CN109819653A - 制备2-(3,6-二卤代吡啶-2-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶衍生物的方法以及通过3H-咪唑[4,5-c]吡啶衍生物与有机金属锌胺碱的反应得到的相关化合物 - Google Patents

制备2-(3,6-二卤代吡啶-2-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶衍生物的方法以及通过3H-咪唑[4,5-c]吡啶衍生物与有机金属锌胺碱的反应得到的相关化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及由Q‑H结构的化合物经由式(IIIa)或(IIIb)的中间体步骤来制备式(II)的卤代吡啶衍生物的方法，其中Q为结构元素，其中符号#表示与分子的其余部分的连接键，且A、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5和Q6具有说明书中提供的含义，W为卤素，Y为卤素、CO2R1或NO2，其中R1为(C1‑C6)烷基或(C1‑C6)卤代烷基，且R2为卤素或‑O‑新戊酰基。

Description

制备2-(3,6-二卤代吡啶-2-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶衍生物 的方法以及通过3H-咪唑[4,5-c]吡啶衍生物与有机金属锌胺 碱的反应得到的相关化合物
本发明涉及由化合物Q-H开始经由式(IIIa)或(IIIb)的中间体来制备式(II)的卤代吡啶衍生物的方法
其中式(II)、(IIIa)和(IIIb)中所示的结构元素具有下面给出的定义。本发明还涉及卤代吡啶衍生物和这种中间体。
式(II)的卤代吡啶衍生物对于药物和农业化学行业具有重要的工业意义，并且是重要的中间体，尤其是制备作为农药有效的化合物的重要中间体。
文献公开了式(II)的化合物可例如通过以下方法制备：在第一步中，在缩合剂的存在下，吡啶-2-甲酸衍生物与邻位取代的双(胺)、胺醇或胺硫醇(杂)芳基衍生物缩合(参见US2003/69257或WO2006/65703)，然后在第二步中，如WO2012/86848中记载的进一步缩合。然而，目前现有技术中记载的用于所述卤代吡啶衍生物的化学合成方法通常使用从工业角度来看不具有经济可实施性和/或具有其他缺点的方法。
缺点是化学产率低，在非常高的温度(约150至250℃)下进行并且缩合的困难的区域选择性和化学选择性的可能性低，尤其是在咪唑并吡啶和咪唑并哒嗪衍生物的情况下。因此，制备非常昂贵并且不适用于工业规模的商业方法。此外，相应的化合物几乎不可商购获得。对于3,6-二卤代吡啶-2-甲酸衍生物尤其如此。
关于上述缺点，迫切需要一种简化的、工业上和经济上可行的用于制备卤代吡啶衍生物、特别是式(II)的卤代吡啶衍生物的方法。可通过所寻找的该方法获得的卤代吡啶衍生物优选以高产率、高纯度和经济的方式获得。
出乎意料地，发现式(II)的卤代吡啶衍生物可在使用有机锌碱的方法中有利地制备。
因此，本发明提供制备式(II)的化合物的方法
其中(构型1)
Q为结构单元
其中符号#表示与分子的其余部分的连接键，且
Q1为N或CR6，
Q2为N或CR6，
Q3为N或C，
Q4为O、S、N或NR7，
Q5为N或C，
Q6为N或CH，
R6为氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羟烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亚磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，
R7为(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羟烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亚磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，且
A为氢、氰基、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)卤代烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)卤代炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)烷氧基亚氨基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)卤代烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)卤代烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)卤代烷基磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰氧基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)卤代烷基羰基、氨基羰基、(C1-C4)烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基氨基羰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基磺酰基、(C1-C4)烷基氨基磺酰基或二(C1-C4)烷基氨基磺酰基，
或A为-O-CF2-O-，并且与Q1及其键合的碳原子一起形成5元环，其中Q1为碳，
W为卤素，且
Y为卤素、CO2R1或NO2，其中R1为(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-卤代烷基，
其特征在于，在第一方法步骤a)中，其中Q如上定义的化合物Q-H与结构(NR3R4)-Zn-R2或(NR3R4)2-Zn的有机锌碱反应，得到式(IIIa)或式(IIIb)的化合物，其中
R2为卤素或-O-新戊酰基，且
R3和R4一起形成-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2O(CH2)2-基团，其中这些基团中的每一个可任选地被1、2、3或4个R5基团取代，并且R5选自甲基、乙基、正丙基和异丙基，
其中Q和R2各自具有上面给出的定义，
并且所述式(IIIa)或(IIIb)的化合物在第二方法步骤b)中与式(I)的化合物在催化剂的存在下反应，得到式(II)的化合物
