NL1029919C2 - Therapeutische difenyletherliganden. - Google Patents

Therapeutische difenyletherliganden. Download PDF

Info

Publication number
NL1029919C2
NL1029919C2 NL1029919A NL1029919A NL1029919C2 NL 1029919 C2 NL1029919 C2 NL 1029919C2 NL 1029919 A NL1029919 A NL 1029919A NL 1029919 A NL1029919 A NL 1029919A NL 1029919 C2 NL1029919 C2 NL 1029919C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
chloro
methylamine
benzyl
dimethylphenoxy
alkyl
Prior art date
Application number
NL1029919A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1029919A1 (nl
Inventor
Randall James Gallaschun
Christopher John O'donnell
Michelle Marie Claffey
Anton Franz Josef Fliri
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NL1029919A1 publication Critical patent/NL1029919A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1029919C2 publication Critical patent/NL1029919C2/nl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/90—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. amino-diphenylethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/72—Benzo[c]thiophenes; Hydrogenated benzo[c]thiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

V « 5
THERAPEUTISCHE DIFENYLETHERLIGANDEN
10 GEBIED VAN DE UITVINDING
Door de onderhavige uitvinding worden difenylether-derivaten, en meer in het bijzonder, verbindingen met formule I die hieronder worden beschreven, verschaft. Deze verbindingen zijn serotonine ("5HT")-receptorliganden en 15 zijn geschikt voor het behandelen van ziekten, waarbij modulering van de serotonineactiviteit is gewenst.
ACHTERGROND VAN DE UITVINDING Agonisten en antagonisten die specifieke zijn voor de 20 5-HT-receptor, zijn gebruikt of overwogen voor de behandeling van een ruime reeks aandoeningen, waaronder angst, depressie, hypertensie, migraine, obesitas, dwangneurose, schizofrenie, autisme, neurodegeneratieve aandoeningen (b.v. de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson en 25 Huntington-chorea) en door chemotherapie geïnduceerd braken. Zie M.D. Gershon, c.s., The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, 246 (1989); P.R. Saxena, c.s., Journal of Cardiovascular Pharmacology, 1_5 (supplement), 7 (1990). Recente vondsten betreffende de identiteit van het 30 subtype, de verdeling, structuur en functie van 5HT-recpetoren suggereren de mogelijkheid voor nieuwe, subty-pe-specifieke middelen met een grotere werkzaamheid en minder bijwerking en. De resultaten die bijvoorbeeld van belang zijn voor de behandeling van mannelijke seksuele 35 dysfunctie kunnen als volgt worden samengevat. De erectie wordt door middel van de relaxatie van het corpus caverno-sum van de penis (CCP) veroorzaakt, en onder normale om- 1029919 2
( I
standigheden beïnvloedt het sympatische zenuwstelsel de erectiele functie sterker dan dat het 5HT-systeem dit doet. Dertig jaar geleden toonden Gessa c.s. aan, dat 5HT de seksuele functie in het centraal zenuwstelsel remt, 5 Adv. Biochem. Psychopharmacol. 1974; 1^: 217-228. Het is bekend dat middelen die serotonine afgeven, zoals fenflu-ramine, de peniele erectie door middel van het centraal zenuwstelsel bij ratten induceert. Recenter onderzoek toont aan, dat de peniele erectie door middel van de sti-10 mulering van de 5HT2c-receptor wordt geïnduceerd, maar door de stimulering van 5HTiA- of 5HT2-receptoren wordt geremd. Rosen c.s. beschreven experimenten die aantonen dat selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's), die accumulatie van 5HT in de zenuwuiteinden mogelijk maken en het effect 15 van 5HT versterken, seksuele dysfuncties zoals verminderd seksueel verlangen (libido) en orgasme en ejaculatie en erectiele dysfuncties veroorzaken, J. Clin. Psychopharmacol. 1999; 1_9: 67-85. 5HT2A~receptorantagonisten blijken echter de erectiele dysfunctie teniet te doen door middel 20 van het antagoniseren van het effect van serotonine op CCP, hetgeen een therapeutische rol suggereert voor verbindingen waarin SSRI's en 5HT2A-antagonisten gecombineerd zijn, voor het behandelen van depressie zonder seksuele dysfunctie te veroorzaken.
25 Het Amerikaanse octrooischrift 4.018.830, gepubliceerd op 19 april 1997, heeft betrekking op fenylthioaralkylami-nen en 2-fenylthiobenzylaminen die als antiarrhythmicum werkzaam zijn. WO 97/17325, gepubliceerd op 15 mei 1997, heeft betrekking op derivaten van N,N-dimethyl-2- 30 (arylthio)benzylamine die selectief het serotoninetrans-port in het centraal zenuwstelsel beïnvloeden en die als antidepressiva geschikt zijn.
Het Amerikaanse octrooischrift 5.190.965, gepubliceerd op 2 mei 1993, en het Amerikaanse octrooischrift 35 5.430.063, gepubliceerd op 4 juli 1995, hebben betrekking op fenoxyfenylderivaten die bruikbaar zijn bij de behandeling van depressie.
1 0 2 9 9 1 9 r ί 3 WO 01/72687, gepubliceerd op 4 oktober 2001, heeft betrekking op biarylethers die de monoamineheropname remmen en die een selectieve serotonine-heropnameactiviteit bezitten. Het Amerikaanse octrooischrift 4.161.529, gepubli-5 ceerd op 17 juli 1979, heeft betrekking op pyrrolidinede-rivaten die een anticholesteremie- en hypolipemie-activiteit bezitten. Het Amerikaanse octrooischrift 6.410.736, gepubliceerd op 25 juni 2002, en het Amerikaanse octrooischrift 6.677.378, gepubliceerd op 13 januari 10 2004, hebben betrekkiong op biarylethers die werkzaamheid bezitten bij het remmen van de heropname van serotonine, norepinefrine en/of dopamine..
Deze uitvinding heeft betrekking op nieuwe diaryl-etherderivaten die werkzaamheid als 5HT2~antagonisten, 15 waaronder 5HT2a- en 5HT2c-subtypen, bezitten, op farmaceutische samenstellingen die zulke verbindingen bevatten en op werkwijzen waarbij zulke verbindingen gebruikt worden om aandoeningen aan het centraal zenuwstelsel (CZS) en andere aandoeningen in verband met 5HT-receptoren te behan-20 delen.
SAMENVATTING VAN DE UITVINDING
Door de onderhavige uitvinding wordt een 5HT2-antagonist met de formule Ia, Ib of Ic verschaft: 1 0 2 9 9 1 9 I * 4 RN,-R1 5 la J^Rr
ίο I
Re .
rN,-r’ rkn^ R4V __ Χτ~* ι^\ Xe* 15 Λ Y "* I J* Ra ,c
jL R10 lb I
I II
k^y vJL'^~Ri4
20 Y II
XzzïzJJ^ J Rg R14 R10 waarin X en Y onafhankelijk van elkaar O, 0(CH2)n, S, 25 S(CH2)n, N, NRis, NR18N, NRi8(CH2)n, CR18R19 (CH2) n of (CRi8Ri9)k zijn, waarin Ri8 en R19 onafhankelijk van elkaar H, een vertakte of onvertakte Ci-C6-alkyl, CF3 of CN zijn;
Ri, R2 en R3 onafhankelijk van elkaar H of CH3 zijn; R4 H, F, Cl of CH3 is; 30 R5 F, Cl, Br, Ci-Ce-alkyl, (CH2)nCN, (CH2)n0H, (CH2)nC02Et, Ci-Cg-cycloalkyl, oxazolyl of gesubstitueerde oxazolyl, CRuRi2-(CH2)nCH3 of S (O)m- (CH2)PCH3 is; R6 H, F, Cl, Br, 0(CH2)rCH3, Cj-Ce-alkyl of CN is; R7 H, F, Cl, Br, Ci-C6-alkyl, 0-(CH2)sCH3, Cl, CN, 35 N(R13) (Ris) of OH is; R8 H, F, Cl, Br, Ci-Ce-alkyl, 0-(Ci-C6-alkyl), S-(Ci-C6-alkyl), OH, NH-RX6 of S (O) t-(Ci-C6) alkyl is; 1029919 5 R9 H, CH3, OH is, of, indien Y C is, kan R9 daarnaast =0 zijn;
Rio H, Cl, F, Br, Ci-C6-alkyl, O- (Ci-Cg-alkyl) , S-(Ci-C6-alkyl), OH, NH-R17 of S (O) u- (Ci-C6-alkyl) is; of R6 en R7, I 5 of R7 en Rg, of R9 en Rio, tezamen met de atomen waaraan zij zijn gebonden, een 5- 8-ledige ring vormen die een of meer heteroatomen bevat die uit de groep van N, O en S worden gekozen;
Rn en R12 onafhankelijk van elkaar H, OH, 0-(Ci-C6-10 alkyl), Ci-C6-alkyl, S (0) v- (Ci-C6-alkyl) , C0-NH- (Ci-C6-alkyl) , 0- (Ci-C6-alkyl) , (CH2) „-S (0)m- (Ci-C6-alkyl) of CO- NH-aryl zijn; R33, R15, Ri6 en R17 onafhankelijk van elkaar H of Ci-Cö-alkyl zijn; 15 R14 H, CH3, Cl, OH, 0, 0- (Ci-C6-alkyl) , NH2, NHCH3 of =0 is; k 1 of 2 is; m, u en v onafhankelijk van elkaar 0, 1 of 2 zijn; n, p, q, r, s en t onafhankelijk van elkaar 0, 1, 2, 3, 4, 5 of 6 zijn; en de streepjeslijn een eventuele 20 dubbele binding is; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. Volgens één aspect van de uitvinding zijn Ri, R2 en R3 onafhankelijk van elkaar waterstof of methyl. Volgens een ander aspect van de uitvinding zijn Ri, R2 en R3 onafhankelijk van elkaar waterstof of methyl; en is R7 25 0(CH2)rCH3. Volgens een ander aspect van de uitvinding is R4 waterstof, fluor of methyl; en is R5 CRnRi2- (CH2)nCH3.
Volgens een ander aspect van de uitvinding zijn Ri en R3 beide waterstof en is R2 methyl. Volgens een ander aspect van de uitvinding zijn Rn en Ri2 onafhankelijk van 30 elkaar H, OH, CO-NH-(Ci-C6-alkyl), CO-NH-aryl of 0-(Ci-C6-alkyl), waarbij R8 fluor kan zijn. Volgens een ander aspect van de uitvinding is R7 0CH3, waarbij Ri en R3 beide waterstof kunnen zijn en R2 methyl is. Bovendien zijn volgens een ander aspect van de uitvinding R4 en R5 onafhanke-35 lijk van elkaar een halogeen. Volgens nog een ander aspect van de uitvinding zij^n Ri en R3 beide waterstof, is R2 me- 1029919 « « 6 thyl, is R5 halogeen en is R4 geen waterstof. Volgens een speciaal aspect is R4 fluor of methyl.
Volgens een ander aspect van de uitvinding zijn Ri en R3 beide waterstof; is R2 methyl; is R4 fluor, methyl of 5 waterstof; en is R5 methyl of CR11R12-(CH2) „CH3, en volgens een zeer speciaal aspect is R4 fluor en is R5 chloor.
Volgens bepaalde aspecten van de uitvinding is de 5HT2-antagonist een 5HT2a~ of 5HT2c-antagonist.
Kenmerkende uitvoeringsvormen van de 5HT2-antagonist 10 volgens de uitvinding omvatten: [4-Chloor-5-fluor-2-(3-methoxy-2-methylfenoxy)benzyl]-methylamine-hydrochloridezout; 3-(5-Chloor-4-fluor-2-methylaminomethylfenoxy)-2-methylfenol; 15 [4-Broom-2-(3-methoxy-2-methylfenoxy)benzyl]methyl- amine; 2-[3-(3-Methoxy-2-methylfenoxy)-4-methylaminomethyl-fenyl]propaan-2-ol; [4-Chloor-2-(3-methoxy-2-methylfenoxy)-5-methyl-20 benzyl]methylamine; [2-(4-Chloorfenoxy)-4-methaansulfonylbenzyl]methyl-amine; 1-[3-(4-Chloor-3-methoxy-2-methylfenoxy)-4-methyl-aminomethylfenyl]propaan-l-ol; 25 [4-Chloor-2-(l-methyl-lH-indool-4-yloxy)benzyl]methyl amine; [4-Chloor-2-(4-chloor-3-methoxy-2-methylfenoxy)-5-fluorbenzyl]methylamine; [4-Broom-2-(4-chloor-3-methoxy-2-methylfenoxy)benzyl]-30 methylamine; 6-Chloor-3-(5-chloor-4-fluor-2-methylaminomethyl-fenoxy)-2-methylfenol; [4-Chloor-2-(3-methoxy-2-methylfenoxy)benzyl]methylamine; 35 [4-Broom-2-(3-methoxy-2-methylfenoxy)-5-methylbenzyl]- methylamine; 1 (I 9 0 0 4 ft « t 7 1-[3-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methylamino-methylfenyl]propaan-l-ol; [4-Chloor-2-(4-chloor-2,3-dimethylfenoxy)-5-fluor-benzy1]methylamine; 5 [2-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methaansulfonyl- benzyl]methylamine; [4-Chloor-2-(4-chloor-2,3-dimethylfenoxy)-5-methyl-benzyl]méthylamine; [4-Broom-2-(4-chloor-2,3-dimethylfenoxy)benzyl]methyl-10 amine; [2-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methaansulfonyl-5-methylbenzyl]methylamine; j [2-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methaansulfinyl-5-methylbenzyl]methylamine; 15 [4-Chloor-2-(4-chloor-2,3-dimethylfenoxy)benzyl]- methylamine; 1-[3-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methylamino-methylfenyl]ethanol; [3-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methylaminomethyl-20 fenyl]methanol; [2-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-(pyrrolidine-1-sulfonyl)benzyl]methylamine; [2-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methoxymethyl-benzy1]methylamine; 25 [2-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-(1-methoxypropyl)- benzyl]methylamine; [2-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-(1-methoxyethyl)-benzyl]methylamine; [4-Chloor-2-(4-chloor-2,3-dimethylfenoxy)-5-fluor-30 benzyl]methylamine; 1-[3-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methylamino-methylfenyl]prop-2-yn-l-ol; 1-[3-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methylamino-methylfenyl]-pent-4-een-l-ol; 35 1-[3-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methylamino- methylfenyl]-3-fenyl-prop-2-yn-l-ol; en 1029919 f » 8 [3-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methylaminomethyl-fenyl]-(2-methoxyfenyl)methanol.
Andere kenmerkende uitvoeringsvormen van de 5HT2-antagonist volgens de uitvinding omvatten: 5 (S)-1-[2-Fluor-5-(7—fluorindan-4-yloxy)-4-methylamino- methylfenyl]propaan-l-ol; 1-[3-(2-Chloor-4-fluor-3-methylfenoxy)-4-methylamino-methylfenyl]propaan-l-ol; 1-[3-(2-Chloor-4-fluor-3-methylfenoxy)-4-methylamino-10 methylfenyl]propaan-l-ol; 1-[3-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methylamino-methylfenyl]-2-methylprop-2-een-l-ol; 1-[3-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methylamino-methylfenyl]but-3-een-l-ol; 15 [3-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methylaminomethyl- fenyl](3-fluorfenyl)methanol; 1-[3-(3-Methoxy -2-methylfenoxy)-4-methylaminomethyl-fenyl]propaan-l-ol; [2-(3-Methoxy-2-methylfenoxy)-4-(1-methoxypropyl)-20 benzyljmethylamine; [2-(4-Chloor-3-methoxy-2-methylfenoxy)-4-(1-methoxy-propyl)benzyl]methylamine; [4-Chloor-2-(4-chloor-2-fluorfenoxy)benzyl]methylamine; 25 [4-Chloor-2-(4-chloor-2-fluorfenoxy)-5-fluorbenzyl]- methylamine; [4-Chloor-2-(4-chloor-2-fluorfenoxy)-5-fluorbenzyl]-dimethylamine; [2-(4-Chloor-2-fluorfenoxy)-5-fluor-4-methylbenzyl]-30 methylamine; {1-[4—Chloor-2—(4-chloor-2-fluorfenoxy)-5-fluorfenyl]-ethylJmethylamine; {1-[4-Chloor-2-(4-chloor-2-fluorfenoxy)-5-fluorfenyl]-ethyl}dimethylamine; 35 [4-Chloor-2-(4-chloor-2-fluorfenoxy)-5-methylbenzyl]- methylamine; 1 n ? ö 9 1 9 4 Λ 9 [5-Chloor-2-(4-chloor-2~fluorfenoxy)-4-methylbenzyl]-methylamine; [2- (4-Chloor-2-fluorfenoxy)-4,5-dimethylbenzyl]methylamine; 5 [2-(4-Chloor-2-fluorfenoxy)-4-methoxybenzyl]methyl amine; [2-(4-Chloor-2-fluorfenoxy)-4-methylbenzyl]methylamine ; [2-(4-Chloor-2-fluorfenoxy)-5-fluor-4-propylsulfanyl-10 benzyl]methylamine; [2-(4-Chloor-2-fluorfenoxy)-5-fluor-4-isopropylsul-fanylbenzyl]methylamine; [4-Broom-2-(4-chloor-2-fluorfenoxy)benzyl]methylamine; [4-Chloor-2-(4-chloor-2-fluor-3-methylfenoxy)-5-fluor-15 benzyl]methylamine; [2-(4-Chloor-2-fluorfenoxy)-5-fluor-4-methaansulfonyl-benzyl]methylamine; [4-(Butaan-l-sulfonyl-2-(4-chloor-2-fluorfenoxy)-5-fluorbenzyl]methylamine; 20 [2-(4-Chloor-2-fluorfenoxy)-5-fluor-4-(propaan-1- sulfonyl)benzyl]methylamine; [2-(4-Chloor-2-fluor-3-methylfenoxy)-4-methaan-sulfonylbenzyl]methylamine; ! 1- [3- (4-Chloor-2-fluorfenoxy)-4-methylaminomethyl-25 fenyl]propaan-l-ol; [4-Chloor-2-(1,3-dihydrobenzo[c]thiofeen-5-yloxy)-benzyl]methylamine; [4-Chloor-2-(2,3-dihydrobenzo[b]thiofeen-6-yloxy)-benzyl]methylamine; 30 [4-Chloor-2-(2,3-dihydrobenzo[b]thiofeen-5-yloxy)- benzyl]methylamine; [4-Chloor-2-(1,3-dihydro-isobenzofuran-5-yloxy)-benzyl]methylamine; [4-Chloor-2-(7-fluorindan-4-yloxy)benzyl]methylamine; 35 [2-(Indan-5-yloxy)-4-methaansulfonylbenzyl]methyl- amine; 1 0 2 9 9 1 9 1 1 10 [4-Methaansulfonyl-2-(naftaleen-2-yloxy)benzyljmethyl-amine; [4-Chloor-2-(1-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinoline-6-yloxy)benzyl]methylamine; 5 [2-(4-Chloorfenoxy)-4-ethylsulfanylbenzyl]methylamine; 4-(5-Chloor-4-fluor-2-methylaminomethylfenoxy)-2-methylfenol; [4-Broom-2-(1,4-dimethyl-lH-indool-5-yloxy)benzyl]-methylamine; 10 [4-Chloor-2-(1,4-dimethyl-2,3-dihydro-lH-indool-5- yloxy)-5-fluorbenzyl]methylamine; en [4-Chloor-2-(1,4-dimethyl-lH-indool-5-yloxy)-5-methyl-benzyl]methylamine.
Volgens een ander aspect wordt door de uitvinding een 15 farmaceutisch preparaat verschaft voor toepassing bij het behandelen van een stoornis of aandoening bij een zoogdier, die uit depressie, angst, depressie met gelijktijdige angst, dysthymie, posttraumatische stressstoornis, panische fobieën, obsessieve dwangneurose (OCD), OCD met co-20 morbide syndroom van Tourette, borderline persoonlijkheidsstoornis, slaapstoornis, psychose, toevallen, dyski-nesie, symptomen van de ziekte van Huntington of de ziekte van Parkinson, spasticiteit, onderdrukking van toevallen die het gevolg zijn van epilepsie, cerebrale ischemie, 25 anorexia, aanvallen van flauwvallen, hypokinesie, craniale trauma's, chemische afhankelijkheid, premature ejaculatie, met premenstrueel syndroom (PMS) geassocieerde stemmings-en eetstoornissen, darmziekte met onstekingsproces, modificatie van eetgedrag, het blokkeren van hunkering naar 30 koolhydraten, dysfore stoornis in late luteale fase, symptomen in verband met ontwenning van tabak, paniekstoornissen, bipolaire stoornis, slaapstoornissen, jetlag, cognitieve dysfunctie, hypertensie, boulimia, anorexia, obesi-tas, cardiale aritmie, chemische afhankelijkheid en ver-35 slaving die wordt gekozen uit de afhankelijkheid van, of verslaving aan, nicotine- of tabaksproducten, alcohol, benzodiazepinen, barbituraten, opioïden of cocaïne; patho- 1029919 I ( 11 logisch gokken; trichotillomanie; hoofdpijn, beroerte, traumatisch hersenletsel (TBI), psychose, Huntington-chorea, tardieve dyskinesie, hyperkinesie, dyslexie, schizofrenie, multi-infarct-dementie, epilepsie, seniele de-5 mentie van het Alzheimer-type (AD), de ziekte van Park-inson (PD), aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD) en het syndroom van Tourette wordt gekozen, omvattende een hoeveelheid van de 5HT2-antagonist volgens de uitvinding, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daar-10 van, die werkzaam is bij het behandelen van een dergelijke stoornis of aandoening, en een farmaceutisch aanvaardbare drageri
Volgens een ander aspect wordt door de uitvinding een werkwijze verschaft voor het behandelen van een stoornis 15 of aandoening bij een zoogdier, die uit depressie, angst, depressie met gelijktijdige angst, dysthymie, posttraumatische stressstoornis, panische fobieën, obsessieve dwang-neurose (OCD), OCD met comorbide syndroom van Tourette, borderline persoonlijkheidsstoornis, slaapstoornis, psy-20 chose, toevallen, dyskinesie, symptomen van de ziekte van Huntington of de ziekte van Parkinson, spasticiteit, onderdrukking van toevallen die het gevolg zijn van epilepsie, cerebrale ischemie, anorexia, aanvallen van flauwvallen, hypokinesie, craniale trauma's, chemische afhanke-25 lijkheid, premature ejaculatie, met premenstrueel syndroom (PMS) geassocieerde stemmings- en eetstoornissen, darmziekte met onstekingsproces, modificatie van eetgedrag, het blokkeren van hunkering naar koolhydraten, dysfore stoornis in late luteale fase, symptomen in verband met 30 ontwenning van tabak, paniekstoornissen, bipolaire stoor nis, slaapstoornissen, jetlag, cognitieve dysfunctie, hy-pertensie, boulimia, anorexia, obesitas, cardiale aritmie, chemische afhankelijkheid en verslaving die wordt gekozen uit de afhankelijkheid van, of verslaving aan, nicotine-35 of tabaksproducten, alcohol, benzodiazepinen, barbitura ten, opioïden of cocaïne; pathologisch gokken; trichotillomanie; hoofdpijn, beroerte, traumatisch hersenletsel 1029919 » i 12 ι ! (TBI), psychose, Huntington-chorea, tardieve dyskinesie, hyperkinesie, dyslexie, schizofrenie, multi-infarct-dementie, epilepsie, seniele dementie van het Alzheimer-type (AD), de ziekte van Parkinson (PD), aandachtstekort-5 stoornis met hyperactiviteit (ADHD) en het syndroom van Tourette wordt gekozen, omvattende het toedienen aan .een zoogdier dat een dergelijke behandeling nodig heeft van een hoeveelheid van een 5HT2-antagonist volgens de uitvinding, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, die 10 werkzaam is bij het behandelen van een dergelijke stoornis of aandoening.
Volgens een ander aspect wordt door de uitvinding een farmaceutisch preparaat verschaft voor toepassing bij het | behandelen van een stoornis of aandoening bij een zoogdier 15 die uit het behandelen van een stoornis of aandoening bij een zoogdier, die uit depressie, angst, depressie met gelijktijdige angst, dysthymie, posttraumatische stressstoornis, panische fobieën, obsessieve dwangneurose (OCD), OCD met comorbide syndroom van Tourette, borderline 20 persoonlijkheidsstoornis, slaapstoornis, psychose, toevallen, dyskinesie, symptomen van de ziekte van Huntington of de ziekte van Parkinson, spasticiteit, onderdrukking van toevallen die het gevolg zijn van epilepsie, cerebrale ischemie, anorexia, aanvallen van flauwvallen, hypokine-25 sie, craniale trauma's, chemische afhankelijkheid, premature ejaculatie, met premenstrueel syndroom (PMS) geassocieerde stemmings- en eetstoornissen, darmziekte met on-stekingsproces, modificatie van eetgedrag, het blokkeren van hunkering naar koolhydraten, dysfore stoornis in late 30 luteale fase, symptomen in verband met ontwenning van tabak, paniekstoornissen, bipolaire stoornis, slaapstoornissen, jetlag, cognitieve dysfunctie, hypertensie, boulimia, anorexia, obesitas, cardiale aritmie, chemische afhankelijkheid en verslaving die wordt gekozen uit de afhanke-35 lijkheid van, of verslaving aan, nicotine- of tabaksproducten, alcohol, benzodiazepinen, barbituraten, opioïden of cocaïne; pathologisch gokken; trichotillomanie; hoofd- 1029919 i_ ____ 13 pijn, beroerte, traumatisch hersenletsel (TBI), psychose, Huntington-chorea, tardieve dyskinesie, hyperkinesie, dyslexie, schizofrenie, multi-infarct-dementie, epilepsie, seniele dementie van het Alzheimer-type (AD), de ziekte 5 van Parkinson (PD) , aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD) en het syndroom van Tourette wordt gekozen, omvattende een hoeveelheid van een 5HT2-antagonist volgens de uitvinding, die werkzaam is om genoemde stoornis of aandoening te verminderen door middel van het moduleren 10 van de 5HT-functie en een farmaceutisch aanvaardbare drager .
Door de onderhavige uitvinding wordt ook een verbinding met de formule Ia, Ib of Ic verschaft: 15 20 la 25 k
Ra ^Ri Ra _^Rl
N N
TT *3 T T r3 30 A/o R5 R5 ,c
I R10 Ib I
i JL L
i -4 Ri
Rh .R’° 1029919 * · 14 waarin X en Y onafhankelijk van elkaar 0, 0(CH2)n/ S, S(CH2)n, N, NR18, NR18N, NRi8(CH2)n, CR18Ri9 (CH2) n of (CR18R19)k zijn, waarin Ri8 en Ri9 onafhankelijk van elkaar H, een vertakte of onvertakte Ci-Cg-alkyl, CF3 of CN zijn; 5 Ri, R2 en R3 onafhankelijk van elkaar H of CH3 zijn; R4 H, F, Cl of CH3 is; R5 F, Cl, Br, Cx-Ce-alkyl, (CH2)nCN, (CH2)n0H, (CH2)nC02Et, Ci-Cö-cycloalkyl, oxazolyl of gesubstitueerde oxazolyl, CRuRi2- (CH2) nCH3 of S (0) m- (CH2) PCH3 is; 10 R6 H, F, Cl, Br, 0 (CH2) rCH3, Ci-C6-alkyl of CN is; R7 H, F, Cl, Br, Ci-Ce-alkyl, 0-(CH2)sCH3, Cl, CN, N (R13) (R15) of OH is; R8 H, F, Cl, Br, Ci-C6-alkyl, 0- (Ci-C6-alkyl) , S- (Cx-C6-alkyl) , OH, NH-Ri6 of S (0) t~ (Ci-Cë) alkyl is; maar met dien 15 verstande, dat, wanneer R4 H is, dan kan slechts één van Rö, R7 en R8 H zijn, en geen twee van R8, R7 en R8 zijn dezelfde; R9 H, CH3, OH is, of, indien Y C is, kan R9 daarnaast =0 zijn; 20 R10 H, Cl, F, Br, Ci-C6-alkyl, 0-(Ci-C6-alkyl) , S-(Ci~C6- alkyl) , OH, NH-R17 of S (0) u~ (Cx-Cg-alkyl) is; of R8 en R7, of R7 en R8, of R9 en Ri0, tezamen met de atomen waaraan zij zijn gebonden, een 5- tot 8-ledige ring vormen die een of meer heteroatomen bevat die uit de groep van N, 0 en S 25 worden gekozen;
Rn en R12 onafhankelijk van elkaar H, OH, 0-(Cx-C6-alkyl) , Ci-C6-alkyl, S (0) v-(Ci-C6-alkyl) , C0-NH-(Cx-C6-alkyl) , 0-(Cx-C6-alkyl) , (CH2) n-S (0) m-(Cx-Ce-alkyl) of C0- NH-aryl zijn; 30 R13, Ris, Ri6 en Rx7 onafhankelijk van elkaar H of Cx-Ce~ alkyl zijn; R14 H, CH3, Cl, OH, 0, 0-(Ci-C6-alkyl) , NH2, NHCH3 of =0 is; k 1 of 2 is; m, u en v onafhankelijk van elkaar 0, 1 35 of 2 zijn; n, p, q, r, s en t onafhankelijk van elkaar 0, 1, 2, 3, 4, 5 of 6 zijn; en de streepjeslijn een eventuele dubbele binding is; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout 1029919 _______ _____i
J
15 daarvan. Volgens één aspect van de uitvinding zijn Ri, R2 en R3 onafhankelijk van elkaar waterstof of methyl. Volgens een ander aspect van de uitvinding zijn Ri, R2 en R3 onafhankelijk van elkaar waterstof of methyl; en is R7 5 0(CH2)rCH3. Volgens een ander aspect van de uitvinding is R4 waterstof, fluor of methyl; en is R5 CRnRi2-(CH2) nCH3..
Volgens een ander aspect van de uitvinding zijn Ra en R3 beide waterstof en is R2 methyl. Volgens een ander aspect van de uitvinding zijn Ru en Ri2 onafhankelijk van 10 elkaar H, OH, CO-NH- (Ci-C6-alkyl) , CO-NH-aryl of 0-(Ci-C6-alkyl), waarbij Re fluor kan zijn. Volgens een ander aspect van de uitvinding is R7 OCH3, waarbij Ri en R3 beide waterstof kunnen zijn en R2 methyl is. Bovendien zijn volgens een ander aspect van de uitvinding R4 en R5 onafhanke- 15 lijk van elkaar een halogeen. Volgens nog een ander aspect van de uitvinding zijn Ri en R3 beide waterstof, is R2 methyl, is R5 halogeen en is R4 geen waterstof. Volgens een speciaal aspect is R4 fluor of methyl.
Volgens een ander aspect van de uitvinding zijn Rx en 20 R3 beide waterstof; is R2 methyl; is R4 fluor, methyl of waterstof; en is R5 methyl of CRuRi2- (CH2)nCH3, en volgens een zeer speciaal aspect is R4 fluor en is R5 chloor.
Volgens bepaalde aspecten van de uitvinding is de verbinding een 5HT2A- of 5HT2c-antagonist.
25 Door de uitvinding wordt verder een verbinding ver schaft die uit de groep wordt gekozen, bestaande uit: [4-Chloor-5-fluor-2-(3-methoxy-2-methylfenoxy)benzyl]-methylamine-hydrochloridezout; 3-(5-Chloor-4-fluor-2-methylaminomethylfenoxy)-2- i 30 methylfenol; [4-Broom-2-(3-methoxy-2-methylfenoxy)benzyl]methyl-amine; 2-[3-(3-Methoxy-2-methylfenoxy)-4-methylaminomethyl-fenyl]propaan-2-ol; 35 [4-Chloor-2-(3-methoxy-2-methylfenoxy)-5-methyl- benzyl]methylamine; 1029919
i I
16 [2-(4-Chloorfenoxy)-4-methaansulfonylbenzyl]methyl-amine; 1-[3-(4-Chloor-3-methoxy-2-methylfenoxy)-4-methyl-aminomethylfenyl]propaan-l-ol; 5 [4-Chloor-2-(l-methyl-lH-indool-4-yloxy)benzyl]methyl- amine; [4-Chloor-2-(4-chloor-3-methoxy-2-methylfenoxy)-5-fluorbenzyljmethylamine; [4-Broom-2-(4-chloor-3-methoxy-2-methylfenoxy)benzyl]-10 methylamine; 6-Chloor-3-(5-chloor-4-fluor-2-methylaminomethyl-fenoxy)-2-methylfenol; [4-Chloor-2-(3-methoxy-2-methylfenoxy)benzyl]methylamine; 15 [4-Broom-2-(3-methoxy-2-methylfenoxy)-5-methylbenzyl]- methylamine; 1-[3-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methylamino-methylfenyl]propaan-l-ol; [4-Chloor-2-(4-chloor-2,3-dimethylfenoxy)-5-fluor-20 benzyl]methylamine; [2-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methaansulfonylbenzyl ]methylamine; [4-Chloor-2-(4-chloor-2,3-dimethylfenoxy)-5-methyl-benzyl]methylamine; 25 [4-Broom-2-(4-chloor-2,3-dimethylfenoxy)benzyl]methyl amine; [2-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methaansulfonyl-5-methylbenzyl]methylamine; [2-(4-Chloor-2/3-dimethylfenoxy)-4-methaansulfinyl-5-30 methylbenzyl]methylamine; [4-Chloor-2-(4-chloor-2,3-dimethylfenoxy)benzyl]-methylamine; 1-[3-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methylamino-methylfenyl]ethanol; 35 [3-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methylaminomethyl- fenyl]methanol; 1 0 2 9 9 1 9
1 I
17 [2-(4-Chloor-2, 3-dimethylfenoxy)-4-(pyrrolidine-1- j sulfonyl)benzyl]methylamine; [2-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methoxymethyl-benzyl]methylamine; 5 [2-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-(1-methoxypropyl)- benzyl]methylamine; [2-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-(1-methoxyethyl)-benzyl]methylamine; 14-Chloor-2-(4-chloor-2,3-dimethylfenoxy)-5-fluor-10 benzyl]methylamine; 1-[3-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methylamino-methylfenyl]prop-2-yn-l-ol; 1-[3-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methylamino-methylfenyl]-pent-4-een-l-ol; 15 1-[3-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methylamino- methylfenyl]-3-fenyl-prop-2-yn-l-ol; en [3-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methylaminomethyl-fenyl]-(2-methoxyfenyl)methanol.
