brain and skeletal muscle membranes: differentiation by
temperature and dihydropyridines. J. Pharmacol. Exp. Ther. 237(3): 731-
738 (1986)）の方法の改変であった。

【００７３】 アッセイ試験管は以下を含んでいた： アッセイ緩衝液：５０mMヘペス、０.２％ＢＳＡ（ｐＨ７.４） 放射性リガンド：１ηＭ ³Ｈ−Ｄ８８８（Amersham） ラット皮質膜：最初の湿潤重量として６mg／mL 化合物：０.３〜１００μM 総容積：１０００μL

【００７４】 上記の混合物を２５℃で６０分保温した。アッセイはワットマンＧＦ／Ｃフィ
ルター上に置いたブランデル＝セル＝ハーベスターで濾過することによって停止
させた。前記フィルターは少なくとも１２０分０.３％ポリエチレンアミン(ＰＥ
Ｉ）に浸し、５mLの洗浄緩衝液（２０mMヘペス、２０mMのＭｇＣｌ₂（ｐＨ７.４
）を含む）で３回洗浄されたものであった。比結合は１０μＭのメトキシベラパ
ミル（Ｄ−６００）を用いて測定した。このアッセイを用いて、Ｌ型電圧感受性
カルシウムチャネルに対する化合物のin vitro選択性を測定した。すなわち³Ｈ
−Ｄ８８８結合部位に対する高親和性は選択性の欠如を示すであろう。

【００７５】 ラット脳皮質膜の調製 雄のスプラーグ＝ドーリーラットを断頭により屠殺し、脳を迅速に摘出した。
小脳および脳幹を除去して廃棄し、脳の残りの部分を３２０mMのスクロースで洗
浄した。続いて脳をモーター駆動テフロン^(R)−ガラスホモジナイザーを用いて
氷上で１０倍の容積の３２０mMスクロース中で１０ストロークにより均質化させ
た。このホモジネートを１０００×ｇでＳＳ３４ローターで４℃で１０分遠心し
た。さらに、上清を２９,０００×ｇで２０分遠心した。得られたペレットを膜
緩衝液（５mMヘペス、 ０.２％ＢＳＡ、ｐＨ７.４）に６０mg（最初の湿潤重量）
／mLの最終濃度で再び懸濁させた。

【００７６】アレチネズミの脳虚血完全体モデル 雄のモンゴルアレチネズミ（Charles River）（体重６０〜７０グラム）をこ
れらの実験に用いた。上記のネズミを１匹ずつケージに収容し、餌（Purina Rod
ent Chow）と水は常時与えた。飼育室の温度は２３±２℃に維持し、自動照明１
２時間サイクルにした。

【００７７】 アレチネズミの腹腔内に試験薬剤または賦形剤を手術の４５分前に手術室で投
与する。薬剤は５mL／kgの容積で（腹腔内に）投与する。賦形剤は一般に食塩水
で、ｐＨ調節のために必要ならばリン酸ナトリウムを添加する。投与後４５分で
、酸素マスクから酸素（１.５Ｌ／Ｍ）とともにハロタン（３.３％）を送ってネ
ズミを麻酔する。ネズミが麻酔されたら、酸素に加えてハロタンの維持レベルを
１.５〜２％で持続させる。首の腹側の毛を剃り、アルコールで清浄にする。外
科手術は３７℃に設定したサーモスタット制御加温パッド上で実施する。頸部を
切開し、頸動脈を周囲組織から外し、５cmの長さのシラスチック管を用いて単離
した。両動脈を単離したとき、それらを微細動脈瘤クリップ（Roboz Instrument
s）を用いて固定する。血流が停止しているか否かは動脈を目で調べて決定する
。５分後動脈からクリップを静かに外し、血流を再開させる。シャムコントロー
ル群も同様に処置するが、頸動脈閉塞は実施しない。切開を縫合糸で閉じ、麻酔
マスクからネズミを取り出し別の加温パッドに静置して麻酔から回復させる。ネ
ズミが立ち直り反射を取り戻し、歩き回り始めたら、再び検査化合物を投与し元
のケージに戻す。このような状態は外科手術後約５分で発生する。

【００７８】 虚血後２４時間してから、フォトビーム＝アクティビティー＝システム（San
Diego Instruments）を用いてネズミの偶発的運動行動を検査する。ネズミを１
匹ずつプレキシグラスチャンバー（２７.５cm×２７.５cm×深さ１５cm）に置く
。上記チャンバーはフォトセルによって取り囲まれていて、ビームが遮断される
度に１カウントが記録される。各ネズミについて２時間検査し、総カウントを３
０分、６０分、９０分および１２０分で記録する。平均カウントを各群について
記録し、薬剤群とコントロール群をＡＮＯＶＡおよびボンフェローニ（Bonferro
ni）ポスト検定を用いて比較する。各ネズミをテストした後で、それらを元のケ
ージに戻す。この後また正常な行動とは異なる一切の変化についてネズミを観察
する。

【００７９】 次の２日間には特別な検査は全く実施しないが、何らかの異常な行動または明
瞭な神経学的徴候（すなわち運動失調、痙攣、常同行動）について１日に２、３
回ネズミを観察する。虚血後４日でネズミを断頭によって殺処分し、脳を取り出
し１０％緩衝ホルマリンで保存する。脳を取り出し固定し、さらにヘマトキシリ
ンおよびエオシンで染色する。光学顕微鏡下で海馬領域を観察し、ＣＡ１サブフ
ィールドに対する損傷について０〜４等級を付与する：０は損傷なし、４は重度
の損傷を示す。