其中X为卤素，W和Y各自具有上面给出的定义。
优选地，Q1、Q2、Q3、Q4、Q5和Q6代表总共不超过5个氮原子，并且进一步优选总共不超过4个氮原子。
本发明方法的前述式(I)、(II)、(IIIa)和(IIIb)中包括的Q、W、R1、R2、X和Y基团的优选和特别优选的定义在下文中说明，下文更具体地描述了有机锌碱，并在此处详细说明了碱的优选构型。
(构型2)
Q优选为选自Q1至Q15的结构元素
R7优选为(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亚磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，
A优选为氟、氯、溴、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基，
W优选为氟、氯或溴，
R2优选为卤素，特别是氯、溴或碘，
X优选为卤素，特别是溴或碘，且
Y优选为氟、氯、溴、CO2R1或NO2，其中R1为(C1-C4)-烷基。
(构型3)
Q更优选为选自Q2、Q3、Q10、Q12、Q14和Q15的结构元素，
R7更优选为(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基，
A更优选为三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基，
W更优选为氟或氯，特别是氟，
R2更优选为氯，
X更优选为溴或碘，特别是碘，且
Y更优选为氯、溴、CO2R1或NO2，其中R1为(C1-C4)-烷基。
(构型4)
Q最优选为结构元素Q3或Q14，
R7最优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基，特别是甲基，
A最优选为三氟甲基，
W最优选为氟，
R2最优选为氯，
X最优选为碘，且
Y最优选为氯、溴、CO2R1或NO2，其中R1为甲基。
上面给出的基团定义和说明既适用于最终产物和中间体，也以相应方式适用于起始材料。这些基团定义可根据需要彼此组合，即包括各自的优选范围的组合。
根据本发明，优选其中存在上文优选部分所列定义的组合的那些化合物。
根据本发明，特别优选其中存在上文更优选部分所列定义的组合的那些化合物。
根据本发明，非常特别优选其中存在上文最优选部分所列定义的组合的那些化合物。
在本发明的另一优选实施方案中，Q为Q1，且R7、A、W、R2、X和Y具有构型1中给出的定义或构型2中给出的定义或构型3中给出的定义或构型4中给出的定义(构型5)。
在本发明的另一优选实施方案中，Q为Q2，且R7、A、W、R2、X和Y具有构型1中给出的定义或构型2中给出的定义或构型3中给出的定义或构型4中给出的定义(构型6)。
在本发明的另一优选实施方案中，Q为Q3，且R7、A、W、R2、X和Y具有构型1中给出的定义或构型2中给出的定义或构型3中给出的定义或构型4中给出的定义(构型7)。
在本发明的另一优选实施方案中，Q为Q4，且R7、A、W、R2、X和Y具有构型1中给出的定义或构型2中给出的定义或构型3中给出的定义或构型4中给出的定义(构型8)。
在本发明的另一优选实施方案中，Q为Q5，且R7、A、W、R2、X和Y具有构型1中给出的定义或构型2中给出的定义或构型3中给出的定义或构型4中给出的定义(构型9)。
在本发明的另一优选实施方案中，Q为Q6，且R7、A、W、R2、X和Y具有构型1中给出的定义或构型2中给出的定义或构型3中给出的定义或构型4中给出的定义(构型10)。
在本发明的另一优选实施方案中，Q为Q7，且R7、A、W、R2、X和Y具有构型1中给出的定义或构型2中给出的定义或构型3中给出的定义或构型4中给出的定义(构型11)。
在本发明的另一优选实施方案中，Q为Q8，且R7、A、W、R2、X和Y具有构型1中给出的定义或构型2中给出的定义或构型3中给出的定义或构型4中给出的定义(构型12)。
在本发明的另一优选实施方案中，Q为Q9，且R7、A、W、R2、X和Y具有构型1中给出的定义或构型2中给出的定义或构型3中给出的定义或构型4中给出的定义(构型13)。
在本发明的另一优选实施方案中，Q为Q10，且R7、A、W、R2、X和Y具有构型1中给出的定义或构型2中给出的定义或构型3中给出的定义或构型4中给出的定义(构型14)。
在本发明的另一优选实施方案中，Q为Q11，且R7、A、W、R2、X和Y具有构型1中给出的定义或构型2中给出的定义或构型3中给出的定义或构型4中给出的定义(构型15)。
在本发明的另一优选实施方案中，Q为Q12，且R7、A、W、R2、X和Y具有构型1中给出的定义或构型2中给出的定义或构型3中给出的定义或构型4中给出的定义(构型16)。
在本发明的另一优选实施方案中，Q为Q13，且R7、A、W、R2、X和Y具有构型1中给出的定义或构型2中给出的定义或构型3中给出的定义或构型4中给出的定义(构型17)。
在本发明的另一优选实施方案中，Q为Q14，且R7、A、W、R2、X和Y具有构型1中给出的定义或构型2中给出的定义或构型3中给出的定义或构型4中给出的定义(构型18)。
在本发明的另一优选实施方案中，Q为Q15，且R7、A、W、R2、X和Y具有构型1中给出的定义或构型2中给出的定义或构型3中给出的定义或构型4中给出的定义(构型19)。
有利地，式(II)的卤代吡啶衍生物可通过本发明的方法以良好的产率和高纯度制备。本发明的方法的一个很大的优点为其区域选择性。由于锌试剂具有非常好的官能团耐受性，因此锌碱非常受关注。特别有利的是即使在明显更低的温度下也能够进行Negishi偶联，在这种情况下，甚至在较高温度下敏感的官能团如酯或氟原子在本发明的方法中也是耐受的，而不损害所存在的区域选择性。此外，在吡啶骨架上存在邻位取代基的情况下，在本发明方法范围内的Negishi交叉偶联也可得到很好的目标产物产率，即使迄今已知这种与2-取代的吡啶衍生物的偶联具有低产率。因此，反应物和产物的进一步和/或更灵活的衍生化是可能的，而不必不断地改变或修改合成路线。
本发明的方法可通过以下方案(I)说明：
方案(I)
在该方案中，Q、W、R2、X和Y以及在各自的定义中存在的任何其他结构元素各自具有上面给出的定义。括号中所示的化合物为中间体(式IIIa或式IIIb)，其与式(I)的化合物进一步反应，得到式(II)的化合物。因此，本发明的方法可分为两个方法步骤a)和b)，步骤a)为将化合物Q-H转化为相应的中间体，步骤b)为将中间体进一步转化为化合物式(II)的化合物。
一般定义
在本发明的上下文中，除非另外定义，术语卤素(Hal)包括选自氟、氯、溴和碘的那些元素。