Door de uitvinding wordt ook een verbinding verschaft 20 die uit de groep wordt gekozen, bestaande uit: ! (S)-1-[2-Fluor-5-(7-fluorindan-4-yloxy)-4-methylamino-methylfenyl]propaan-l-ol; 1-[3-(2-Chloor-4-fluor-3-methylfenoxy)-4-methylamino-methylfenyl]propaan-l-ol; 25 1-[3-(2-Chloor-4-fluor-3-methylfenoxy)-4-methylamino- methylfenyl]propaan-l-ol; 1-[3-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methylamino-methylfenyl]-2-methylprop-2-een-l-ol; 1-[3-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methylamino-30 methylfenyl]but-3-een-l-ol; | [3- (4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methylaminomethyl- | fenyl](3-fluorfenyl)methanol; ! 1-[3-(3-Methoxy -2-methylfenoxy)-4-methylaminomethyl- fenyl]propaan-l-ol; 35 [2-(3-Methoxy-2-methylfenoxy)-4-(l-methoxypropyl)- benzyl]methylamine; 1029919 18 [2-(4-Chloor-3-methoxy-2-methylfenoxy)-4-(1-methoxy-propyl)benzyl]methylamine; [4-Chloor-2-(4-chloor-2-fluorfenoxy)benzyl]methyl-amine; 5 [4-Chloor-2-(4-chloor-2-fluorfenoxy)-5-fluorbenzyl]- methylamine; [4-Chloor-2-(4-chloor-2-fluorfenoxy)-5-fluorbenzyl]-dimethylamine; [2- (4-Chloor-2-fluorfenoxy)-5-fluor-4-methylbenzyl]-10 methylamine; {1-[4-Chloor-2-(4-chloor-2-fluorfenoxy)-5-fluorfenyl]-ethylJmethylamine; {1-[4-Chloor-2-(4-chloor-2-fluorfenoxy)-5-fluorfenyl]-ethyl}dimethylamine; 15 [4-Chloor-2-(4-chloor-2-fluorfenoxy)-5-methylbenzyl]- methylamine; [5-Chloor-2-(4-chloor-2-fluorfenoxy)-4-methylbenzyl]-methylamine; [2-(4-Chloor-2-fluorfenoxy)-4,5-dimethylbenzyl]methyl-20 amine; [2-(4-Chloor-2-fluorfenoxy)-4-methoxybenzylJmethylamine ; [2- (4-Chloor-2-fluorfenoxy)-4-methylbenzyl]methyl-amine; 25 [2- (4-Chloor-2-fluorfenoxy)-5-fluor-4-propylsulfanyl- benzyl]methylamine; [2-(4-Chloor-2-fluorfenoxy)-5-fluor-4-isopropylsul-fanylbenzyl]methylamine; [4-Broom-2-(4-chloor-2-fluorfenoxy)benzylJmethylamine; 30 [4-Chloor-2-(4-chloor-2-fluor-3-methylfenoxy)-5-fluor benzyl] methylamine; [2-(4-Chloor-2-fluorfenoxy)-5-fluor-4-methaansulfonyl-benzyl]methylamine; [4-(Butaan-l-sulfonyl-2-(4-chloor-2-fluorfenoxy)-5-35 fluorbenzyljmethylamine; [2- (4-Chloor-2-fluorfenoxy)-5-fluor-4-(propaan-1-sulfonyl)benzyl]methylamine; 1029919 19 [2-(4-Chloor-2-fluor-3-methylfenoxy)-4-methaan-sulfonylbenzyl]methylamine; 1-[3-(4-Chloor-2-fluorfenoxy)-4-methylaminomethyl-fenyl]propaan-l-ol; 5 [4-Chloor-2-(1,3-dihydrobenzo[c]thiofeen-5-yloxy)- benzyl]methylamine; [4-Chloor-2-(2,3-dihydrobenzo[b]thiofeen-6-yloxy)-benzyl]methylamine; [4-Chloor-2-(2,3-dihydrobenzo[b]thiofeen-5-yloxy)-10 benzyl]methylamine; [4-Chloor-2-(1,3-dihydro-isobenzofuran-5-yloxy)-benzyl]methylamine; [4-Chloor-2-(7-fluorindan-4-yloxy)benzyl]methylamine; [2-(Indan-5-yloxy)-4-methaansulfonylbenzyl]methyl-15 amine; [4-Methaansulfonyl-2-(naftaleen-2-yloxy)benzyl]methylamine; [4-Chloor-2-(1-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinoline-6-yloxy)benzyl]methylamine; 20 [2-(4-Chloorfenoxy)-4-ethylsulfanylbenzyl]methylamine; 4-(5-Chloor-4-fluor-2-methylaminomethylfenoxy)-2-methylfenol; | [4-Broom-2-(1,4-dimethyl-lH-indool-5-yloxy)benzyl]- | methylamine; 25 [4-Chloor-2-(1,4-dimethyl-2,3-dihydro-lH-indool-5- yloxy)-5-fluorbenzyl]methylamine; en j [4-Chloor-2-(1,4-dimethyl-lH-indool-5-yloxy)-5-methyl- | benzyl]methylamine. j
Volgens een ander aspect wordt door de uitvinding een ! 30 farmaceutisch preparaat verschaft voor toepassing bij het behandelen van een stoornis of aandoening bij een zoogdier, die uit depressie, angst, depressie met gelijktijdi- l ge angst, dysthymie, posttraumatische stressstoornis, pa- i nische fobieën, obsessieve dwangneurose (OCD), OCD met co- j 35 morbide syndroom van Tourette, borderline persoonlijkheidsstoornis, slaapstoornis, psychose, toevallen, dyski-nesie, symptomen van de ziekte van Huntington of de ziekte ! 1029919 I 20 van Parkinson, spasticiteit, onderdrukking van toevallen die het gevolg zijn van epilepsie, cerebrale ischemie, anorexia, aanvallen van flauwvallen, hypokinesie, craniale trauma's, chemische afhankelijkheid, premature ejaculatie, 5 met premenstrueel syndroom (PMS) geassocieerde stemmings-en eetstoornissen, darmziekte met onstekingsproces, modificatie van eetgedrag, het blokkeren van hunkering naar koolhydraten, dysfore stoornis in late luteale fase, symptomen in verband met ontwenning van tabak, paniekstoornis-10 sen, bipolaire stoornis, slaapstoornissen, jetlag, cognitieve dysfunctie, hypertensie, boulimia, anorexia, obesi-tas, cardiale aritmie, chemische afhankelijkheid en verslaving die wordt gekozen uit de afhankelijkheid van, of verslaving aan, nicotine- of tabaksproducten, alcohol, 15 benzodiazepinen, barbituraten, opioïden of cocaïne; pathologisch gokken; trichotillomanie; hoofdpijn, beroerte, traumatisch hersenletsel (TBI), psychose, Huntington-chorea, tardieve dyskinesie, hyperkinesie, dyslexie, schizofrenie, multi-infarct-dementie, epilepsie, seniele de-20 mentie van het Alzheimer-type (AD) , de ziekte van Parkinson (PD), aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD) en het syndroom van Tourette wordt gekozen, omvattende een hoeveelheid van de verbinding met formule Ia, Ib of Ic, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, die 25 werkzaam is bij het behandelen van een dergelijke stoornis of aandoening, en een farmaceutisch aanvaardbare drager.
Volgens een ander aspect wordt door de uitvinding een ! werkwijze verschaft voor het behandelen van een stoornis of aandoening bij een zoogdier, die uit depressie, angst, 30 depressie met gelijktijdige angst, dysthymie, posttraumatische stressstoornis, panische fobieën, obsessieve dwang-neurose (OCD), OCD met comorbide syndroom van Tourette, borderline persoonlijkheidsstoornis, slaapstoornis, psychose, toevallen, dyskinesie, symptomen van de ziekte van 35 Huntington of de ziekte van Parkinson, spasticiteit, onderdrukking van toevallen die het gevolg zijn van epilepsie, cerebrale ischemie, anorexia, aanvallen van flauwval- 1029919 21 len, hypokinesie, craniale trauma's, chemische afhankelijkheid, premature ejaculatie, met premenstrueel syndroom (PMS) geassocieerde stemmings- en eetstoornissen, darmziekte met onstekingsproces, modificatie van eetgedrag, 5 het blokkeren van hunkering naar koolhydraten, dysfore stoornis in late luteale fase, symptomen in verband met ontwenning van tabak, paniekstoornissen, bipolaire stoornis, slaapstoornissen, jetlag, cognitieve dysfunctie, hy-pertensie, boulimia, anorexia, obesitas, cardiale aritmie, 10 chemische afhankelijkheid en verslaving die wordt gekozen uit de afhankelijkheid van, of verslaving aan, nicotine-of tabaksproducten, alcohol, benzodiazepinen, barbituraten, opioïden of cocaïne; pathologisch gokken; trichotil-lomanie; hoofdpijn, beroerte, traumatisch hersenletsel 15 (TBI), psychose, Huntington-chorea, tardieve dyskinesie, hyperkinesie, dyslexie, schizofrenie, multi-infarct-dementie, epilepsie, seniele dementie van het Alzheimer-type (AD), de ziekte van Parkinson (PD), aandachtstekort-stoornis met hyperactiviteit (ADHD) en het syndroom van 20 Tourette wordt gekozen, omvattende het toedienen aan een zoogdier dat een dergelijke behandeling nodig heeft van een hoeveelheid van de verbinding met formule Ia, Ib of Ic, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, die werkzaam is bij het behandelen van een dergelijke stoornis 25 of aandoening.
De onderhavige uitvinding heeft verder betrekking op een farmaceutisch preparaat voor het behandelen van een stoornis of aandoening die kan worden behandeld door middel van het verhogen van de serotonerge neurotransmissie 30 bij een zoogdier, bij voorkeur een mens, omvattende: a) een farmaceutisch aanvaardbare drager; b) een verbinding met formule Ia, Ib of Ic of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan; en, c) een 5-HT-heropnameremmer, bij voorkeur sertraline, 35 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een no- repinefrine-heropnameremmer of een farmaceutisch aanvaard-! baar zout daarvan, waarbij de norepinefrine-heropna- 1029919 22 meremmer uit de groep wordt gekozen, bestaande uit race-misch reboxetine, [S,S]-reboxetine, amoxapine en maproti-line, waarbij de hoeveelheden van de werkzame verbindingen (d.w.z. de verbinding met formule Ia, Ib of Ic en de 5-HT-5 heropnameremmer) zodanig zijn, dat de combinatie werkzaam is bij het behandelen van een dergelijke stoornis of aandoening.
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze voor het behandelen van een stoornis of aandoe-10 ning die kan worden behandeld door middel van het verhogen van de serotonerge neurotransmissie bij een zoogdier, bij voorkeur een mens, omvattende het toedienen aan een zoogdier dat een dergelijke behandeling nodig heeft van: a) een verbinding met formule Ia, Ib of Ic, zoals 15 hierboven is gedefinieerd, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan; en, b) een 5-HT-heropnameremmer, bij voorkeur sertraline, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een norepinefrine-heropnameremmer of een farmaceutisch aan- 20 vaardbaar zout daarvan, waarbij de norepinefrine-heropnameremmer uit de groep wordt gekozen, bestaande uit race-misch reboxetine, [S,S]-reboxetine, amoxapine en maproti-line, waarbij de hoeveelheden van de werkzame verbindingen (d.w.z. de verbinding met formule Ia, Ib of Ic, de 5-HT-25 heropnameremmer en de norepinefrine-heropnameremmer) zodanig zijn, dat de combinatie werkzaam is bij het behandelen van een dergelijke stoornis of aandoening.
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze voor het behandelen van een stoornis of aandoe-30 ning die kan worden behandeld door middel van het verhogen van de serotonerge neurotransmissie bij een zoogdier, bij voorkeur een mens, omvattende het toedienen aan een zoogdier dat een dergelijke behandeling nodig heeft, van: a) een 5-HTiA-antagonist of een farmaceutisch aanvaard-35 baar zout daarvan; en b) een verbinding met formule Ia, Ib of Ic of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij de hoeveel i 1029919 23 heid van elke werkzame verbinding (d.w.z. de 5-HTiR-anta-gonist en de verbinding met formule Ia, Ib of Ic) zodanig is dat de combinatie werkzaam is bij het behandelen van een dergelijke stoornis of aandoening.
5 De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een farmaceutisch preparaat voor het behandelen van een stoornis of aandoening die kan worden behandeld door middel van het verhogen van de serotonerge neurotransmissie bij een zoogdier, bij voorkeur een mens, omvattende: 10 a) een 5-HTiA-antagonist of een farmaceutisch aanvaard baar zout daarvan; en b) een verbinding met formule Ia, Ib of Ic of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij de hoeveelheid van elke werkzame verbinding (d.w.z. de 5-HTiA-15 antagonist en de verbinding met formule Ia, Ib of Ic) zodanig is, dat de combinatie werkzaam is bij het behandelen van een dergelijke stoornis of aandoening.
De termen "farmaceutisch aanvaardbare zouten" en "farmaceutisch aanvaardbare zure zouten" van de verbindingen 20 met formule I duiden op die zouten welke, in het kader van een grondig medisch oordeel, geschikt zijn voor toepassing bij contact met het weefsel van patiënten zonder overmatige toxiciteit, irritatie, allergische reactie en dergelijke; evenals, waar mogelijk, de zwitterionvormen van de 25 verbindingen volgens de uitvinding. De verbindingen met formule I zijn basisch van aard en zijn aldus in staat met verscheidene anorganische en organische zuren een ruime verscheidenheid van zouten te vormen. De zuren die kunnen worden gebruikt om farmaceutisch aanvaardbare zuuradditie-30 zouten van die verbindingen met formule I te bereiden, zijn die zuren welke niet-toxische zuuradditiezouten vormen, d.w.z. zouten met farmacologisch aanvaardbare anio-nen, zoals het hydrochloride, hydrobromide, hydrojodide, nitraat, sulfaat, bisulfaat, fosfaat, bifosfaat, isonico-35 tinaat, acetaat, lactaat, salicylaat, citraat, zuurci-traat, tartraat, pantothenaat, bitartraat, ascorbaat, suc-cinaat, maleaat, fumaraat, gluconaat, glucuronaat, saccha- 1029919 24 raat, formiaat, benzoaat, glutamaat, methaansulfonaat, et-haansulfonaat, benzeensulfonaat en p-tolueensulfonaat.
(Zie bijvoorbeeld S.M. Berge c.s., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. (1977) deel 66, blz. 1-19, dat door verwij-5 zing in dit document wordt opgenomen).
De term "een of meer substituenten", zoals in dit. document wordt gebruikt, omvat één tot het maximaal aantal substituenten dat mogelijk is op basis van het aantal beschikbare bindingsplaatsen.
10 De term "stoornissen van het serotoninesysteem", zoals in dit document wordt gebruikt, duidt op de stoornissen, waarvan de behandeling kan worden teweeggebracht of vergemakkelijkt door middel van het wijzigen (d.w.z. verhogen of verlagen) van de door serotonine gemedieerde neuro-15 transmissie.
De term "het behandelen van", zoals in dit document wordt gebruikt, duidt op het vertragen of omkeren van de progressie van, of het verminderen of voorkomen van hetzij de stoornis hetzij de aandoening, waarop de term "het be-20 handelen van" van toepassing is, of een of meer symptomen van een dergelijke stoornis of aandoening. De term 'behandeling", zoals in dit document wordt gebruikt, duidt op de handeling van het behandelen van een stoornis of aandoening, zoals de term "het behandelen van" hierboven is ge-25 definieerd.
De termen "therapeutisch werkzame hoeveelheid" en "hoeveelheid die werkzaam is voor de behandeling", zoals in dit document wordt gebruikt, duiden op een hoeveelheid die voldoende is om de progressie van een ongewenste aan-30 doening of een symptoom in verband met stoornissen van het serotoninesysteem waarneembaar te behandelen, te verminderen, te voorkomen of waarneembaar te vertragen.
De term "werkzame hoeveelheid om de door serotonine gemedieerde neurotransmissie te wijzigen", zoals in dit 35 document wordt gebruikt, duidt op een hoeveelheid die voldoende is om de neurotransmissie bij systemen die door 1 0 2 9 9 1 9 25 middel van serotonine worden geregeld te verhogen of te verlagen.
De term "modulering", zoals bij de modulering van de 5HT-receptorfunctie, duidt op een fijnafstemming van 5HT-5 receptorfunctie - hetzij het verhogen hetzij het verlagen van de receptorfunctie - door middel van de toepassing, van agonisten of antagonisten. Een dergelijke modulering is een behandelingsoptie voor stoornissen van lichaamstoestanden zoals de temperatuur, bloeddruk, slaap, evenals 10 voor obesitas, depressie, epilepsie, angst, de ziekte van Alzheimer, ontwenning van drugsmisbruik, schizofrenie, schizofreniforme stoornis, schizoaffectieve stoornis, de-lusionele stoornis, een aan stress verwante ziekte (b.v. algemene angststoornis), paniekstoornis, een fobie, obses-15 sieve dwangneurose, posttraumatische stresssyndroom, de pressie van het immuunsysteem, een door stress geïnduceerd probleem met het urinesysteem, het gastro-intestinale of cardiovasculaire systeem (b.v. stressincontinentie) , pijn, waaronder neuropatische pijn, neurodegeneratieve aandoe-20 ningen, autisme, door chemotherapie geïnduceerd braken, hypertensie, migraine, hoofdpijn, clusterhoofdpijn, seksuele dysfunctie bij een zoogdier (b.v. een mens), versla-vingsaandoeningen en ontwenningssyndroom, aanpassings-stoornis, een leeftijdsgebonden leerstoornis en mentale 25 stoornis, anorexia nervosa, apathie, een aandachtstekort-stoornis vanwege algemene medische aandoeningen, aan-dachtstekorttoornis met hyperactiviteit, gedragsstoornis (waaronder agitatie bij aandoeningen in verband met verminderde cognitie (b.v. dementie, mentale retardatie of 30 delirium)), bipolaire stoornis, boulimia nervosa, chro nisch vermoeidheidssyndroom, gedragsstoornis, cyclothymi-sche stoornis, dysthymische stoornis, fibromyalgie en andere somatoforme stoornissen, gegeneraliseerde angststoornis, een inhalatieziekte, een intoxicatieziekte, bewe-35 gingsziekte (b.v. de ziekte van Huntington of tardieve dyskinesie), oppositioneel opstandige gedragsstoornis, pe-riferale neuropathie, posttraumatische stressstoornis, 1 0 2 9 9 1 9 1 · 26 premenstrual dysphoric disorder, een psychotische stoornis (stoornissen van korte en lange duur, een psychotische stoornis vanwege een medische aandoening, psychotische stoornis NOS), stemmingsstoornis (majeure depressieve of 5 bipolaire stoornis met psychotische kenmerken), winterdepressie, een slaapstoornis, een specifieke ontwikkelingsstoornis, agitatiestoornis, selectieve serotonineheropna-meremming (SSRI) "poop out"-syndroom of een ticstoornis (b.v. het syndroom van Tourette).
10 De term "prodrug", zoals in dit document wordt ge bruikt, duidt op een chemische verbinding die door middel van metabole processen in vivo tot een verbinding met de bovenstaande formule wordt omgezet. Een voorbeeld van een dergelijk metabool proces is hydrolyse in bloed. Uitvoeri-15 ge besprekingen van prodrugs worden in het onderstaande document verschaft: T. Higuchi and V. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems," deel 14, ACS Symposium Series; H. Bundgaard, "Design of Prodrugs"; en "Bioreversible Carriers in Drug Design," onder redactie van Edward Roche, 20 American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, die alle door verwijzing in dit document worden opgenomen. Prodrugs voor verbindingen volgens de uitvinding waaraan de voorkeur wordt gegeven, omvatten: carboxylaa- testers, carbonaatesters, half-esters, fosfaatesters, nit-25 roesters, sulfaatesters, sulfoxiden, amiden, carbamaten, azoverbindingen, fosfamiden, glycosiden, ethers, acetalen en ketalen.
De deskundige chemicus ziet in, dat bepaalde combinaties van substituenten die binnen de beschermingsomvang 30 van formule I zijn omvat chemisch instabiel kunnen zijn.
De deskundige chemicus zal hetzij deze combinaties vermijden hetzij gevoelige groepen met algemeen bekende beschermende groepen beschermen. Zoals in dit document wordt gebruikt, duidt de term "ontschermen" op het verwijderen van 35 zulke algemeen bekende beschermende groepen door middel van werkwijzen die deskundigen bekend zijn.
i i 1029919 27
De term "alkyl", zoals in dit document wordt gebruikt, omvat, tenzij anders aangegeven, verzadigde, eenwaardige koolwaterstofgroepen met 1-12 koolstofatomen met vertakte, onvertakte of cyclische resten of combinaties daarvan. De 5 term "lager alkyl" duidt op een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen. Voorbeelden omvatten methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, neopentyl, cyclopentylmethyl en hexyl. Het verdient de voorkeur dat de alkylgroep lager alkyl is. De 10 cyclische alkylgroepen waaraan de voorkeur wordt gegeven, zijn cyclobutyl en cyclopentyl. De lager alkylgroep waaraan de voorkeur wordt gegeven, bevat 1-3 koolstofatomen.
De term "alkoxy", zoals in dit document wordt gebruikt, duidt, tenzij anders aangegeven, op groepen met de 15 formule -O-alkyl waarin "alkyl" is zoals hierboven is gedefinieerd. Zoals in dit document wordt gebruikt, duidt de term "lager alkoxy" op een alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen. Deze groep kan een vertakte of onvertakte groep zijn of een met alkoxy gesubstitueerde alkylgroep kan een 20 cyclische ether vormen, zoals tetrahydropyran of tetrahy-drofuran. Voorbeelden van acyclische alkoxygroepen omvatten methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobu-toxy, pentoxy en dergelijke. Het heeft de voorkeur dat alkoxy lager alkoxy is. Het verdient meer de voorkeur dat 25 alkoxy 1-3 koolstofatomen bevat. Het heeft de meeste voorkeur dat de alkoxygroep methoxy is. De gesubstitueerde alkoxygroep waaraan de meeste voorkeur wordt gegeven, is trifluormethoxy.
De halogeenatomen die bij de onderhavige uitvinding 30 worden beoogd, zijn F, Cl, Br en I. Aan chloor en fluor wordt de voorkeur gegeven. Alkylgroepen die met een of meer halogeenatomen zijn gesubstitueerd, omvatten chloor-methyl, 2,3-dichloorpropyl en trifluormethyl. Het heeft de voorkeur dat de halogeenatomen dezelfde zijn. De met halo-35 geen gesubstitueerde alkylgroep waaraan de meeste voorkeur wordt gegeven, is trifluormethyl.
1029919 I « 28
De term "alkenyl", zoals in dit document wordt gebruikt, duidt op een koolwaterstofgroep met 2-8 koolstof-atomen en ten minste één dubbele binding. De alkenylgroep kan vertakt, onvertakt of cyclisch zijn, en de groep kan 5 in hetzij de Z- hetzij de E-vorm voorkomen. Voorbeelden omvatten ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl,. 2-butenyl, isopropenyl, isobutenyl, 1-pentenyl, (Z)—2— pentenyl, (E)-2-pentenyl, (Z)-4-methyl-2-pentenyl, (E)-4-methyl-2-pentenyl, 1,3-pentadienyl, 2,4-pentadienyl, 1,3-10 butadienyl, cyclopentadienyl en dergelijke. De alkenylgroep waaraan de voorkeur wordt gegeven, is ethenyl.
De term. "alkynyl" duidt op. een koolwaterstofgroep met 2-8 koolstofatomen en ten minste één drievoudige koolstof-koolstofbinding. De alkynylgroep kan vertakt of onvertakt 15 zijn. Voorbeelden omvatten 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-methyl-l-pentenyl, 3-pentenyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl en dergelijke. De alkynylgroep waaraan de voorkeur wordt gegeven, is ethynyl.
20 De term "aryl", zoals in dit document wordt gebruikt, omvat, tenzij anders aangegeven, een organische groep die door het verwijderen van een of meer waterstofatomen van een aromatische Cö-Cn-koolwaterstof is afgeleid. Voorbeelden omvatten fenyl en naftyl. ! 25 De term "heteroaryl", zoals in dit document wordt ge- j bruikt, omvat, tenzij anders aangegeven, een organische groep die door het verwijderen van een of meer waterstofatomen van een aromatische heterocyclische verbinding is afgeleid. De term "heterocyclische verbinding" duidt op 30 een ringsysteem dat uit 5-14 ringatomen is samengesteld en uit koolstofatomen en ten minste een ander element dat uit de groep van zuurstof, stikstof en zwavel wordt gekozen, is samengesteld. Voorbeelden van heteroarylgroepen omvatten benzimidazool, benzofuranyl, benzofurazanyl, 2H-1-35 benzopyranyl, benzothiadiazine, benzothiazinyl, benzothia- zolyl, benzothiofenyl, benzoxazolyl, furazanyl, furopyri- i | dinyl, furyl, imidazolyl, indazolyl, indolinyl, indolizi- 1029919 4 t 29 nyl, indolyl, 3H-indolyl, isoindolyl, isochinolyl, isothi-azolyl, isoxazolyl, naftyridinyl, oxadiazolyl, oxazolyl, ftalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, pyrrolyl, chinazolinyl, 5 chinolinyl, chinoxalinyl, tetrazolyl, thiazolyl, thia-diazolyl, thienyl, triazinyl en triazolyl. Extra voorbeelden van heteroarylgroepen omvatten pyridyl-N-oxide, pyri-midinyl-N-oxide, pyridazinyl-N-oxide, chinolinyl-N-oxide en isochinolyl-N-oxide.
10 Bepaalde verbindingen met formule Ia, Ib of Ic bevat ten een of meer chirale centra en komen bijgevolg in verschillende enantiomere en diastereomere vormen voor. Zoals hierboven is gedefinieerd, omvat formule I - en deze uitvinding heeft betrekking op de toepassing van - alle opti-15 sche isomeren en andere stereoisomeren van verbindingen met formule I en mengsels daarvan. Het spreekt vanzelf dat de onderhavige uitvinding elke racemische, optisch actieve, polymorfe, tautomere of stereo-isomere vorm, of mengsel daarvan, van een verbinding volgens de uitvinding om-20 vat, die de geschikte eigenschappen die in dit document zijn beschreven, heeft. Wanneer verbindingen volgens deze uitvinding in verschillende tautomere vormen voorkomen, heeft deze uitvinding op alle tautomeren met formule I betrekking .
25 GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING VAN DE UITVINDING De 5HT2-antagonisten en verbindingen volgens de uitvinding kunnen, zoals in de onderstaande schema's 1-4 is weergegeven, op een verscheidenheid van manieren worden 30 bereid. In de onderstaande reactieschema's en daarna zijn, tenzij anders aangeduid, R1 - R17, X, Y, n, m en p zoals hierboven is gedefinieerd. Deze werkwijzen vormen verdere uitvoeringsvormen volgens de uitvinding.
Door geheel het octrooischrift worden de algemene for-35 mules door middel van de Romeinse getallen I, II, III, IV, V enz. aangeduid. Subreeksen van deze algemene formules worden als Ia, Ib, Ic enz. gedefinieerd. Aanduidingen zo- 1029919 30 als Al, BI, A2B2, A1B2, A2B2 enz. worden gebruikt om verschillende A- en B-subeenheden en combinaties daarvan te beschrijven, waarbij de A- en B-subeenheden de verschillende gesubstitueerde A- en B-ringen zijn zoals door mid-5 del van de algemene formules is weergegeven. Algemeen gebruikte afkortingen en acroniemen voor organische reagentia omvatten DM F voor N, N-dimethylformamide, THF voor te-trahydrofuran, LDA voor lithiumdiisopropylamide en DCM voor dichloormethaan.
10 Bij elk van de onderstaande synthesesequenties kan er door de deskundige chemicus worden bepaald of het noodzakelijk en/of gewenst is om gevoelige of reactieve groepen op een van de betreffende moleculen te beschermen. Dit kan door middel van gebruikelijke beschermende groepen worden j 15 volbracht, zoals die groepen welke door T.W. Greene en ! P.G.M. Wuts in: Protective Groups in Organic Synthesis,
John Wiley & Sons, 1999, zijn beschreven.
De 5HT2~antagonisten en de verbindingen volgens de uitvinding kunnen in het algemeen worden bereid zoals in 20 schema 1 wordt toegelicht.
1029919 31
Schema 1 9 9 reductieraiddel oxidatiemiddel ^YV<OH Zliur, ^“Y^Y^OAlkyl fe.V.NaBH<>' ^Ύ^ϊτ^ΟΗ ^^P00)·
Alkyl-OH rJL^A.f Alkyl-OH RJL^Kp CH2CI2 .
PA1 PA2 PA3 5
O alkyl- of aryl- OH oxidatiemiddel O
" magnesium R<^^AB (b.vJ*CC), R<v^XD
R30C =s— „iX* “5 * Gngnard-reageii^ “5 K5 r A1 {R3 = Η) PA31 (R3 = alkyl, aryl) A1 (R3 = alkyl, aryl) 10 V<Rr ^ΥΎ^3 ho-/Vr8 ^ BI * 1 , "*** · , .
(Rjb Hof alkyl,aryl) base t>.v. CS2CO3) L ]l reductientiddel.
X^R7 (b.v.NatOAcbBH) R.
A1B1 15 i3 l3 ^ΪΊ NR'R2 ^Y^f'NR,R2
R^^S) Ha h/^O HQ
ςζ
Re Ra 20 , 1 V.· Zoals in schema 1 is weergegeven, kan een verbinding met de algemene formule A1B1, een precursor voor formule I, worden bereid door middel van de omzetting van een verbinding met de algemene formule Al met een verbinding met 25 de algemene formule BI in aanwezigheid van een base zoals · · natriumhydride, kaliumcarbonaat, cesiumcarbonaat en tri-ethylamine in een oplosmiddel zoals DMF, THF, acetonitril, Ci-C6-alkylalcoholen, of mengsels daarvan, bij een temperatuur in het traject van omgevingstemperatuur tot het kook-30 punt van genoemde mengsels. Op haar beurt kan een verbinding met de algemene formule I worden bereid volgens werkwijzen die algemeen uit de stand der techniek bekend zijn, door middel van de omzetting van een verbinding A1B1 met een primaire of secondaire amine NHR1R2 in aanwezigheid van 35 een reductiemiddel. Het kenmerkende reductiemiddel kan een boorhydridederivaat zijn zoals natriumtriacetoxyboorhydri-de, natriumcyaanboorhydride of natriumboorhydride. Kenmer- 1029919 • \ 32 kende oplosmiddelen voor deze omzetting zijn DCM, 1,2-dichloormethaan, methanol, ethanol of THF, of mengsels daarvan. (Zie bijvoorbeeld C.F. Laane, "Sodium Cyanoboro-hydride - A Highly Selective Reducing Agent for Organic 5 Functional Groups," Syntesis, 1975, 135). De verbindingen die onder conclusie 3 en 4 vallen, kunnen ook worden bereid door middel van de route die bij schema 1 is beschreven. In sommige gevallen vereist de B-ring een geschikte beschermende groep vóór de koppelingswerkwijze om de dia-10 rylether (A1B1) te bereiden, waarbij bntscherming optreedt nadat de alkylaminogroep is aangebracht. Een voorbeeld hiervan wordt bij onderstaand schema 5 verschaft.
In schema 1 wordt ook de bereiding van uitgangsmateriaal Al uit de in de handel verkrijgbare precursors PA1 en 15 PA2 door middel van verestering van een geschikt gesubstitueerde ortho-fluorbenzoëzuurderivaat PA1 weergegeven. De verestering vindt plaats in aanwezigheid van een zuur, in een alcoholisch oplosmiddel, bij een temperatuur in het traject van de omgevingstemperatuur tot het kookpunt van 20 het oplosmiddel. Het esterderivaat PA2 wordt vervolgens ' met een reductiemiddel zoals, maar niet beperkt tot, na- triumboorhydride in een oplosmiddel zoals een alcohol tot een benzylalcoholderivaat PA3 gereduceerd, en het ben-zylalcoholderivaat PA3 wordt vervolgens met een reagens 25 zoals, maar niet beperkt tot, PCC in een inert organisch oplosmiddel zoals dichloormethaan, bij een temperatuur in het bereik van de omgevingstemperatuur tot het kookpunt van genoemd oplosmiddel tot een benzaldehydderivaat met de algemene formule Al waarin R3 waterstof is, geoxideerd.
30 Verbindingen met de algemene formule Al waarin R3 wa terstof is, kunnen met een alkyl- of arylmagnesiumderivaat in aprotische oplosmiddelen zoals diethylether, THF, tolueen of soortgelijke oplosmiddelen en mengsels daarvan bij een temperatuur in het traject van ongeveer -80°C tot om-35 gevingstemperatuur tot een secondair benzylalcoholderivaat met de algemene formule PA31 worden omgezet. Het benzylalcoholderivaat PA31 wordt vervolgens in een inert organisch 1029919 33 oplosmiddel zoals dichloormethaan (methyleenchloride) bij een temperatuur in het traject van de omgevingstemperatuur tot het kookpunt van genoemd oplosmiddel geoxideerd, waarbij een verbinding met de algemene formule Al waarin R3 5 geen waterstof is, wordt geproduceerd.