【００８０】ラットの一過性局所的虚血 本方法は文献（T-N., Lin, Y.Y., He, G. Wu, M. Khan & C.Y. Hsu, Effect o
f brain edema on infarct volume in a focal model cerebral ischaemia mode
l in rats. Stroke 24: 117-121 (1993)）に記載されたものである。本文献の虚
血モデルは臨床知見と相関すると考えられる。雄のロング＝エバンスラット（２
５０〜３５０ｇ）を用いた。局所的虚血をもたらす手術は、１００mg／kgのケタ
ミンおよび５mg／kgのキシラジン筋注で麻酔して実施した。直腸温度をモニター
し、３７.０±０.５℃に維持した。右の中央脳動脈（ＭＣＡ）を顕微手術により
露出させた。ＭＣＡ幹を嗅脳溝の直ぐ上で１０〜０縫合糸で結紮した。血流の完
全な遮断は手術用顕微鏡下で確認した。両方の総頸動脈を続いて非外傷性動脈瘤
用クリップで閉塞させた。予め定めた虚血時間（４５分）が経過したら、３つの
全ての動脈で血流を再開させる。閉塞後２４時間して、ケタミン麻酔下で０.９
％ＮａＣｌの２００mLを心臓内に輸液してラットを屠殺した。脳を取り出し、２
％のトリフェニルテトラゾリウムクロリドで処理し、脳の梗塞領域を特定し定量
した。化合物は４時間の静脈内輸液により投与した。

【００８１】データ モルモット肝臓膜への³Ｈ−エモパミル結合検査で以下の結果が得られた。 実施例 ＩＣ₅₀（nM） １ １９ ７ １７

【００８２】

【実施例】

本発明をこれから例示して説明するが、本発明は以下の実施例に限定されない
。本実施例は、他で別に規定しないかぎり以下のとおり実施された： (ｉ) 濃縮は回転式真空蒸発によって実施した； (ii) 操作は、別に規定しないかぎり周囲温度（すなわち１８〜２６℃）およ
び窒素雰囲気下で実施した； (iii) カラムクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー）は、別に
規定しないかぎりメルク珪藻土シリカ（Art. 9385）上で実施した； (iv) 収量は単に説明として提供され、必ずしも最大達成限界ではない； (ｖ) 式Ｉの最終生成物の構造は一般にＮＭＲおよび質量スペクトル法によっ
て確認し、プロトン磁気共鳴スペクトルは別に規定しないかぎりＤＭＳＯ−δ₆
で決定し、バリアンジェミニ（Varian Gemini）２０００スペクトロメーターを
３００MHz領域の強度で使用した。ケミカルシフトは内部標準としてテトラメチ
ルシランからのｐｐｍダウンフィールドで記録し（δスケール）ピークの多重度
はしたがって以下のように示される：ｓ、一重項；ｂｓ、広い一重項；ｄ、二重
項；ＡＢまたはｄｄ、二重項の二重項；ｔ、三重項；ｄｔ、三重項の二重項；ｍ
、多重項；ｂｍ、広い多重項。さらに別に規定しないかぎり¹Ｈ ＮＭＲが引用さ
れる；

【００８３】 (vi) ＴＬＣはシリカゲルプレート上でモニターした：シリカゲルＧＨＬＦ（
Analtech）、２５０ミクロンプレート（２.５×１０cm）。使用した検出法はＵ
Ｖ光、ヨウ素、クロロプラチネートであった。 (vii) クーゲルロール（Kugelrohr）蒸留にはアルドリッチ＝ケミカル社（Akd
rich Chemical Co.）が供給する装置を用いた。本装置はバルブ間路が短い蒸留
装置である。物質を蒸留する空気槽温度が沸点として示されている； (viii) 中間物質の性状は通常は完全には決定しなかったが、純度は質量スペ
クトル分析またはＮＭＲ分析で通常決定した； (ix) 溶媒は、別に規定しないかぎり硫酸マグネシウム上で乾燥させた； (ｘ) 以下の略語を使用する： ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド； ＣＤＣｌ₃は重水素クロロホルム； ＴＨＦはテトラヒドロフラン； ＤＣＭはジクロロメタン； ＴＬＣは薄層クロマトグラフィー； ＥＡは元素分析； ＤＭＡＣはジメチルアセトアミドである。

【００８４】実施例１ １−メチル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフ
タレニル）アミノ］ピペリジン 窒素雰囲気下のフラスコを１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン（３
.６mL；２４.１mmol）およびＤＭＡＣ（１５mL）でチャージした。ヨウ化カリウ
ム（３００mg）を添加し、続いてＤＭＡＣ（６mL）中の１−クロロ−１,２,３,
４−テトラヒドロナフタレン（方法Ｆ）の溶液を添加した。続いて、この溶液を
油浴槽中で６０℃で２０時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとで分配し
、ブラインで洗浄しさらに乾燥させた。溶媒の濾過および蒸発によって黄色の液
体（２.２５ｇ）を得た。これをクーゲルロール蒸留によって精製し、表題の化
合物を粘稠な黄色の油として得た（１.７７ｇ）。１００mtorrで沸点（空気槽温
度）は１００〜１０５℃。NMR (CDCl₃) 2.13(s，3H), 2.26(s, 3H)，4.01-4.04(
m，1H)，7.02-7.16(m，3H)，7.67-7.69(d，1H); EA: C₁₇H₂₆N₂の計算値：C，79.
02；H，10.14；N，10.84；測定値：C，78.86；H，10.09；N，10.57。

【００８５】実施例２〜３ 実施例１の方法にしたがい、さらに適当な出発物質（方法ＧまたはＨ）を用い
て、以下の化合物を製造した。蒸留についての全てのクーゲルロール沸点は空気
槽温度で見積もられたものである。

【００８６】

【表１】

【００８７】実施例４ （Ｓ）−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレ
ニル）アミノ］ピペリジン ＤＣＭ（２５mL）中の（Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−［Ｎ−メ
チル−Ｎ−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アミノ］ピペリ
ジン（方法Ａ）（３.９５ｇ，１.５mmol）の溶液を窒素雰囲気下で氷浴中で冷却
した。トリフルオロ酢酸（１０mL）を添加し、反応混合物を周囲温度に温めた。
真空中で溶媒を除去し、残留物を炭酸カリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽
出して乾燥した。真空中で溶媒を除去して１.５３ｇの黄色の油を得た。NMR (CD
Cl₃)：2.13(s，3H)，4.02-4.05(m，1H)，6.97-7.16(m，3H)，7.66-7.68(d，1H)
，m/z 245 (M+H)⁺。