与本发明有关的术语“卤化物”描述了卤素与周期表中其他族的元素之间的化合物，其可产生卤化物盐(离子化合物(盐)，其由阴离子和阳离子组成，由于所涉及的元素之间的电负性差异很大，因此通过静电相互作用保持在一起)或共价卤化物(共价化合物，其中电负性差异不如上述离子化合物大，但键具有电荷极性)，这取决于化学键的性质。本发明特别优选卤化物盐。
在本发明的上下文中，术语“新戊酰基”描述了具有经验式(CH3)3CCO2H的新戊酸(X)的去质子化的基团。
“O-新戊酰基”相应地意指新戊酰基通过酸基的去质子化的氧原子键合。
在本发明的上下文中，除非另有不同定义，否则术语“烷基”——本身或与其他术语组合(例如卤代烷基)——应理解为意指具有1至12个碳原子并且可为支链或直链的饱和脂族烃基。C1-C12-烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。在这些烷基中，特别优选C1-C6-烷基。尤其优选C1-C4-烷基。
根据本发明，除非另有不同定义，否则术语“烯基”——本身或与其他术语组合——应理解为意指具有至少一个双键的直链或支链的C2-C12-烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1,3-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基和1,4-己二烯基。其中，优选C2-C6-烯基，且特别优选C2-C4-烯基。
根据本发明，除非另有不同定义，否则术语“炔基”——本身或与其他术语组合——应理解为意指具有至少一个三键的直链或支链的C2-C12-炔基，例如乙炔基、1-丙炔基和炔丙基。其中，优选C3-C6-炔基且特别优选C3-C4-炔基。炔基也可含有至少一个双键。
根据本发明，除非另有不同定义，否则术语“环烷基”——本身或与其他术语组合——应理解为意指C3-C8-环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。其中，优选C3-C6-环烷基。
在本文中，术语“烷氧基”——本身或与其他术语组合(例如卤代烷氧基)——应理解为意指O-烷基，其中术语“烷基”如上所定义。
卤素取代的基团(例如卤代烷基)为单卤代的或多卤代的，至最大数目的可能的取代基。在多卤化的情况下，卤素原子可相同或不同。除非另有不同定义，否则在本文中卤素为氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。被一个或多个卤素原子(-Hal)取代的烷基例如选自三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CHF2)、CF3CH2、ClCH2或CF3CCl2。
除非另有说明，否则任选取代的基团可为单取代或多取代的，其中在多取代的情况下，取代基可相同或不同。
原则上，作为本发明方法的反应物的化合物Q-H的合成是本领域技术人员已知的。例如，其中Q＝Q1、Q2、Q3、Q14或Q15的化合物Q-H可由相应的吡啶二胺衍生物通过闭环得到相应的吡咯化合物来获得，例如，如WO2014/100065或WO2015/017610中所述，优选在酸性条件下。另外的合成方法同样是可能的，但是更复杂并且因此通常在经济上不太有利。
在第一方法步骤(步骤a))中，化合物Q-H转化为式(IIIa)或(IIIb)的化合物的过程是在结构(NR3R4)-Zn-R2或(NR3R4)2-Zn的有机锌碱的存在下进行的。其中(构型B-1)
R2如上所定义(构型1)(因此为卤素或-O-新戊酰基)，
R3和R4一起形成-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2O(CH2)2-基团，其中这些基团中的每一个可任选地被1、2、3或4个R5基团取代，且
R5选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。
优选地(构型B-2)
R2如上文优选部分所定义(构型2)(因此为卤素，尤其是氯、溴或碘)，
R3和R4一起形成-(CH2)5-基团，其中这些基团中的每一个可任选地被1、2、3或4个R5基团取代，且
R5选自甲基和乙基。
特别优选地(构型B-3)
R2如上文更优选部分所定义(构型3)或如上文最优选部分所定义(构型4)(因此为氯)，且
R3和R4一起形成被4个甲基取代的-(CH2)5-基团。
上面给出的基团定义可根据需要彼此组合，即包括各自的优选范围的组合。
在本发明的碱的非常特别优选的构型中，结构元素(NR3R4)为式(IV)的四甲基哌啶(TMP)。
因此，本发明最优选的有机锌碱的特征在于锌被TMP结合，特别是以卤化锌的形式结合，最优选以氯化锌的形式结合。这种碱具有以下式(V)的结构(构型B-4)
(V) (TMP)xZnCl2-x
其中x为数字1或2。其中，优选x＝1的式(VI)的碱(构型B-5)：
在本发明方法的另一优选实施方案中，有机锌碱与碱金属卤化物或碱土金属卤化物结合存在。对于式(V)和(VI)的碱尤其如此。特别优选的这种碱金属卤化物或碱土金属卤化物为氯化锂和氯化镁，非常特别优选氯化锂。因此，本发明非常特别优选的有机锌碱为TMP ZnCl·LiCl或(TMP)2Zn·2LiCl(构型B-6)。最优选TMP ZnCl·LiCl(VII；构型B-7)。
式(I)、(II)和(IIIa)或(IIIb)的化合物与本发明的碱的具体组合在下表1中示例性地给出，所述碱可用于本发明的方法中。由于在一些构型中，结构元素R2既存在于本发明的碱中，也存在于式(IIIa)的化合物中，因此R2在每种情况下适用最窄的定义。
表1：
优选地，本发明方法中有机锌碱的总用量为0.5至5当量、优选0.8至2当量、进一步优选1至1.5当量且更优选1.0至1.2当量，基于化合物Q-H计。在这方面，本发明方法的一个优点为有机金属碱可以以几乎化学计量的量使用。
根据结构元素(NR3R4)在所用的有机锌碱中出现一次或两次，在方法步骤a)中形成式(IIIa)或式(IIIb)的中间体化合物。
在第二方法步骤(步骤b))中，式(IIIa)或(IIIb)的化合物转化为式(II)的化合物的过程在式(I)的化合物的存在下进行
其中X、W和Y各自具有上面给出的定义。
在Negishi交叉偶联期间，反应实际上仅在2位上发生，因为碘是吡啶骨架上最佳的离去基团。然后，区域选择性地得到相应的式(II)的吡啶衍生物。
式(I)的化合物例如可通过用X基团取代合适的前体化合物——即具有W和Y基团的吡啶衍生物——而获得。这种取代可例如在锌碱的存在下通过前体化合物的金属化和随后与元素卤素的反应来实现。这种与取代吡啶——例如在4位上——的金属化记载在Angewandte Chemie 2007(46)，第7685页及之后或Organic Letters 2009(11)，第1837页及之后。