Veel alternatieve werkwijzen zijn beschikbaar voor de bereiding van de verbindingen met de algemene formule Al. Voorbeelden omvatten de omzetting (in THF, ether of hexaan) van een geschikt gesubstitueerd fluorbenzeenderi-10 vaat met hetzij i) een alkyllithiumderivaat, waarbij verbindingen met de algemene formule Al waarin R3 = waterstof, worden verschaft, hetzij ii) een alkyl- of arylalde-hydderivaat in aanwezigheid van een metaalzout zoals wa-tervrij ZnCl2, waarbij verbindingen met de algemene formu-15 le Al waarin R3 geen waterstof is, worden verschaft. In schema la wordt één variant weergegeven.
Schema ia o o 20 ^γ^γ^ΟΗ π^0*· ^Ύγ^οει NaBH4,Et0H‘ PCC'
EtOH, 0 *C to*k.t. CHjtCb.k.t.
o
Rg-^^O MeNH2,MeOH Rg^^O
25 r5AAf K2CO3, DMF, 100 *C HQAc.NaBHfOteJj A1 Re Re
A1B1 I
De uitgangsmaterialen Al en BI zijn in de handel ver-30 krijgbaar of kunnen worden bereid door middel van werkwijzen die een deskundige algemeen bekend zijn.
De variabelen in schema la zijn zoals hierboven of zoals bij de conclusies gedefinieerd. Bij de eindstap kunnen standaardomstandigheden voor de reductieve alkylering wor-35 den gebruikt om een secondair amine te derivatiseren. Zoals algemeen bekend is uit de stand der techniek omvatten zulke alkyleringsomstandigheden de behandeling met een al- 1029919 34 dehyd in aanwezigheid van natriumtriacetoxyboorhydride (zie bijvoorbeeld A.F. Abdel-Magid c.s., "Reductive Amina-tion of Aldehydes and Ketones with Sodium Triacetoxyboro-hydride, Studies on Direct and Indirect Reductive Aminati-5 on Procedures," Journal of Organic Chemistry, 1996, 61, 3849-62) of natriumcyaanboorhydride (zie bijvoorbeeld C.F. Lane, "Sodium Cyanoborohydride - A Highly Selective Redu-cing Agent for Organic Functional Groups," Synthesis, 1975, 135).
10 Verbindingen waarbij R5 anders dan H en Cl is, kunnen ook worden bereid volgens werkwijzen die bij een andere variant, schema lb, worden weergegeven.
Schema lb 15 *vV^OH W. ^Y'V'OEt N**·80*- *£_·
BrJLXF EtOHk-t. ΒΓΑ^λρ 0 ‘Ctctk.t. BrA^AF CHjQï, k.t.
O 9Me aldehyd of 9**® 20 (MeO)3CH,MeOH, OMe ''‘Yl 0M® bAAf CH2CIJ.pTsOH.k.t.BrAAF nBuU, THF, ·7β *C ,^kAF ΒΓ AS A2 R. R7 h
f HO-^J-R* MeNHj, MeOH
H+. HjO, ^ Y -— 25 κ,οο,,οκρ.μγο |V "*«<*»* A1B1
Yfi .
1N HCI Re^O
MeOH rY** pc«, Y'r.
i
De variabelen die bij schema lb worden gebruikt, zijn 35 zoals in dit document zijn gedefinieerd. Bij stap 5 kan het arylbromidetussenproduct A3 door middel van behandeling met respectievelijk een alkyllithiumreagens of een 10^9^19 35
Grignardreagens tot een organometaalreagens zoals een aryllithium of een aryl-Grignard worden omgezet. Het resulterende arylanion kan met een elektrofiel zoals een al-dehyd of keton worden gevangen, waarbij substituenten op 5 R5 worden gegenereerd die een functionele groep zoals een alcohol kunnen bevatten. Het materiaal dat bij stap 5 is gegenereerd, kan rechtstreeks tot verbindingen met formule I worden omgezet. Daarnaast kan het materiaal dat bij stap 5 is gegenereerd met een sterke base, zoals lithiumdi-10 isopropylamide (LDA), natriumhydride of een soortgelijk reagens en een alkyleringsmiddel zoals methyljodide of ethyljodide worden gealkyleerd, waarbij een O-alkoxygroep voor R11 of R12 wordt ingevoerd, die op zijn beurt tot verbindingen met formule I kan worden omgezet.
15 Verbindingen met de algemene formule I kunnen ook wor den bereid volgens de werkwijze die in schema 2 wordt weergegeven. Volgens schema 2 kan een carbonzuur dat een A-ring bevat door middel van een ruime verscheidenheid van koppelingswerkwijzen voor een amide die een deskundige be-20 kend zijn, maar bij voorkeur onder gebruikmaking van een amine in aanwezigheid van een carbodiimidereagens zoals CDI, gemakkelijk tot een amide worden omgezet. Het resulterende fluoramide kan met een fenolische B-ring in aanwezigheid van een base, bij voorkeur natrium-tert-butoxide 25 in een inert oplosmiddel voor de reactie zoals THF of 2-methyl-THF worden omgezet, waarbij het analoge A1B1-amideproduct wordt verkregen. Het amide wordt vervolgens in aanwezigheid van een reductiemiddel in een inert oplosmiddel voor de reactie, bij voorkeur natriumboorhydride in 30 Me-THF, tot de gewenste aminoverbinding gereduceerd.
1029919
4 I
Schema 2 36
Stap 1 *yyL nh^^cdi· 5 , *A*S h*0·™ RsAAf
Stap 2 ! o
ReRr 9 HO-^T-Re JLJL 10 -^YY^NR^ Λ=ΛΒ1 b -AjS^P tBuOK, 2-Me-THF, ΓϊΤ 5 reflux Ul„ y R?
Re
Stap 3 o 15 R 1. NbBH*. AcOH,
YY NRlRz 2-MeTHF, reflux J T H HCI
2. HCI, 2-MeTHF/Ha0 Rj/^^O
^v^Re 3.hsrkr. in 2-MeTHF γΥΓ*^* M-R7 Sr **
Rb Rb 20
Verbindingen met de algemene formule I kunnen ook volgens onderstaand schema 3 worden bereid. In het bijzonder kan eén verbinding met formule A1B1-1 met een organothio-laat worden omgezet, waarbij een arylthioether met formule 25 A1B1-2 wordt verkregen. Na het invoeren en beschermen van de aminogroep kan de thioether in aanwezigheid van een oxidatiemiddel, bij voorkeur mCPBA of waterstofperoxide, tot een sulfoxide of een sulfon worden geoxideerd. Verwijdering van de beschermende groep voor de amine verschaft 30 verbindingen met formule I waarin R5 een sulfoxide of een sulfon is.
1029919 * « 37
Schema 3 Bereiding van verbindingen, waarbij R5 = S(0)m-(CH2)„CH3 o VA W'
K}C03, DMF, 100 *C ^ DMF
Ra R* A1B1-1 A1B1-2
Rj Rj η,νη,ημλη. "‘ΪΫ’**’ <*<*α 10 NaBH(OAcb. HOAc, CHs(CH2)«S'^Vsii^O -— R’ CH.Ct.kt. Λ-"· Χ'*'
Re Re
Rs Rj «•VVS·*» ^YY^NHR, mCPBA, Jl J. r 1N HO, J J. Ha . .
15 -Γ CHal^WO^^^O Rl —— CHj^UO^^^O HQ
CHiCfcV.t. X^r, ^ . JL-Re y"Rr ' V"Rj R. Re
Verbindingen met de algemene formule I kunnen ook vol-20 gens schema 4 worden bereid. Volgens schema 4 kan een verbinding met formule I waarin R5 = CRnR12-(CH2) nCH3 en meer in het bijzonder waarin Ru of R12 hydroxyl is, worden bereid door middel van het omzetten van een verbinding met formule A1B1 waarin R5 = CHO, met een Grignard-reagens ge-25 volgd door het invoeren van de aminogroep (NR1R2) door middel van werkwijzen die eerder zijn beschreven. Een verbinding met formule A1B1 waarin R5 = CHO, kan worden bereid door middel van het omzetten van een verbinding met formule A1B1 waarin R = Br, met een organolithiumreagens 30 gevolgd door DMF.
Verbindingen met formule Ib kunnen worden bereid volgens schema 5 waarin het verwijderen van een beschermende groep na de reductieve amineringswerkwijze wordt beschreven (een soortgelijke werkwijze wordt in schema 3 beschre-35 ven).
Verbindingen met formule I waarin R5 = Ci-C6~alkyl, vertakte Ci-C6-alkyl of cycloalkyl, kunnen volgens de werk- 1029919 38 wijze volgens T. Hayashi c.s., J. Amer. Chem. Soc., 1984, 106, 158 worden bereid. Een voorbeeld wordt in schema 6 weergegeven.
In sommige gevallen waarbij de B-groep in formule I 5 een heterocyclische groep bevat, wordt het heterocyclische gedeelte van het molecuul na de koppelingsstap van de dia-rylether ingevoerd. Routes die deze werkwijze toelichten, maar niet beperken, worden in de schema's 7-10 weergegeven .
I 10 [
Schema 4 Bereiding van verbindingen, waarbij R5 = CRnR12-j (CH2)nCH3 i j . .
15 r r D 1 MeO. .OMe
BrA^XF 3 k2co3.dmf,ioo*c CHjClj' ρΤδ0Η·
Rg 20 ΜβΟ ,ΟΜβ
MeO. .OMe d, V
nBiiU, DMF, CHs(CH2)„MgBr. 1NHCI,THF
=-1¾5- - 25 Ra O Rs R ^ X R,R2NH. HOAc, r.
R’ NaBH(OAc)j. NR,Rj
MeOWCHCI»; CH3(CH2)nvAjA0 OH . J^Ra scheiding OH · Jx^Ra 30 £ V* | r
1 t) 9 Q Q 1 Q
39
Schema 5 O NR1R2 1. HNMe, 5 ρΛΑ> ·>«»*» %ΑΛ0 I,R10 voora) J^R<0 | J( ^.silijcagelSOTC, f || hoog vac.; of TFA 'V'» T X Cri2CI2 \
PgU-{ HN-^ R14 R14
Ib 10 Pg = Boe
Schema 6 o o NRiR2 ις wcw^aw» R<Ty'R3 NRiR2· ^YTR3
Br'^'o RgMgX Na(ÖAc)3BH Rs ^ ?
B B B
Volgens schema 7 werd de carbonylgroep in de verbindingen met formule A1B1 beschermd en het resulterende pro- 20 duet werd aan de indoolsynthese volgens Bartoli onderworpen (zie G. Bartoli c.s., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 2129). Het resulterende product waarin de B-ring een indool bevat, kan rechtstreeks worden omgezet tot een verbinding met formule Ic waarin het stikstofatoom van de in- 25 dool ongesubstitueerd is. Daarnaast kan het stikstofatoom van de indool vóór het vrijkomen van de carbonylgroep worden gealkyleerd, waarbij uiteindelijk een verbinding met formule Ic waarin aan het stikstofatoom van de indool een alkylgroep (R18) is gebonden, wordt verschaft.
30 1 0 2 9 9 1 9
Schema 7 40 ύΛ· ιη^·"ύ5γ «-«-ι- r,ï5In'’'%
^ ΤεΟΗ Rs^o 1b. HOAe, H2O, TUF
|A 2-^MgBr 2 R’R’N· NaH8<°** . ΛγΛ YV V^H 'YT, ·
Ra Re IC Re R«
Ru11 H, stappen 1b en 2
Rie = alkyl, stappen ia, 1b en 2 10 Volgens schema 8 werd de benzoxazolinongroep op de B- groep ingevoerd nadat een geschikte beschermende groep voor de aminogroep pp de A-ring, in dit geval bij voorkeur trifluoracetyl, was ingevoerd. Gelijktijdige verwijdering van de benzylgroep op het fenol en reductie van de aroma-15 tische nitrogroep verschafte een tussenproduct met een aminofenolgroep die met een carbonylequivalent, bij voorkeur CDI, werd omgezet, waarbij de benzoxazolinongroep werd verkregen. De eindbereiding van de verbinding met formule Ib resulteerde uit het verwijderen van de bescher-20 mende groep.
Schema 8 O Ba ft 25 „IA ""g* ,Λν
ζΧοΒΓ, J^OBn )b TjP
NO, NO, «N-^ 30 In de schema's 9 en 10 wordt de bereiding van een ver binding met formule Ib waarin het gedeelte van de B-ring van het molecuul benzoxazinon of dihydrobenzoxazine is, beschreven. Het benzoxazinonfenol werd bereid door middel van de omzetting van de A-ring-precursor, die hieronder 35 wordt weergegeven, met alfabroommethylacetaat gevolgd door reductie en cyclisatie. Het benzoxazinon kan vóór het bereiden van het fenol door middel van de behandeling met 1029919 41 een alkyleringsreagens en een base, bij voorkeur natrium-hydride, op het stikstofatoom worden gealkyleerd. Verwijdering van de benzylbeschermende groep gevolgd door een standaardkoppeling en invoering van de aminogroep zoals 5 eerder is beschreven, verschaft verbindingen met formule Ib waarin de B-ring benzoxazinon is. De overeenkomstige verbindingen met formule Ib waarin de B-ring benzoxazine is, kunnen worden bereid door middel van het behandelen van de benzoxazinonverbindingen met een reductiemiddel, 10 bij voorkeur boraan.
Schema 9 i3 15 oen OBn Xi W,R!
JL,Rb 1. BrCH2C02CH3 1b. H*Pd/C Rs 9 BH3, TH F
\ΑΛι, 2. Zn, NH4CI 2. Koppel aan Αί-ring llT
3R’R!N'Ns(°“hBH V'O
I R»V
Rj Ib 0 2o NRiRa 9C· 25
Schema 10 I3 OBn OBn 1a· ΐ^1'1 ^’R*
3n f|T^6' .1-BrCHiC02CH3 jpVRe 1b· H2. Pd/C
2.2η.ΝΗ,α Ι/ήη λ'"? ™ °ά> y-τ*,.
fr Ib °Ά> R4'Y^5VA'NR1R2 35 JyR, (b S^NRie
O
1029919 42
Farmaceutisch aanvaardbare zouten kunnen worden verkregen onder gebruikmaking van standaardwerkwijzen die algemeen bekend zijn uit de stand der techniek, bijvoorbeeld door middel van het omzetten van een voldoende basische 5 verbinding zoals een amine met een geschikt zuur dat een fysiologisch aanvaardbaar anion verschaft. Alkalimetaal-(bijvoorbeeld natrium, kalium of lithium) of aardalkalime-taalzouten (bijvoorbeeld calcium) van carbonzuren kunnen eveneens worden bereid.
10 De verbindingen volgens deze uitvinding zijn ook ge schikt bij de diagnostische afbeelding van weefsel bij patiënten. die lijden aan of waarvan men vermoedt dat zij lijden aan ziekten of aandoeningen van het centraal of pe-riferaal zenuwstelsel. Het afbeelden van weefsel kan wor-15 den uitgevoerd door middel van gebruikelijke diagnostische in vivo afbeeldingprotocollen die algemeen bekend zijn uit de stand der techniek. Samengevat, een verbinding die in een patiënt gedetecteeerd kan worden, d.w.z., een gemerkte verbinding zoals een met een radionuclide gemerkte ("radi-20 ogelabelde") receptoragonist of -antagonist, wordt aan een patiënt toegediend met een hoeveelheid die voldoende is om een voldoende levering van gemerkte verbinding aan het doelwitweefsel te verschaffen, zodat het mogelijk is dat een beeld wordt gegenereerd. De radionuclide verschaft de 25 input voor de beeldvorming, met emissie van een deeltje dat kenmerkend is voor het radioactieve verval, zoals gam-mastralen. Detectie van het deeltje maakt vervolgens afbeelding van het weefsel of orgaan mogelijk, terwijl de gemerkte verbinding aan dat weefsel of orgaan is gebonden. 30 Radiogemerkte verbindingen met formule I kunnen worden bereid door middel van opname in de synthetische werkwijzen die in dit document zijn beschreven van werkwijzen van labellen met een isotoop, die algemeen bekend zijn uit de stand der techniek. Elk radio-isotoop dat kan worden gede-35 tecteerd, kan als een label worden gebruikt. Een verbinding wordt hetzij door middel van substitutie met een radioactief isotoop van waterstof, koolstof of fluor, hetzij 1029919 43 door middel van opname van een fenylgroep die met radioactief jodium is gesubstitueerd, radiogemerkt. Geschikte ra-dio-isotopen omvatten koolstof-11, fluor-18, fluor-19, jood-123 en jood-125. Zie bijvoorbeeld Arthur Murry III en 5 D. Lloyd Williams, "Organic Synthesis with Isotopes," delen I en II, Interscience Publishers Ine., N.Y. (1958) en Melvin Calvin c.s. "Isotopic Carbon," John Wiley and Sons Ine., N.Y. (1949). Bij voorkeur kan een verbinding met formule I worden gemerkt door middel van het toevoegen van 10 een of meer radio-isotopen van een halogeen (b.v. jood-123) aan een aromatische ring, of door middel van het alkyleren. van een stikstofatoom in een verbinding met formule I met een groep die een fenylgroep met een radio-isotoop omvat.
15 De verbindingen met formule Ia, Ib of Ic en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten (hierna "de werkzame verbin- , dingen") kunnen door middel van hetzij de orale, transder-male (b.v. door middel van de toepassing van een pleister), intranasale, sublinguale, rectale, parenterale of 20 topische routes worden toegediend. Aan transdermale en orale toediening wordt de voorkeur gegeven. Deze verbindingen worden, zeer gewenst, met een dosering van ongeveer 0,25 mg tot ongeveer 1500 mg per dag, bij voorkeur van ongeveer 0,25 mg tot ongeveer 300 mg per dag, met enkelvou-25 dige of afzonderlijke doses toegediend, hoewel variaties noodzakelijkerwijs zullen plaatsvinden afhankelijk van het gewicht en de toestand van de patiënt die behandeld wordt en de desbetreffende route van de gekozen toediening. Een dosering in het traject van ongeveer 0,01 mg tot ongeveer 30 10 mg per kg lichaamsgewicht per dag wordt echter met de meeste voorkeur gebruikt. Variaties kunnen echter niettemin optreden afhankelijk van het gewicht en de toestand van de personen die worden behandeld en hun afzonderlijke reacties op genoemd geneesmiddel, evenals op het type ge-35 kozen farmaceutische formulering en de tijdsperiode en tussenpoos gedurende welke een dergelijke toediening wordt uitgevoerd. In sommige gevallen kan een doseringsgehalte 1029919 44 lager dan de ondergrens van het voornoemde bereik meer dan voldoende zijn, terwijl in andere gevallen een nog grotere dosis kan worden gebruikt zonder dat schadelijke bijwerking en worden veroorzaakt, mits een dergelijke grotere 5 dosis eerst in verscheidene kleinere doses voor het toedienen gedurende de gehele dag wordt verdeeld.
De werkzame verbindingen kunnen afzonderlijk of tezamen met farmaceutisch aanvaardbare dragers of verdunnings-middelen door middel van een van de verschillende routes 10 die hiervoor zijn aangegeven, worden toegediend. Meer in het bijzonder kunnen de werkzame verbindingen in een ruime verscheidenheid van verschillende doseringsvormen worden toegediend, zij kunnen b.v. met verscheidene farmaceutisch aanvaardbare inerte dragers in de vorm van tabletten, cap-15 sules, transdermale pleisters, zuigtabletten, pilletjes, harde snoepjes, poeders, sprays, crèmes, zalven, zetpillen, geleien, gels, pasta's, lotions, zalven, suspensies in water, injecteerbare oplossingen, elixirs, siropen en dergelijke worden gecombineerd. Zulke dragers omvatten 20 vaste verdunningsmiddelen of vulmiddelen, steriele waterige media en verscheidene niet-toxische organische oplosmiddelen. Bovendien kunnen orale farmaceutische preparaten geschikt worden gezoet en/of van een smaakstof worden voorzien. In het algemeen zijn de werkzame verbindingen in 25 zulke doseringsvormen in een concentratie van ongeveer 5,0 gew.% tot ongeveer 70 gew.% aanwezig.
Voor orale toediening kunnen tabletten met verscheidene hulpstoffen zoals microkristallijne cellulose, natrium-citraat, calciumcarbonaat, dicalciumfosfaat en glycine 30 alsook verscheidene desintegreermiddelen zoals zetmeel (bij voorkeur maïs-, aardappel- of tapiocazetmeel), algi-nezuur en bepaalde silicaatcomplexen, tezamen met granula-tiebindmiddelen zoals polyvinylpyrrolidon, sucrose, gelatine en acacia worden gebruikt. Bovendien kunnen smeermid-35 delen zoals magnesiumstearaat, natriumlaurylsulfaat en talk voor tabletteerdoeleinden worden gebruikt. Vaste preparaten van een soortgelijk type kunnen ook als vulmiddel 1 ü v u 9 1 9 45 in gelatinecapsules worden gebruikt; voorkeursmaterialen in dit verband omvatten ook lactose of melksuiker, evenals polyethyleenglycolen met een hoog molecuulgewicht. Wanneer suspensies in water en/of elixirs voor orale toediening 5 gewenst zijn, kan het werkzame bestanddeel met verscheidene zoet- of smaakstoffen, kleurpreparaten en, indien . gewenst, emulgeer- en/of suspendeermiddelen, tezamen met verdunningsmiddelen zoals water, ethanol, propyleenglycol, glycerol en verschillende combinaties daarvan worden ge-10 combineerd.
Voor parenterale toediening kan een oplossing van een werkzame verbinding in hetzij sesam- of pindaolie, hetzij in propyleenglycol in water worden gebruikt. De oplossingen in water dienen, indien noodzakelijk, geschikt gebuf- i 15 ferd te worden (bij voorkeur met een pH-waarde groter dan 8), en het vloeibare verdunningsmiddel dient eerst isotoon gemaakt te worden. Deze oplossingen in water zijn voor intraveneuze injectiedoeleinden geschikt. De olieachtige oplossingen zijn voor intra-articulaire, intramusculaire en 20 subcutane injectiedoeleinden geschikt. De bereiding van al deze oplossingen onder steriele omstandigheden wordt door middel van farmaceutische standaardwerkwijzen die deskundigen algemeen bekend zijn gemakkelijk volbracht.
Het is ook mogelijk de werkzame verbindingen topisch 25 toe te dienen, en dit kan door middel van crèmes, een pleister, geleien, gels, pasta's, zalven en dergelijke volgens farmaceutische standaardwerkwijze worden gedaan.
De activiteit van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding met betrekking tot het bindingsvermogen 30 aan de 5HT2~receptor kan volgens het protocol volgens A. Pazos c.s. Eur. J. Pharm., 1984, 106, 539-546, worden bepaald. De affiniteit voor de 5HT2A“receptor (Ki) werd voor de verbindingen bepaald, en de waarden zijn in alle gevallen minder dan 100 nM.
35 De onderstaande voorbeelden werden bereid onder ge bruikmaking van de preparatieve werkwijzen die hierboven zijn beschreven. Kenmerkende voorbeelden werden bereid on- 1029919 46 der gebruikmaking van de algemene werkwijze of één van de hierboven beschreven schema's:
Algemene werkwijze:
5 Een mengsel van Al (fluorbenzaldehyd, 1 mmol)BI
(fenol, 0,5-2 mmol) en een base (aan K2CO3 of CS2CO3 wordt de voorkeur gegeven, 1-5 mmol) werd in een oplosmiddel (aan DM F of THF wordt de voorkeur gegeven, 0,1-1,0 M) samengevoegd en gedurende 10-20 uur verwarmd (80-110°C). Het 10 reactiemengsel werd afgekoeld en over een organisch oplosmiddel (EtOAc of CH2CI2) en H20 verdeeld. De lagen werden gescheiden en de waterlaag werd met een organisch oplosmiddel geëxtraheerd. De organische extracten werden samengevoegd, met 1 N NaOH, 1 N LiCl en H2O gewassen, gedroogd 15 (MgSO-j) , gefiltreerd en geconcentreerd. Het ruwe materiaal werd onder gebruikmaking van mengsels van EtOAc en hexaan over silicagel gechromatografeerd, waarbij het gewenste gekoppelde product werd verkregen. Het product (1 mmol) werd vervolgens in een oplosmiddel (aan CH2CI2, MeOH of 20 CH3CN wordt de voorkeur gegeven), 0,05-2 M) opgelost en methylamine (oplossing in MeOH of THF, 2-5 mmol) werd toegevoegd. Andere reagentia die eventueel werden toegevoegd, omvatten azijnzuur, Na2S04 en moleculaire zeven 4A. Het mengsel werd gedurende 1-20 uur bij kamertemperatuur ge-25 roerd. Het reductiemiddel (aan NaBH(OAc)3, NaBHaCN of NaBH4 wordt de voorkeur gegeven, 1-5 mmol) werd toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 10-24 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd met een waterige oplossing (verzadigd NaHC03 of 1 M NaOH) verdund en geëx-30 traheerd (aan EtOAc wordt de voorkeur gegeven). De samengevoegde extracten werden met H2O gewassen, gedroogd (Mg-SO4), gefiltreerd, geconcentreerd en gechromatografeerd (waarbij met MeOH/CH2Cl2 werd geëlueerd), waarbij het gewenste voorbeeld werd verkregen.
35 1029919 47
Voorbeeld 1 1- [3-(2-Chloor-4-fluor-3-methylfenoxy)-4-methylamino-methylfenyl]propaan-l-ol MS (M+) = 338 en 340.
5
Voorbeeld 2 (S) -1- [2-Fluor-5- (7-fluorindan-4-yloxy) -4-methylamino-methylfenyl]propaan-l-ol MS (M+) = 348 en 349.
10
Voorbeeld 3 [4-Broom-2-(3-methoxy-2-methylfenoxy)benzyl]methylamine MS (M+) = 336 en 338.
15 Voorbeeld 4 2- [3-(3-Methoxy-2-methylfenoxy)-4-methylaminomethylfenyl]-propaan-2-ol MS (M+) = 316.
20 Voorbeeld 5 [4-Chloor-2-(3-methoxy-2-methylfenoxy)-5-methylbenzyl]- methylamine MS (M+) = 306 en 308.
25 Voorbeeld 6 [2-(4-Chloorfenoxy)-4-methaansulfonylbenzyl]methylamine MS (M+) = 326 en 328.
Voorbeeld 7 30 1-[3-(4-Chloor-3-methoxy-2-methylfenoxy)-4-methylamino- methylfenyl]propaan-l-ol MS (M+) = 350 en 352.
Voorbeeld 8 35 [4-Chloor-2-(4-chloor-3-methoxy-2-methylfenoxy)-5-fluor-benzyl3methylamine MS (M+) = 344 en 346.
1029919 i » 48
Voorbeeld 9 [4-Broom-2-(4-chloor-3-methoxy-2-methylfenoxy)benzyl]-5 methylamine
Voorbeeld 10 6-Chloor-3-(5-chloor-4-fluor-2-methylaminomethylfenoxy)-2-methylfenol 10 MS (M+) = 330 en 332.
Voorbeeld 11 [4-Chloor-2- (3-methoxy-2-inethylfenoxy)benzyl]methylamine MS (M+) = 292 en 294.
15
Voorbeeld 12 [4-Broom-2-(3-methoxy-2-methylfenoxy)-5-methylbenzyl]-methylamine MS (M+) = 350 en 352.
20
Voorbeeld 13 1-[3-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methylaminomethyl-fenyl]propaan-l-ol 25 4-Broom-2-fluorbenzaldehyd (150 g, 735,94 mmol), 4- chloor-2,3-dimethylfenol (126,26 g, 806,21 mmol) en K2CO3 (305,10 g, 2,21 mol) werden in acetonitril (1,3 1) samengevoegd en gedurende 21 uur onder terugvloeikoeling gekookt. De oplossing werd afgekoeld, tot M volume geconcen-30 treerd, met H2O (2,0 1) verdund en met EtOAc (3 x 900 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde organische extracten werden met 1 N NaOH (1,0 1) en H2O (3 x 1,0 1) gewassen, gedroogd (MgS04) , gefiltreerd en geconcentreerd, waarbij 249, 94 g 4-broom-2-(4-chloor-2-(4-chloor-2,3-dimethylfenoxy)-35 benzaldehyd als een licht goudkleurige vaste stof werd verkregen.
1 o 2 9 919 i I · 49 4-Broom-2-(4-chloor-2,3-dimethylfenoxy)benzaldehyd (249,94 g, 735,94 mmol) en p-tolueensulfonzuur-monohydraat (14,0 g, 73,59 inmol) werden in MeOH (4,0 1) samengevoegd en gedurende 15 uur onder terugvloeikoeling gekookt. De 5 oplossing werd afgekoeld, met 1 N Na2C03 (1,0 1) verdund en ingedampt, waarbij de MeOH werd verwijderd. Het mengsel werd met H2O (500 ml) verdund en met EtOAc (3 x 800 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde organische extracten werden met H20 (2 x 1,0 1) gewassen, gedroogd (Na2S04), gefil- 10 treerd en geconcentreerd, waarbij 281,41 g 1-[5-broom-2-(dimethoxymethyl)fenoxy]-4-chloor-2,3-dimethylbenzeen als een goudkleurige olie werd verkregen.
1-[5-Broom-2-(dimethoxymethyl)fenoxy]-4-chloor-2,3-dimethylbenzeen (75,0 g, 194,46 mmol) werd in THF (450 ml) 15 opgelost en tot -78°C afgekoeld. n-Butyllithium (101,1 ml van een 2,5 M oplossing in hexanen) werd snel toegevoegd en onmiddellijk gevolgd door het toevoegen van propional-dehyd (21,23 ml, 291,69 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 30 min bij deze lage temperatuur geroerd en ver-20 volgens liet men tot kamertemperatuur opwarmen en er werd gedurende 2 uur geroerd. Het reactiemengsel werd met H20 (1,5 1) verdund en met EtOAc (3 x 700 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde organische extracten werden met H20 (2 x 1,0 1) gewassen, gedroogd (Na2S04), gefiltreerd, geconcentreerd 25 en gechromatografeerd (waarbij met 10% EtOAc in hexanen werd geëlueerd), waarbij 56,88 g 1-[3-(4-chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-(dimethoxymethyl)fenyl]propaan-l-ol als een goudkleurige olie werd verkregen.
1-[3-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-(dimethoxy-30 methyl)fenyl]propaan-l-ol (56,80 g, 155,67 mmol) werd in THF (420 ml) opgelost en 1 N HC1 (155,67 ml, 155,67 mmol) werd toegevoegd en de oplossing werd gedurende 15 uur geroerd. Het reactiemengsel werd met H20 (1,0 1) verdund en met EtOAc (3 x 500 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde or-35 ganische extracten werden met een verzadigde oplossing van NaHC03 (300 ml) en H20 (2 x 800 ml) gewassen, gedroogd (Mg-S04), gefiltreerd en geconcentreerd, waarbij 49, 63 g 2-(4- 1029919 » * 50 chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-(l-hydroxypropyl)benzaldehyd als een goudkleurige olie werd verkregen.
2-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-(1-hydroxypropyl)-benzaldehyd (49,63 g, 155,67 mmol), methylamine (155,7 ml 5 van een 2,0 M oplossing in MeOH, 311,34 mmol) en azijnzuur (26,73 ml, 467,01 mmol) werden in CH2CI2 samengevoegd en gedurende 8 uur geroerd. NaBH(OAc)3 werd toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 15 uur geroerd. Het reactie-mengsel werd met een verzadigde oplossing van NaHCC>3 ver- j 10 dund tot de pH-waarde 7 werd verkregen en met EtOAc (3 x j 600 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde organische extracten werden met een zoutoplossing (1,0 1) gewassen, ge droogd (MgS04) , gefiltreerd, geconcentreerd, EtOAc (500 ml) werd toegevoegd en gefiltreerd, waarbij 27,6 g 1— [3— 15 (4-chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methylaminomethylfenyl]- propaan-l-ol als een vaalgele, kristallijne, vaste stof werd verkregen. MS (M+) = 334. De enantiomeren werden onder gebruikmaking van chirale HPLC (Chiralpak AD kolom; 92/8 heptaan / EtOH mobiele fase met als modificator 0,2% 20 diethylamine) gescheiden. De geïsoleerde olie werd in 1 N HC1 in MeOH opgelost, ingedampt, 2 keer met Et2Ü azeotro-pisch gedestilleerd, EtOAc werd toegevoegd, waarbij een gebroken-witte, kristallijne, vaste stof werd verkregen.
MS (M+) = 334 en 336. De absolute stereochemie van de S-25 enantiomeer werd door middel van röntgenkristallografie van het HCl-zout bewezen.
Voorbeeld 14 [4-Chloor-2-(4-chloor-2,3-dimethylfenoxy)-5-fluorbenzyl]-30 methylamine MS (M+) = 328 en 330.
Voorbeeld 15 : [2-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methaansulfonylbenzyl]- i 35 methylamine | MS (M+) = 354. j 1029919 51
Voorbeeld 16 [4-Chloor-2-(4-chloor-2/3-dimethylfenoxy)-5-methylbenzyl]-methylamine MS (M+) = 324 en 326.
5
Voorbeeld 17 [4-Broom-2-(4-chloor-2, 3-dimethylfenoxy)benzyl]methylamine MS (M+) = 354, 356 en 358.
10 Voorbeeld 18 [2-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methaansulfonyl-5-methylbenzyl]methylamine MS (M+) = 368 en 370.
15 Voorbeeld 19 [2-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methaansulfinyl-5-methylbenzyl]methylamine Smeltpunt = 220-222°C.