【００８８】実施例５ （Ｓ）−１−ｎ−プロピル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１,２,３,４−テトラヒ
ドロ−１−ナフタレニル）アミノ］ピペリジン 窒素雰囲気下のフラスコを水素化アルミニウムリチウム（０.１９ｇ，５.１mm
ol）およびＴＨＦ（４mL）でチャージした。ＴＨＦ（５mL）中の（Ｓ）−１−プ
ロピオニル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフ
タレニル）アミノ］ピペリジン（方法Ｄ）（０.６５ｇ，２.２mmol）を一滴ずつ
加え、反応混合物を一晩撹拌した。水（０.２０mL）を少しずつ加え、続いて水
酸化ナトリウム水溶液（１５％，０.２０mL）および水（０.６０mL）を加えた。
この分散液を濾過し、ＴＨＦで洗浄しろ液を乾燥させた。溶媒を除去して油を得
た。これはクーゲルロール蒸留により４００mtorrで沸点（空気槽温度）が１３
８〜１４４℃の油（０.５３ｇ）を生じた。TLC(酢酸エチル) R_f 0.11；NMR (CDC
l₃)：0.87-0.92(t，3H)，2.13(s，3H)，m/z 287 (M+H)⁺。

【００８９】実施例６〜７ 実施例５の方法にしたがい、さらに適当な出発物質（方法ＡまたはＥ）を用い
て以下の化合物を製造した。蒸留についての全てのクーゲルロール沸点は空気槽
温度で見積もられたものである。

【００９０】

【表２】

【００９１】実施例８ １−メチル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフ
タレニル）アミノ］ピペリジンビスマレイン酸塩 エタノール（５mL）中の１−メチル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１,２,３,４
−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アミノ］ピペリジン（実施例１）（０.６
０ｇ）をジエチルエーテル（２０mL）中に分散させたマレイン酸（１.３２ｇ，
１１.３mmol）で処理し、続いてジエチルエーテル２０mLを２回加えて希釈して
白色の固体を生成し、これを５５℃で２００mtorrで乾燥させた；0.37ｇ，Mp 18
4〜185℃；EA: C₁₇H₂₆N₂・2C₄H₄O₄・0.2H₂Oの計算値：C, 60.77; H,7.01; N, 5.67
; 測定値: C, 60.42; H, 6.83; N, 5.49。

【００９２】実施例９〜１３ 実施例８の方法を用いて、実施例の物質の塩を製造した。以下のビスマレイン
酸塩は例示として提供する。

【００９３】

【表３】

【００９４】実施例１４ （Ｓ）−１−メチル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾチオピラン−４−イル）アミノ］ピペリジン 窒素雰囲気下のフラスコを水素化アルミニウムリチウム（０.６２５ｇ，１６.
４７mmol）および１５mLの乾燥ＴＨＦでチャージした。３０mLの乾燥ＴＨＦ中の
（Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３,４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラン−４−イル）アミノ］ピペリジン（１.７ｇ，
４.７０mmol）を一滴ずつ加え、反応物を一晩周囲温度で撹拌した。飽和硫酸ナ
トリウムを１滴ずつ加え、固形物を濾過して除去した。ろ液を真空中で濃縮し、
残留物をエーテルと水で分配し、有機抽出物を乾燥させた。濾過および蒸発によ
って残留する油を得た。クーゲルロール蒸留により７０mtorrで沸点（空気槽温
度）が１２０〜１３０℃の粘稠な油（１.４０ｇ）を得た。¹HNMR (300MHz, CDCl ₃ ) δ 2.20(s, 3H, NCH₃), 2.26(s, 3H, NCH₃)。EA: C₁₆H₂₄N₂Sの計算値: C, 69
.52; H, 8.75; N, 10.13; 測定値: C, 69.42; H, 8.74; N, 9.95。 ５mLのエタノール中のこの物質を１５mLのエーテルに１.３ｇのマレイン酸を
分散させたもので処理して白色の沈殿物を生成する。エーテルで希釈し撹拌した
後、濾過して固形物を集めて乾燥させ（１００mtorrで５０℃）１.９８ｇの以下
の物質を得た：mp130〜131℃、EA: C₁₆H₂₄N₂・2C₄H₄O₄・0.25H₂Oの計算値: C, 56.
18; H, 6.38; N, 5.46; 測定値: C, 56.18; H, 6.34; N, 5.31。

【００９５】実施例１５ （Ｓ）−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラン
−４−イル）アミノ］ピペリジン 実施例４のように、（Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−［Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラン−４−イル）アミノ］ピ
ペリジン（２.９０ｇ，８.０mmol）をトリフルオロ酢酸で処理して１.５ｇの粘
稠な油を生成した。クーゲルロール蒸留によって０.８０ｇの以下の物質が得ら
れた：bp(空気槽温度) 130〜150℃ (100mtorr)；m/z 263 (M+H)⁺。

【００９６】実施例１６ （Ｓ）−１−ｎ−プロピル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ
−ベンゾチオピラン−４−イル）アミノ］ピペリジン 実施例Ｘのように、０.７１ｇの（Ｓ）−１−プロピオニル−４−［Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラン−４−イル）アミノ］ピ
ペリジンを水素化アルミニウムリチウムで還元して０.５０ｇの油を生成した。
クーゲルロール蒸留によって０.３４ｇの以下の物質が得られた：bp(空気槽温度
) 150℃ (50mtorr)；m/z 305 (M+H)⁺；[α]_D ²³ −6.0°(c＝0.33，メタノール)
；TLC（シリカゲル、CH₂Cl₂：CH₃OH：NH₄OH、89：10：1）で均質、R_f 0.61; ¹H
NMR (300MHz, CDCl₃) δ 0.86-0.91(t, 3H, CH₂CH₃), 2.91(s, 3H, NCH₃)。 この塩基を５mLのエタノールおよび１０mLのエーテルに溶解し、さらに１５mL
のエーテル中のマレイン酸０.３５ｇで処理した。生じた固形物を濾過して集め
、乾燥させて以下の物質０.２６ｇを得た：mp 144〜145℃；EA: C₁₈H₂₈N₂S・2C₄H ₄ O₄・0.1H₂Oの計算値: C, 57.99; H, 6.77; N, 5.20; 測定値: C, 57.59; H, 6.7
3; N, 5.21。