优选地，本发明的方法中式(I)的化合物的总用量为0.5至10.0当量、优选0.8至5当量、进一步优选1至2.5当量且更优选1.0至1.5当量或更优选1.5至2.0当量或更优选1.0至2.0当量，基于化合物Q-H计。
方法步骤b)中的转化在催化剂的存在下进一步进行。优选地，催化剂为钯化合物或镍化合物。更优选地，催化剂为钯化合物。最优选式(IX)的四(三苯基膦)钯(0)，缩写为Pd(PPh3)4。
通常，在本发明的方法中，使用2.5-25摩尔％、优选5-20摩尔％的催化剂。
优选地，在每种情况下，本发明的化合物Q-H转化为式(IIIa)或(IIIb)的化合物并进一步转化为式(II)的化合物的过程在有机溶剂的存在下进行。原则上，有用的溶剂包括在所使用的反应条件下呈惰性并且待转化的化合物在其中具有足够的溶解度的所有有机溶剂。合适的溶剂特别包括：四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、乙醚、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲基叔戊基醚(TAME)、2-甲基-THF、甲苯、二甲苯、均三甲苯、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N-乙基-2-吡咯烷酮(NEP)、N-丁基-2-吡咯烷酮(NBP)；N,N'-二甲基丙烯基脲(DMPU)，卤代烃和芳族烃，特别是氯代烃，如四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟苯、1,2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯，特别是1,2-二氯苯、氯甲苯、三氯苯；4-甲氧基苯，氟化的脂族化合物和芳族化合物，如三氯三氟乙烷、三氟甲苯和4-氯三氟甲苯。还可使用溶剂混合物，优选上述溶剂如四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、乙醚、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲基叔戊基醚(TAME)、2-甲基-THF、甲苯、二甲苯、均三甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)的混合物。
优选的溶剂为THF、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,4-二噁烷、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲基叔戊基醚(TAME)、2-甲基-THF、甲苯和4-甲氧基苯。
特别优选的溶剂为THF和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，非常特别优选THF。
溶剂也可脱气(无氧)。
优选在方法步骤a)和b)中使用相同的溶剂。其中在方法步骤a)和b)中使用不同的溶剂的本发明的替代方案同样是可行的，然而，在这种情况下，溶剂同样优选选自上述溶剂，并且优选、更优选和最优选部分提及的相应的溶剂适用于相应的方法步骤a)或b)。
方法步骤a)中的转化通常在0℃至80℃且按优选性增加的顺序在10℃至70℃、15℃至60℃、20℃至50℃、20℃至40℃且最优选20℃和35℃的温度下进行，例如在室温或25℃下进行。
方法步骤b)中的转化通常在40℃至90℃且按优选性增加的顺序在50℃至85℃、55℃至80℃、60℃至80℃且最优选65℃至75℃的温度下进行，例如在65℃下进行。
反应通常在标准压力下进行，但也可在高压或低压下进行。
所需的式(II)的化合物可通过例如在饱和氯化铵或硫代硫酸钠溶液存在下的水性后处理和/或随后的色谱法进行分离。所述方法是本领域技术人员已知的，并且还包括从有机溶剂或溶剂混合物中结晶。
可参考以下方案(II)说明本发明方法的特别优选实施方案的一个实例：
方案II：
在该方案中，A、W和Y具有上面给出的定义。括号中所示的化合物代表相应的式IIIa的中间体，其进一步转化为产物，即式(II)的化合物。两个反应均在作为溶剂的THF中进行。“当量”是指TMPZnCl·LiCl或所使用的式(I)的化合物的当量。Pd(0)代表作为催化剂的钯化合物，优选为Pd(PPh3)4的形式。
本发明还提供结构Q-H的化合物
其中(构型Q-H-1-1)
Q为结构元素
其中符号#表示与分子的其余部分的连接键，且
Q1为N或CR6，
Q2为N或CR6，
Q3为N或C，
Q4为O、S、N或NR7，
Q5为N或C，
Q6为N或CH，
R6为氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羟烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亚磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，
R7为(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羟烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亚磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，且
A为氢、氰基、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)卤代烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)卤代炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)烷氧基亚氨基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)卤代烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)卤代烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)卤代烷基磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰氧基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)卤代烷基羰基、氨基羰基、(C1-C4)烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基氨基羰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基磺酰基、(C1-C4)烷基氨基磺酰基或二(C1-C4)烷基氨基磺酰基，