20 Voorbeeld 20 [4-Chloor-2-(4-chloor-2,3-dimethylfenoxy)benzyl]methylamine MS (M+) = 310 en 312.
25 Voorbeeld 21 1-[3-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methylaminomethyl-fenyl]ethanol MS (M+) = 320 en 322.
30 Voorbeeld 22 [3-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methylaminomethyl-fenyl]methanol MS (M+) = 306 en 308.
35 Voorbeeld 23 [2-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-(pyrrolidine-1-sulfonyl)benzyl]methylamine 1029919 1 » 52 MS (M+) = 408.
Voorbeeld 24 [2-(4-Chloor-2/3-dimethylfenoxy)-4-methoxymethylbenzyl]-5 methylamine MS (M+) = 320 en 322.
Voorbeeld 25 [2-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-(1-methoxypropyl)-10 benzyl]methylamine
Voorbeeld 26 [2-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-(1-methoxyethyl)-benzyl]methylamine 15
Voorbeeld 27 1-[3-(4-Chloor-2, 3-dimethylfenoxy)-4-methylaminomethyl-fenyl]prop-2-yn-l-ol MS (M+) = 330.
20
Voorbeeld 28 1-[3-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methylaminomethyl-fenyl]pent-4-een-l-ol MS (M+) = 360.
25
Voorbeeld 29 1-[3-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methylaminomethyl-fenyl]-3-fenyl-prop-2-yn-l-ol 30 MS (M+) = 406.
Voorbeeld 30 [3- (4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methylaminomethyl-fenyl]-(2-methoxyfenyl)methanol 35 MS (M+) = 412.
1029919 4 · 53
Voorbeeld 31 1-[3-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methylaminomethyl-fenyl]-2-methyl-prop-2-een-l-ol MS (M+) = 346.
5
Voorbeeld 32 1-[3- (4-Chloor-2/3-dimethylfenoxy)-4-methylaminomethyl-fenyl]but-3-een-l-ol MS (M+) = 346.
10
Voorbeeld 33 [3-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methylaminomethyl-fenyl]-(3-fluorfenyl)methanol MS (M+) = 400.
15
Voorbeeld 34 1-[3-(3-Methoxy-2-methylfenoxy)-4-methylaminomethylfenyl]-propaan-l-ol 20 Voorbeeld 35 [2-(3-Methoxy-2-methylfenoxy)-4-(1-methoxypropyl)benzyl]- methylamine MS (M+) = 330.
25 Voorbeeld 36 [2-(4-Chloor-3-methoxy-2-methylfenoxy)-4-(1-methoxypropyl )benzyl]methylamine MS (M+) = 364 en 366.
30 Voorbeeld 37 [4-Chloor-2-(4-chloor-2-fluorfenoxy)benzyl]methylamine MS (M+) = 300 en 302.
Voorbeeld 38 35 [4-Chloor-2-(4-(chloor-2-fluorfenoxy)-5-fluorbenzyl]-methylamine MS (M+) = 318 en 320.
1029919 54
Voorbeeld 39 [4-Chloor-2-(4-chloor-2-fluorfenoxy)-5-fluorbenzyl]-dimethylamine 5 MS (M+) = 332 en 334.
Voorbeeld 40 [2- (4-Chloor-2-fluorfenoxy)-5-fluor-4-methylbenzyl]-methylamine 10 MS (M+) = 298.
Voorbeeld 41 {1- [4-Chloor-2- (4-chloor-2-fluorfenoxy) -5-fluorfenyl] -ethyl}methylamine 15 MS (M+) = 332 en 334. Smeltpunt = 178-180°C.
Voorbeeld 42 {1-[4-Chloor-2-(4-chloor-2-fluorfenoxy)-5-fluorfenyl]-ethyl}dimethylamine 20
Voorbeeld 43 [4-Chloor-2-(4-chloor-2-fluorfenoxy)-5-methylbenzyl]-methylamine 25 MS (M+) = 314 en 316. Smeltpunt = 212-214°C.
Voorbeeld 44 [5-Chloor-2-(4-chloor-2-fluorfenoxy)-4-methylbenzyl]-methylamine 30 MS (M+) = 314 en 316.
Voorbeeld 45 [2-(4-Chloor-2-fluorfenoxy)-4,5-dimethylbenzyl]methylamine Smeltpunt = 134-136°C.
35
Voorbeeld 46 [2-(4-Chloor-2-fluorfenoxy)-4-methoxybenzyl]methylamine 1029919 % 4 55
Smeltpunt = 186-188°C.
Voorbeeld 47 [2-(4-Chloor-2-fluorfenoxy)-4-methylbenzyl]methylamine 5 Smeltpunt = 198-200°C.
Voorbeeld 48 [2-(4-Chloor-2-fluorfenoxy)-5-fluor-4-propylsulfanyl-benzyl]methylamine 10 MS (M+) = 358 en 360.
Voorbeeld 49 [2-(4-Chloor-2-fluorfenoxy)-5-fluor-4-isopropylsulfanyl-benzyl]methylamine 15 MS (M+) = 358 en 360.
Voorbeeld 50 [4-Broom-2-(4-chloor-2-fluorfenoxy)benzyl]methylamine Smeltpunt = 204-206°C.
20
Voorbeeld 51 [4-Chloor-2-(4-chloor-2-fluor-3-methylfenoxy)-5-fluor-benzyl]methylamine MS (M+) = 332.
25
Voorbeeld 52 [2-(4-Chloor-2-fluorfenoxy)-5-fluor-4-methaansulfonyl-benzyl]methylamine Smeltpunt = 184-186°C.
30
Voorbeeld 53 [4-(Butaan-l-sulfonyl)-2-(4-chloor-2-fluorfenoxy)-5-fluor-benzyl]methylamine MS (M+) = 404 en 406.
35 1029919, 56
Voorbeeld 54 [2- (4-Chloor-2-fluorfenoxy)-5-fluor-4-(propaan-1-sulfonyl)benzyl]methylamine MS (M+) = 390.
5
Voorbeeld 55 [2-(4-Chloor-2-fluor-3-methylfenoxy)-4-methaansulfonyl- benzyl]methylamine MS (M+) = 358.
10
Voorbeeld 56 1-[3-(4-Chloor-2-fluorfenoxy)—4-methylaminomethylfenyl]- propaan-l-ol MS (M+) = 324 en 326.
15
Voorbeeld 57 [4-Chloor-2-(7-fluorindan-4-yloxy)benzyl]methylamine MS (M+) = 306 en 308. Smeltpunt = 204-206eC.
20 Voorbeeld 58 [2-(Indan-5-yloxy)-4-methaansulfonylbenzyl]methylamine Smeltpunt = 88-90°C.
Voorbeeld 59 25 [4-Methaansulfonyl-2-(naftaleen-2-yloxy)benzyl]methylamine MS (M+) = 342.
Voorbeeld 60 [2-(4-Chloorfenoxy)-4-ethylsulfanylbenzyl)methylamine 30 Smeltpunt = 156-160°C.
Voorbeeld 61 4-(5-Chloor-4-fluor-2-methylamlnomethylfenoxy)-2-methyl-fenol 35 MS (M+) = 296 en 298.
1029919 57
Voorbeeld 62 [4-Chloor-5-fluor-2-(3-methoxy-2-methylfenoxy)benzyl]-methylamine-hydrochloridezout:
Het benzaldehyd volgens bereiding 1 (15,33 g, 86,85 5 mmol), 3-methoxy-2-methylfenol (12,0 g, 86,85 mmol) en poedervormig K2CO3 (36,01 g, 260,55 mmol) werden in .DMF (150 ml) samengevoegd en gedurende 15 uur op 100°C verwarmd. Het mengsel werd afgekoeld, met H20 (800 ml) ver dund en met EtOAc (3 x 400 ml) geëxtraheerd. De samenge-10 voegde organische extracten werden met 1 N NaOH (2 x 300 ml), 1 N LiCl (2 x 400 ml) en H20 (600 ml) gewassen, ge droogd (MgSOi), gefiltreerd, geconcentreerd en gechromato-grafeerd (vooraf op silicagel geabsorbeerd; met 5% EtOAc in hexanen geëlueerd), waarbij 16,50 g 4-chloor-5-fluor-2-15 (3-methoxy-2-methylfenoxy)benzaldehyd als een vaalgele vaste stof werd verkregen. 4-Chloor-5-fluor-2-(3-methoxy- 2-methylfenoxy)benzaldehyd (16,4 g, 55,65 mmol), monome-thylamine (55,7 ml van een 2,0 M oplossing in MeOH, 111,30 mmol), azijnzuur (9,56 ml, 166,95 mmol) werden in CH2C12 20 (50 ml) samengevoegd en gedurende 3 uur geroerd. Aan het reactiemengsel werd NaBH(OAc)3 (17,69 g, 83,48 mmol) toegevoegd en er werd gedurende 15 uur geroerd. Het mengsel werd met een verzadigde oplossing van NaHC03 in water (800 ml) verdund en met EtOAc (3 x 400 ml) geëxtraheerd. De sa-25 mengevoegde organische extracten werden met H20 (1 1) ge wassen, gedroogd (MgSÜ4) , gefiltreerd, geconcentreerd, ge-chromatografeerd (waarbij met 10% MeOH in CHCI3 werd geëlueerd) , in Et20 (200 ml) opgelost, 1 N HC1 in Et20 (100 ml) werd toegevoegd, geconcentreerd, met Et20 (2 x 100 ml) 30 azeotropisch gedestilleerd, Et20 (100 ml) toegevoegd en gefiltreerd, waarbij 10,56 g [4-chloor-5-fluor-2-(3- methoxy-2-methylfenoxy)benzyl]methylamine-hydrochloridezout als een witte vaste stof werd verkregen.
MS (M+) = 310 en 312. :H NMR (400 MHz, CDC13) 6 9, 92 (m, 35 NH, HC1), 7,68 (d, 1, J= 8,7 Hz), 7,13 (t, J= 8,3 Hz, 1H) , 6,70 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,59 (m, 2H), 4,25 (t, J= 5,4 Hz, 2H) , 3,83 (s, 3H), 2,65 (t, J= 5,8 Hz, 3H) en 2,01 (s, 1 0 Z 99 1 9 58 3H) . 13C NMR (100 MHz, CDC13) : δ 159,34, 154,69, 153,60, 153,11, 152,25, 127,56, 123,56, 123,37, 119,94, 119,70, 119,33, 119,27, 118,86, 117,70, 112,705, 112,50, 107,45, 55,98, 45,34, 31,78 en 9,14. Elementenanalyse, berekend 5 voor Ci6Hi7C1FN02.HC1: C, 55,51; H, 5,24, N, 4,05; Cl, 20,48 en F, 5,49. Gevonden: C, 55,44; H, 5,17; N, 3,99; .Cl, 20, 64 en F, 5,62.
Voorbeeld 63 10 [4-Chloor-2-(1,3-dihydro-isobenzofuran-5-yloxy)benzyl]- methylamine-mierenzuurzout
Aan een oplossing van 4-chloor-2-fluorbenzaldehyd (1 mmol) in DMF (8 ml) werden bereiding 8 (1,2 mmol) en K2CO3 (3 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 6 15 uur op 100°C verwarmd, afgekoeld, met EtOAc verdund, door een prop Celite™ gefiltreerd en geconcentreerd. Het resulterende residu werd in 1,2-dichloorethaan (6 ml) opgelost en aan deze oplossing werden methylamine (2 mmol, 1 ml van een 2 M oplossing in methanol) en ijsazijn (3 mmol) toege-20 voegd. Nadat gedurende de nacht bij kamertemperatuur was geroerd, werd NaBH(OAc)3 (1,5 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 24 uur geroerd, met 2 M NaOH (20 ml) verdund en met CH2CI2 (5 x 20 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde extracten werden gedroogd (MgSO*) , gefiltreerd 25 en geconcentreerd. Het residu werd in DMSO opgelost en door middel van HPLC met omgekeerde fase (19 x 100 mm Ex-terra kolom; 8 min gradiënt; 25 ml/min; 15-100% acetoni-tril in water met als modificator 0,1% mierenzuur) gezuiverd, waarbij de hierboven genoemde verbinding als het 30 mierenzuurzout werd verkregen. MS (M+) = 290,3 en 292,3. *H NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 8,45 (s, 1H) , 7,52 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,36 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 7,18 (d, 1H, J= 2 Hz), 7,16 (d, 2H, J= 2 Hz), 6,76 (d, 1H, J= 2 Hz), 5,07 (s, 4H), 4,95 (s, 3H) en 2,75 (s, 2H).
35 1029919 59
Voorbeeld 64 [4-Chloor-2-(2,3-dihydrobenzo[b]thiofeen-5-yloxy)benzyl]-methylamine-mierenzuurzout
Bereid volgens de werkwijze volgens voorbeeld 62, maar 5 met dat verschil, dat het fenol volgens bereiding 5 werd i gebruikt. MS (M+) = 306,3 en 308,3. *Η NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 8,43 (s, 1H), 7,49 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,23 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,13 (d, 1H, J= 2 Hz), 7,03 (t, 1H, 1,24
Hz), 6,9 (m, 1H), 6,73 (d, 1H, J= 2 Hz), 4,29 (s, 1H), 3,4 10 (m, 2H), 3,3 (m, 2H) en 2,74 (s, 3H).
Voorbeeld 65 [4-Chloor-2-(2,3-dihydrobenzo[1,4]oxathiine-7-yloxy)-benzyl]methylamine-mierenzuurzout
Bereid volgens de werkwijze volgens voorbeeld 62, maar 15 met dat verschil, dat het fenol volgens bereiding 9 werd gebruikt. MS (M+) = 322,3 en 324,3. XH NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,41 (s, 1H), 7,49 (d, 1H, J= 8,29 Hz), 7,17 (d, 1H, J= 2 Hz), 7,09 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 6,79 (s, 1H) , 6,6 (m, 2H) , 4,4 (m, 2H) , 4,26 (s, 2H) , 3,16 (m, 2H) en 2,73 20 (s, 3H).
Voorbeeld 66 [4-Chloor-2-(2,3-dihydrobenzo[b]thiofeen-6-yloxy)benzyl]-methylamine-mierenzuurzout 25 Bereid volgens de werkwijze volgens voorbeeld 62, maar met'dat verschil, dat het fenol volgens bereiding 6 werd gebruikt. MS (M+) = 306,3 en 308,3. *H NMR (400 MHz, CD-
Cl3) : δ 8,5 (s, 1H) , 7,48 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,25 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,97 (s, 1H) , 6,75 (m, 2H) , 4,25 (s, 2H) , 30 3,41 (m, 2H), 3,39 (m, 2H) en 2,73 (s, 3H).
Voorbeeld 67 [4-Chloor-2-(2,3-dihydrobenzo[1,4]oxathiine-6-yloxy)-benzyl]methylamine-mierenzuurzout 35 Bereid volgens de werkwijze volgens voorbeeld 62, maar met dat verschil, dat het fenol volgens bereiding 10 werd gebruikt. MS (M+) = 322,3 en 324,3. aH NMR (400 MHz, CD- | 1029919 5 60 i
Cl3): δ 8,4 (s, 1H), 4,46 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,13 (m, 1H), 6,86 (m, 2H) , 6,79 (m, 1H) , 6,75 (m, 1H), 4,4 (m, 2H) , 4,27 (s, 2H) , 3,3 (irt, 2H) en 2,73 (s, 3H) .
Voorbeeld 68 [4-Chloor-2-(1,3-dihydrobenzo[c]thiofeen-5-yloxy)benzyl]-methylamine-mierenzuurzout 10 Bereid volgens de werkwijze volgens voorbeeld 62, maar met dat verschil, dat het fenol volgens bereiding 7 werd gebruikt. MS (M+) = 306, 3 en 308,3. XH NMR (400 MHz, CD-
Cl3) : δ 8,4 (s, 1H), 7,5 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 7,36 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,17 (m, 1H) , 7,03 (m, 1H) , 6,9 (s, 1H) , 6,76 15 (s, 1H), 4,3 (s, 2H), 4,23 (m, 4H) en 2,75 (s, 3H) .
Voorbeeld 69 [4-Chloor-2-(2,3-dihydrobenzofuran-6-yloxy)-5-fluor-benzyl]methylamine-p-tolueensulfonzuurzout 20 Het benzaldehyd volgens bereiding 1 (221 mg, 1,25 mmol), het fenol volgens bereiding 12 (170 mg, 1,25 mmol), K2CO3 (518 mg, 3,75 mmol) en DMF (5 ml) werden samengevoegd en gedurende 24 uur op 100°C verwarmd. Het mengel werd tot kamertemperatuur afgekoeld, in H2O uitgegoten' en met EtOAc 25 (2x) geëxtraheerd. De samengevoegde extracten werden met 1 M NaOH en een zoutoplossing gewassen, gedroogd (MgSO*), gefiltreerd, geconcentreerd en gechromatografeerd (geladen met CH2CI2, met 10% EtOAc in hexanen geëlueerd). De geïsoleerde vaste stof (140 mg) werd bij kamertemperatuur in 30 acetonitril (10 ml) opgelost. Aan de oplossing werden azijnzuur (0,082 ml, 1,44 mmol) en methylamine (0,479 ml van een 2 M oplossing in THF, 0,957 mmol) toegevoegd. Na 1 uur werd NaBH(OAc)3 (152 mg, 0,718 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 3 dagen bij kamertemperatuur ge-35 roerd, in een verzadigde oplossing van NaHC03 (50 ml) en 1 M NaOH (5 ml) uitgegoten en met EtOAc (2 x 50 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde extracten werden gedroogd (MgS04), 1029919 4 4 ! 61 gefiltreerd, geconcentreerd en gechromatografeerd (met CH2CI2 geladen; met 10% MeOH in CH2CI2 geëlueerd) . De resulterende gele gom werd bij kamertemperatuur in EtOAc (3 ml) opgelost en p-tolueensulfonzuurhydraat (70 mg) werd
5 toegevoegd. Na 14 uur werd het mengsel gefiltreerd en de resulterende vaste stof werd onder hoog vacuüm gedroogd, waarbij 100 mg van de bovengenoemde verbinding als een vaste stof werd verkregen. MS (M+) = 308 en 310. 1H NMR
(400 MHz, CD3OD) : δ 7,69 (d, 2H, J= 9,1 Hz), 7,25 (s, 1H) , 10 7,22 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 6,90 (d, 1H, J= 6,4 Hz), 6,56 (dd, 1H, J= 7,9 Hz en 2,3 Hz), 6,52 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 4,62 (t, 2H, .J* 8,7 Hz), 4,27 (s, 2H) , 3,21 (t, 2H, J= 8,7 Hz), 2,76 (s, 3H) en 2,36 (s, 3H).
j 15 Voorbeeld 70 [4-Chloor-2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yloxy)-5-fluor-benzyl]methylamine-p-tolueensulfonzuurzout
Bereid volgens de werkwijze volgens voorbeeld 69, maar met dat verschil, dat het fenol volgens bereiding 11 werd 20 gebruikt. MS (M+) = 308 en 310. *H NMR (400 MHz, CD3OD) : 5 7,68 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,43 (d, 1H, J= 8,9 Hz), 7,22 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,02 (bs, 1H), 6,87 (dd, 1H, J= 8,6 Hz en 2,5 Hz), 6,79 (d, 1H, J= 1,9 Hz), 6,77 (s, 1H) , 4,60 (t, 2H, J= 8,8 Hz), 4,31 (s, 2H) , 3,23 (t, 2H, J= 8,7 Hz), 25 2,78 (s, 3H) en 2,36 (s, 3H).
Voorbeeld 71 1-[3-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yloxy)-4-methylaminomethyl-fenyl]propaan-l-ol 30 Het benzaldehyd volgens bereiding 2 (728 mg, 4,00 mmol), het fenol volgens bereiding 11 (544 mg, 4,00 mmol), t-butyl-1,1,3,3-tetramethylguanidine (1,60 ml, 8,00 mmol) en DM F (5 ml) werden samengevoegd en gedurende 3 dagen op 100°C verwarmd. Het mengsel werd tot kamertemperatuur af-35 gekoeld, met EtOAc verdund en met H2O, 1 M HC1, 1 M LiCl, een verzadigde oplossing van NaHCOs in water en een zoutoplossing gewassen. De organische laag werd gedroogd (Mg- 1029919 62 S04), gefiltreerd, geconcentreerd en gechromatografeerd (geladen met CH2CI2; met 20% EtOAc in hexanen geëlueerd) . De geïsoleerde vaste stof werd bij kamertemperatuur in Me-OH (5 ml) opgelost. Aan de oplossing werden azijnzuur 5 (0,157 ml, 2,74 mmol) , Na2S04 (313 mg, 2,20 mmol) en me- thylamine (5,25 ml van een 2 M oplossing in MeOH, 10,5 mmol) toegevoegd. Na 1 uur werd NaB^CN (330 mg, 5,25 mmol) toegevoegd. Na 4 dagen bij kamertemperatuur werd het mengsel geconcentreerd, met 1 M NaOH en een zoutoplossing 10 verdund en met EtOAc (2x) geëxtraheerd. De samengevoegde extracten werden gedroogd (MgS04), gefiltreerd, geconcentreerd en gechromatografeerd (geladen met CH2CI2; met 5-10% MeOH in CHwCl2 geëlueerd) , waarbij 200 mg van de bovengenoemde verbinding als een gom werd verkregen. MS (M+) = 15 314. XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,27 (d, 1H, J= 7,7 Hz), 6,97 (dd, 1H, J= 7,8 Hz en 1,6 Hz), 6, 86-6, 88 (m, 1H) , 6, 70-6, 74 (m, 3H) , 4,58 (t, 2H, J= 8,7 Hz), 4,44 (t, 1H, J= 6,5 Hz), 3,90 (bs, 1H) , 3,84 (s, 2H) , 3,18 (t, 2H, J= 8.6 Hz), 2,43 (s, 3H) , 1,55-1,73 (m, 2H) en 0,84 (t, 3H, 20 J= 7,4 Hz). De enantiomeren werden onder gebruikmaking van chirale HPLC (Chiralpak AD kolom; 85/15 heptaan / EtOH mobiele fase; modificator: 0,2% diethylamine) gescheiden.
Voorbeeld 72 25 [2-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yloxy)-5-fluor-4-methyl- benzyl]methylamine-mierenzuurzout
Bereid volgens de werkwijze volgens voorbeeld 62, maar met dat verschil, dat het benzaldehyd volgens bereiding 3 en het fenol volgens bereiding 5 (1,05 mmol) werden ge- 30 bruikt. MS (M+) = 288,3. XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,08 (d, 1H, J= 9,5 Hz), 6,8 (t, 1H, J= 1 Hz), 6,73 (m, 1H) , 6.7 (s, 1H), 6,69 (bs, 1H) , 4,57 (m, 2H) , 3,8 (s, 2H) , 3,18 (m, 2H), 2,46 (s, 3H) en 2,15 (s, 3H).
1029919 63
Voorbeeld 73 [2-(4-Chloor-2/ 3-dimethylfenoxy)-5-fluor-4-methylbenzyl]-methylamine-mierenzuurzout
Bereid volgens de werkwijze volgens voorbeeld 62, maar 5 met dat verschil, dat het benzaldehyd volgens bereiding 3 en het fenol volgens bereiding 20 (1,05 mmol) werden gebruikt. MS (M+) = 308,3. XH NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 8,5 (s, 1H) , 7,26-7,18 (m, 2H) , 6,65 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,46 (d, 1H, J= 6,5 Hz), 6,2 (bs, 1H), 4 (s, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,4 10 (s, 3H), 2,23 (s, 3H) en 2,18 (s, 3H) .
Voorbeeld 74 [4-Chloor-5-fluor-2-(4-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yloxy)benzyl]methylamine 15 Het benzaldehyd volgens bereiding 1 (47 mg, 0,27 mmol), het fenol volgens bereiding 16 (40 mg, 0,27 mmol), K2CO3 (110 mg, 0,80 mmol) en DMF (5 ml) werden samengevoegd en gedurende 14 uur op 85°C verwarmd. Het mengsel werd tot kamertemperatuur afgekoeld, met EtOAc verdund en met H2O, 20 1 M LiCl, een verzadigde oplossing van NaHC03 in water en
een zoutoplossing gewassen. De organische laag werd gedroogd (MgSOi), gefiltreerd, geconcentreerd en gechromato-grafeerd (geladen met CH2CI2; met 5% EtOAc in hexanen geë-lueerd). De geïsoleerde vaste stof werd bij kamertempera-25 tuur in MeOH (5 ml) opgelost. Aan de oplossing werden me-thylamine (0,35 ml van een 2 M oplossing in MeOH, 0,70 mmol) en moleculaire zeven van 4A (50 mg) toegevoegd. Na 14 uur werd NaBH4 (11 mg, 0,28 mmol) toegevoegd. Na 2 uur bij kamertemperatuur werd het mengsel gefiltreerd en ge-30 concentreerd. Aan de resulterende vaste stof werden 1 M
NaOH en een zoutoplossing toegevoegd en het mengsel werd met EtOAc (2x) geëxtraheerd. De samengevoegde extracten werden gedroogd (MgS04), gefiltreerd, geconcentreerd en gechromatografeerd (geladen met CH2CI2; met 5-10% MeOH in 35 CH2CI2 geëlueerd), waarbij 26,6 mg van de bovengenoemde verbinding als een gom werd verkregen. MS (M+) = 322 en 324 . XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,21 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 1029919 64 6,67 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 6,60 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 6,53 (d, 1H, J= 6,2 Hz), 4,63 (t, 2H, J= 8,7 Hz), 4,55-4,63 (bs, 1H), 3,90 (s, 2H) , 3,17 (t, 2H, J= 8,7 Hz), 2,49 (s, 3H) en 2,04 (s, 3H).
5
Voorbeeld 75 1-[4-Methylaminomethyl-3-(4-methyl-2,3-dihydrobenzofuran- 5-yloxy)fenyl]propaan-l-ol
Het benzaldehyd volgens bereiding 2 (546 mg, 3,00 10 mmol), het fenol volgens bereiding 16 (450 mg, 3,00 mmol), K2CO3 (2,41 ml, 12,0 mmol) en DMF (5 ml) werden samengevoegd en gedurende 14 uur op 100°C verwarmd. Het mengsel werd tot kamertemperatuur afgekoeld, met EtOAc verdund, en met 1 M HC1, 1 M LiCl, verzadigde NaHC03 oplossing en een 15 zoutoplossing gewassen. De organische laag werd gedroogd (MgSOi), gefiltreerd, geconcentreerd en gechromatografeerd (met CH2C12 geladen; met 20% EtOAc in hexanen geëlueerd) . De geïsoleerde vaste stof werd bij kamertemperatuur in Me-OH (25 ml) opgelost. Aan de oplossing werden methylamine 20 (1,60 ml van een 2 M oplossing in MeOH, 3,20 mmol) en mo
leculaire zeven van 4A (200 mg) toegevoegd. Na 2 dagen werd NaBH4 (4 9 mg, 1,3 mmol) toegevoegd. Na 2 uur bij kamertemperatuur, werd het mengsel gefiltreerd en geconcentreerd. Aan de resulterende vaste stof werden 1 M NaOH en 25 een zoutoplossing toegevoegd en het mengsel werd met EtOAc (2x) geëxtraheerd. De samengevoegde extracten werden gedroogd (MgS04), gefiltreerd, geconcentreerd en gechromato-grafeerd (met CH2C12 geladen; met 5-10% MeOH in 0Η2012 geëlueerd) , waarbij 159 mg van de bovengenoemde verbinding 30 als een vaste stof werd verkregen. MS (M+) = 328. *H NMR
(400 MHz, CDCI3) : δ 7,49 (d, 1H, J= 7,7 Hz), 7,06 (dd, 1H, J= 7,8 Hz en 1,6 Hz), 6,85 (d,. 1H, J= 8,5 Hz), 6,64 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 6,63 (s, 1H) , 4,64 (t, 2H, J= 8,7 Hz), 4,38 (s, 2H), 3,23 (t, 2H, J= 8,7 Hz), 2,80 (s, 3H), 2,11 35 (s, 3H), 1,55-1,68 (m, 2H) en 0,82-0,88 (m, 3H). De enan- tiomeren werden onder gebruikmaking van chirale HPLC (Chi- 1029919 • t 65 ralpak AD kolom/ 85/15 heptaan / EtOH mobiele fase; modi-ficator: 0,2% diethylamine) gescheiden.
Voorbeeld 76 5 [2-(Benzofuran-5-yloxy)-4-chloor-5-fluorbenzyl]methyl- amine-mierenzuurzout
Bereid volgens de werkwijze volgens voorbeeld 62, maar met dat verschil, dat het benzaldehyd volgens bereiding 1 en het fenol volgens bereiding 15 (1,05 mmol) werden ge-10 bruikt. MS (M+) = 306,2. lH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,7 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,3 (s, 1H) , 7,19 (m, 1H) , 7,2-6,9 (m, 2H), 6,8 (s, 1H), 6,1 (bs, 1H) , 4,14 (s, 2H) en 2,6 (s, 3H) .
15 Voorbeeld 77 [4-Chloor-2-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yloxy)-5-fluor-benzyljmethylamine-mierenzuurzout
Bereid volgens de werkwijze volgens voorbeeld 62, maar met dat verschil, dat het benzaldehyd volgens bereiding 1 20 en het fenol volgens bereiding 14 (1,05 mmol) werden ge bruikt. MS (M+) = 308,2 en 310,2. XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,39 (m, 1H), 7,12 (m, 1H) , 6,9-6,87 (m, 2H) , 6,78 (m, 1H), 4,62 (m, 2H) , 4,1 (s, 2H), 3,3 (m, 2H) en 2,6 (s, 3H) .
25
Voorbeeld 78 [2-(Benzofuran-7-yloxy)-4-chloor-5-fluorbenzyl]methyl-amine-mierenzuurzout
Bereid volgens de werkwijze volgens voorbeeld 62, maar 30 met dat verschil, dat het benzaldehyd volgens bereiding 1 en het fenol volgens bereiding 13 (1,05 mmol) werden ge bruikt. MS (M+) = 306,2 en 308,2. NMR (400 MHz, CDC13) :δ 7,64 (s, 1H), 7,5-7,4 (m, 2H), 7,28-7,21 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,88-6,84 (m, 2H), 5,4 (bs, 1H), 4,07 (s, 2H) en 2,59 35 (s, 3H) .
1029919 66
Voorbeeld 79 [2-(Benzofuran-5-yloxy)-5-fluor-4-methylbenzyl]methyl-amine-mierenzuurzout
Bereid volgens de werkwijze volgens voorbeeld 62, maar 5 met dat verschil, dat het benzaldehyd volgens bereiding 3 en het fenol volgens bereiding 15 (1,05 mmol) werden gebruikt. MS (M+) = 286,2. ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,5 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,49 (m, 1H) , 7-7,3 (m, 3H) , 6,7 (s, 1H) , 6,63 (m, 1H) , 4,1 (s, 2H) , 2,6 (s, 3H) en 2,1 (s, 10 3H).
Voorbeeld 80 [2-(2,3-Dihydrobenzofuran-6-yloxy)-5-fluor-4-methyl-benzyl]methylamine-mierenzuurzout 15 Bereid volgens de werkwijze volgens voorbeeld 62, maar met dat verschil, dat het benzaldehyd volgens bereiding 3 en het fenol volgens bereiding 12 (1,05 mmol) werden gebruikt. MS (M+) = 288,3. XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,14 (m, 1H), 6,8 (m, 1H) , 6,3-6,5 (m, 3H), 4,6 (m, 2H), 4,03 20 (s, 2H), 3,2 (m, 2H) en 2,2 (s, 6H) .
Voorbeeld 81 [2-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yloxy)-5-fluor-4-methyl-benzyl]methylamine-mierenzuurzout 25 Bereid volgens de werkwijze volgens voorbeeld 62, maar met dat verschil, dat het benzaldehyd volgens bereiding 3 en het fenol volgens bereiding 14 (1,05 mmol) werd gebruikt. MS (M+) = 288,3. XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,18 (m, 1H), 7,1-7,0 (m, 2H) , 6,9-6,7 (m, 2H), 4,64 (m, 2H) , 30 4,2 (s, 2H), 3,3 (m, 2H), 2,6 (s, 3H) en 2,2 (s, 3H).
Voorbeeld 82 [4-Chloor-2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yloxy)-5-fluor-benzyl]methylamine 35 Bereid volgens de werkwijze volgens voorbeeld 74, maar met dat verschil, dat het fenol volgens bereiding 35 werd gebruikt. MS (M+) = 308 en 310. XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1029919 . j 67 7,24 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 7,06 (t, 1H, J= 8,2 Hz), 6,88 (d, 1H, J= 6,4 Hz), 6,59 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 6,29 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 4,60 (t, 2H, J= 8,7 Hz), 3,75 (s, 2H) , 3,09 (t, 2H, J= 8,7 Hz) en 2,43 (s, 3H).
5
Voorbeeld 83 .