【００９７】実施例１７ （Ｓ）−１−ベンジル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンゾチオピラン−４−イル）アミノ］ピペリジン 窒素雰囲気下のフラスコを、（Ｓ）−１−メチルアミノ−３,４−ジヒドロ−
２Ｈ−ベンゾチオピラン（１.０ｇ，５.４mmol）、 １５mLのメターノール、０.
６０mLのエタノール性ＨＣｌ、Ｎ−ベンジル−４−ピペリドン（０.９０ｇ，４.
８５mmol）および水素化シアノホウ素ナトリウム（０.４７ｇ，７.４８mmol）で
連続的にチャージし、さらに周囲温度で一晩撹拌した。さらに３００mgの水素化
シアノホウ素ナトリウムを追加し、２日間撹拌を続けた。ＴＬＣ（シリカゲル、
ＣＨ₃ＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂，１：１０）によってこのとき極めて微量のピペリドン
の存在が示された。真空中で濃縮後、残留物を重炭酸ソーダ溶液と酢酸エチルと
で分配し乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を除去した後に１.０５ｇの黄色の油が
得られた。これをクーゲルロールで９０mtorr、 ８０℃で加熱して揮発物を除去
して１.０ｇの以下の物質が得られた：TLC(前述) R_f 0.55；¹H NMR (300MHz, CD
Cl₃) δ 3.49(s, 2H, ArCH₂N)。 この物質をエーテルに溶解し、さらにマレイン酸１.０ｇを含むエーテル溶液
で処理した。生じた固形物を集めて真空中で乾燥させて以下の物質１.１５ｇを
得た：mp 156.5〜157.5℃; EA: C₂₂H₂₈N₂S・2C₄H₄O₄の計算値: C, 61.63; H, 6.2
1; N, 4.79; 測定値: C, 61.08; H, 6.15; N, 4.75。

【００９８】実施例１８ （Ｓ）−１−ベンジル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンゾチオピラン−４−イル）アミノ］ピペリジン 実施例Ｗに記載したように、（Ｓ）−１−メチルアミノ−３,４−ジヒドロ−
２Ｈ−ベンゾピラン（１.０ｇ，６.０mmol）をＮ−ベンジル−４−ピペリドン（
１.１２ｇ，５.９７mmol）で処理した。ＴＬＣ（シリカゲル、ＣＨ₃ＯＨ：ＣＨ₂ Ｃｌ₂，１：１０）によってピペリドンの存在が極めて微量となったとき、記載
のように反応が達成された。溶媒を除去した後に２.１ｇの黄色の油が得られた
。これをクーゲルロールで９０mtorr、 １００℃で加熱して揮発物を除去して１.
４ｇの以下の物質が得られた：TLC(前述) R_f 0.58。 この塩基を１２mLのエーテル−エタノール（１：１）に溶解し、さらにマレイ
ン酸０.９５ｇを含むエーテル溶液で処理した。生じた固形物を集めて真空中で
乾燥させて以下の物質１.８２ｇを得た：mp 183〜183.5℃; EA: C₂₂H₂₈N₂O・2C₄H ₄ O₄・0.2H₂Oの計算値: C, 62.97; H, 6.41; N, 4.90; 測定値: C, 62.74; H, 6.2
7; N, 4.77。

【００９９】実施例１９ （Ｓ）−１−ベンジル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１,２,３,４−テトラヒドロ
−１−ナフタレニル）アミノ］ピペリジン 方法Ａに記載したように、（Ｓ）−１−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラ
ヒドロナフタレン（０.４０ｇ，２.５０mmol）をＮ−ベンジル−４−ピペリドン
（０.４７ｇ，０.４６mmol）と反応させて０.７８ｇの物質を得た。これをシリ
カゲル上でエーテル：ヘキサン（１：２）で溶出させカラムクロマトグラフィー
により精製して０.５６ｇの黄色の油を得た。これは、TLC（シリカゲル、同じ溶
媒）では均質で以下のとおりであった：R_f 0.22; [α]_D ²⁴＋49°(c=0.76, メタ
ノール); ¹NMR (300MHz, CDCl₃) δ 2.12(s, 3H, N-CH₃), 3.50(s, 2H, ArCH₂)。
EA: C₂₃H₃₀N₂の計算値: C, 82.58; H, 9.04; N, 8.37; 測定値: C, 82.25; H, 8
.80; N, 8.21。 この塩基（０.５１ｇ）を５mLのエタノールに溶解し、さらにマレイン酸で飽
和させたエーテル溶液２０mLで処理した。生じた固形物を集めて真空中で乾燥さ
せて以下の物質０.８５ｇを得た：mp 186〜187℃；EA：C₂₃H₃₀N₂・2C₄H₄O₄の計算
値: C, 65.71; H, 6.76; N, 4.94; 測定値: C, 65.66; H, 6.75; N, 5.01。

【０１００】出発物質の製造 上記実施例のための出発物質は市販されているか、または既知の物質から標準
的な方法で容易に製造できる。例えば以下の反応を例示するが、ただし上記の反
応で使用する出発物質の製造はこれに限定されない。

【０１０１】方法Ａ （Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１,２,３,
４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アミノ］ピペリジン 窒素雰囲気下で、９０mLのＴＨＦ中の（Ｓ）−１−メチルアミノ−１,２,３,
４−テトラヒドロナフタレン（方法Ｂ）（３.３９ｇ，２１.０mmol）、メタノー
ル（４５mL）、tert−ブチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（４
.６１ｇ，２３.１mmol）、ＮａＢＨ₃ＣＮ（２.０１ｇ，３２mmol）および酢酸（
０.４７mL，８.２mmol）で連続的にフラスコをチャージした。周囲温度で一晩撹
拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を重炭酸ソーダ水溶液で処理
し、酢酸エチルで抽出して乾燥させた。真空中で溶媒を除去することによって黄
色の油８.３７ｇが得られた。この物質をシリカゲル上でジエチルエーテル溶出
によるカラムクロマトグラフィーによって精製し、５.０１ｇの粘稠な黄色の油
が得られた。R_f 0.50（1：3＝エーテル：ヘキサン)；NMR (CDCl₃) 1.49(s, 9H),
2.12(s, 3H); m/z 345 (M+H)⁺。