或A为-O-CF2-O-，并且与Q1及其键合的碳原子一起形成5元环，其中Q1为碳。
另一个替代性实施方案为结构Q-H的化合物
其中(构型Q-H-1-2)
Q为结构元素
其中符号#表示与分子的其余部分的连接键，且
Q1为N或CR6，
Q2为N或CR6，
Q3为N或C，
Q4为O、S、N或NR7，
Q5为N或C，
Q6为N或CH，
R6为氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羟烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亚磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，
R7为(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羟烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亚磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，且
A为氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)卤代烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)卤代炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)烷氧基亚氨基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)卤代烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)卤代烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)卤代烷基磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰氧基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)卤代烷基羰基、氨基羰基、(C1-C4)烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基氨基羰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基磺酰基、(C1-C4)烷基氨基磺酰基或二(C1-C4)烷基氨基磺酰基，
或A为-O-CF2-O-，并且与Q1及其键合的碳原子一起形成5元环，其中Q1为碳。
优选地，构型Q-H-1-1和构型Q-H-1-2中的Q1、Q2、Q3、Q4、Q5和Q6代表总共不超过5个氮原子，并且进一步优选总共不超过4个氮原子。
在上述构型Q-H-1-1和Q-H-1-2中提及的化合物Q-H中包括的基团的优选的(构型Q-H-2-1和Q-H-2-2)、特别优选的(构型Q-H-3-1)和非常特别优选的(构型Q-H-4-1)的定义在下文中说明。
构型Q-H-2-1：
Q优选为选自Q1至Q15的结构元素，
R7优选为(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亚磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，且
A优选为氟、氯、溴、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基。
构型Q-H-2-2：
Q优选为选自Q1至Q15的结构元素，
R7优选为(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亚磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，且
A优选为氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基。
构型Q-H-3-1：
Q更优选为选自Q2、Q3、Q10、Q12、Q14和Q15的结构元素，
R7更优选为(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基，且
A更优选为三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基。
构型Q-H-4-1：
Q最优选为结构元素Q3或Q14，
R7最优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基，特别是甲基，且
A最优选为三氟甲基。
上面给出的基团定义可根据需要彼此组合，即包括各自的优选范围的组合。
根据本发明，优选其中存在上文优选部分所列定义的组合的那些化合物。
根据本发明，特别优选其中存在上文更优选部分所列定义的组合的那些化合物。
根据本发明，非常特别优选其中存在上文最优选部分所列定义的组合的那些化合物。
这种非常特别优选的化合物的一个实例为：
Q-X-1：
3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶
Q-X-2：
7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
本发明还提供式(IIIa)的化合物
其中
Q为结构元素
其中符号#表示与分子的其余部分的连接键，且
Q1为N或CR6，
Q2为N或CR6，
Q3为N或C，
Q4为O、S、N或NR7，
Q5为N或C，
Q6为N或CH，
R6为氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羟烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亚磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，
R7为(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羟烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亚磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，