[4-Chloor-2-(4-chloorbenzofuran-5-yloxy)-5-fluorbenzyl]-methylamine
Het benzaldehyd volgens bereiding 1 (177 mg, 1,00 10 inmol), het fenol volgens bereiding 17 (168,5 mg, 1,00 mmol) , K2CO3 (415 mg, 3,00 mmol) en DMF (5 ml) werden samengevoegd en gedurende 14 uur op 85°C verwarmd. Het mengsel werd tot kamertemperatuur afgekoeld, met EtOAc verdund en met H2O, 1 M LiCl, een oplossing van verzadigde NaHC03 15 en een zoutoplossing gewassen. De organische laag werd gedroogd (MgS04) , gefiltreerd, geconcentreerd en gechromato-grafeerd (met CH2CI2 geladen; met 10% EtOAc in hexanen geë-lueerd). De geïsoleerde vaste stof werd bij kamertemperatuur in MeOH (10 ml) opgelost. Aan de oplossing werden 20 azijnzuur (0,112 ml, 1,96 mmol), Na2S04 (225 mg, 1,58 mmol) en methylamine (3,77 ml van een 2 M oplossing in MeOH, 7,54 mmol) toegevoegd. Na 6 uur werd NaBH3CN (237 mg, 3,77 mmol) toegevoegd. Na 14 uur roeren bij kamertemperatuur werd het mengsel geconcentreerd, met 1 M NaOH en een zout-25 oplossing verdund en met EtOAc (2x) geëxtraheerd. De samengevoegde extracten werden gedroogd (MgS04), gefiltreerd, geconcentreerd en gechromatografeerd (met CH2CI2 geladen; met 5% MeOH in CH2C12 geëlueerd) , waarbij 98 mg van de bovengenoemde verbinding als een gom werd verkre-30 gen. MS (M+) = 340 en 342. *H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,72 ! (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,44 (dd, 1H, J= 8,7 Hz en 0,8 Hz), 7,26 (d, 1H, J= 7,3 Hz), 7,06 (d, 1H, J= 8,9 Hz), 6,90 (dd, 1H, 2,1 Hz en 0,8 Hz), 6,55 (d, 1H, J= 6,2 Hz), 3,99 (s, 2H) en 2,56 (s, 3H).
35 j ' : j 1029919 I l 68
Voorbeeld 84 [4-Chloor-2-(4-chloor-2,3-dihydrobenzofuran-5-yloxy)-5-fluorbenzyl]methylamine
Bereid volgens de werkwijze volgens voorbeeld 74, maar 5 met dat verschil, dat het fenol volgens bereiding 18 werd gebruikt en dat gedurende 4 dagen na het toevoegen . van NaBH< werd geroerd. MS (M+) = 342 en 344. *H NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 7,23 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 6,85 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 6,67 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 6,56 (d, 1H, J= 6,2 Hz), 4,67 (t, 10 2H, J= 8,8 Hz), 4,27 (bs, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,28 (t, 2H, J= 8,7 Hz) en 2,48 (s, 3H).
Voorbeeld 85 [4-Chloor-2-(lH-indool-5-yloxy)benzyl]methylamine 15 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,69 (br, s, 1H) , 7,36 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,27 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,25-7,23 (m, 2H), 6,98 (dd, 1H, J= 7,9 Hz en 2,1 Hz), 6,89 (dd, 1H, 8,7 Hz en 2,5 Hz), 6,71 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 6,51 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 3,91 (s, 2H), 2,93 (br s, 1H) en 2,50 (s, 3H); 13C 20 NMR (100 MHz, CDC13) δ 158,3, 149,5, 133,9, 133,3, 131,4, 128.8, 127,3, 126,0, 122,3, 116,9, 115,5, 112,4, 111,3, 102.9, 50,5 en 35,7; APCI m/z 287,2 (M+l).
Voorbeeld 86 25 [4-Chloor-5-fluor-2-(lH-indool-5-yloxy)benzyl]methylamine *H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,88 (br s, 1H) , 7,33 (d, 1H, 1 J= 8,7 Hz), 7,26-7,19 (m, 3H), 6,87 (dd, 1H, J= 8,7 Hz en 2,5 Hz), 6,79 (d, 1H, J= 6,2 Hz), 6,50 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 3,87 (s, 2H) , 2,50 (s, 3H) en 2,19 (br s, 1H) ; 13C NMR (100 30 MHz, CDCI3) δ 154,9, 153,3, 152,5, 150,2, 133,2, 130,2, 128,8, 126,2, 119,8, 119,0, 117,6, 117,4, 115,0, 112,5, 110,6, 102,8, 50,3 en 35,9; APCI m/z 301,3 (M+l).
Voorbeeld 87 35 [4-Chloor-2-(3-methyl-lH-indool-5-yloxy) benzyl]methylamine lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,32 (br s, 1H) , 7,31 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,28 (d, 1H, 7,9 Hz), 7,20 (d, 1H, J= 2,5 j 1029919 69
Hz), 7,01 (s, 1H), 6,97 (dd, 1H, J= 7,9 Hz en 2,1 Hz), 6,88 (dd, 1H, J= 8,7 Hz en 2,5 Hz), 3,91 (s, 2H), 2,50 (s, 4H) en 2,28 (s, 2H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 158,5, 149,0, 133,7, 131,3, 129,3, 127,5, 123,5, 122,1, 116,6,
5 115,5, 112,5, 112,3, 112,1, 109,9, 50,6, 35,9 en 9,9; APCI
m/z 301,3 (M+l).
Voorbeeld 88 [4-Chloor-2-(4-fluor-l-methyl-lH-indool-5-yloxy)benzyl]-10 methylamine XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,31 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,10-7,06 (m, 2H) , 7,02-6, 95 (m, 2H) , 6, 57-6, 54 (m, 2H) , 5,58 (br s, 1H) , 4,02 (s, 2H) , 3,79 (s, 3H) en 2,51 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 158,4, 148,8, 146, 3, 137,0, 15 136,9, 135,2, 133,3, 133,2, 132,2, 130,5, 123,1, 122,6, 118,9, 118,7, 117,2, 114,8, 106,1, 106,1, 97,7, 49,2, 34,4 en 33,5; APCI m/z 319,1 (M+l).
Voorbeeld 89 20 [4-Chloor-2-(3,4-dihydro-2H)-benzo[1,4]oxazine-6-yloxy)- benzyl]methylamine XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,25 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 6,97 (dd, 1H, J= 8,3 Hz en 2,1 Hz), 6,77 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 6,72 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 6,26 (d, 1H, J= 2,5 Hz), 6,24 (d, 25 1H, J= 2,5 Hz), 4,22 (t, 2H, J= 4,4 Hz), 3,78 (t, 2H, J= 4,4 Hz) en 2,42 (s, 3H) ;. APCI m/z 305,3 (M+l).
Voorbeeld 90 [4-Chloor-2-(l-methyl-lH-indool-5-yloxy)benzyl]methylamine 30 XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,31 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,29 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,25 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,10 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 6,98 (dd, 1H, J= 7,9 Hz en 2,1 Hz), 6,95 (dd, 1H, J= 8,7 Hz en 2,5 Hz), 6,70 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 6,45 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 3,89 (s, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 2,82 (br 35 s, 1H) en 2,48 (s, 3H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 158,3, 149,4, 134,2, 133,6, 131,3, 130,4, 129,3, 127,8, 122,3, 1029919 70 116.9, 115,2, 111,5, 110,6, 101,2, 50,5, 35,9 en 33,3; APCI m/z 301,2 (M+l).
Voorbeeld 91 5 [4-Chloor-2-(l-methyl-lH-indool-4-yloxy)benzyl]methylamine XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,34 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,18-7,16 (m, 2H) , 7,04 (dd, 1H, J= 8,3 Hz en 2,1 Hz), 6,99 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 6,80 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 6,67 (dd, 1H, J= 6,2 Hz en 2,1 Hz), 6,34-6, 33 (m, 1H) , 3,90 (s, 10 2H) , 3,80 (s, 3H) , 2,47 (s, 3H) en 2,23 (br s, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 156,8, 149,2, 139,2, 133,6, 131,3, 128.9, 128,7, 123,1, 122,5, 120,9, 118,1, 108,7, 106,1, 98,3, 50,6, 36,0 en 33,4; APCI m/z 301,3 (M+l).
15 Voorbeeld 92 .
[4-Chloor-2-(l-methyl-2,3-dihydro-lH-indool-5-yloxy)-benzyl]methylamine 3H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,24 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 6,95 (dd, 1H, J= 7,9 Hz en 2,1 Hz), 6,76-6,72 (m, 2H), 6,69 (d, 20 1H, J= 2,1 Hz), 6,43 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 3,81 (s, 2H) , 3,32 (t, 2H), J= 8,1 Hz), 2,93 (t, 2H, J= 8,1 Hz), 2,76 (s, 3H) , 2,44 (s, 3H) en 1,95 (br s, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 158,2, 150,7, 147,9, 133,5, 132,5, 131,2, 128,0, 122.1, 119,0, 117,3, 116,5, 107,8, 56,8, 50,7, 36,9, 36,0 25 en 29,0; APCI m/z 303,3 (M+l).
Voorbeeld 93 [4-Chloor-2-(2,3-dihydro-lH-indool-5-yloxy)benzyljmethyl-amine 30 3H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,23 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 6,94 (dd, 1H, J= 7,9 Hz en 2,1 Hz), 6,79-6,78 (m, 1H), 6,69 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 6,67 (dd, 1H, J= 8,3 Hz en 2,5 Hz), 6,58 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 3,80 (s, 2H), 3,57 (t, 2H, J= 8,3 Hz), 3,01 (t, 2H, J= 8,3 Hz) en 2,43 (s, 3H) ; 13C NMR (100 MHz, 35 CDCI3) δ 158,1, 148,7, 148,4, 133,4, 131,6, 131,1, 128,1, 122.2, 119,0, 117,4, 116,5, 110,1, 50,7, 48,0, 36,1 en 30,3; APCI m/z 289,3 (M+l).
1029919 71
Voorbeeld 94 [4-Chloor-5-fluor-2-(l-methyl-lH-indool-5-yloxy)benzyl] -methylamine 5 XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,30 (d, 1H, J= 9,1 Hz), 7,22-7,19 (m, 2H) , 7,10 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 6,93 (dd,. 1H, J= 8,7 Hz en 2,5 Hz), 6,77 (d, 1H, J= 6,2 Hz), 6,44 (dd, 1H, J= 2,9 Hz en 0,8 Hz), 3,85 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,47 (s, 3H) en 2,12 (br s, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) 6 10 154,9, 153,3, 152,6, 150,1, 134,1, 130,6, 130,5, 129,3, 119.7, 119,5, 118,9, 117,5, 117,3, 114,6, 110,7, 110,6, 101,1, 50,3, 36,3 .en 33,3; APCI m/z 319,2 (M+l).
Voorbeeld 95 15 [2-(lH-Indool-5-yloxy)-4-methaansulfonylbenzyl]methylamine *H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8,63 (br s, 1H), 7,58-7,55 (m, 2H), 7,35 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,27-7,23 (m, 3H), 6,86 (dd, 1H, J= 8,7 Hz en 2,5 Hz), 6,50 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 4,00 (s, 2H), 2,93 (s, 3H) , 2,52 (s, 3H) en 2,05 (br s, 20 1H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 158,3, 148,9, 140,4, 135,9, 133.5, 130,8, 129,0, 126,2, 120,8, 115,3, 114,3, 112,7, 111.5, 103,0, 50,8, 44,6 en 36,3; APCI m/z 331,2 (M+l).
Voorbeeld 96 25 1-[4-Methylaminomethyl-3-(l-methyl-lH-indool-4-yloxy)- fenyl]propaan-l-ol *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,32 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,13-7,07 (m, 2H) , 7,04 (dd, 1H, J= 7,9 Hz en 1,7 Hz), 6,96 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 6,85 (d, 1H, J= 1,3 Hz), 6,52 30 (dd, 1H, J= 6,6 Hz en 2,1 Hz), 6,33 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 4,43 (t, 1H, J= 6,4 Hz), 3,81 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,33 (br s, 2H) , 1,72-1,57 (m, 2H) en 0,82 (t, 3H, J= 7,5 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 155, 6, 150,4, 145.8, 139,1, 130,6, 129,5, 128,5, 122,4, 120,9, 120,5, 35 116,5, 107,3, 105,1, 98,5, 75,5, 50,8, 35,9, 33,5 en 32,0; APCI m/z 325,3 (M+l). De enantiomeren werden onder ge bruikmaking van chirale HPLC (Chiralpak AD-kolom (5 cm x 1029919 72 50 cm); 82/18 heptaan/IPA mobiele fase; modificator: 0,1% TFA; stroomsnelheid = 85 ml/min).
Voorbeeld 97 5 [4-Chloor-2-(1,4-dimethyl-2,3-dihydro-lH-indool-5-yloxy)-benzyl]methylamine XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,23 (d, J= 8,3 Hz), 6,91 (dd, 1H, J= 7,9 Hz en 2,1 Hz), 6,69 (d, 1H, J= 8,3 Hz); 6,51 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 6,31 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 3,86 (s, 10 2H), 3,34 (t, 2H, J= 8,1 Hz), 2,89 (t, 2H, J= 8,1 Hz), 2,75 (s, 3H), 2,45 (s, 3H) , 2,00 (s, 3H) en 1,90 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 158,3, 150,8, 145,4, 133,5, 131,1, 127,1, 126,8, 121,5, 120,0, 114,6, 105,4, 56,6, 50,9, 36,9, 36,0, 27,9 en 12,9; APCI m/z 317,4 (M+l).
15
Voorbeeld 98 [4-Chloor-5-fluor-2-(l-methyl-lH-indool-4-yloxy)benzyl]-methylamine aH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,25 (d, 1H, J= 7,9 Hz), ! 20 7,15-7,12 (m, 2H) , 7,01 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 6,86 (d, 1H,
J= 6,2 Hz), 6,56 (dd, 1H, J= 5,5 Hz en 3,1 Hz), 6,33 (d, I
1H, J= 2,9 Hz), 3,84 (s, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 2,45 (s, 3H) en 1,92 (br s, 1H); APCI m/z 319,2 (M+l).
25 Voorbeeld 99 [4-Chloor-5-fluor-2-(l-methyl-2,3-dihydro-lH-indool-5-yloxy)benzyl]methylamine 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,16 (d, 1H, J= 9,5 Hz), 6,76-6,73 (m, 2H) , 6,70 (dd, 1H, J= 8,3 Hz en 2,5 Hz), 30 6,42 (d, 1H, J- 8,3 Hz), 3,80 (s, 2H), 3,31 (t, 2H, J= 8,1
Hz), 2,92 (t, 2H, J= 8,1 Hz), 2,75 (s, 3H) , 2,71 (br s, 1H) en 2,43 (s, 3H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 154,8, 153.3, 152,4, 150,6, 148,4, 132,5, 130,0, 119,6, 119,4, 118.4, 117,6, 117,4, 116,8, 107,8, 56,8, 50,1, 36,9, 35,9 35 en 29,0; APCI m/z 321,2 (M+l).
1029919 73
Voorbeeld 100 1-[4-Methylaminomethyl-3-(l-methyl-lH-indool-5-yloxy)-fenyl]propaan-l-ol :H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,29-7,27 (m, 2H) , 7,18 (d, 5 1H, J= 2,1 Hz), 7,07 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 6,98 (dd, 1H, J= 7,9 Hz en 1,7 Hz), 6,92 (dd, 1H, J= 8,7 Hz en 2,5 Hz), 6,73 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 6,40 (dd, 1H, J= 2,9 Hz en 0,8
Hz), 4,41 (t, 1H, J= 6,6 Hz), 3,82 (s, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H), 2,25 (br, s, 2H), 1,71-1,56 9m, 2H) en 0,83 10 (t, 3H, J= 7,5 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 157,2, 150,4, 145,8, 133,9, 130,5, 130,2, 129,2, 128,8, 120,0, 115,0, 114,8, 110,6, 110,4, 101,0, 75,7, 51,0, 35,9, 33,3, 32,1 en 10,4/ APCI m/z 325,3 (M+l).
15 Voorbeeld 101 [4-Chloor-2-(1,4-dimethyl-lH-indool-5-yloxy)benzyl]methyl-amine XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,27 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,18 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,11 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 6,92 (dd, 1H, 20 J= 8,3 Hz en 2,1 Hz), 6,87 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,52 (dd, 1H, J= 3,3 Hz en 0,8 Hz), 6,43 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 3,96 (s, 2H) , 3,82 (s, 3H), 2,51 (s, 3H) , 2,49 (br s, 1H) en 2,34 (s, 3H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 158,5, 145,5, 134,2, 133,8, 131,2, 129,8, 129,7, 126,5, 121,8, 121,4,
25 116,2, 114,6, 108,2, 100,0, 50,7, 35,8, 33,4 en 12,6; APCI
m/z 315,3 (M+l).
Voorbeeld 102 [4-Broom-2-(1,4-dimethyl-lH-indool-5-yloxy)benzyl]methyl-30 amine XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,22 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,18 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,20-7,07 (m, 2H) , 6,89 (d, 1H, J= 8,7
Hz), 6,61 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 6,53 (dd, 1H, J= 2,9 Hz en 0,8 Hz), 3,95 (s, 2H), 3,81 (s, 3H) , 2,52 (s, 3H) , 2,37 35 (s, 3H) en 2,13 (br s, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 158,6, 145,5, 134,2, 131,4, 129,8, 129,7, 127,5, 124,4, 1029919 74 121.1, 121,5, 111,4, 116,2, 108,3, 100,1, 50,9, 36,1, 33,4 en 12,6; APCI m/z 361,3 en 359,3 (M+l).
Voorbeeld 103 5 1-[3-(1,4-Dimethyl-lH-indool-5-yloxy)-4-methylaminomethyl- fenyl]propaan-l-ol *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,25 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,13 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,09 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 6,91 (dd, 1H, J= 7,5 Hz en 1,2 Hz), 6,84 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,50 (dd, 10 1H, J= 3,3 Hz en 0,8 Hz), 6,45 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 4,34 (t, 1H, J= 6,6 Hz), 3,89 (s, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 2,44 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H), 2,27 (br s, 2H) , 1, 64-1,52 (m, 2H) en 0,80 (t, 3H, J= 7,3 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 157,8, 146.1, 145,7, 134,0, 130,4, 129,8, 129,5, 127,4, 121,5, 15 118,8, 116,1, 112,2, 108,0, 99,9, 75,7, 51,3, 35,9, 33,3, 32.1, 12,6 en 10,4; APCI m/z 339,3 (M+l). De enantiomeren werden onder gebruikmaking van een chirale HPLC (Chiralcel OJ-kolom (5 cm x 50 cm); 70/30 heptaan / EtOH mobiele fase; modificator: 0,1% diethylamine; stroomsnelheid = 85 20 ml/min) gescheiden.
Voorbeeld 104 7-(5-Chloor-2-methylaminomethylfenoxy)-4H-benzo[l,4]-oxazine-3-on 25 XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,31 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 7,05 (dd, 1H, J= 8,3 Hz en 2,1 Hz), 6,81-6,78 (m, 2H), 6,62 (d, 1H, J= 2,5 Hz), 6,57 (dd, 1H, J= 8,3 Hz en 2,5 Hz), 4,60 (s, 2H) , 3,79 (s, 2H) en 2,45 (s, 3H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 165,9, 156,1, 153,0, 144,8, 133,9, 131,6, 128,7, 30 123,9, 122,8, 118,4, 117,0, 113,2, 108,2, 67,3, 50,0 en 35,7; APCI m/z 319,3 (M+l).
Voorbeeld 105 [4-Chloor-2-(3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazine-7-yloxy)-35 benzyl]methylamine
Boraan-THF (1 M, 0,6 ml, 0,6 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 7-(5-chloor-2-methylaminomethylfenoxy)- 1029919 75 4H-benzo[l, 4] oxazine-3-on (voorbeeld 115, 0,1 g, 0,3 inmol) in THF (5 ml) . Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur op 60°C verwarmd. MeOH (5 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende 18 uur op 50°C verwarmd. Vervolgens werd 6 5 N HC1 (1 ml) toegevoegd en werd het mengsel gedurende 2 uur op 60°C verwarmd. Het oplosmiddel werd door middel, van afdampen verwijderd en het residu werd over EtOAc en water verdeeld. Met een verzadigde oplossing van NaHC03 in water werd de pH-waarde op > 10 ingesteld. De organische fase 10 werd verzameld, gedroogd en geconcentreerd, waarbij de ti-telverbinding werd verkregen (74 mg). XH NMR (400 MHz, CD-Cl3) 6 7,24 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 6,97 (dd, 1H, J= 7,9 Hz en 2,1 Hz), 6,75 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 6,57 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6, 48-6, 42 (m, 2H) , 4,58-4,24 (m, 2H) , 3,76 (s, 2H) , 3,41 15 (t, 2H, J= 4,6 Hz) en 2,43 (s, 3H) ; 13C NMR (100 MHz, CD-
Cl3) δ 157,4, 148,5, 145,1, 133,5, 131,2, 130,6, 128,3, 122,6, 117,2, 116,5, 112,7, 109,0, 65,7, 50,5, 41,1 en 35,9; APCI m/z 305,3 (M+l).
20 Voorbeeld 106 [4-Chloor-2-(7-chloor-lH-indool-4-yloxy)benzyl]methylamine Ethyleenglycol (0,9 ml, 16 mmol) en pTsOH (5 mg) werden toegevoegd aan een oplossing van 4-chloor-2-(4-chloor- 3-nitrofenoxy)benzaldehyd (zie de algemene werkwijze hier-25 boven, 0,5 g, 1,6 mmol). Dit mengsel werd onder terug-vloeikoeling gekookt en het gegenereerde water werd in een Dean-Stark-val verzameld. Het reactiemengsel werd met EtOAc verdund en met een verzadigde oplossing van NaHC03 in water gewassen. De organische fase werd verzameld, ge-30 droogd en geconcentreerd, waarbij 2-[4-chloor-2-(4-chloor- 3-nitrofenoxy)fenyl]-[1,3]dioxaan (0,6 g) werd verkregen. Dit materiaal werd in THF (15 ml) opgelost en vinylmagne-siumbromide (1 M in THF, 5,1 ml, 5,1 mmol) werd toegevoegd, waarbij dezelfde werkwijze werd gebruikt zoals 35 hieronder bij bereiding 31 wordt beschreven, waarbij 7-; chloor-4-(5-chloor-2-[1,3]dioxolaan-2-yl-fenoxy)-lH-indool (200 mg) werd verkregen. Dit materiaal werd in THF (10 ml) 1029919 76 opgelost en HOAc (2,5 ml) en water (2,5 ml) werden toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende 3 dagen op 60°C verwarmd. Het mengsel werd over EtOAc en een verzadigde oplossing van NaHCC>3 in water verdeeld. De organi-5 sche fase werd verzameld, gedroogd en geconcentreerd, waarbij 4-chloor-2-(7-chloor-lH-indool-4-yloxy)benzaldehyd (0,18 g) werd verkregen. Dit materiaal werd onder gebruikmaking van de hierboven beschreven algemene reductieve amineringswerkwijze met methylamine tot de titelverbinding 10 omgezet. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,88 (br s, 1H) , 7,35 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,18 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,10 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,05 (dd, 1H, J= 7,9 Hz en 2,1 Hz), 6,76 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 6,59 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 6,42 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 3,90 (s, 2H) en 2,47 ( br s, 4H); 13C NMR (100 15 MHz, CDC13) δ 156,5, 148,0, 135,1, 133,9, 131,5, 128,0, 125,0, 123,5, 121,9, 121,5, 118,1, 112,8, 109,8, 101,1, 50,2 en 35,7; APCI m/z 323,3 en 321,3 (M+l).
Voorbeeld 107 20 [4-Chloor-2-(1-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinoline-6-yl-oxy)benzyl]methylamine *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,23 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 6,95 (dd, 1H, J= 8,3 Hz en 2,1 Hz), 6,74 (dd, 1H, J= 8,7 Hz en 2,9 Hz), 6,71 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 6,65 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 25 6, 56 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 3,82 (s, 2H) , 3,21 (t, 2H, J= 5,8'
Hz), 2,88 (s, 3H), 2,75 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 2,44 (s, 3H) en 2,02-1,96 (m, 3H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 158,1, 146,2, 144,2, 133,5, 131,1, 128,0, 124,8, 122,1, 120,8, 118,7, 116,5, 112,1, 51,5, 50,7, 39,7, 36,0, 28,1 en 22,6; 30 APCI m/z 317,3 (M+l).
Voorbeeld 108 [4-Chloor-2-(1,4-dimethyl-2,3-dihydro-lH-indool-5-yloxy)- 5-fluorbenzyl]methylamine 35 XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,16 (d, 1H, J= 9,1 Hz), 6,65 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 6,55 (d, 1H, J= 6,2 Hz), 6,29 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 3,88 (s, 2H), 3,50 (br s, 1H), 3,34 (t, 2H, J= 1 0 2 9 9 1 9 77 8.3 Hz), 2,89 (t, 2H, J= 8,3 Hz), 2,75 (s, 3H) , 2,48 (s, 3H) en 2,00 (s, 3H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 154,3, 153.6, 151,9, 150,8, 145,7, 131,4, 127,9, 127,8, 126,6, 119.7, 119,6, 117,8, 117,6, 116,2, 105,4, 56,5, 50,0, 5 36, 8, 35, 6, 27,9 en 12,8; APCI m/z 335,3 (M+l) .
Voorbeeld 109 [4-Chloor-2-(7-chloor-l-methyl-lH-indool-4-yloxy)benzyl]-methylamine 10 XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,32 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 7,06-7,02 (m, 2H) , 6,92 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 6,75 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 6,49 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 6,33 (d, 1H, J= 2,9
Hz), 4,14 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 2,45 (s, 3H) en 2,24 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 156, 4, 148,1, 133,8, 15 133,6, 131,3, 128,7, 123,8, 123,5, 123,4, 118,0, 112,9, 109,2, 98,7, 50,4, 36,8 en 36,0; APCI m/z 335,1 (M+l).
Voorbeeld 110 [4-Chloor-2-(1,4-dimethyl-lH-indool-5-yloxy)-5-fluor-20 benzyl]methylamine XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20-7,16 (m, 2H) , 7,12 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 6,85 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,53-6,51 (m, 1H), 6,47 (d, 1H, J= 6,6 Hz), 3,93 (s, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 2,51 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H) en 1,82 (br s, 1H) ; 13C NMR (100 25 MHz, CDCI3) δ 154,3, 153, 8, 151,9, 145, 9, 134,2, 129,8, 129.8, 129,1, 121,6, 119,3, 119,2, 117,5, 117,2, 116,0, 115.9, 108,3, 100,0, 50,5, 36,1, 33,4 en 12,5; APCI m/z 333.3 (M+l).
30 Voorbeeld 111 [4-Chloor-2-(lH-indool-4-yloxy)benzyl]methylamine NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,49 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 7,35 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,24 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,16 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 7,13 (dd, 1H, J= 8,3 Hz en 2,1 Hz), 6,77 (d, 35 1H, J= 7,9 Hz), 6,62 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 6,22 (dd, 1H, J= 3.3 Hz en 0,8 Hz), 4,36 (s, 2H) en 2,77 (s, 3H); APCI m/z 287,1 (M+l).
1029919 j 78
Voorbeeld 112 [4-Chloor-2-(1,4-dimethyl-lH-indool-5-yloxy)-5-methyl-benzyl]methylamine 5 XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,21 (s, 1H) , 7,17 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,11 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 6,87 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,52 (dd, 1H, J= 3,3 Hz en 0,8 Hz), 6,47 (s, 1H), 3,92 (s, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 2,52 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) en 2,03 (br s, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 156,4, 10 146,0, 134,1, 133,2, 132,3, 129,8, 129,6, 128,6, 127,1, 121,6, 116, 1, 115, 1, 108,1, 100,0, 50, 9, 36, 1, 33,3, 19,3 en 12,6; APCI m/z 329,3 (M+l).
Voorbeeld 113 15 [4-Chloor-2-(l-ethyl-2,3-dihydro-lH-indool-5-yloxy)-benzyl]methylamine XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,23 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 6,94 (dd, 1H, J= 7,9 Hz en 2,1 Hz), 6,76 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 6,72 (dd, 1H, J= 8,3 Hz en 2,5 Hz), 6,69 (d, 1H, J= 2,1 20 Hz), 6,43 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 3,80 (s, 2H) , 3,35 (t, 2H, J= 8,3 Hz), 3,15 (q, 2H, J= 8,3 Hz), 2,94 (t, 2H, J= 8,3
Hz), 2,44 (s, 3H) , 1,72 (br s, 1H) en 1,20 (t, 3H, J= 7,1
Hz); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 158,2, 149,7, 147,6, 133,4, 132,4, 131,1, 128,1, 122,1, 119,0, 117,4, 116,4, 107,7, 25 52,9, 50,8, 43,8, 36,1 en 28,8.
Voorbeeld 114 [4-Chloor-2-(4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazine-7-yloxy)benzyl]methylamine 30 XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,25 (d, 1H, J= 7,1 Hz), 6,97 (dd, 1H, J= 7,9 Hz en 2,1 Hz), 6,75 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 6,62 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 6,50 (dd, 1H, J= 8,7 Hz en 2,5
Hz), 6,47 (d, 1H, J= 2,5 Hz), 4,33-4,30 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,24-3,22 (m, 2H) , 2,87 (s, 3H) , 2,43 (s, 3H) en 2,04 35 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 157,5, 148,1, 145,4, 133,8, 133,5, 131,2, 122,6, 117,2, 113,4, 112,5, 108,3, 65,5, 50,5, 49,3, 39,4 en 35,9; APCI m/z 319,3 (M+l).
1 0 2 9 9 1 9 79
Voorbeeld 115 [4-Chloor-2-(1,4-dimethyl-2,3-dihydro-lH-indool-5-yloxy)- 5-methylbenzyl]methylamine 5 2H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (s, 1H) , 6,67 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 6,53 (s, 1H) , 6,29 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 4,50. (br s, 1H), 3,95 (s, 2H) , 3,34 (t, 2H, J= 8,1 Hz), 2,89 (t, 2H, J= 8,1 Hz), 2,75 (s, 3H) , 2,52 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) en 1,99 (s, 3H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 156, 3, 150,8, 10 145,5, 134,4, 132,9, 131,3, 129,1, 126,7, 123,8, 119,8, 115,2, 105,4, 56,6, 49,7, 36,9, 34,8, 27,9, 19,3 en 12,9; APCI.m/z 3-31,4 (M+l) .
Voorbeeld 116 15 [4-Chloor-2-(1,3-dimethyl-lH-indool-5-yloxy)benzyl]methyl-amine *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,30-7,25 (m, 2H) , 7,21 (d, 1H, J= 2,5 Hz), 6,97 (dd, 1H, J= 8,1 Hz en 2,1 Hz), 6,93 (dd, 1H, J= 8,7 Hz en 2,1 Hz), 6,88 (s, 1H) , 6,69 (d, 1H, 20 J= 2,1 Hz), 3,90 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,37 (br s, 1H) en 2,29 (s, 3H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 158,6, 148,7, 134,6, 133,6, 131,2, 129,5, 128,2, 127,9, 122,1, 116,5, 115,1, 110,4, 110,1, 50,7, 36,0, 33,0 en 9,8; APCI m/z 315,2 (M+l).
25
Voorbeeld 117 [4-Chloor-2-(1,3-dimethyl-2,3-dihydro-lH-indool-5-yloxy)-benzyl]methylamine XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,23 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 30 6, 95-6, 93 (m, 1H) , 6,74-6,71 (m, 2H) , 6,69 (d, 1H, J= 2,1
Hz), 6,42 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 3,81 (s, 2H) , 3,53 (t, 1H, J= 8,7 Hz), 3,36-3,23 (m, 1H) , 2,81 (t, 1H, J= 8,7 Hz), 2,73 (s, 3H), 2,44 (s, 3H) , 1,91 (br s, 1H) en 1,28 (d, 3H, J= 7,1 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 158,2, 150,3, 35 148,0, 137,5, 131,1, 128,1, 122,1, 119,1, 116,4, 116,0, 107,9, 64,8, 50,7, 36,8, 36,1, 35,6 en 18,3; APCI m/z 317.3 (M+l).
1 0 2 9 9 1 9 80
Voorbeeld 118 6-(5-Chloor-2-methylaminomethylfenoxy)-3H-benzo-oxazool-2-on 5 Trifluorazijnzuuranhydride (0,21 ml, 1,5 mmol) en tri- ethylamine (0,16 ml, 1,5 mmol) werden aan een oplossing van [2-(3-benzyloxy-4-nitrofenoxy)-4-chloorbenzyl]methyl-amine (0,5 g, 1,25 mmol, bereid door middel van de algemene bovenstaande werkwijze, waarbij van 3-benzyloxy-4-10 nitrofenol - zie onderstaande bereiding 30 - werd uitgegaan) in dichloormethaan (10 ml) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd, waarna water werd toegevoegd. De organische fase werd verzameld, gedroogd en geconcentreerd, waarbij N-[2-(3-benzyloxy-4-15 nitrofenoxy)-4-chloorbenzyl]-2,2,2-trifluor-N-methylaceet-amide (500 mg) werd verkregen. Dit materiaal werd aan hy-drogenolyse-omstandigheden onderworpen (zie onderstaande bereiding 20), waarbij N-[2-(4-amino-3-hydroxyfenoxy)-4-chloorbenzyl]-2,2,2-trifluor-N-methylaceetamide (0,3 g) 20 werd verkregen. Dit materiaal (250 mg, 0,67 mmol) werd in THF (20 ml) opgelost en gedurende 90 min onder terugvloei-koeling met carbonyldiimidazool (120 mg, 0,75 mmol) omgezet. Het resulterende mengsel werd over EtOAc en water verdeeld. De organische fase werd verzameld en geconcen-25 treerd, waarbij N-[4-chloor-2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo-oxazool-6-yloxy)benzyl]-2,2,2-trifluor-N-methylaceetamide (0,2 g) werd verkregen. Dit materiaal werd in een mengsel van MeOH en water (20 ml / 1 ml) opgelost en kaliumcarbo-naat (280 mg, 2 mmol) werd toegevoegd. Het reactiemengsel 30 werd gedurende 30 min onder terugvloeikoeling gekookt en vervolgens werd het oplosmiddel door middel van afdampen verwijderd. Het residu werd over EtOAc en water verdeeld en de organische fase werd verzameld en geconcentreerd. Het ruwe materiaal werd door middel van chromatografie ge-35 zuiverd (elutie met 10:1 chloroform / MeOH), waarbij de titelverbinding werd verkregen (0,12 g). *Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,30 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,02 (dd, 1H, J= 7,9 Hz 1029919 81 en 2,1 Hz), 6,86 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,85 (d, 1H, J= 2,5 Hz), 6,73 (dd, 1H, J= 8,7 Hz en 2,5 Hz), 6,71 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 6,51 (br s, 2H) , 3,88 (s, 2H) en 2,52 (s, 3H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) 5 157,4, 156,9, 151,2, 145,0, 134,4, 5 131,9, 128,1, 127,3, 123,6, 117,6, 115,0, 110,7, 102,8, 50,0 en 35,3; APCI m/z 305,3 (M+l).