【０１０２】方法Ｂ （Ｓ）−１−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン 窒素雰囲気下で、水素化アルミニウムリチウム（２.５５ｇ，６７.２mmol）お
よび３８mLのＴＨＦをフラスコにチャージした。ＴＨＦ（３５mL）中の（Ｓ）−
Ｎ−ホルミル−１−（１,２,３,４−テトラヒドロ）ナフチルアミン（方法Ｃ）
（４.０７ｇ，２３.２mmol）を１滴ずつ加えた。反応混合物を温めて４時間還流
させ、さらに一晩周囲温度で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、連続して水
（２.６mL）、水酸化ナトリウム水溶液（１５％，２.６mL）、および水（７.８m
L）を滴下して分散液を生成した。この混合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄しろ液を
乾燥させた。溶媒の除去によって油（３.８７ｇ）が得られた。クーゲルロール
蒸留によって表題の化合物（３.５０ｇ）が得られた。bp(空気槽温度) 65〜72℃
(25mtorr）。TLC: R_f 0.22(9：1，クロロホルム：メタノール); [α]_D ²³ ＋11
(c, 1.05(メタノール中)); NMR (CDCl₃) 2.44(s, 3H), 3.60-3.73(m, 1H); m/z
176 (M-H)^-。

【０１０３】方法Ｃ （Ｓ）−Ｎ−ホルミル−１−（１,２,３,４−テトラヒドロ）ナフチルアミン 窒素雰囲気下で、ギ酸（９８％，１.４３mL，３８mmol）および無水ＴＨＦ（
７５mL）でフラスコをチャージした。カルボニルジイミダゾール（６.１６ｇ，
３８mmol）を一部分ずつ加え（ガス発生）、反応混合物を２０分撹拌した。１０
０mLのＴＨＦ中の（Ｓ）−（＋）−１−（１,２,３,４−テトラヒドロ）ナフチ
ルアミン（３.７１ｇ，２５.２mmol）を２０分かけて１滴ずつ加えた。混合物を
一晩撹拌し、水（２５０mL）に注ぎ入れ、３倍の酢酸エチルで抽出した。有機抽
出物を５倍の水で洗浄し、続いて乾燥させた。溶媒を除去して４.０６ｇの白色
固体を得た。TLC：R_f 0.67 (9：1；クロロホルム：メタノール)；NMR (CDCl₃) 5
.26-5.33(m, 1H), 8.28(s, 1H); m/z 174 (M-H)^-。

【０１０４】方法Ｄ （Ｓ）−１−プロピニル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１,２,３,４−テトラヒド
ロ−１−ナフタレニル）アミノ］ピペリジン 窒素雰囲気下で、１０mLのＤＣＭ中の（Ｓ）−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１,
２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アミノ］ピペリジン（実施例４）
（０.６７ｇ，２.７４mmol）でフラスコをチャージした。トリエチルアミン（０
.２８mL，３.２mmol）を添加した。続いてＤＣＭ（３mL）中のプロピオニルクロ
リド（０.２８mL，３.２mmol）を１滴ずつ加えた。この混合物を真空中で濃縮し
、残留物を炭酸カリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出し乾燥させた（Ｍｇ
ＳＯ₄）。溶媒を除去して０.６６ｇの物質を得た。TLC：(酢酸エチル) R_f 0.60
；NMR (CDCl₃) 1.13-1.21(t, 3H), 2.27-2.40(q, 2H); m/z 301 (M+H)⁺。

【０１０５】方法Ｅ （Ｓ）−１−イソバレロイル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１,２,３,４−テトラ
ヒドロ−１−ナフタレニル）アミノ］ピペリジン 方法Ｄの手順にしたがって、（Ｓ）−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１,２,３,４
−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アミノ］ピペリジン（実施例４）（０.８
２ｇ，３.３６mmol）をイソバレロイルクロリド（０.４９mL，４.０mmol）と反
応させ、０.９２ｇの黄色の油を得た。TLC；R_f 0.77(酢酸エチル)；NMR (CDCl₃)
0.97-1.04(m, 6H), 2.16(s, 3H); m/z 329 (M+H)⁺。

【０１０６】方法Ｆ １−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン 窒素雰囲気下で、４２０mLの乾燥ジエチルエーテル中の１,２,３,４−テトラ
ヒドロ−１−ナフトール（３４.３ｇ，０.２３mol）でフラスコをチャージした
。ピリジン（４.７mL）を添加し、フラスコを氷水浴中で１６℃に冷却した。続
いてエーテル（１４０mL）中のチオニルクロリド（５０.７mL，０.７０mol）溶
液を２５分かけて１滴ずつ添加し、一晩撹拌を続け、その間に水浴を周囲温度に
温めた。続いて反応混合物を冷ブライン（４００ｇの氷および８００mLのブライ
ン）に注ぎ入れ、さらに有機相を分離した。水相をジエチルエーテル（２×１５
０mL）で抽出し、一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過お
よび真空中での溶媒の除去によって表題化合物を油として得た（３.６９ｇ）。
この物質をさらに精製することなく用いた。

【０１０７】方法Ｇ ４−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラン 窒素注入口をもつコンデンサー付きフラスコを乾燥ジエチルエーテル（４０mL
）中の４−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラン（２.１ｇ，
１２.６３mmol）でチャージした。ピリジン（１.０mL）を添加した。続いて、エ
ーテル（２０mL）中のチオニルクロリド（６.５mL，８９.０mmol）の溶液を３０
分かけて１滴ずつ加え、さらに一晩撹拌した。続いて反応混合物を氷／水（１０
０ｇ）に注ぎ入れ、有機相を分離させた。水相をエーテルで再び抽出し、一緒に
した抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および溶
媒の除去によって黄色の油（２.３５ｇ）を得た。NMR (CDCl₃) 2.32-2.42(m, 1H
), 2.57-2.65(m, 1H), 2.85-2.92(m, 1H), 3.57-3.68(t, 1H), 5.31-5.33(m, 1H
), 7.01-7.29(m, 4H）。この物質をさらに精製することなく用いた。