A为氢、氰基、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)卤代烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)卤代炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)烷氧基亚氨基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)卤代烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)卤代烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)卤代烷基磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰氧基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)卤代烷基羰基、氨基羰基、(C1-C4)烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基氨基羰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基磺酰基、(C1-C4)烷基氨基磺酰基或二(C1-C4)烷基氨基磺酰基，
或A为-O-CF2-O-，并且与Q1及其键合的碳原子一起形成5元环，其中Q1为碳，且
R2为卤素或-O-新戊酰基。
优选地，Q1、Q2、Q3、Q4、Q5和Q6代表总共不超过5个氮原子，并且进一步优选总共不超过4个氮原子。
前述式(IIIa)的化合物中包括的基团的优选的、特别优选的和非常特别优选的定义在下文中说明。
Q优选为选自Q1至Q15的结构元素，
R7优选为(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亚磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，
A优选为氟、氯、溴、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基，且
R2优选为卤素，特别是氯、溴或碘。
Q更优选为选自Q2、Q3、Q10、Q12、Q14和Q15的结构元素，
R7更优选为(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基，
A更优选为三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基，且
R2更优选为氯。
Q最优选为结构元素Q3或Q14，
R7最优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基，特别是甲基，
A最优选为三氟甲基，且
R2最优选为氯。
上面给出的基团定义可根据需要彼此组合，即包括各自的优选范围的组合。
根据本发明，优选其中存在上文优选部分所列定义的组合的那些化合物。
根据本发明，特别优选其中存在上文更优选部分所列定义的组合的那些化合物。
根据本发明，非常特别优选其中存在上文最优选部分所列定义的组合的那些化合物。
式(IIIa)的化合物也可单独存在或作为碱金属卤化物络合物或碱土金属卤化物络合物存在，优选作为氯化锂络合物存在。
这种非常特别优选的化合物的实例为：
IIIa-1：
本发明还提供式(IIIb)的化合物
Q-Zn-Q (IIIb)
其中
Q为结构元素
其中符号#表示与分子的其余部分的连接键，且
Q1为N或CR6，
Q2为N或CR6，
Q3为N或C，
Q4为O、S、N或NR7，
Q5为N或C，
Q6为N或CH，
R6为氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羟烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亚磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，
R7为(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羟烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亚磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，且
A为氢、氰基、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)卤代烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)卤代炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)烷氧基亚氨基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)卤代烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)卤代烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)卤代烷基磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰氧基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)卤代烷基羰基、氨基羰基、(C1-C4)烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基氨基羰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基磺酰基、(C1-C4)烷基氨基磺酰基或二(C1-C4)烷基氨基磺酰基，
或A为-O-CF2-O-，并且与Q1及其键合的碳原子一起形成5元环，其中Q1为碳。
优选地，Q1、Q2、Q3、Q4、Q5和Q6代表总共不超过5个氮原子，并且进一步优选总共不超过4个氮原子。
前述式(IIIb)的化合物中包括的基团的优选的、特别优选的和非常特别优选的定义在下文中说明。
Q优选为选自Q1至Q15的结构元素，
R7优选为(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亚磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，且