Voorbeeld 119 [4-Chloor-2-(l-isopropyl-2,3-dihydro-lH-indool-5-yloxy)-10 benzyl]methylamine lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,21 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 6,93 (dd, 1H, J= 8,3 Hz en 2,1 Hz), 6,75-6,70 (m, 2H), 6,69 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 6,37 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 3,82-3,76 (m, 3H) , 3,35 (t, 2H, J= 8,3 Hz), 2,92 (t, 2H, J= 8,3 Hz), 15 2,43 (s, 3H) , 1,91 (br s, 1H) en 1,16 (d, 6H, J= 6,6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 158,4, 148, 6, 146, 9, 133, 4, 132,4, 131,1, 127,9, 121,9, 119,1, 117,5, 116,3, 107,6, 50.8, 46,4, 46,0, 36,0, 28,4 en 18,2; APCI m/z 331,3 (M+l).
20
Voorbeeld 120 [2-(Benzothiazool-6-yloxy)-4-chloorbenzyl)methylamine XH NMR (400 MHz, CDCI3 δ 8,91 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,46 (d, 1H, J=, 2,5 Hz), 7,36 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 25 7,19 (dd, 1H, J= 8,7 Hz en 2,5 Hz), 7,10 (dd, 1H, J= 8,3 Hz en 2,1 Hz), 6,85 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 3,78 (s, 2H), 2,42 (s, 3H) en 2,24 (br s, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 155.8, 155,1, 153,5, 150,0, 135,4, 133,8, 131,6, 129,7, 124.9, 124,3, 119,2, 118,6, 110,9, 50,2 en 36,1; APCI m/z 30 305,1 (M+l).
Voorbeeld 121 [4-Chloor-2-(l-ethyl-4-methyl-lH-indool-5-yloxy)-5-fluor-benzyl]methylamine 35 ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,22-7,18 (m, 3H) , 6,84 (d, 1H, J= 9,1 Hz), 6,54 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 6,51 (d, 1H, J= 6,6 Hz), 4,19 (q, 2H, J= 7,5 Hz), 3,93 (s, 2H) , 2,52 (s, 1 0 2 9 9 1 9 82 3H), 2,37 (s, 3H), 1,93 (br s, 1H) en 1,50 (t, 3H, J= 7,5 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 154,3, 153,8, 151,9, 145, 9, 133,1, 130,0, 129,1, 129,0, 128,0, 121,7, 119,4, 119,2, 117.5, 117,2, 116,0, 115,8, 105,3, 100,1, 50,6, 41,5, 5 36,1, 15,8 en 12,6; APCI m/z 347,3 (M+l).
Voorbeeld 122 [4-Chloor-2-(1,3-dimethyl-2,3-dihydro-lH-indool-5-yloxy)- 5-fluorbenzyl]methylamine 10 XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,16 (d, 1H, J= 9,5 Hz), 6,74 (d, 1H, J= 6,6 Hz), 6,71-6,68 (m, 2H) , 6,42 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 3,79 (s, 2H), 3,54 (t, 1H, J= 8,3 Hz), 3,29-3,25 (m, 1H), 2,81 (t, 1H, J= 8,7 Hz), 2,73 (s, 3H), 2,44 (s, 3H) , 2,27 ( br s, 1H) en 1,28 (d, 3H, J= 6,6 Hz); 13C NMR (100 15 MHz, CDC13) δ 154,8, 153,3, 152,4, 150,2, 148,6, 137,6, 130.0, 128,2, 119,7, 119,5, 118,5, 118,3, 117,5, 117,3, 115.5, 107,9, 64,7, 50,3, 36,8, 36,0, 35,6 en 18,3; APCI „ m/z 335,3 (M+l).
20 Voorbeeld 123 [4-Chloor-2-(l-trifluormethyl-2,3-dihydro-lH-indool-5-yloxy)benzyl]methylamine XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,29 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,02 (dd, 1H, J= 8,3 Hz en 2,1 Hz), 6,98 (dd, 1H, J= 8,7 Hz en 25 1,2 Hz), 6,84 (t, 1H, J= 1,2 Hz), 6,79 (dd, 1H, J= 8,7 Hz en 2,5 Hz), 6,74 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 3,78 (s, 2H) , 3,75 (t, 2H, J= 8,3 Hz), 3,09 (t, 2H, J= 8,3 Hz), 2,44 (s, 3H) en 1,68 (br s, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 156,9, 152.0, 139,9, 133,5, 133,3, 131,3, 129,1, 124,4, 123,2, 30 121,9, 118,7, 117,7, 116,8, 113,5, 113,4, 50,5, 48,5, 36,2 en 28,5; APCI m/z 357,3 (M+l).
Voorbeeld 124 [4-Methaansulfonyl-2-(l-methyl-lH-indool-5-yloxy)benzyl]-35 methylamine XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,59-7,54 (m, 2H) , 7,32 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,25-7,20 (m, 2H) , 7,11 (d, 1H, J= 2,9 1 0 2 9 9 1 9 83
Hz), 6,93 (dd, 1H, J= 8,7 Hz en 2,1 Hz), 6,44 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 3,99 (s, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 2,92 (s, 3H) , 2,51 (s, 3H) en 1,90 (br s, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 158.4, 148,7, 140,3, 136,0, 134,5, 130,7, 130,6, 129,4, 5 120,8, 115,0, 114,3, 111,7, 110,9, 101,3, 50,8, 44,6, 36,3 en 33,4; APCI m/z 345,3 (M+l).
Voorbeeld 125 7- (5-Chloor-2-methylaminomethylfenoxy) -4-methyl-4H-benzo-10 [1,4]oxazine-3-on XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,26 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 7,01 (dd, 1H, J= 8,3 Hz en 2,1 Hz), 6,86 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 6,76 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 6,61-6,57 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,36 (s., 3H) en 1,69 (br s) ; 15 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 164,0, 155,7, 153,0, 146, 3, 133.5, 131,4, 129,7, 125,9, 118,8, 115,7, 112,7, 108,0, 67,7, 50,2, 36,1 en 28,3; APCI m/z 333,3 (M+l).
Voorbeeld 126 20 6- (5-Chloor-2-methylaminomethylfenoxy)-lH-chinoline-2-on
ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,71 (d, 1H, J= 9,5 Hz), 7,50 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,35 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,23 (dd, 1H, J= 9,1 Hz en 2,5 Hz), 7,13 (s, 1H, J= 2,5 Hz), 7,05 (dd, 1H, J= 8,3 Hz en 2,1 Hz), 6,74 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 6,72 25 (d, 1H, J= 9,5 Hz), 3,85 (s, 2H) en 2,47 (s, 3H) ; 13C NMR
(100 MHz, CDC13) δ 164,6, 156,4, 151,5, 140,5, 135,5, 134.0, 131,7, 128,2, 123,8, 123,3, 122,5, 120,9, 118,4 en 118.0.
30 Voorbeeld 127 [2-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-cyclopropylbenzyl]-methylamine XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,24 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 7,13 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,74 (dd, 1H, J= 7,9 Hz en 1,7 Hz), 35 6,57 (d, 1H, J= 9,1 Hz), 6,40 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 3,76 (s,
2H), 2,42 (s, 3H), 2,38 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) , 1,80-1,73 (m, 2H) , 0,92-0, 87 (m, 2H) en 0,60-0,56 (m, 2H) ; 13C NMR
1029919 84 (100 MHz, CDC13) δ 155,4, 153,6, 145,1, 130, 6, 129,7, 129,2, 127,4, 127,2, 120,2, 116,8, 115,2, 50,7, 36,0, 17.1, 15,4, 13,4 en 9,6; ES m/z 316,0 (M+) . j i 5 Voorbeeld 128 [4-sec-Butyl-2-(4-chloor-2,3-dimethylfenoxy)benzyl]methyl-amine XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,29 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,12 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,90 (dd, 1H, J= 7,5 Hz en 1,3 Hz), 10 6,55 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,50 (d, 1H, J= 1,3 Hz), 3,76 (s, 2H) , 2,51-2,45 (m, 1H) , 2,43 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 1,78 (br s, 1H) , 1,49 (q, 2H, J= 7,5 Hz), 1,14 (d, 3H, J= 6,6 Hz) en 0,77 (t, 3H, J= 7,5 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 155, 1, 153,9, 148,8, 136,4, 130,5, 129,5, 15 129,0, 127,9, 127,1, 122,1, 116,6, 116,4, 50,8, 41,6, 36.2, 31,3, 21,9, 17,1, 13,4 en 12,4.
Voorbeeld 129 [2-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-isopropylbenzyl3methyl-20 amine XH NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,29 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 7,13 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,95 (dd, 1H, J= 7,9 Hz en 1,7 Hz), 6,57 (d, 1H, J= 9,1 Hz), 6,55 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 3,77 (s, 2H), 2,79 (septet, 1H, J= 7,1 Hz), 2,43 (s, 3H), 2,39 (s, 25 3H), 2,25 (s, 3H) , 1,79 (br s, 1H) en 1,16 (d, 6H, J= 7,1
Hz); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 155,2, 153,8, 150,0, 136,4, 130,5, 129,5, 129,0, 127,9, 127,2, 121,3, 116,5 en 116,0.
Voorbeeld 130 30 3-[3-(4-Chloorfenoxy)-4-methylaminomethylfenyl]propio- nitril XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,37 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 7,30-7,28 (m, 2H) , 6,99 (dd, 1H, J= 7,9 Hz en 1,7 Hz), 6, 93-6, 90 (m, 2H) , 6,71 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 3,81 (s, 2H) , 35 3,53 (br s, 1H) , 2,86 (t, 2H, J= 7,3 Hz), 2,57 (t, 2H, J= 7,3 Hz) en 2,44 (s, 3H); APCI m/z 301,2 (M+l).
1029919 85
Voorbeeld 131 [4-(1-Methoxybutyl)-2-(l-methyl-lH-indool-4-yloxy)benzyl]-methylamine XH NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,41 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 5 7,14-7,12 (m, 2H) , 7,01 (dd, 1H, J= 7,5 Hz en 1,7 Hz), 6,96 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 6,79 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 6,61. (d, 1H, J= 5,4 Hz en 2,9 Hz), 6,25 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 5,02 (br s, 1H), 4,01 (s, 2H) , 3,95 (dd, 1H, J= 7,3 Hz en 6,0
Hz), 3,80 (s, 3H), 3,10 (s, 3H) , 2,52 (s, 3H) , 1,70-1,59 10 (m, 1H), 1,50-1,40 (m, 1H), 1,31-1,12 (m, 2H) en 0,82 (t, 3H, J= 7,3 Hz); APCI m/z 353,3 (M+l).
Voorbeeld 132 [3- (4-Chloor-2,3-diinethylfenoxy) -4-methylaminomethyl-15 fenyl]acetonitril *Η NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,38 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 7,17 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,02 (dd, 1H, J= 7,9 Hz en 1,7 Hz), 6,62 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,51 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 3,83 (s, 2H), 3,61 (s, 2H) , 2,45 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H) , 2,19 (s, 20 3H) en 1,81 (br s, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 156,3, 152,6, 136,9, 131,2, 130,4, 130,3, 130,2, 130,0, 127,5, 122,4, 117,8, 116,0, 50,6, 36,1, 23,5, 17,2 en 13,5; APCI m/z 315,2 (M+l).
25 Voorbeeld 133 [2-(1,4-Dimethyl-lH-indool-5-yloxy)-4-(1-methoxypropyl)-benzyl]methylamine 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,31 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,14 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,09 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 6,89-6,85 (m, 30 2H) , 6,50 (d, 1H, J= 2,5 Hz), 6,41 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 3,95 (s, 2H), 3,82-3, 79 (m, 4H), 3,10 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,36 (s, 3H) , 2,13 (br s, 1H) , 1,68-1,61 (m, 1H) , 1,52-1,45 (m, 1H) en 0,77 (t, 3H, J= 7,5 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 157,8, 146,2, 142,9, 134,0, 130,3, 129,8, 35 129,4, 127,7, 121,4, 119,8, 116,0, 113,0, 108,0, 99,9, 85,3, 56,7, 51,4, 36,2, 33,3, 31,1, 12,6 en 10,4; ES m/z 353,1 (M+l).
1029919 86
Voorbeeld 134 [2-(1,4-Dimethyl-lH-indool-5-yloxy)-4-(1-methoxybutyl)-benzyl]methylamine 5 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,31 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 7,14 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,09 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 6,88-6,84. (m, 2H), 6,50 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 6,41 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 3,96 (s, 2H), 3,88 (dd, 1H, J= 7,5 Hz en 5,8 Hz), 3,81 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,45 (br s, 1H), 2,35 (s, 10 3H) , 1,65-1,55 (m, 1H) , 1,50-1,38 (m, 1H) , 1,32-1,25 (m,
1H) , 1,22-1,10 (m, 1H) en 0,81 (t, 3H, J= 7,5 Hz); 13C NMR
(100 MHz, CDCI3) δ 157,8, 146,2, 143,3, 134,0, 130,3, 129.8, 129,4, 127,3, 121,4, 119,7, 116,0, 112,9, 108,0, 99, 9, 83,7, 56,7, 51,3, 40,4, 36,0, 33,3, 19,2, 14,1 en 15 12,6; APCI m/z 367,2 (M+l).
Voorbeeld 135 1-[3-(1,4-Dimethyl-lH-indool-5-yloxy)-4-methylaminomethyl-fenyl]butaan-l-ol 20 XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,35 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 7,15 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,09 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 6,96 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,91 (dd, 1H, J= 7,9 Hz en 1,2 Hz), 6,49-6,47 (m, 1H) , 6,43 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 4,36 (dd, 1H, J= 7,5 Hz en 5,4 Hz), 4,25 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,28 25 (s, 3H) , 1,55-1,35 (m, 2H) , 1,30-1,05 (m, 2H) en 0,78 (t, 3H, J= 7,5 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 158,3, 149,3, 144.9, 134,4, 132,3, 129,8, 129,7, 121,7, 119,5, 116,8, 116,5, 112,0, 108,5, 100,1, 74,0, 48,6, 41,2, 33,4, 33,0, 19,1, 14,0 en 12,8; APCI m/z 353,2 (M+l).
30
Voorbeeld 136 [2-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-isobutylbenzyl]methylamine XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,27 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,13 35 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,85 (dd, 1H, J= 7,5 Hz en 1,7 Hz), 6,57 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,44 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 3,78 (s, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,38 (s, 3H) , 2,35 (d, 2H, J= 7,5 Hz), 1 0 2 99 1 9 87 2,24 (s, 3H), 1,78-1,72 (m, 2H) en 0,84 (d, 6H, J= 6,6
Hz); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 155, 2, 153,7, 142,6, 136, 4, 130,3, 129,7, 129,1, 127,6, 127,2, 124,1, 118,2, 116,8, 50,8, 45,2, 36, 1, 30,4, 22,5, 17,1 en 13,4 ES m/z 332,0 5 (M+) .
Voorbeeld 137 [4-Chloor-2-(l-methyl-lH-indool-7-yloxy)benzyl]methylamine 10 3H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,43 (dd, 1H, J= 7,9 Hz en 0,8 Hz), 7,38 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 7,04 (dd, 1H, J= 8,3 Hz en 2,1 Hz), 7,01 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 6,99 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 6,73 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 6,65 (dd, 1H, J= 7,9 Hz en 0,8 Hz), 6,51 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 3,93 (s, 2H) , 3,89 (s, 15 3H) , 2,49 (s, 3H) en 2,39 (br s, 1H) ; APCI m/z 301,1 (M+l).
Voorbeeld 138 [3-(4-Chloorfenoxy)-4-methylaminomethylfenyl]acetonitril 20 3H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,45 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 7,35-7,30 (m, 2H) , 7,09 (dd, 1H, J= 7,9 Hz en 1,7 Hz), 6, 98-6, 94 (m, 2H) , 6,74 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 4,51 (br s, 1H), 3,93 (s, 2H) , 3,66 (s, 2H) en 2,51 (s, 3H); APCI m/z 287,2 (M+l).
25
Voorbeeld 139 3-[3-(4-Chloorfenoxy)-4-methylaminomethylfenyl]propaan-Ιοί *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,28-7,23 (m, 3H) , 6,93 (dd, 30 1H, J= 7,7 Hz en 1,2 Hz), 6,89-6,83 (m, 2H), 6,67 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 3,75 (s, 2H) , 3,57 (t, 2H, J= 6,2 Hz), 3,12 (br s, 2H), 2,58 (t, 2H, J= 7,9 Hz), 2,40 (s, 3H) en 1,79- 1,72 (m, 2H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 156,0, 154,9, 144,1, 131,2, 130,1, 128,5, 126,4, 124,5, 119,7, 119,2, 35 119, 0, 62,0, 49,9, 35,3, 34,2 en 32,0; APCI m/z 306,2 (M+l).
1029919 I · 88
Voorbeeld 140 3-[3-(4-Chloorfenoxy)-4-methylaminomethylfenyl]propion-zuur-ethylester XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,33-7,25 (m, 3H) , 6,99-6,95 5 (m, 2H), 6,93 (dd, 1H, J= 7,9 Hz en 1,2 Hz), 6,60 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 6,38 (br s, 1H), 4,04 (q, 2H, J= 7,1 Hz), 3,96 (s, 2H) , 2,82 (t, 2H, J= 7,7 Hz), 2,50 (s, 3H) , 2,49 (t, 2H, J= 7,7 Hz) en 1,18 (t, 3H, J= 7,1 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 172,7, 156, 0, 154,6, 144,3, 132,2, 130,3, 10 129, 6, 124,0, 121,0, 117,4, 60,8, 48,6, 35, 6, 33, 6, 30,8 en 14,4; APCI m/z 348,2 (M+l).
Voorbeeld 141 [3-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methylaminomethyl-15 fenyl]acetonitril XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,45 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 7,20 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,04 (dd, 1H, J= 7,9 Hz en 1,7 Hz), 6,73 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,47 (d, 1H, J= 1,3 Hz), 4,86 (br s, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,61 (s, 2H) , 2,55 (s, 3H), 2,38 (s, 20 3H) en 2,15 (s, 3H); APCI m/z 315,2 (M+l).
Voorbeeld 142 [4-Chloor-2-(lH-indazool-5-yloxy)benzyl]methylamine *H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,01 (d, 1H, J= 0,8 Hz), 7,43 25 (d, 1H, J= 9,1 Hz), 7,31 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,27 (d, 1H, 8,3 Hz), 7,07 (dd, 1H, J= 8,7 Hz en 2,1 Hz), 7,02 (dd, 1H, J= 8,1 Hz en 1,9 Hz), 6,71 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 3,90 (s, 2H) en 2,51 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 157,4, 150,3, 137,8, 134,6, 133,9, 131,6, 128,1, 123,8, 123,1, 30 120, 9, 117,5, 111,7, 110,0, 50,4 en 35,8; APCI m/z 288,3 (M+l) .
Voorbeeld 143 [4-Chloor-2-(l-methyl-lH-indazool-5-yloxy)benzyl]methyl-35 amine *H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,91 (s, 1H) , 7,39 (d, 1H, 9,1 Hz), 7,31 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 7,27 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 1029919 89 7,13 (dd, 1H, J= 9,1 Hz en 2,1 Hz), 7,02 (dd, 1H, J= 7,9 Hz en 2,1 Hz), 6,69 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 4,08 (s, 3H), 3,84 (s, 2H) en 2,45 (s, 3H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 157,3, 150,3, 137,5, 133,7, 132,6, 131,4, 128,6, 124,6, 123,1, 5 120,5, 117,5, 110,7, 110,1, 50,4 en 36,0; APCI m/z 302,2 (M+l).
Voorbeeld 144 [2- (4-Chloor-2, 3-dimethylfenoxy) -4-oxazool-5-yl-benzyD -10 methylamine XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,82 (s, 1H) , 7,45 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 7,33 (dd, 1H, J= 7,9 Hz en 1,7 Hz), 7,22 (s, 1H) , 7,17 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,86 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 6,66 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 3,88 (s, 2H) , 3,04 (br s, 1H) , 2,48 (s, 15 3H) , 2,38 (s, 3H) en 2,21 (s, 3H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 156,3, 152,7, 151,0, 150,7, 136,9, 131,3, 130,2, 129,6, 128,5, 127,5, 122,1, 119,2, 117,7, 112,4, 50,3, 35,8, 17,2 en 13,5; APCI m/z 343,1 (M+l).
20 Voorbeeld 145 [2-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-(4-ethyloxazool-5-yl)-benzyl]methylamine *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,73 (s, 1H), 7,48 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 7,24 (dd, 1H, J= 7,9 Hz en 1,7 Hz), 7,19 (d, 1H, 25 J= 8,7 Hz), 6,76 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,71 (s, 1H) , 5,75 (br s, 1H), 4,06 (s, 2H), 2,61-2,55 (m, 5H), 2,35 (s, 3H), 2,15 (s, 3H) en 1,13 (t, 3H, J= 7,5 Hz); APCI m/z 371,2 (M+l).
30 Al Bereidingen:
Bereiding 1 4-Chloor-2,5-difluorbenzaldehyd 4-Chloor-2,5-difluorbenzoëzuur (25,0 g, 129,84 mmol), H2S04 (3,46 ml, 64,92 mmol) en EtOH (300 ml) werden samen-35 gevoegd en gedurende 72 uur onder terugvloeikoeling gekookt. De oplossing werd afgekoeld, geconcentreerd, met | H2O (1,0 1) verdund en met EtOAc (3 x 500 ml) geëxtra- 1029919 I * 90 heerd. De samengevoegde organische extracten werden met een verzadigde oplossing van NaHC03 in water (3 x 200 ml) en H20 (200 ml) gewassen, gedroogd (MgS04) , gefiltreerd en geconcentreerd, waarbij 28,17 g 4-chloor-2,5-difluor-5 benzoëzuur-ethylester als een goudkleurige olie werd verkregen .
4-Chloor-2,5-difluorbenzoëzuur-ethylester (28,17 g, 127,69 mmol) werd in EtOH (900 ml) opgelost, in een ijsbad tot 0°C afgekoeld, en NaBH4 (14,49 g, 383,08 mmol) werd 10 gedurende 20 min portiegewijs toegevoegd. Men liet het re-actiemengsel tot kamertemperatuur opwarmen en het mengsel werd gedurende 15 uur geroerd. Het mengsel werd behoedzaam met H20 (1,0 1) verdund- en met EtOAc (3 x 400 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde organische extracten werden met 15 H20 (2 x 300 ml) gewassen, gedroogd (MgS04) , gefiltreerd en geconcentreerd, waarbij 22,10 g (4-chloor-2,5-difluor-fenyl)methaan als een vaalgele olie werd verkregen.
(4-Chloor-2,5-difluorfenyl)methaan (22,10 g, 123,76 mmol) werd in CHCI3 (1,0 1) opgelost en pyridiniumchloro-20 chromaat (53,36 g, 247,53 mmol) werd gedurende 30 min portiegewijs toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 24 uur geroerd. De vloeistof werd van de zwarte teer gedecanteerd, geconcentreerd en gechromatografeerd (met 5% EtOAc in hexanen geëlueerd), waarbij 19,02 g 4-chloor-2,5-25 difluorbenzaldehyd als een gebroken-witte vaste stof werd verkregen.
Bereiding 2 30 2-Fluor-4-(1-hydroxypropyl)benzaldehyd 4-Broom-2-fluorbenzaldehyd (100 g, 490,63 mmol) en p-tolueensulfonzuur-monohydraat (9,33 g, 49,06 mmol) werden in MeOH (2,0 1) samengevoegd en gedurende 14 uur onder te-rugvloeikoeling gekookt. De oplossing werd afgekoeld, met 35 IN Na2C03 (55,0 ml) verdund en ingedampt, waarbij de MeOH werd verwijderd. Het mengsel werd met H20 (500 ml) verdund en met EtOAc (3 x 600 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde 1 0 2 9 9 1 9 4 i 91 \ organische extracten werden met een zoutoplossing (2 x 500 ml) gewassen, gedroogd (Na2S04), gefiltreerd, geconcentreerd en onder hoog vacuüm bij 0,·25 mm Hg gedestilleerd, waarbij fracties in het traject van 90-103°C werden verza-5 meld, waarbij 116,20 g 4-broom-l-(dimethoxymethyl)-2-fluorbenzeen als een heldere olie werd verkregen.
4-Broom-l-(dimethoxymethyl)-2-fluorbenzeen (87,0 g, 349,27 mmol) werd in THF (700 ml) opgelost en tot -78°C afgekoeld. n-Butyllithium (185,42 ml van een 2,5 M oplos-10 sing in hexanen, 461,04 mmol) werd snel toegevoegd en onmiddellijk hierna werd DMF (40,40 ml, 523,91 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 30 min bij deze lage temperatuur geroerd en vervolgens liet men tot kamertemperatuur opwarmen en werd er gedurende 1 uur geroerd. 15 Het reactiemengsel werd met H2O (500 ml) verdund en met Et20 (3 x 500 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde organische extracten werden met een zoutoplossing (3 x 200 ml) gewassen, gedroogd (Na2S04) , gefiltreerd, geconcentreerd en gechromatografeerd (met 10% EtOAc in hexanen geëlueerd), 20 waarbij 45,90 g 4-(dimethoxymethyl)-3-fluorbenzaldehyd als een kleurloze olie werd verkregen.
4-(Dimethoxymethyl)-3-fluorbenzaldehyd (5,97 g, 30,12 mmol) werd in Et20 (50 ml) opgelost, tot 0°C afgekoeld en ethylmagnesiumbromide (12,1 ml van een 3,0 M oplossing in 25 Et20, 36,15 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd. Het re actiemengsel werd gedurende 1 uur bij lage temperatuur geroerd, en vervolgens liet men tot kamertemperatuur opwarmen en er werd gedurende 15 uur geroerd. Het reactiemengsel werd met H2O (400 ml) verdund en met EtOAc (3 x 400 30 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde organische extracten werden met een zoutoplossing (400 ml) gewassen, gedroogd (Na2S04), gefiltreerd, geconcentreerd en gechromatografeerd (met 1% MeOH in CHC13 geëlueerd), waarbij 4,80 g 1— [ 4 — (dimethoxymethyl)-3-fluorfenyl]propaan-l-ol als een helde-35 re olie werd verkregen.
1-[4-(Dimethoxymethyl)-3-fluorfenyl]propaan-l-ol (4,8 g, 21,02 mmol) werd in THF (80 ml) opgelost, 1 N HC1 1 0 2 9 9 1 9 4 · 92 (21,02 ml) werd toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 2 uur geroerd. Het reactiemengsel werd met H20 (300 ml) verdund en met EtOAc (3 x 150 ml) geëxtraheerd.
De samengevoegde organische extracten werden met H20 (300 5 ml) en een zoutoplossing (300 ml) gewassen, gedroogd (Mg-SO4) , gefiltreerd en geconcentreerd, waarbij 3,77 g. 2-fluor-4-(l-hydroxypropyl)benzaldehyd, bereiding 2, als een heldere olie werd verkregen.
10 Bereiding 3 ; 2,5-Difluor-4-methylbenzaldehyd j
Larson, Eric Robert; Noe, Mark Carl; Gant, Thomas !
George. WO 9962890 Al 19991209.
15 Bereiding 4 2,5-Difluor-4-methoxybenzaldehyd
Een mengsel van 4-broom-2,6-difluoranisool (4,46 g, 20.0 mmol), tolueen (200 ml) en THF (10 ml) werd tot -78°C af gekoeld. Aan het mengsel werd n-BuLi (8,00 ml van een 20 2,5 M oplossing in hexanen, 20 mmol) toegevoegd. Nadat ge durende 1 uur bij -78°C werd geroerd, werd DMF (3,10 ml, 40.0 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 2 uur bij -78°C geroerd en vervolgens werd H20 (100 ml) toegevoegd. Nadat tot kamertemperatuur was opgewarmd, werd het 25 mengsel met EtOAc (2 x 75 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde extracten werden gedroogd (MgSOO , gefiltreerd en geconcentreerd, waarbij 3,00 g 2,5-difluor-4-methoxy-benzaldehyd als een vaste stof werd verkregen. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 10,18 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 7,54 (dd, 1H, J= 30 10,6 Hz en 6,4 Hz), 6,72 (dd, 1H, J= 11,4 Hz en 6,4 Hz) en 3, 95 (s, 3H).
BI Bereidingen:
Bereiding 5 35 2,3-Dihydrobenzo[b]thiofeen-5-ol
Zie Synth. Commun. 1991, 21, 959-964.
10 2 9 9 1 9 93 BI Bereidingen 6-10 werden bereid volgens de werkwijzen welke in het octrooischrift WO 20020183333 zijn beschreven .
5 Bereiding 6 2.3- Dihydrobenzo[b]thiofeen-6-ol Bereiding 7 1.3- Dihydrobenzo[c]thiofeen-5-ol 10
Bereiding 8 1.3- Dihydro-isobenzofuran-5-ol Bereiding 9 15 2,3-Dihydrobenzo[1,4]oxathiine-7-ol
Bereiding 10 2.3- Dihydrobenzo[1,4]oxathiine-6-ol 20 Bereiding 11 2.3- Dihydrobenzofuran-5-ol
De bereiding van 2,3-dihydrobenzofuran-5-ol werd eerder vermeld. MS (M+) = 136. XH NMR consistent met de literatuur. M.L. Hammond; I.E. Kopka, R.A. Zambias; C.G. Cald-25 well; J. Boger; F. Baker T. Bach; S. Luell, D.E. Maclnty-re, J. Med. Chem. 1989, 32^, 1006-20. W.M. Pearlman, Tetra-hedron Lett. 1967, 17, 1663. H. Selander; J.L.G. Nilsson, Acta Chem. Scand. 1972, 26, 2433.
30 Bereiding 12 2.3- Dihydrobenzofuran-6-ol
Aan een mengsel van 6-hydroxybenzofuran-3-on (4,50 g, 30,0 mmol) in EtOAc (25 ml) werd bij kamertemperatuur AcCl (8,98 ml, 126 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 35 2 dagen onder terugvloeikoeling gekookt, afgekoeld, in ijs/water uitgegoten en met EtOAc (2 x 100 ml) geëxtraheerd. De extracten werden samengevoegd, met een verzadig- 1 0 2 9 9 1 9 94 de oplossing van NaHCOa in water (100 ml) gewassen, gedroogd (MgS04) , geconcentreerd en gechromatografeerd (op silicagel geabsorbeerd; met 20% EtOAc in hexanen geëlu-eerd), waarbij 5,20 g azijnzuur-6-acetoxybenzofuran-3-yl-5 ester als een lichtgele vaste stof werd verkregen. XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ 8,21 (s, 1H) , 7,57 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,46 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,08 (dd, 1H, J= 8,5 Hz en 2,1 Hz), 2,36 (s, 3H) en 2,28 (s, 3H).
Aan een oplossing van azijnzuur-6-acetoxybenzofuran-3-10 ylester (600 mg, 2,56 mmol) in AcOH (35 ml) werd bij kamertemperatuur onder een N2~atmosfeer in een Parr-fles 5% Pd/C (300 mg) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 60 min bij 65°C onder een H2-atmosfeer (10 psi) op een Parr-schudapparaat geplaatst. Het mengsel werd afgekoeld en 15 door een prop Celite™ gefiltreerd, waarbij met EtOH werd gespoeld. Het filtraat werd geconcentreerd en de resulterende gele gom werd in EtOAc (50 ml) opgelost, met een verzadigde oplossing van NaHC03 in water gewassen, gedroogd (MgS04), gefiltreerd en geconcentreerd, waarbij 270 20 mg lichtgele vaste stof werd verkregen. Aan een gedeelte van de vaste stof (250 mg) werd 1 M NaOH (5 ml) toegevoegd en de suspensie werd gedurende 1 uur onder terugvloeikoe-ling gekookt, afgekoeld, met 1 M HC1 (10 ml) aangezuurd en met EtOAc (2 x 50 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde ex-25 tracten werden met een zoutoplossing gewassen, gedroogd (MgS04) , gefiltreerd, geconcentreerd en gechromatografeerd (met CH2CI2 geladen; met 20% EtOAc in hexanen geëlueerd) , waarbij 170 mg 2,3-dihdyrobenzofuran-6-ol als een lichtgele gom werd verkregen. :H NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 6,98-7,02 30 (m, 1H), 6, 33-6, 37 (m, 2H) , 6,13 (s, 1H) , 4,57 (t, 2H, J= 8,7 Hz) en 3,11 (t, 2H, J= 8,6 Hz). 13C NMR (100 MHz, CD-Cl3) : δ 161,1, 156, 2, 125,4, 119, 1, 107,7, 98,0, 72,4 en 29,2. Een soortgelijke bereiding werd eerder vermeld: E.C. Horning; D.B. Reisner, J. Am. Chem. Soc., 1948, 7_0, 3619-35 20.