【０１０８】方法Ｈ ４−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン 無水硫酸カルシウム（８メッシュ）で保護されたコンデンサー付きフラスコを
乾燥ジエチルエーテル（４０mL）中の４−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ
−ベンゾチオピラン（２.１ｇ，１３.７８mmol）でチャージした。ピリジン（０
.３mL）を添加した。続いて、エーテル（１５mL）中のチオニルクロリド（５.５
mL，７４.４mmol）の溶液を１０分かけて１滴ずつ加え、さらに一晩撹拌した。
続いて反応混合物を氷／水（５０ｇ）に注ぎ入れ、エーテル（１００mL）で希釈
した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し
、さらに回転蒸発装置および３５℃の水浴を用いて真空中で溶媒を除去して黄色
の油（２.９８ｇ）を得た。TLC(9：1，へキサン：酢酸エチル)、R_f 0.56；NMR (
CDCl₃) 2.23-2.31(m, 1H), 2.41-2.51(m, 1H), 4.28-4.34(m, 1H), 4.41-4.49(m
, 1H), 5.21-5.23(1H), 6.80-6.83(d, 1H), 6.87-6.92(t, 1H), 7.16-7.21(t, 1
H), 7.25-7.29(d, 1H)。この物質をさらに精製することなく用いた。

【０１０９】方法Ｉ （Ｓ）−Ｎ−ホルミル−４−アミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラ
ン 上記のナフチルアミンのための手順にしたがって（Ｓ）−（−）−４−アミノ
−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラン（６.０ｇ，３５.９mmol）をホル
ミル化した。ＴＨＦを真空中で除去し、残留物を酢酸エチルおよび１ＮのＨＣｌ
で分配し、酢酸エチル抽出物を水で洗浄して乾燥させた。溶媒の除去により５.
４０ｇの物質を得た：mp 140〜141℃; [α]_D ²³ −192°(c＝0.406，メタノール)
; TLCで均質: R_f 0.65 (1：20，メタノール：メチレンクロリド) ¹H NMR (300MH
z, CDCl₃) δ 8.21(s, 1H, CHO)。

【０１１０】方法Ｊ （Ｓ）−Ｎ−ホルミル−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン 上記のナフチルアミンのための手順にしたがって（Ｓ）−（−）−４−アミノ
−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン（５.０ｇ，３３.５mmol）をホルミル
化した。ＴＨＦを真空中で除去し、残留物を酢酸エチルおよび１ＮのＨＣｌで分
配し、酢酸エチル抽出物を水で洗浄して乾燥させた。溶媒の除去によりＴＬＣで
は均質な４.１３ｇの白色固体を得た：R_f 0.66 (1：20，メタノール：メチレン
クロリド)；[α]_D ²³ −165°(c＝0.76，メタノール); ¹H NMR (300MHz, CDCl₃)
δ 8.23(s, 1H, CHO)。

【０１１１】方法Ｋ （Ｓ）−メチルアミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラン 窒素下のフラスコを水素化アルミニウムリチウム（４.０ｇ，１０５mmol）お
よび４０mLの乾燥ＴＨＦでチャージした。５０mLの乾燥ＴＨＦ中の（Ｓ）−Ｎ−
ホルミル−４−アミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラン（５.３ｇ，
２７.６mmol）を１滴ずつ添加し、反応物を一晩撹拌し、続いて加熱して４時間
還流させた。冷却した反応混合物を飽和硫酸ナトリウムを滴下して処理し、濾過
により固形物を除去した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をエーテルおよび水で
分配し、有機抽出物を乾燥させた。濾過および蒸発により４.４０ｇの残留油を
得た。クーゲルロール蒸留によって以下のとおりの４.３０ｇの黄色の油を得た
：bp 80℃（空気槽温度）(55mtorr)；¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 2.52(s, 3H,
NCH3)。

【０１１２】方法Ｌ （Ｓ）−１−メチルアミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン 上記のベンゾチオピランのための手順にしたがって、（Ｓ）−Ｎ−ホルミル−
４−アミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン（４.１３ｇ，２３.０mmol
）を水素化アルミニウムリチウムを用いて還元した。これによって油（４.４０
ｇ）を得た。クーゲルロール蒸留によって以下のとおりの４.３０ｇの黄色の油
を得た：bp 80℃(空気槽温度）(55mtorr)；[α]_D ²³ −115°(c＝0.51，メタノー
ル)；¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 2.52 (s, 3H, NCH3)。

【０１１３】方法Ｍ （Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３,４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラン−４−イル）アミノ］ピペリジン 上記のアミノナフタレンについての記載にしたがって、（Ｓ）−１−メチルア
ミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラン（２.９０ｇ，１６.０mmol）
をtert−ブチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（３.００ｇ，１
５.０mmol）と反応させて粘稠な油を得た。この物質をクーゲルロール（１００m
torrで９０〜１００℃）で加熱して未反応アミンを除去し、TLC (R_f 0.15(酢酸
エチル)）で均質な残留油（２.９ｇ）を得た。

【０１１４】方法Ｎ （Ｓ）−１−プロピニル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−
ベンゾチオピラン−４−イル）アミノ］ピペリジン アミノナフタレンについての記載にしたがって、（Ｓ）−４−［Ｎ−メチル−
Ｎ−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラン−４−イル）アミノ］ピペリ
ジンをプロピオニルクロリドと反応させて０.８８ｇの油を得た。ＴＬＣ（シリ
カゲル、ジエチルエーテル）で主要な成分（Ｒ_f ０.２５）および微量成分（Ｒ_f ０.８０）が示された。シリカゲル上でジエチルエーテルで溶出させるカラムク
ロマトグラフィー精製により低いＲ_fの成分（０.７２ｇ）を得た；m/z 319 (M+H
)⁺; ¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 1.25(t, 3H, CH₂CH₃), 2.26(q, 2H, CH₂CH₃)。