A优选为氟、氯、溴、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基。
Q更优选为选自Q2、Q3、Q10、Q12、Q14和Q15的结构元素，
R7更优选为(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基，且
A更优选为三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基。
Q最优选为结构元素Q3或Q14，
R7最优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基，特别是甲基，且
A最优选为三氟甲基。
上面给出的基团定义可根据需要彼此组合，即包括各自的优选范围的组合。
根据本发明，优选其中存在上文优选部分所列定义的组合的那些化合物。
根据本发明，特别优选其中存在上文更优选部分所列定义的组合的那些化合物。
根据本发明，非常特别优选其中存在上文最优选部分所列定义的组合的那些化合物。
式(IIIb)的化合物也可单独存在或作为碱金属卤化物络合物或碱土金属卤化物络合物存在，优选作为氯化锂络合物存在。
本发明还提供式(II)的化合物
其中(构型II-1-1)
Q为结构元素
其中符号#表示与分子的其余部分的连接键，且
Q1为N或CR6，
Q2为N或CR6，
Q3为N或C，
Q4为O、S、N或NR7，
Q5为N或C，
Q6为N或CH，
R6为氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羟烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亚磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，
R7为(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羟烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亚磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，
A为氢、氰基、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)卤代烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)卤代炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)烷氧基亚氨基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)卤代烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)卤代烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)卤代烷基磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰氧基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)卤代烷基羰基、氨基羰基、(C1-C4)烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基氨基羰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基磺酰基、(C1-C4)烷基氨基磺酰基或二(C1-C4)烷基氨基磺酰基，
或A为-O-CF2-O-，并且与Q1及其键合的碳原子一起形成5元环，其中Q1为碳，
W为卤素，且
Y为卤素、CO2R1或NO2，其中R1为(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-卤代烷基。
替代性实施方案(构型II-1-2)为式(II)的化合物，其中
Q为结构元素
其中符号#表示与分子的其余部分的连接键，且
Q1为N或CR6，
Q2为N或CR6，
Q3为N或C，
Q4为O、S、N或NR7，
Q5为N或C，
Q6为N或CH，
R6为氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羟烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亚磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，
R7为(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羟烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亚磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，
A为氢、氰基、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)卤代烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)卤代炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)烷氧基亚氨基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)卤代烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)卤代烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)卤代烷基磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰氧基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)卤代烷基羰基、氨基羰基、(C1-C4)烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基氨基羰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基磺酰基、(C1-C4)烷基氨基磺酰基或二(C1-C4)烷基氨基磺酰基，