4 Λ O Λ ft 4 O
95
Bereiding 13 Benzofuran-7-ol
Aan 7-methoxybenzofuran (6,3 g, 42,5 mmol) in een 0,5 M oplossing van CH2C12 werd bij -78°C tetrabutylammoniumjo-5 dide (18,9 g, 51 mmol) toegevoegd. Aan deze geroerde oplossing werd BCI3 (100 ml van een 1,0 M oplossing, in CH2C12, 100 mmol) door middel van een druppeltrechter druppelsgewijs toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 6 uur bij -78°C geroerd. Water werd zeer langzaam druppels-10 gewijs toegevoegd teneinde de reactie af te schrikken. Het resulterende mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd, met 6 N NaOH basisch gemaakt (pH= 10), gedurende 1 uur geroerd, met 2 N HC1 geneutraliseerd (pH= 7) en met CH2C12 (5x) geëxtraheerd. De samengevoegde ex-15 tracten werden gedroogd (MgSCU), gefiltreerd, geconcentreerd en gechromatografeerd (10% EtOAc in hexanen), waarbij 5,3 g benzofuran-7-ol als een olie werd verkregen. 1H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,61 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,19 (d, 1H, J= 7,7 Hz), 7,13 (t, 1H, J= 7,7 Hz), 6,88 (d, 1H, J= 20 7,7 Hz), 6,79 (d, 1H, J= 2,1 Hz) en 6,04 (bs, 1H) . Deze verbinding werd eerder bereid zonder dat de gegevens werden vermeld: J.H. Musser; U. Chakraborty; K. Balley; S.
Sciortino; C. Whyzmuzis; D. Amin; C.A. Sutherland, J. Med. Chem., 1987, 30, 62-67.
25
Bereiding 14 2,3-Dihydrobenzofuran-7-ol
Aan een Parr-fles die met benzofuran-7-ol (1,12 g, 8,35 mmol) en EtOH (38 ml) was geladen, werd 10% Pd/C 30 (1,12 g) toegevoegd. De Parr-fles werd onder een H2- atmosfeer (50 psi) geplaatst en gedurende 20 uur bij kamertemperatuur geschud en vervolgens met N2 gespoeld, door een prop Celite™ gefiltreerd, geconcentreerd en gechromatografeerd (20% EtOAc in hexanen), waarbij 0,7 g 2,3-35 dihyrobenzofuran-7-ol als een olie werd verkregen. XH NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 6,74-6,79 (m, 3H) , 5,38-5,45 (m, 1H) , 4,63 (t, 2H, J= 8,7 Hz) en 3,25 (t, 2H, J= 8,7 Hz).
1029919 96
Bereiding 15 Benzofuran-5-ol
Aan een mengsel van 5-methoxybenzofuran (10,0 g, 67,5 5 mmol) en tetrabutylammoniumjodide (31,2 g, 84,4 inmol) in CH2CI2 (100 ml) werd bij -78°C gedurende 1 uur BC13 (169 ml van een 1 M oplossing in CH2CI2, 169 mmol) druppelsgewijs toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur geroerd, tot kamertemperatuur opgewarmd, gedurende 14 uur 10 geroerd, langzaam in een verzadigde oplossing van NaHC03 in water en ijs uitgegoten en met CH2CI2 (2x) geëxtraheerd. De samengevoegde extracten werden gedroogd (MgS04) , gefiltreerd, geconcentreerd en gechromatografeerd (20% EtOAc in hexanen), waarbij 9,16 g benzofuran-5-ol als een oranje 15 vaste stof werd verkregen. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 7,57 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,34 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,03 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 6,84 (dd, 1H, J= 8,8 Hz en 2,6 Hz), 6,64 (dd, 1H, J= 2,2 Hz en 0,9 Hz) en 6,20 (s, 1H). Deze verbinding werd eerder gesynthetiseerd zonder dat de gegevens werden 20 verschaft. L. Rene; R. Royer, Buil. Soc. Chim. France, 1973, 7-8 (deel 2), 2355-6. De referentie voor de TBAI/BCl3-werkwijze is P.R. Brooks, M.C. Wirtz; M.G. Vete-lino; D.M. Rescek; G.F. Woodworth; B.P. Morgan; J.W. Coe, J. Org. Chem., 1999, 64, 9719-9721.
25
Bereiding 16 4-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-ol
Aan een oplossing van benzofuran-5-ol (9,10 g, 67,9 mmol) in MeOH (1,2 1) werd bij -30°C gedurende 30 min een 30 oplossing van Br2 (3,48 ml, 67,9 mmol) in MeOH (68 ml) door middel van een toevoegtrechter druppelsgewijs toegevoegd. Na 1 uur werd een verzadigde oplossing van NaHC03 in water (150 ml) aan het reactiemengsel toegevoegd, dat vervolgens tot kamertemperatuur werd opgewarmd en werd ge-35 concentreerd. Het resulterende mengsel werd met EtOAc verdund, gefiltreerd, waarbij vaste stof werd verwijderd, vervolgens met een verzadigde oplossing van NaHC03 in wa- 1029919 97 ter en een zoutoplossing gewassen, gedroogd (MgS04), gefiltreerd, geconcentreerd en gechromatografeerd (10% EtOAc in hexanen), waarbij 10,6 g 4-broombenzofuran-5-ol als een gele vaste stof werd verkregen. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 5 7,64 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,36 (dd, 1H, J= 8,9 Hz en 0,8
Hz), 7,00 (d, 1H, J= 8,9 Hz), 6,72 (dd, 1H, J= 2,1 Hz en 0,8 Hz) en 5,34 (bs, 1H).
Een mengsel van 4-broombenzofuran-5-ol (7,90 g, 37,1 mmol) , K2CO3 (15,4 g) , 111 irunol) , Nal (278 mg, 1,85 mmol) 10 en BnBr (4,41 ml, 37,1 mmol) in aceton (250 ml) werd gedu rende 14 uur onder terugvloeikoeling gekookt. De resulterende oplossing werd gefiltreerd, geconcentreerd, in EtOAc opgelost en met Η2θ, 1 N NaOH en een zoutoplossing gewassen. De EtOAc-laag werd gedroogd (MgS04) , gefiltreerd, ge-15 concentreerd en gechromatografeerd (5% EtOAc in hexanen), waarbij 9,74 5-benzyloxy-4-broombenzofuran als een gele gom werd verkregen. *H NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 7,65 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,51-7,54 (m, 1H) , 7,32-7,47 (m, 5H), 6,98 (d, 1H, J= 8,9 Hz), 6,82 (dd, 1H, J= 2,1 Hz en 0,8 Hz) en 5,18 20 (s, 2H) .
Aan een oplossing van 5-benzyloxy-4-broombenzofuran (9,70 g, 32,0 mmol) en Mei (9,96 ml, 160 mmol) in TBME (320 ml) werd bij 0°C gedurende 5 min n-BuLi (17,9 ml van een 2,5 M oplossing in hexanen, 44,8 mmol) druppelsgewijs 25 toegevoegd. Na 1 uur werd 3 M NH4C1 (200 ml) langzaam toegevoegd en het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur opgewarmd en er werd nog gedurende 14 uur geroerd. H2O werd aan het resulterende mengsel toegevoegd, dat met EtOAc (2x) werd geëxtraheerd. De samengevoegde extracten 30 werden met een zoutoplossing gewassen, gedroogd (MgS04) , gefiltreerd, geconcentreerd en gechromatografeerd (5% EtOAc in hexanen), waarbij 7,40 g 5-benzyloxy-4-methyl-benzofuran als een gele olie werd verkregen. XH NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 7,60 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,33-7,55 (m, 5H), 35 7,29 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,97 (d, 1H, J= 8,9 Hz), 6,77 (dd, 1H, J= 2,3 Hz en 0,8 Hz), 5,11 (s, 2H) en 2,46 (s, 3H) .
1029919' 98 ί
Een mengsel van 5-benzyloxy-4-methylbenzofuran (7,40 g, 24,4 inmol) en 10% Pd/C (7,50 g) in EtOH onder N2 werd gedurende 14 uur op een Parr-schudapparaat onder een H2-atmosfeer (50 psi) gebracht. De Parr-fles werd met N2 ge-5 spoeld, door een prop Celite™ gefiltreerd, geconcentreerd en gechromatografeerd (10% EtOAc in hexanen), waarbij 2,25 g 4-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-ol als een witte vaste stof werd verkregen. XH NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 6,53 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 6,48 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 4,55 (t, 2H, J= 10 8,6 Hz), 4,40 (bs, 1H), 3,11 (t, 2H, J= 8,6 Hz) en 2,16 (s, 3H). De *H NMR-gegevens zijn consistent met de waarden uit de literatuur: M.L. Hammond c.s., J. Med. Chem., 1989, 32, 1006-20.
15 Bereiding 17 4-Chloorbenzofuran-5-ol
Aan benzofuran-5-ol (5,0 g, 37 mmol) in CH2C12 (74 ml) werd bij kamertemperatuur onder N2 thionylchloride (2,75 ml, 33 mmol) toegevoegd en gevolgd door het toevoegen van 20 Et20 (3,54 ml, 33 mmol). Na 10 min werden extra thionylchloride (0,31 ml, 3,7 mmol) en Et20 (0,40 ml, 3,7 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende nog eens 10 min geroerd, geconcentreerd en gechromatografeerd (10%
EtOAc in hexanen), waarbij 4,03 g 4-chloorbenzofuran-5-ol 25 werd verkregen. GC-MS 168 na 1,71 min. *Ή NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 7,60 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,30 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,97 (d, 1H, J= 8,9 Hz), 6,76 (d, 1H, J= 2,1 Hz) en 5,37 (bs, 1H).
30 Bereiding 18 4-Chloor-2,3-dihydrobenzofuran-5-ol
Een mengsel van 4-chloorbenzofuran-5-ol (84,3 mg, 0,500 mmol), 5% Pt/C (85 mg) en MeOH (10 ml) werd gedurende 19 uur bij kamertemperatuur onder een H2-atmosfeer (50 35 psi) gebracht. De Parr-fles werd met N2 gespoeld en er werd meer 5% Pt/C (340 mg) toegevoegd. De Parr-fles werd opnieuw gedurende 20 uur onder een H2-atmosfeer (50 psi) 1029919 99
gebracht, opnieuw met N2 gespoeld, met meer MeOH (10 ml) en 5% Pt/C (250 mg) geladen, en opnieuw gedurende 36 uur onder een H2-atmosfeer gebracht. Na de laatste N2-spoeling werd het reactiemengsel door een prop Celite™ gefiltreerd 5 en geconcentreerd. Het ruwe materiaal werd door middel van chromatografie (1:1 EtOAc / hexanen) gezuiverd, waarbij 54 mg 4-chloor-2,3-dihydrobenzofuran-5-ol als een licht-taankleurig gom werd verkregen. MS (M+) = 170 en 172. 1H
NMR (400 MHz, CDC13) : δ 6,70 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 6,52 (d, 10 1H, J= 8,5 Hz), 4,52 (t, 2H, J= 8,7 Hz) en 3,16 (t, 2H, J= 8,7 Hz).
Bereiding 19 lH-Indazool-5-ol 15 Rokend zwavelzuur (1,5 ml) werd aan een suspensie van lH-indazool-5-ylamine (750 mg, 5,6 mmol) in water (3,5 ml) toegevoegd. Dit mengsel werd net zo lang verwarmd tot de uitgangsamine volledig was opgelost en werd vervolgens afgesloten en gedurende 15 uur bij 180°C in de magnetron ge-20 plaatst. Het reactiemengsel werd op 50 ml ijs/water uitgegoten. Vast natriumhydroxide werd toegevoegd totdat de pH-waarde > 10 was. Dit mengsel werd met ethylacetaat (4 x 20 ml) geëxtraheerd, en de samengevoegde organische fasen werden met een zoutoplossing gewassen, boven natriumsul-25 faat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd, waarbij 682 mg van de titelverbinding als een witte vaste stof werd verkregen.
Bereiding 20 30 l-Methyl-lH-indool-5-ol en l-methyl-2,3-dihydro-lH-indool- 5-ol
Natriumhydride (60% in olie, 2,0 g, 52 mmol) werd bij 0°C aan een oplossing van 5-benzyloxy-lH-indool (10 g, 45 mmol) in DMF (60 ml) toegevoegd. Na 1 uur werd methyljodi-35 de (3,3 ml, 52 mmol) toegevoegd. Na 90 min werd het reactiemengsel op ijs/water uitgegoten, de resulterende vaste stof werd door middel van filtratie verzameld en aan de 1029919 100 lucht gedroogd, waarbij 6,0 g 5-benzyloxy-l-methyl-lH-indool werd verkregen. Dit materiaal werd in ethylacetaat (125 ml) en azijnzuur (25 ml) opgelost. Vervolgens werd 5%
Pd/C toegevoegd en werd gedurende 66 uur bij kamertempera-! 5 tuur onder een waterstof atmosfeer bij 45 psi geschud. Het resulterende mengsel werd door een kussen van Celite™. gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd door middel van flitschromatografie gezuiverd, waarbij met hexanen en vervolgens met hexanen / ethylacetaat = 5:1 werd geëlu-10 eerd, waarbij 2,4 g l-methyl-lH-indool-5-ol en 0,55 g 1-methyl-2,3-dihydro-lH-indool-5-ol werd verkregen.
Bereiding 21 1,3-Dimethyl-lH-indool-5-ol 15 De titelverbinding werd bereid onder gebruikmaking van de werkwijzen die analoog zijn aan de werkwijzen welke bij bereiding 20 zijn beschreven, waarbij van 5-benzyloxy-3-methyl-lH-indool (bereid zoals door J.P. Marino c.s. in J.
Am. Chem. Soc., 1992, 114, 5566 is beschreven) werd uitge-20 gaan. ;
Bereiding 22 5-Hydroxy-3-methylindool-l-carbonzuur-tert-butylester 5-Benzyloxy-3-methyl-lH-indool (1,0 g, 4,2 mmol, be-25 reid zoals door J.P. Marino c.s. in J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 5566 is beschreven) werd in acetonitril (15 ml) en DMAP (50 mg, 0,4 mmol) opgelost, vervolgens werd (Boc)20 (1,3 g, 6,0 mmol) toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het 30 mengsel werd met EtOAc verdund en met water en vervolgens een zoutoplossing gewassen. De organische laag werd tot een olie geconcentreerd, waarbij 5-benzyloxy-3-methyl-indool-l-carbonzuur-tert-butylester (1,2 g) werd verkregen die onder gebruikmaking van een analoge werkwijze zoals de 35 werkwijze welke bij bereiding 20 is beschreven tot de titelverbinding werd omgezet.
1 0 2 99 1 9 101
Bereiding 23 4-Fluor-l-methyl-lH-indool-5-ol 4-Fluor-5-methoxy-lH-indool (zie: U. Laban c.s., Bio- org. Med. Chem. Lett., 2001, 11_, 7 93) werd onder gebruik-5 making van de werkwijze die bij bereiding 20 is beschreven tot 4-fluor-5-methoxy-l-methyl-lH-indool omgezet. Dit materiaal (0,8 g, 4,5 inmol) werd in dichloormethaan (50 ml) opgelost en 1 M boortribromide (in CH2CI2, 13,5 ml, 13,5 mmol) werd bij 0°C toegevoegd. Na 2 uur werd het mengsel 10 met een verzadigde oplossing van NaHCOa in water afgeschrikt totdat het mengsel basisch werd. De organische fase werd geconcentreerd, waarbij de titelverbinding werd verkregen.
15 Bereiding 24 1,3-Dimethyl-2,3-dihydro-lH-indool-5-ol 1,3-Dimethyl-lH-indool-5-ol (bereiding 21) werd analoog aan de omstandigheden welke bij bereiding 20 zijn be- ! schreven aan hydrogenolyse onderworpen, waarbij de titel-20 verbinding werd verkregen. !
Bereiding 25 | l-Methyl-lH-benzimidazool-5-ol ! - j
4-Methoxy-2-nitrofenylamine (5,0 g, 30 mmol) werd in I
25 DMF (50 ml) opgelost en de oplossing werd tot 10°C afgekoeld. NaH (63% in olie, 1,3 g, 33 mmol) werd portiegewijs toegevoegd en het mengsel werd gedurende 30 min geroerd.
Methyl jodide (2,1 ml, 33 mmol) werd toegevoegd en na 30 min werd het mengsel met water afgeschrikt. De resulteren-30 de vaste stof werd door middel van filtratie verzameld en met ethylacetaat (200 ml) verdund. 5% Pd/C (1,0 g) werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende 3 uur onder een waterstofatmosfeer bij 50 psi geschud. Het reactiemengsel werd door een kussen van Celite™ gefiltreerd en geconcen-35 treerd, waarbij 4-methoxy-N1-methylbenzeen-l, 2-diamine (1,0 g) werd verkregen. Dit materiaal werd gedurende 90 min bij 100°C in mierenzuur (2 ml) verwarmd. Het mengsel 1029919 102 .
werd tot kamertemperatuur afgekoeld, met EtOAc verdund en met een verzadigde oplossing van NaHC03 in water afgeschrikt totdat de oplossing basisch werd. De organische fase werd verzameld, gedroogd en geconcentreerd, waarbij 5 5-methoxy-l-methyl-lH-benzoimidazool (0,9 g) werd verkregen, dat onder gebruikmaking van de werkwijze die bij.bereiding 23 is beschreven tot de titelverbinding werd omgezet .
10 Bereiding 26 1.4- Dimethyl-lH-indool-5-ol
Pyrrolidine (3,8 ml, 45 mmol) en DM F-DMA (4,3 ml, 32 mmol) werden aan een oplossing van l-methoxy-2,3-dimethyl- 4- nitrobenzeen (5,0 g, 28 mmol) in DMF (25 ml) toegevoegd 15 en het mengsel werd gedurende 2 uur op 135°C verhit. Nadat het mengsel tot kamertemperatuur was afgekoeld, werd het mengsel over EtOAc en water verdeeld. De organische fase werd verzameld, gedroogd en geconcentreerd, waarbij l-[2-(3-methoxy-2-methyl-6-nitrofenyl)vinyl]pyrrolidine (~ 5 g) 20 werd verkregen. Dit materiaal werd in EtOAc (100 ml) opgelost en 10% Pd/C (0,5 g) werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende 3 uur bij 50 psi onder een waterstofatmos-feer geschud. Het resulterende mengsel werd door een kussen van Celite™ gefiltreerd en door middel van chromato-25 grafie gezuiverd (elutie met 10% EtOAc / hexanen), waarbij 5- methoxy-4-methyl-lH-indool (2,2 g) werd verkregen. Dit materiaal werd onder gebruikmaking van de werkwijzen die bij bereiding 20 en bereiding 23 zijn beschreven tot de titelverbinding omgezet.
30
Bereiding 27 1.4- Dimethyl-2,3-dihydro-lH-indool-5-ol
De titelverbinding werd onder gebruikmaking van de werkwijze welke bij bereiding 20 is beschreven uit 1,4-35 dimethyl-lH-indool-5-ol (bereiding 26) bereid.
1 0 2 99 1 9 103
Bereiding 28 1-Methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinoline-6-ol 10% Pd/C (600 mg) werd aan een oplossing van 6- , methoxychinoline (6,0 g, 38 mmol) in ethanol (100 ml) toe-5 gevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende 6 dagen bij kamertemperatuur bij 45 psi onder een waterstofatmos-feer geschud. Het mengsel werd door een kussen van Celite™ gefiltreerd, waarbij de katalysator werd verwijderd en vervolgens geconcentreerd, waarbij 6-methoxy-l, 2,3,4-10 tetrahydrochinoline (6,0 g) werd verkregen. Dit materiaal (1,0 g, 6 mmol) werd in acetonitril (50 ml) opgelost en een oplossing van formaldehyd in water (37%, 4,5 ml, 60 mmol), azijnzuur (1 ml) en natriumtriacetoxyboorhydride (3,0 g, 15 mmol) werden toegevoegd en het mengsel werd ge-15 durende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. De acetonitril werd afgedampt en het residu werd over EtOAc en water verdeeld. Dit mengsel werd met een verzadigde oplossing van NaHC03 in water basisch gemaakt. De organische fase werd verzameld, gedroogd en geconcentreerd, waarbij 6-methoxy-20 1-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinoline (1,0 g) werd verkregen. Dit materiaal werd in azijnzuur (10 ml) opgelost en een oplossing van 48% HBr (5,0 ml) werd toegevoegd en het resulterende mengsel werd gedurende 3 dagen bij 100°C geroerd. Het oplosmiddel werd door middel van af dampen ver-25 wijderd en het resulterende residu werd over EtOAc en water verdeeld. Een verzadigde oplossing van NaHC03 in water werd toegevoegd totdat de pH-waarde 7,5 bedroeg. De organische fase werd verzameld, gedroogd en geconcentreerd, en het ruwe residu werd door middel van chromatografie (elu-30 tie met 10:1 hexanen./ EtOAc) gezuiverd, waarbij de titel-verbinding (0,54 g) werd verkregen.
Bereiding 29 6-Hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazine-3-on 35 Lanthaannitraathexahydraat (1,6 g, 5 mmol) en natrium nitraat (4,25 g, 50 mmol) werden aan een oplossing van 4-benzyloxyfenol (10 g, 50 mmol) in 6 N HC1 (110 ml) en 1 0 2 9 9 1 9 104 ether (400 ml) toegevoegd. Het mengsel werd 20 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd gefiltreerd en de organische fase werd verzameld, gedroogd en geconcentreerd. Het ruwe residu werd door middel van chromatogra-5 fie (elutie met 20:1 hexanen / EtOAc) gezuiverd, waarbij 4-benzyloxy-2-nitrofenol (6,2 g) werd verkregen. Methyl-broomacetaat (1,1 ml, 12 mmol), kaliumcarbonaat (3,3 g, 24 mmol) en natriumjodide (10 mg) werden aan een oplossing van dit materiaal (2,5 g, 10 mmol) in aceton (50 ml) toe-10 gevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende 4 uur bij 50°C geroerd en vervolgens gedurende 18 uur bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd afgedampt en het residu werd over EtOAc en water verdeeld. De organische fase werd verzameld, gedroogd en tot een donkere olie geconcen-15 treerd, die langzaam kristalliseerde. De resulterende vaste stof werd met isopropylether getritureerd en de resulterende vaste stof werd verzameld, waarbij (4-benzyloxy-2-nitrofenoy)azijnzuur-methylester (2,7 g) werd verkregen.
Dit materiaal werd in methanol (150 ml) opgelost en ammo-20 niumchloride (4,5 g, 85 mmol) en zink (3,3 g, 51 mmol) werden toegevoegd. Dit mengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens gedurende 1,5 uur op 55°C verwarmd. Het resulterende mengsel werd gefiltreerd en geconcentreerd en het residu werd over EtOAc en 25 water verdeeld. De organische fase werd verzameld, gedroogd en geconcentreerd, waarbij 6-benzyloxy-4H-benzo[1,4]oxazine-3-on (1,8 g) werd verkregen. Dit materiaal werd onder gebruikmaking van een werkwijze analoog aan de werkwijze welke bij bereiding 20 is beschreven, waarbij 30 de benzylbeschermende groep werd verwijderd, tot de titel-verbinding omgezet.
j
Bereiding 30 7-Hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazine-3-on 35 Benzylbromide (22 ml, 180 mmol), kaliumcarbonaat (50 g, 360 mmol) en natriumjodide (1 g) werden aan een oplos- i v sing van benzeen-1,3-diol (20 g, 180 mmol) in aceton (200 | i 1029919 105 ml) toegevoegd en het resulterende mengsel werd gedurende 2 dagen bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd door middel van filtratie verwijderd en het residu werd over EtOAc en water verdeeld. De organische fase werd ver-5 zameld, gedroogd en tot een olie geconcentreerd, die na enige tijd staan uiteindelijk kristalliseerde. De vaste stof werd door middel van chromatografie (elutie met 10:1 hexanen / EtOAc en vervolgens 3:1 hexanen / EtOAc) werd gezuiverd, waarbij 3-benzyloxyfenol (15 g) werd verkregen. 10 Dit materiaal werd genitreerd onder gebruikmaking van de werkwijze die bij bereiding 29 is beschreven, waarbij 5-benzyloxy-2-nitrofenol (4,4 g) en 3-benzyloxy-4-nitrofenol (5,2 g) werden verkregen. De 5-benzyloxy-2-nitrofenol werd onder gebruikmaking van werkwijzen analoog aan de werkwij-15 ze welke bij bereiding 29 is beschreven tot de titelver-binding omgezet.
Bereiding 31 1-Methyl-lH-indool-7-ol 20 Broomdifenylmethaan (8,9 g, 36 mmól), kaliumcarbonaat (14 g, 100 mmol) en natriumjodide (500 mg) werden aan een oplossing van 2-nitrofenol (5,0 g, 36 mmol) in aceton (100 ml) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende 24 uur op 50°C verwarmd, gefiltreerd en geconcentreerd. Het 25 residu werd over EtOAc en water verdeeld en de organische fase werd verzameld, gedroogd en geconcentreerd. Het ruwe residu werd door middel van chromatografie (elutie met 20:1 hexanen / EtOAc tot 10:1 hexanen / EtOAc) gezuiverd, waarbij 2-nitrodifenylmethoxybenzeen (7,5 g) werd verkre-30 gen. Dit materiaal (6,5 g, 21,3 mmol) werd in THF (200 ml) opgelost en tot -70°C afgekoeld. Vinylmagnesiumbromide (1 M, 70 ml, 70 mmol) werd langzaam toegevoegd en het mengsel werd 60 min bij -70°C geroerd en vervolgens liet men tot kamertemperatuur opwarmen, waarna het mengsel in een ver-35 zadigde oplossing van ammoniumchloride in water (200 ml) werd uitgegoten. EtOAc werd toegevoegd en de lagen werden gescheiden. De organische laag werd met een zoutoplossing 1029919
* I
106 gewassen, gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Het ruwe residu werd met 10:1 hexanen / EtOAc getritureerd, waarbij 7-difenylmethoxy-lH-indool werd verkregen. Dit materiaal werd onder gebruikmaking van werkwijzen die ana-5 loog zijn aan de werkwijzen welke bij bereiding 20 zijn beschreven tot de titelverbinding omgezet.
Bereiding 32 l-Methyl-lH-indool-4-ol 10 De titelverbinding werd volgens de werkwijzen die bij bereiding 20 zijn beschreven uit 4-benzyloxy-lH-indool bereid.
Bereiding 33 15 4-Hydroxyindool-l-carbonzuur-tert-butylester
De titelverbinding werd volgens de werkwijzen die bij bereiding 22 zijn beschreven uit 4-benzyloxy-lH-indool bereid.
20 Bereiding 34 6-Hydroxy-lH-chinoline-2-on
Azijnzuuranhydride (0,94 ml, 10 mmol) werd aan een oplossing van 6-methoxychinoline-N-oxide (1,75 g, 10 mmol, zie: M.J. Dimsdale, J. Het. Chem., 1979, 1€>, 1209) in ter-25 tiair butanol (10 ml) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende 18 uur op 80°C verwarmd en vervolgens werd extra azijnzuuranhydride (0,94 ml, 10 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende nog eens 2 dagen op 80°C verwarmd. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur afge-30 koeld en met EtOAc en water verdund. De organische fase werd verzameld en met een verzadigde oplossing van NaHC03 in water gewassen, gedroogd en geconcentreerd, waarbij 6-methoxy-lH-chinoline-2-on (0,45 g) werd verkregen. Dit materiaal werd onder gebruikmaking van de werkwijze die bij 35 bereiding 23 is beschreven tot de titelverbinding omgezet.
1 0 2 99 1 9 107
Bereiding 35 2, 3-Dihydroxybenzofuran-4-ol
Aan een oplossing van 2*, 6'-dihydroxyacetofenon (3,04 g, 20,0 mmol) in THF (40 ml) werd gedurende 15 min bij 5 -78°C onder een N2~atmosfeer LiHMDS (66 ml van een 1,0 M
oplossing in hexanen) toegevoegd. De resulterende gele suspensie werd gedurende 1 uur bij -78°C geroerd. TMSC1 (12,2 ml, 120 mmol) werd snel toegevoegd. Na 10 min werd het reactiemengsel in een bad van 0°C geleid, gedurende 1 10 uur geroerd en geconcentreerd. Het resulterende materiaal werd met hexanen (100 ml) verdund, gefiltreerd, waarbij de vaste stof werd verwijderd, en geconcentreerd. De gele olie werd in THF (100 ml) opgelost en tot 0°C afgekoeld.
NBS (3,92 g, 22,0 mmol) werd toegevoegd en het reactie- ! 15 mengsel werd tot kamertemperatuur opgewarmd, gedurende 14 uur geroerd en vervolgens gedurende 2 uur onder terug-vloeikoeling gekookt. Nadat het reactiemengsel was afgekoeld, werd 1 M NaOH (100 ml) toegevoegd en het mengsel werd gedurende 14 uur op 65°C verwarmd. Na afkoelen werd 20 het mengsel geconcentreerd, waarbij het meeste van het THF j werd verwijderd, met 6 M HC1 (17 ml) aangezuurd, en met EtOAc (2x) geëxtraheerd. De samengevoegde extracten werden met een zoutoplossing gewassen, gedroogd (MgS04) , gefiltreerd, geconcentreerd en gechromatografeerd (gepreabsor-25 beerd op S1O2; met 40% EtOAc in hexanen geëlueerd) , waarbij 1,80 g 4-hydroxybenzofuran-3-on als een lichtoranje j vaste stof werd verkregen. *H NMR (400 MHz, DMSO-dö) : δ 10,85 (bs, 1H), 7,47 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,60 (d, 1H, J« 8,1 Hz), 6,48 (d, 1H, J= 8,1 Hz) en 4,68 (s, 2H).
30 Aan een oplossing van 4-hydroxybenzofuran-3-on (1,80 g, 12,0 mmol) in 1,2-dichloorethaan (100 ml) werd bij 0°C Et3N (13,7 ml, 98,5 mmol) toegevoegd, gevolgd door de langzame toevoeging van acetylchloride (6,67 ml, 93,8 mmol). Na 10 min werd de suspensie gedurende 1 uur tot ka-35 mertemperatuur opgewarmd, in H2O (200 ml) uitgegoten, en met CH2C12 (5 x 75 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde extracten werden gedroogd (MgS04) , gefiltreerd, geconcen- 1029919 108 treerd en gechromatografeerd (met 10-20% EtOAc in hexanen geëlueerd), waarbij 2,58 g azijnzuur-3-acetoxybenzofuran-e-ylester als een vaste stof werd verkregen. MS (M+) = 235. XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,03 (s, 1H) , 7,36 (dd, 1H, 5 J= 8,4 Hz en 0,9 Hz), 7,31 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 6,96 (dd, 1H, J= 7,7 Hz en 0,8 Hz), 2,38 (s, 3H) en 2,32 (s, 3H) ..
Aan een Parr-fles die met azijnzuur-3-acetoxybenzo-furan-4-ylester (2,58 g, 11,0 mmol) en ijsazijn (100 ml) was geladen, werd onder N2 5% Pd/C (2,6 g, 50% vochtig) 10 toegevoegd. De Parr-fles werd onder een H2~atmosfeer (10 psi) gebracht, tot 65°C verwarmd, gedurende 4 uur geschud en vervolgens met N2 gespoeld. Het resulterende mengsel werd afgekoeld, door een prop Celite™ gefiltreerd en geconcentreerd. Het ruwe materiaal werd in MeOH (50 ml) op-15 gelost en 6 M NaOH (18 ml) werd toegevoegd. De resulterende donkere oplossing werd gedurende de nacht geroerd, geconcentreerd, in 1 M HC1 (150 ml) uitgegoten en met CH2CI2 (2 x 125 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde extracten werden gedroogd (Na2S04), gefiltreerd, geconcentreerd en ge-20 chromatografeerd (15-20% EtOAc in hexanen), waarbij 875 mg 2,3-dihydrobenzofuran-4-ol werd verkregen. MS (M+) = 137. *H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 6,98 (t, 1H, J= 8,0 Hz), 6,41 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,31 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 4,60 (t, 2H, J= 8,7 Hz) en 3,16 (t, 2H, J= 8,7 Hz). Deze verbinding 25 werd eerder bereid, maar de gegevens werden niet vermeld: W-S Li, c.s., Tetrahedron Lett., 2002, 43, 1923-1925.
Radioligandbindingsbepalingen werden met enige modificaties volgens Pazos c.s., Eur. J. Pharm., 1984, 106, 539-546, uitgevoerd. Ingevroren celpasta die 5-ΗΤ2Α“ of 5-HT2c~ 30 receptoren tot expressie brengt, werd onder gebruikmaking van een Brinkman Polytron model PT3000 (instelling: 15.000 omwentelingen per minuut, 15 seconden) in 50 mM Tris-buffer pH= 7,4 met 2 mM MgCl2 gehomogeniseerd. Het homoge-naat werd gedurende tien minuten bij 40.000 g gecentrifu-35 geerd, gewassen en opnieuw gecentrifugeerd. De eindpellet van 5-HT2A werd opnieuw in 50 mM Tris HCl-buffer bij pH= 7,4 en 37°C gesuspendeerd en de eindpellet van 5-HT2C werd 029919 109 opnieuw in 50 mM Tris HCl-buffer bij pH= 7,4 en 37°C met 4 mM CaCl2, 0,1% ascorbinezuur en 100 μΜ pargyline gesuspendeerd. De incubaties werden geïnitieerd door middel van het toevoegen van weefselhomogenaat aan de putjes van de 5 platen met 96 putjes die radioligand (5-HT2A: 3H- ketanserine, 0,7 nM eindconcentratie; 5-HT2c: 3H-5-HT, 1 nM eindconcentratie) en variërende concentraties proefverbin-ding in een eindvolume van 250 μΐ bevatten. De niet-specifieke binding werd bepaald als de radioactiviteit die 10 achterblijft in aanwezigheid van een verzadigende concentratie cinanserine (5-HT2A-testen) of mianserine (5-HT2c-testen). De incubaties werden beëindigd door middel van snelle filtratie (5-HT2A: incubatie van 15 minuten bij
37°C, 5-HT2c: incubatie van 30 minuten bij 37°C) op GF/B
15 Filtermat-filters die vooraf in 0,5% polyethyleenimine waren geweekt, onder gebruikmaking van Skatron-celoogster (Molecular Devices) en met ijskoude 50 mM Tris-buffer van pH= 7,4 bij 4 °C gewassen. De radioactiviteit werd door middel van vloeistofscintillatietelling (Betaplate, Wallac 20 Instruments) kwantitatief bepaald. De ICso-waarde (de concentratie waarbij 50% remming van de specifieke binding optreedt) werd door middel van lineaire regressie van de concentratie-responsie-gegevens berekend. De Ki-waarden werden volgens Cheng & Prusoff berekend, waarbij Ki= IC50 / 25 (1 + (L/Kd) ) waarin L de concentratie van de radioligand is die bij het experiment werd gebruikt en de Kd-waarde de dissociatieconstante voor de radioligand is (die eerder door middel van verzadigingsanalyse is bepaald).