【０１１５】実施例２０ 製薬分野で周知の一般的な方法にしたがって、式（Ｉ）の化合物を含む以下の
代表的な剤形を製造できる： (ａ) 錠剤 mg／錠剤 式（Ｉ）の化合物 ５０.０ マンニトール, USP ２２３.７５ クロスカルメロースナトリウム ６０ トウモロコシ澱粉 １５.０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC), USP ２.２５ ステアリン酸マグネシウム ３.０ (ｂ) カプセル mg／カプセル 式（Ｉ）の化合物 １０.０ マンニトール, USP ４４８.５ クロスカルメロースナトリウム １５.０ ステアリン酸マグネシウム １.５ (ｃ) 注射 静脈内投与のために、式（Ｉ）の化合物を等張の滅菌溶液に溶解する（５mg／
mL）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/16 Ａ６１Ｐ 25/16 25/28 25/28 31/18 31/18 Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 409/12 409/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ， ＺＷ (72)発明者 リチャード・エリオット・サイモン−ビー レンバウム アメリカ合衆国デラウェア州19850−5437． ウィルミントン．コンコードパイク1800 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 BB10 CC01 CC02 DD01 EE01 FF30 4C063 AA01 BB09 CC78 CC95 DD10 EE01 4C086 AA02 AA03 BA08 BB01 BC21 MA01 MA04 NA14 ZA15 ZA16 ZA36 ZC35 ZC55

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ¹はＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニル、Ｃ_3-6アルキニルまたはフェニ
   ルＣ_2-6アルキルで； Ｒ²は水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8アルケニルまたはＣ_3-8アルキニルで；前記
   Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8アルケニルまたはＣ_3-8アルキニルは、ハロ、ニトロ、シ
   アノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カル
   ボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6 アルカノイル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−（
   Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル)₂アミノ、Ｃ_1-6アルカノイル
   アミノ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ,Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル)₂カル
   バモイル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルＳ(Ｏ)_a（式中ａは
   ０、１または２）、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）スルファモイルもしくはＮ,Ｎ−（Ｃ _1-6 アルキル)₂スルファモイル、場合によって置換されたアリール、場合によっ
   て置換された複素環、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置
   換されたＣ_3-12シクロアルキル、またはＦ−(ＣＨ₂)_p−Ｘ−なる式（ＩＡ）の基
   から選ばれる１つまたは２つ以上の基で場合によって置換され： 前記（ＩＡ）で、Ｆは場合によって置換されたアリール、場合によって置換さ
   れた炭素連結ヘテロアリール、場合によって置換された炭素連結複素環または場
   合によって置換されたＣ_3-12シクロアルキルで、ｐは０、１、２、３、４、５ま
   たは６で、Ｘは連結基であって、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｓ−、
   −Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)₂−、−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ⁴−、−ＮＲ⁴Ｓ(Ｏ)₂−、−ＮＲ⁴−、
   −Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴−、−ＮＲ⁴Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ⁴−、−Ｃ(
   Ｏ)ＮＲ⁴ＳＯ₂−、−ＮＲ⁴Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ⁴−または−ＮＲ⁴Ｃ(Ｓ)−
   （式中Ｒ⁴は水素、Ｃ_1-4アルキルから選ばれる）から選ばれ； ここでいずれのアリール、ヘテロアリール、複素環またはＣ_3-12シクロアルキ
   ルもハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
   トキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ _1-6 アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ア
   ルカノイル、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ
   −（Ｃ_1-6アルキル)₂アミノ、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル
   ）カルバモイル、Ｎ,Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル)₂カルバモイル、Ｃ_1-6アルキルＳ(Ｏ
   )_a（式中ａは０、１または２）、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ_1-6アル
   キル）スルファモイル、Ｎ,Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル)₂スルファモイルまたはフェニ
   ルＣ_1-6アルキルから選ばれる１つまたは２つ以上の基で環炭素上で場合によっ
   て置換され、さらに−ＮＨ−基を含む複素環またはヘテロアリールはＣ_1-6アル
   キル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルキル
   スルホニルまたはフェニルＣ_1-6アルキルで環窒素上で場合によって置換されて
   いてもよく； Ｒ³はハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロＣ_1-6アルキ
   ル、シアノ、ニトロ、またはＣ_2-6アルケニルから選ばれ； Ｒ⁴はＣ_1-6アルキルで； Ｘは−ＣＨ₂−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選ばれ； ｒは０、１、２、３または４で、この場合各Ｒ³の部分は同じでも異なってい
   てもよく；さらに ｓは０、１、２または３で、この場合各Ｒ⁴の部分は同じでも異なっていても
   よい〕 で示されるいずれかの化合物、または該化合物の医薬的に許容できる塩、または
   インビボで加水分解できるエステル、アミドもしくはカルバメート。
2. 【請求項２】 Ｒ¹はＣ_1-6アルキルで；Ｒ²は水素またはＣ_1-8アルキルで、
   ここで前記Ｃ_1-8アルキルは場合によって置換されてあり；ｒは０で；ｓは０で
   ；さらにＸはＣＨ₂、ＳまたはＯから選ばれる請求項１に記載の化合物、または
   その医薬的に許容できる塩、またはインビボで加水分解できるエステル、アミド
   もしくはカルバメート。
3. 【請求項３】 Ｒ¹はＣ_1-4アルキルで；Ｒ²は水素またはＣ_1-6アルキルであ
   る請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、またはインビボ
   で加水分解できるエステル、アミドもしくはカルバメート。
4. 【請求項４】 Ｒ¹はメチルで；Ｒ²は水素、メチル、ｎ−プロピルまたはイ
   ソアミルから選ばれる請求項３に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる
   塩、またはインビボで加水分解できるエステル、アミドもしくはカルバメート。
5. 【請求項５】 以下から選ばれる請求項１に記載の化合物： １−メチル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナ
   フタレニル）アミノ］ピペリジン； １−メチル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオ
   ピラン−４−イル）アミノ］ピペリジン； １−メチル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラ
   ン−４−イル）アミノ］ピペリジン； （Ｓ）−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタ
   レニル）アミノ］ピペリジン； （Ｓ）−１−ｎ−プロピル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１,２,３,４−テトラ
   ヒドロ−１−ナフタレニル）アミノ］ピペリジン； （Ｓ）−１−イソアミル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１,２,３,４−テトラヒ
   ドロ−１−ナフタレニル）アミノ］ピペリジン； （Ｓ）−１−メチル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１,２,３,４−テトラヒドロ
   −１−ナフタレニル）アミノ］ピペリジン； １−メチル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナ
   フタレニル）アミノ］ピペリジンビスマレイン酸塩； １−メチル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオ
   ピラン−４−イル）アミノ］ピペリジンビスマレイン酸塩； １−メチル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラ
   ン−４−イル）アミノ］ピペリジンビスマレイン酸塩； （Ｓ）−１−ｎ−プロピル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１,２,３,４−テトラ
   ヒドロ−１−ナフタレニル）アミノ］ピペリジンビスマレイン酸塩； （Ｓ）−１−イソアミル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１,２,３,４−テトラヒ
   ドロ−１−ナフタレニル）アミノ］ピペリジンビスマレイン酸塩； （Ｓ）−１−メチル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１,２,３,４−テトラヒドロ
   −１−ナフタレニル）アミノ］ピペリジンビスマレイン酸塩； （Ｓ）−１−メチル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
   ンゾチオピラン−４−イル）アミノ］ピペリジン； （Ｓ）−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラ
   ン−４−イル）アミノ］ピペリジン； （Ｓ）−１−ｎ−プロピル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３,４−ジヒドロ−２
   Ｈ−ベンゾチオピラン−４−イル）アミノ］ピペリジン； （Ｓ）−１−ベンジル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−
   ベンゾチオピラン−４−イル）アミノ］ピペリジン； （Ｓ）−１−ベンジル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−
   ベンゾピラン−４−イル）アミノ］ピペリジン；および （Ｓ）−１−ベンジル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１,２,３,４−テトラヒド
   ロ−１−ナフタレニル）アミノ］ピペリジン。
6. 【請求項６】 以下の工程を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、ま
   たはその医薬的に許容できる塩、またはインビボで加水分解できるエステル、ア
   ミドもしくはカルバメートの製造方法： ａ) 下記式（II）の化合物（式中Ｌは脱離基である）を； 【化２】 下記式（III）の化合物（式中、Ｒ^2aは水素を除くＲ²であるか、またはＲ^2aは
   アミノ保護基である）と反応させるか； 【化３】 または ｂ) Ｒ²が水素である式（Ｉ）の化合物の場合は、下記式（IV）の化合物（式
   中Ｐｇはアミノ保護基である）を； 【化４】 Ｒ¹−Ｌなる式（Ｖ）の化合物（式中Ｌは脱離基）と反応させるか； または ｃ) Ｒ¹が水素でない式（Ｉ）の化合物の場合は、下記式（VI）の化合物を； 【化５】 Ｒ²−Ｌなる式（VII）（式中Ｌは脱離基）と反応させるか； または ｄ) 下記式（VIII）の化合物を； 【化６】 下記式（IX）の化合物（式中、Ｒ^2aは上記で定義したとおりで、Ｌは脱離基で
   ある）と反応させるか； 【化７】 または ｅ) 下記式（Ｘ）の化合物を； 【化８】 式（III）の化合物と反応させるか； または ｆ) Ｒ¹がＣ_1-6アルキルまたはフェニルＣ_2-6アルキルである式（Ｉ）の化合
   物の場合は、式（IV）の化合物を下記式（XI）の化合物（式中Ｋは水素、Ｃ_1-5
   アルキルまたはフェニルＣ_1-5アルキルである）と反応させるか； 【化９】 または ｇ) 式（VIII）の化合物を下記式（XII）の化合物（式中Ｒ^2aは上記で定義し
   たとおり）と反応させるか； 【化１０】 または ｈ) Ｒ²が場合によって置換されたＣ_1-8アルキルである式（Ｉ）の化合物の場
   合は、式（VI）の化合物を下記式（XIII）の化合物（式中Ｒ^bは水素または場合
   によって置換されたＣ_1-7アルキルである）と反応させるか； 【化１１】 または ｉ) 下記式（XIV）の化合物（式中Ｒ^aは上記で定義したとおり）を還元するか
   ； 【化１２】 または ｊ) Ｒ²が場合によって置換されたＣ_1-8アルキルである式（Ｉ）の化合物の場
   合は、下記式（XV）の化合物（式中Ｒ^bは上記で定義したとおり）を還元するか
   ； 【化１３】 または ｋ) Ｒ²が水素である式（Ｉ）の化合物の場合は、下記式（XVI）の化合物（式
   中Ｐｇはアミン保護基）を脱保護し； 【化１４】 さらに、その後で必要な場合には： 式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換し； 任意の保護基を除去するか；または 医薬的に許容できる塩、またはインビボで加水分解できるエステル、アミドも
   しくはカルバメートを生成する。
7. 【請求項７】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、医薬的に許容できるそ
   の塩、またはインビボで加水分解できるエステル、アミドもしくはカルバメート
   を医薬的に許容できる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
8. 【請求項８】 温血動物の［³Ｈ］−エモパミル結合部位を抑制する医薬と
   して使用する請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、医薬的に許容できるその塩、
   またはインビボで加水分解できるエステル、アミドもしくはカルバメート。
9. 【請求項９】 温血動物の［³Ｈ］−エモパミル結合部位を抑制するために
   使用する医薬の製造における請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、医薬的に許容
   できるその塩、またはインビボで加水分解できるエステル、アミドもしくはカル
   バメートの使用。
10. 【請求項１０】 神経学的疾患を罹患している対象者に治療的に有効な量の
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、医薬的に許容できるその塩、またはインビ
    ボで加水分解できるエステル、アミドもしくはカルバメートを投与することを含
    む前記神経学的疾患の治療方法。
11. 【請求項１１】 脳卒中、頭部外傷、一過性脳虚血性発作、および慢性神経
    変性疾患（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病性神経障害、筋萎
    縮性側索硬化症、多発性硬化症およびエイズ関連痴呆）を治療する請求項１０に
    記載の方法。
12. 【請求項１２】 ［³Ｈ］−エモパミル結合部位を抑制することにより神経
    学的疾患を治療する請求項１０に記載の方法。