Bij de onderstaande voorbeelden duidt de term 'werkza-30 me verbinding' of 'werkzaam bestanddeel' op een geschikte combinatie of afzonderlijk onderdeel van een verbinding met formule Ia, Ib of Ic en een SSRI en/of NRI, of mengsels daarvan en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout. of solvaat, volgens de onderhavige uitvinding.
35 1029919 110 (i) Tabletpreparaten J De onderstaande preparaten A en B kunnen door middel van natte granulatie van de bestanddelen (a) - (c) en (a) - (d) met een oplossing van povidon, gevolgd door het toe-5 voegen van het magnesiumstearaat en persen, worden bereid. Preparaat A mg/tablet mg/tablet (a) werkzaam bestanddeel 250 250 (b) lactose B.P. 210 26 (c) natriumzetmeelglycolaat 20 12 10 (d) povidon B.P. 15 9 (e) magnesiumstearaat 5 3 500 300 15 Preparaat B mg/tablet mg/tablet (a) werkzaam bestanddeel 250 250 (b) lactose 150 150 (c) Avicel PH 101 60 26 (d) natriumzetmeelglycolaat 20 12 20 (e) povidon B.P. 15 9 (f) magnesiumstearaat 5 3 500 300 25 Preparaat C mg/tablet werkzaam bestanddeel 100 lactose 200 zetmeel 50 povidon 5 30 magnesiumstearaat 4 359
De onderstaande preparaten D en E kunnen door middel 35 van rechtstreeks persen van de gemengde bestanddelen worden bereid. De lactose die in preparaat E wordt gebruikt, is van het directe compressietype.
1029919 111
Preparaat D mq/tablet werkzaam bestanddeel 250 5 magnesiumstearaat 4 voorgegelatiniseerd zetmeel NF 15 146 400 10 Preparaat E mg/tablet werkzaam bestanddeel 250 magnesiumstearaat 5 lactose 145
Avicel 100 15 ---- 500
Preparaat F mg/tablet (preparaat voor gereguleerde afgifte) 20 (a) werkzaam bestanddeel 500 (b) hydroxypropylmethylcellulose 112 (Methocel K4M Premium) (c) lactose B.P. 53 i (d) povidon B.P.C. 28 25 (e) magnesiumstearaat 7 700
Het preparaat kan door middel van natte granulatie van 30 de bestanddelen (a) - (c) met een oplossing van povidon, gevolgd door het toevoegen van het magnesiumstearaat en persen worden bereid.
Preparaat G (enterische beklede tablet) 35 Enterisch beklede tabletten van preparaat C kunnen worden bereid door middel van het bekleden van de tabletten met 25 mg/tablet van een enterisch polymeer zoals cel- 1 0 2 9 9 1 9 112 luloseacetaatftalaat, polyvinylacetaatftalaat, hydroxypro-pylmethyl-celluloseftalaat of anionische polymeren van me-thacrylzuur en methacrylzuurmethylester (Eudragit L) . Met uitzondering van Eudragit L dienen deze polymeren ook 10% 5 (per gewicht van de hoeveelheid gebruikt polymeer) van een weekmaker te omvatten teneinde scheuren van het membraan gedurende het aanbrengen of bij de opslag te verhinderen. Geschikte weekmakers omvatten diethylftalaat, tributylci-traat en triacetine.
10
Preparaat H (enterisch beklede tablet voor gereguleerde afgifte)
Enterisch beklede tabletten van preparaat F kunnen worden bereid door middel van het bekleden van de tablet-15 ten met 50 mg/tablet van een enterisch polymeer zoals cel-luloseacetaatftalaat, polyvinylacetaatftalaat, hydroxy-propylmethyl-celluloseftalaat of anionische polymeren van methacrylzuur en methacrylzuurmethylester (Eudragit L). Met uitzondering van Eudragit L dienen deze polymeren ook 20 10% (per gewicht van de hoeveelheid gebruikt polymeer) van een weekmaker te omvatten teneinde scheuren van het membraan gedurende het aanbrengen of bij de opslag te verhinderen. Geschikte weekmakers omvatten diethylftalaat, tri-butylcitraat en triacetine. } 25 (ii) Capsulepreparaten
Preparaat A
De capsules kunnen worden bereid door middel van het mengen van de bestanddelen van bovenstaand preparaat D en 30 het vullen van de tweedelige harde gelatinecapsules met het resulterende mengsel. Preparaat B (zie hieronder) kan op een soortgelijke wijze worden bereid.
1029919 113
Preparaat B mq/capsule (a) werkzaam bestanddeel 250 (b) lactose B.P. 143 (c) natriumzetmeelglycolaat 25 5 (d) magnesiumstearaat 2 420
Preparaat C mq/capsule 10 (a) werkzaam bestanddeel 250 (b) Macrogol 4000 BP 350 600 15 De capsules kunnen worden bereid door middel van het smelten van de Macrogol 4000 BP, het dispergeren van het werkzame bestanddeel in de smelt en daarmee het vullen van de tweedelige harde gelatinecapsules. 1 1029919
Preparaat D mq/capsule werkzaam bestanddeel 250 lecithine 100 arachisolie 100 25 450
De capsules kunnen worden bereid door middel van het dispergeren van het werkzame bestanddeel in de lecithine en arachisolie en het vullen van de zachte, elastische ge-30 latinecapsules met de dispersie.
» I
114
Preparaat E
(capsule voor gereguleerde afgifte) mg/capsule (a) werkzaam bestanddeel 250 (b) microkristallijne cellulose 125 5 (c) lactose BP 125 (d) ethylcellulose 13 513 10 Het capsulepreparaat voor gereguleerde afgifte kan worden bereid door middel van het extruderen van de gemengde bestanddelen (a) - (c) onder gebruikmaking van een extruder, vervolgens het rond maken en drogen van het ex-trudaat. De gedroogde pellets worden met een membraan (d) 15 voor gereguleerde afgifte bekleed en in tweedelige harde gelatinecapsules gevuld.
Preparaat F
(enterisch beklede capsule) mg/capsule 20 (a) werkzaam bestanddeel 250 (b) microkristallijne cellulose 125 (c) lactose BP 125 (d) celluloseacetaatftalaat 50 (e) diethylftalaat 5 25 ---- 555
Het enterisch beklede capsulepreparaat kan worden bereid door middel van het extruderen van de gemengde be-30 standdelen (a) - (c) onder gebruikmaking van een extruder, vervolgens het rond maken en drogen van het extrudaat. De gedroogde pellets worden met een enterisch membraan (d) dat een weekmaker bevat en in tweedelige harde gelatinecapsules gevuld.
35 1029919 115
Preparaat G (enterisch bekleed tablet voor gereguleerde afgifte)
Enterisch beklede tabletten van preparaat E kunnen worden bereid door middel van het bekleden van de pellets 5 voor gereguleerde afgifte met 50 mg/tablet van een enterisch polymeer zoals celluloseacetaatftalaat, polyvinyl-acetaatftalaat, hydroxypropylmethyl-celluloseftalaat of anionische polymeren van methacrylzuur en methacrylzuur-methylester (Eudragit L) . Met uitzondering van Eudragit L 10 dienen deze polymeren ook 10% (per gewicht van de hoeveelheid gebruikt polymeer) van een weekmaker te omvatten teneinde scheuren van het membraan gedurende het aanbrengen of bij de opslag te verhinderen. Geschikte weekmakers omvatten diethylftalaat, tributylcitraat en triacetine.
15 (iii) injectiepreparaat voor intraveneuze toediening werkzaam bestanddeel 0,200 mg steriele, pyrogeenvrije fosfaatbuffer (pH= 9,0), aangevuld tot 10 ml 20
Het werkzame bestanddeel wordt bij 35-40°C in het meeste van de fosfaatbuffer opgelost, vervolgens aangevuld tot het volume en door een steriele microporiefilter gefiltreerd in steriele, glazen medicijnflesjes van 10 ml 25 (Type 1) , die met steriele afsluitmaterialen en verzegelingen worden afgesloten.
30 (iv) injectiepreparaat voor intramusculaire toediening werkzaam bestanddeel 0,20 g benzylalcohol 0,10 g glycofurol 75 1,45 g water voor injectie zoveel als nodig is voor 3,00 ml 35
Het werkzame bestanddeel wordt in de glycofurol opgelost. De benzylalcohol wordt vervolgens toegevoegd en op- 1 n 9 o Q 1 o 116 gelost, en water wordt tot 3 ml toegevoegd. Het mengsel wordt vervolgens door een steriele microporiefilter gefiltreerd en in steriele, glazen medicijnflesjes van 3 ml (Type 1) afgesloten.
5 (v) sirooppreparaat werkzaam bestanddeel 0,25 g sorbitoloplossing 1,50 g glycerol 1,00 g 10 natriumbenzoaat 0,005 g smaakstof 0,0125 ml gezuiverd water zoveel als nodig is voor 5,00 ml
Het natriumbenzoaat wordt in een gedeelte van het ge-15 zuiverde water opgelost en de sorbitoloplossing wordt toegevoegd. Het werkzame bestanddeel wordt toegevoegd en opgelost. De resulterende oplossing wordt met de glycerol gemengd en vervolgens met het gezuiverde water tot het vereiste volume aangevuld.
20 (vi) zetpilpreparaat mg/zetpil werkzaam bestanddeel 250 hard vet, BP (Witespol H15 - Dynamit Nobel 1770 25 2020
Eén vijfde van de Witespol H15 wordt in een pan met stoommantel bij maximaal 45°C gesmolten. Het werkzame bestanddeel wordt door een zeef van 2001m gezeefd en aan de gesmolten base toegevoegd, terwijl wordt gemengd onder ge-30 bruikmaking van een Silverson die van een snij kop is voorzien, totdat een gelijkmatige dispersie wordt bereikt. Terwijl het mengsel op 45°C wordt gehouden, wordt de res-.terende Witespol H15 aan de suspensie toegevoegd, die wordt geroerd teneinde een homogeen mengsel te garanderen. 35 De gehele suspensie wordt vervolgens door roestvrij stalen zeef van 2501m geleid, en, onder voortdurend roeren, laat men tot 40°C af koelen. Bij een temperatuur van 38-40°C
1029919 * « 117 worden porties van 2,02 g van het mengsel in geschikte kunststof matrijzen geleid en men laat de zetpillen tot kamertemperatuur afkoelen.
5 (vii) pessariumpreparaat mg/pessarium werkzaam bestanddeel (631m) 250 watervrije dextrose 380 aardappelzetmeel 363 magnesiumstearaat 7 10 ---- 1000
De bovenstaande bestanddelen worden rechtstreeks gemengd en pessaria worden door middel van samendrukken van het resulterende mengsel vervaardigd.
15 (vii) preparaat voor transdermale toediening werkzaam bestanddeel 200 mg alcohol USP 0,1 ml hydroxyethylcellulose 20
Het werkzame bestanddeel en de alcohol USP worden met hydroxyethylcellulose gegeleerd en in een inrichting voor transdermale toediening met een oppervlakte van 10 cm2 verpakt.
1029919

Claims (8)

  1. 5 1. 5HT2-antagonist met formule Ia, Ib of Ic: /R1 aXRa R.T^> la «5 Rs ^ R? R8 R-)4 R2\ /R1 N 20 jf 1 Xr3 Rf^^0 Ic rV\
  2. 25 L ,/ R» r9 R10 waarin X en Y onafhankelijk van elkaar 0, 0(CH2)n, S,
  3. 30 S (CH2) ni N, NRib, NR18N, NR1B(CH2)n, CR18R19 (CH2) n of (CR18Ri9)k zijn, waarin Ra8 en Ri9 onafhankelijk van elkaar H, een vertakte of onvertakte Ci-C6~alkyl, CF3 of CN zijn; Ri, R2 en R3 onafhankelijk van elkaar H of CH3 zijn; Ri H, F, Cl of CH3 is;
  4. 35 R5 F, Cl, Br, Ci-C6-alkyl, (CH2)nCN, (CH2)n0H, (CH2)nC02Et, Ci-C6-cycloalkyl, oxazolyl of gesubstitueerde oxazolyl, CRuRi2- (CH2) nCH3 of S (0) m-(CH2) PCH3 is; 1029919 R6 H, F, Cl, Br, 0(CH2)rCH3, Ci-C6-alkyl of CN is; R7 H, F, Cl, Br, Ci-C6-alkyl, 0-(CH2)sCH3, Cl, CN, N (R13) (Ris) of OH is; R0 H, F, Cl, Br, Ci-C6-alkyl, 0-(Ci-C6-alkyl) , S-(Ci-C6-5 alkyl) , OH, ΝΗ-Rie of S (O) t-(Ci-C6) alkyl is; R9 H, CH3, OH is, of, indien Y C is, Rg =0 is; Rio H, Cl, F, Br, Ci-C6-alkyl, O- (Ci~C6-alkyl) , S-(Ci-C6-alkyl) , OH, NH-Rn of S (O) u-(Ci-C6-alkyl) is; of R6 en R7, of R7 en R8, of R9 en Ri0, tezamen met de atomen waaraan zij 10 zijn gebonden, een 5- tot 8-ledige ring vormen die een of meer heteroatomen bevat die uit de groep van N, 0 en S worden gekozen; Rn en Ri2 onafhankelijk van elkaar H, OH, 0-(Ci-C6-alkyl), Ca-C6-alkyl, S (O) v-(Ci-C6-alkyl) , CO-NH- (Ci-C6-15 alkyl), 0-(Ci-C6-alkyl) , (CH2) n-S (0)m- (Ci-C6-alkyl) of C0- NH-aryl zijn; Ri3, R15, R16 en Ri7 onafhankelijk van elkaar H of Ci-C6-alkyl zijn; Rn H, CH3, Cl, OH, 0, O-(Ci-Ce-alkyl) , NH2, NHCH3 of =0 20 is; k 1 of 2 is; m, u en v onafhankelijk van elkaar 0, 1 of 2 zijn; n, p, q, r, s en t onafhankelijk van elkaar 0, 1, 2, 3, 4, 5 of 6 zijn; en j 25 de streepjeslijn een eventuele dubbele binding is; of j een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. j i 2. 5HT2-antagonist volgens conclusie 1, waarbij R4 flu- | or is en R5 chloor is. i 30 3. 5HT2-antagonist volgens conclusie 1, waarbij de ! 5HT2-antagonist een 5HT2a~ of 5HT2c-antagonist is. 4. 5HT2-antagonist volgens conclusie 1, die wordt geko-35 zen uit de groep van: [4-Chloor-5-fluor-2-(3-methoxy-2-methylfenoxy)benzyl]-methylamine-hydrochloridezout; 3-(5-Chloor-4-fluor-2-methylaminomethylfenoxy)-2-methyl-fenol; [4-Broom-2-(3-methoxy-2-methylfenoxy)benzyl)methylamine; 2-[3-(3-Methoxy-2-methylfenoxy)-4-methylaminomethyl-5 fenyl]propaan-2-ol; [4-Chloor-2-(3-methoxy-2-methylfenoxy)-5-methylbenzyl]-methylamine; [2-(4-Chloorfenoxy)-4-methaansulfonylbenzyl]methylamine; 1-[3- (4-Chloor-3-methoxy-2-methylfenoxy)-4-methylamino-10 methylfenyl]propaan-l-ol; [4-Chloor-2-(l-methyl-lH-indool-4-yloxy)benzyl]methylamine; [4-Chloor-2-(4-chloor-3-methoxy-2-methylfenoxy)-5-fluorbenzyl]methylamine; 15 [4-Broom-2-(4-chloor-3-methoxy-2-methylfenoxy)benzyl]- methylamine;
  5. 6-Chloor-3-(5-chloor-4-fluor-2-methylaminomethylfenoxy)-2-methylfenol; [4-Chloor-2-(3-methoxy-2-methylfenoxy)benzyl]methylamine; 20 [ 4-Broom-2-(3-methoxy-2-methylfenoxy)-5-methylbenzyl] - methylamine; 1-[3- (4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methylaminomethyl-fenyl]propaan-l-ol; [4-Chloor-2-(4-chloor-2,3-dimethylfenoxy)-5-fluorbenzyl]-25 methylamine; [2-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methaansulfonyl-benzyl]methylamine; [4-Chloor-2-(4-chloor-2,3-dimethylfenoxy)-5-methylbenzyl]-methylamine; 30 [4-Broom-2-(4-chloor-2,3-dimethylfenoxy)benzyl]methyl- amine; [2-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methaansulfonyl-5-methylbenzyl]methylamine; [2-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methaansulfinyl-5-35 methylbenzyl]methylamine; [4-Chloor-2-(4-chloor-2,3-dimethylfenoxy)benzyl]methyl-amine; ! 1-[3-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methylaminomethyl-fenyl]ethanol; [3-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methylaminomethyl- fenyl]methanol; 5 [2-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-(pyrrolidine-1- sulfonyl)benzyl]methylamine; [2- (4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methoxymethyl-benzyl]methylamine; [2-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-(1-methoxypropyl)-10 benzyl]methylamine; [2-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-(1-methoxyethyl)-benzyl]methylamine; [4-Chloor-2-(4-chloor-2, 3-dimethylfenoxy)-5-fluor-benzyl] methylamine; 15 1-[3- (4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methylaminomethyl- fenyl]prop-2-yn-l-ol; 1-[3- (4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methylaminomethyl-fenyl]-pent-4-een-l-ol; 1-f3- (4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methylaminomethyl-20 fenyl]-3-fenyl-prop-2-yn-l-ol; en [3-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methylaminomethyl-fenyl]- (2-methoxyfenyl)methanol. 5. 5HT2~antagonist volgens conclusie 1, die wordt geko-25 zen uit de groep van: (S)-1-(2-Fluor-5-(7-fluorindan-4-yloxy)-4-methylamino-methylfenyl]propaan-l-ol; 1-[3- (2-Chloor-4-fluor-3-methylfenoxy)-4-methylamino-methylfenyl]propaan-l-ol; 30 1-[3-(2-Chloor-4-fluor-3-methylfenoxy)-4-methylamino- methylfenyl]propaan-l-ol; 1-[3- (4-Chloor-2, 3-dimethylfenoxy)-4-methylaminomethyl-fenyl]-2-methylprop-2-een-l-ol; 1-[3-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methylaminomethyl-35 fenyl]but-3-een-l-ol; [3-(4-Chloor-2,3-dimethylfenoxy)-4-methylaminomethyl-fenyl](3-fluorfenyl)methanol; 1-[3-(3-Methoxy-2-methylfenoxy)-4-methylaminomethyl-fenyl]propaan-l-ol; [2-(3-Methoxy-2-methylfenoxy)-4-(1-methoxypropyl)-benzyl]methylamine; 5 [2- (4-Chloor-3-methoxy-2-methylfenoxy)-4-(1-methoxy propyl) benzyl ] methylamine; [4-Chloor-2-(4-chloor-2-fluorfenoxy)benzyl]methylamine; [4-Chloor-2-(4-chloor-2-fluorfenoxy)-5-fluorbenzyl]-methylamine; 10 (4-Chloor-2-{4-chloor-2-fluorfenoxy)-5-fluorbenzyl]- dimethylamine; [2-(4-Chloor-2-fluorfenoxy)-5-fluor-4-methylbenzyl]-methylamine; {1-[4-Chloor-2-(4-chloor-2-fluorfenoxy)-5-fluorfenyl]-15 ethylJmethylamine; {1-[4-Chloor-2-(4-chloor-2-fluorfenoxy)-5-fluorfenyl]-ethyl}dimethylamine; [4-Chloor-2-(4-chloor-2-fluorfenoxy)-5-methylbenzyl]-methylamine; 20 [5-Chloor-2-(4-chloor-2-fluorfenoxy)-4-methylbenzyl]-methylamine; [2-(4-Chloor-2-fluorfenoxy)-4,5-dimethylbenzyl]methylamine ; [2-(4-Chloor-2-fluorfenoxy)-4-methoxybenzyl]methylamine; 25 [2-(4-Chloor-2-fluorfenoxy)-4-methylbenzyl]methylamine; (2-(4-Chloor-2-fluorfenoxy)-5-fluor-4-propylsulfanyl-benzyl]methylamine; [2-(4-Chloor-2-fluorfenoxy)-5-fluor-4-isopropylsulfanyl-benzyl]methylamine; 30 [4-Broom-2-(4-chloor-2-fluorfenoxy)benzyl]methylamine; [4-Chloor-2-(4-chloor-2-fluor-3-methylfenoxy)-5-fluorbenzyl ]methylamine; [2-(4-Chloor-2-fluorfenoxy)-5-fluor-4-methaansulfonyl-benzyl]methylamine; 35 [4-(Butaan-1-sulfony1-2-(4-chloor-2-fluorfenoxy)-5- fluorbenzyl]methylamine; i [2-(4-Chloor-2-fluorfenoxy)-5-fluor-4-(propaan-l-sul-fonyl)benzyl]methylamine; [2- (4-Chloor-2-fluor-3-methylfenoxy) -4-methaan-sulfonylbenzyl]methylamine; 5 1-[3-(4-Chloor-2-fluorfenoxy)-4-methylaminomethyl- fenyl]propaan-l-ol; [4-Chloor-2-(1,3-dihydrobenzo[c]thiofeen-5-yloxy)-benzyl]methylamine; [4-Chloor-2-(2,3-dihydrobenzo[b]thiofeen-6-yloxy)-10 benzyl] methylamine; [4-Chloor-2-(2,3-dihydrobenzo[b]thiofeen-5-yloxy)-benzyl]methylamine; [4-Chloor-2-(1,3-dihydro-isobenzofuran-5-yloxy)benzyl]-methylamine; 15 [4-Chloor-2-(7-fluorindan-4-yloxy)benzyl]methylamine; [2-(Indan-5-yloxy)-4-methaansulfonylbenzyl]methylamine; [4-Methaansulfonyl-2-(naftaleen-2-yloxy)benzyl]methylamine; [4-Chloor-2-(1-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinoline-6-20 yloxy)benzyl]methylamine; [2-(4-Chloorfenoxy)-4-ethylsulfanylbenzyl]methylamine; 4- (5-Chloor-4-fluor-2-methylaminomethylfenoxy)-2-methylfenol; [4-Broom-2-(1,4-dimethyl-lH-indool-5-yloxy)benzyl]-25 methylamine; [4-Chloor-2-(1,4-dimethyl-2,3-dihydro-lH-indool-5-yloxy)- 5- fluorbenzyl]methylamine; en [4-Chloor-2-(1,4-dimethyl-lH-indool-5-yloxy)-5-methyl-benzyl] methylamine. 30
  6. 6. Farmaceutisch preparaat voor toepassing bij het behandelen van een stoornis of aandoening bij een zoogdier die uit depressie, angst, depressie met gelijktijdige angst, dysthymie, posttraumatische stressstoornis, pani-35 sche fobieën, obsessieve dwangneurose (OCD), OCD met co-morbide syndroom van Tourette, borderline persoonlijkheidsstoornis, slaapstoornis, psychose, toevallen, dyski- nesie, symptomen van de ziekte van Huntington of de ziekte van Parkinson, spasticiteit, onderdrukking van toevallen die het gevolg zijn van epilepsie, cerebrale ischemie, anorexia, aanvallen van flauwvallen, hypokinesie, craniale 5 trauma's, chemische afhankelijkheid, premature ejaculatie, met premenstrueel syndroom (PMS) geassocieerde stemmings-en eetstoornissen, darmziekte met onstekingsproces, modificatie van eetgedrag, het blokkeren van hunkering naar koolhydraten, dysfore stoornis in late luteale fase, symp-10 tomen in verband met ontwenning van tabak, paniekstoornissen, bipolaire stoornis, slaapstoornissen, jetlag, cognitieve dysfunctie, hypertensie, boulimia, anorexia, obesi-tas, cardiale aritmie, chemische afhankelijkheid en verslaving die wordt gekozen uit de afhankelijkheid van, of 15 verslaving aan, nicotine- of tabaksproducten, alcohol, benzodiazepinen, barbituraten, opioïden of cocaïne; pathologisch gokken; trichotillomanie; hoofdpijn, beroerte, traumatisch hersenletsel (TBI), psychose, Huntington-chorea, tardieve dyskinesie, hyperkinesie, dyslexie, schi-20 zofrenie, multi-infarctdementie, epilepsie, seniele dementie van het Alzheimer-type (AD), de ziekte van Parkinson (PD), aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD) en het syndroom van Tourette wordt gekozen, omvattende een hoeveelheid van de 5HT2~antagonist volgens conclusie 1, of 25 een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, die werkzaam is bij het behandelen van een dergelijke stoornis of aandoening, en een farmaceutisch aanvaardbare drager.
  7. 7. Farmaceutisch preparaat voor het behandelen van een 30 stoornis of aandoening die kan worden behandeld door middel van het verhogen van de serotonerge neurotransmissie bij een zoogdier, bij voorkeur een mens, omvattende: a) een farmaceutisch aanvaardbare drager; b) een verbinding met formule Ia, Ib of Ic, volgens 35 conclusie 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan; en, c) een 5-HT-heropnameremmer, bij voorkeur sertraline, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een no-repinefrine-heropnameremmer of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij de norepinefrine-heropna-5 meremmer wordt gekozen uit de groep, bestaande uit race-misch reboxetine, [S,S]-reboxetine, amoxapine en maproti-line, waarbij de hoeveelheden van de verbinding met formule Ia, Ib of Ic en de 5-HT-heropnameremmer zodanig zijn, dat de combinatie werkzaam is bij het behandelen van een 10 dergelijke stoornis of aandoening.
  8. 8. Farmaceutisch preparaat voor het behandelen van een stoornis of aandoening die behandeld kan worden door middel van het verhogen van de serotonerge neurotransmissie 15 bij een zoogdier, bij voorkeur een mens, omvattende: a) een 5-HTiA-antagonist of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan; en b) een verbinding met formule Ia, Ib of Ic, volgens conclusie 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daar- 20 van, waarbij de hoeveelheden van de 5-HT1A-antagonist en de verbinding met formule Ia, Ib of Ic zodanig zijn, dat de combinatie werkzaam is bij het behandelen van een dergelijke stoornis of aandoening. 1029919
NL1029919A 2004-09-10 2005-09-09 Therapeutische difenyletherliganden. NL1029919C2 (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60899404P 2004-09-10 2004-09-10
US60899404 2004-09-10
US69917505P 2005-07-14 2005-07-14
US69917505 2005-07-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1029919A1 NL1029919A1 (nl) 2006-03-13
NL1029919C2 true NL1029919C2 (nl) 2006-10-12

Family

ID=35429489

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1029919A NL1029919C2 (nl) 2004-09-10 2005-09-09 Therapeutische difenyletherliganden.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20060058361A1 (nl)
EP (1) EP1791807A1 (nl)
JP (1) JP2008512438A (nl)
AR (1) AR050798A1 (nl)
BR (1) BRPI0514675A (nl)
CA (1) CA2580024A1 (nl)
GT (1) GT200500253A (nl)
MX (1) MX2007002732A (nl)
NL (1) NL1029919C2 (nl)
PE (1) PE20060457A1 (nl)
SV (1) SV2007002226A (nl)
TW (1) TW200613255A (nl)
UY (1) UY29108A1 (nl)
WO (1) WO2006027684A1 (nl)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007010350A1 (en) * 2005-07-19 2007-01-25 Pfizer Products Inc. Synthesis of therapeutic diphenyl ethers
DE102008022221A1 (de) 2008-05-06 2009-11-12 Universität des Saarlandes Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2
US8541404B2 (en) 2009-11-09 2013-09-24 Elexopharm Gmbh Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2
EP3610890A1 (en) 2012-11-14 2020-02-19 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
SG11201601616SA (en) 2013-09-09 2016-04-28 Peloton Therapeutics Inc Aryl ethers and uses thereof
US9884843B2 (en) 2013-12-16 2018-02-06 Peloton Therapeutics, Inc. Cyclic sulfone and sulfoximine analogs and uses thereof
US10278942B2 (en) 2015-03-11 2019-05-07 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating pulmonary arterial hypertension
US10155726B2 (en) 2015-03-11 2018-12-18 Peloton Therapeutics, Inc. Substituted pyridines and uses thereof
US10807948B2 (en) 2015-03-11 2020-10-20 Peloton Therapeutics, Inc. Aromatic compounds and uses thereof
WO2016145045A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating glioblastoma
US10335388B2 (en) 2015-04-17 2019-07-02 Peloton Therapeutics, Inc. Combination therapy of a HIF-2-alpha inhibitor and an immunotherapeutic agent and uses thereof
US9796697B2 (en) 2015-06-12 2017-10-24 Peloton Therapeutics, Inc. Tricyclic inhibitors of HIF-2-alpha and uses thereof
CN105250316B (zh) * 2015-11-14 2018-01-19 西安力邦制药有限公司 一种含二联苯酚的抗癫痫药物组合
JP7098600B2 (ja) * 2016-08-16 2022-07-11 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト ３Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］ピリジン誘導体を有機金属亜鉛－アミン塩基と反応させることによる２－（３，６－ジハロピリジン－２－イル）－３Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］ピリジン誘導体及び関連化合物の製造方法
CN108794395B (zh) * 2018-07-06 2021-04-20 大连理工大学 一种2-喹啉酮类化合物的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA004860B1 (ru) * 1999-02-23 2004-08-26 Пфайзер Продактс Инк. Ингибиторы обратного захвата моноаминов для лечения расстройств цнс
CN1449380A (zh) * 2000-08-31 2003-10-15 辉瑞大药厂 作为选择性5－羟色胺再摄取抑制剂的苯氧基苄胺衍生物
US20020123490A1 (en) * 2001-03-01 2002-09-05 Pfizer Inc. Combination treatment for anxiety, depression, obsessive compulsive disorder and psychosis
EP1260221A3 (en) * 2001-05-23 2002-12-18 Pfizer Products Inc. Combination treatment for depression and anxiety

Also Published As

Publication number Publication date
AR050798A1 (es) 2006-11-22
SV2007002226A (es) 2007-03-20
CA2580024A1 (en) 2006-03-16
UY29108A1 (es) 2006-04-28
NL1029919A1 (nl) 2006-03-13
JP2008512438A (ja) 2008-04-24
MX2007002732A (es) 2007-04-24
EP1791807A1 (en) 2007-06-06
PE20060457A1 (es) 2006-06-28
BRPI0514675A (pt) 2008-06-17
US20060058361A1 (en) 2006-03-16
TW200613255A (en) 2006-05-01
WO2006027684A1 (en) 2006-03-16
GT200500253A (es) 2006-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1029919C2 (nl) Therapeutische difenyletherliganden.
RU2733741C2 (ru) Тетразамещенные алкеновые соединения и их применение
KR101637246B1 (ko) 다환형 화합물 및 이의 사용 방법
TWI282787B (en) 1-aryl-or 1-alkylsulfonyl-heterocyclylbenzazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
RU2506262C2 (ru) Композиции, синтез и способы применения производных арилпиперазина
MX2011000611A (es) Imidazol carboxamidas.
JP2000507949A (ja) ピペラジンおよびピペリジン化合物
TW201002701A (en) Benzoxazines, benzothiazines, and related compounds having NOS inhibitory activity
TWI249402B (en) 2,7-substituted indoles
JP2001516718A (ja) ５−ＨＴ再取り込み阻害剤およびｈ５−ＨＴ１Ｂアンタゴニストまたは部分的アゴニストの組み合わせ
JP2004514719A (ja) ベンゾチオフェン誘導体化合物、その製造方法および使用
JP2001516719A (ja) モノアミンオキシダーゼ阻害剤およびｈ５−ＨＴ１Ｂアンタゴニストまたは部分的アゴニストの組み合わせ
JPH07188207A (ja) １−［２ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン誘導体
EA005013B1 (ru) Галогензамещённые производные 4-фенил-1-пиперазина, -пиперидина и -тетрагидропиридина
CA2886831A1 (en) Novel benzyl sulfonamide compounds useful as mogat-2 inhibitors
KR20050063747A (ko) 1-치환-1,2,3-트리아졸 유도체, 그 중간체, 및 이들의제조 방법
JP2002510625A (ja) Ｍｒｐ１の阻害方法
JP2007533718A (ja) ベンゾオキサゾシン類およびそれらのモノアミン再取込み阻害剤としての治療的使用
MX2009002361A (es) Derivados de feniloxianilina.
WO2022159506A1 (en) Deuterated cannabidiol compounds
JP7165501B2 (ja) 新規ベンズイミダゾール化合物からなる医薬
JP2002534421A (ja) １−フェニル−４−（１−［２−アリール］シクロプロピル）メチルピペラジン：ドーパミン受容体リガンド
WO2003099797A1 (en) Salts of bis-arylsulfones for the treatment of cns disorders
JP2003048882A (ja) １−置換−１，２，３−トリアゾール誘導体の製造方法
EP2438050B1 (en) Novel derivatives of aryl-{4-halogeno-4-[aminomethyl]-piperidin-1-yl}-methanone, their method of preparation and their use as medicinal products

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20060602

PD2B A search report has been drawn up
VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20090401