或A为-O-CF2-O-，并且与Q1及其键合的碳原子一起形成5元环，其中Q1为碳，
W为氟或溴，且
Y为卤素、CO2R1或NO2，其中R1为(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-卤代烷基。
优选地，构型II-1-1和构型II-1-2中的Q1、Q2、Q3、Q4、Q5和Q6代表总共不超过5个氮原子，并且进一步优选总共不超过4个氮原子。
前述式(II)中包括的基团的优选的(构型II-2-1和II-2-2)、特别优选的(构型II-3-1和II-3-2)和非常特别优选的(构型II-4-1)的定义在下文中说明。
构型II-2-1：
Q优选为选自Q1至Q15的结构元素，
R7优选为(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亚磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，
A优选为氟、氯、溴、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基，
W优选为氟或溴，且
Y优选为氟、氯、溴、CO2R1或NO2，其中R1为(C1-C4)-烷基。
构型II-2-2：
Q优选为选自Q1至Q15的结构元素，
R7优选为(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亚磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，
A优选为氟、氯、溴、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基，
W优选为氟或溴，且
Y优选为氟、氯、溴、CO2R1或NO2，其中R1为(C1-C4)-烷基。
构型II-3-1：
Q更优选为选自Q2、Q3、Q10，Q12、Q14和Q15的结构元素，
R7更优选为(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基，
A更优选为三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基，
W更优选为氟或氯，特别是氟，且
Y更优选为氯、溴、CO2R1或NO2，其中R1为(C1-C4)-烷基。
构型II-3-2：
Q更优选为选自Q2、Q3、Q10、Q12、Q14和Q15的结构元素，
R7更优选为(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基，
A更优选为三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基，
W更优选为氟，且
Y更优选为氯、溴、CO2R1或NO2，其中R1为(C1-C4)-烷基。
构型II-4-1：
Q最优选为结构元素Q3或Q14，
R7最优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基，特别是甲基，
A最优选为三氟甲基，
W最优选为氟，且
Y最优选为氯、溴、CO2R1或NO2，其中R1为甲基。
上面给出的基团定义可根据需要彼此组合，即包括各自的优选范围的组合。
根据本发明，优选其中存在上文优选部分所列定义的组合的那些化合物。
根据本发明，特别优选其中存在上文更优选部分所列定义的组合的那些化合物。
根据本发明，非常特别优选其中存在上文最优选部分所列的定义的组合的那些化合物。
这种非常特别优选的化合物的实例为：
2-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶
2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶
5-氟-6-[3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-甲酸
甲酯
2-(3-氟-6-硝基吡啶-2-基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶
6-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
5-氟-6-[7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-6-基]吡啶-2-甲酸
甲酯
6-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
通过以下实施例详细说明本发明，但实施例不应以限制本发明的方式解释。
实施例1
3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶的合成
将溶解在甲酸(4ml，106mmol)中的N3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3,4-二胺(500mg，2.6mmol)在150℃下微波加热1h。在通过加入饱和氯化铵水溶液进行常规后处理后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相用Na2SO4干燥并在隔膜真空泵中浓缩。通过柱色谱法(乙酸乙酯/环己烷)纯化后，得到白色固体状的3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(480mg，91％)。HPLC-MS:logP＝1.09；质量(m/z+1):202.0；1HNMR(D6-DMSO):δ9.14(s,1H),8.61(s,1H),8.19(s,1H),4.02(s,3H)。
实施例2
2-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶的合成：
在25℃下在氩气中，向溶解在THF(2ml)中的3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(201mg，1.0mmol)中加入TMPZnCl·LiCl(1.31M的THF溶液，0.84ml，1.1mmol)；将该反应溶液搅拌10min。随后，在25℃下加入6-氯-3-氟-2-碘吡啶(515mg，2mmol，在4ml THF中)和四(三苯基膦)钯(0)(115mg，0.1mmol)，并将溶液在65℃下再搅拌3小时。在通过加入饱和氯化铵水溶液进行常规后处理后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相用Na2SO4干燥并在隔膜真空泵中浓缩。通过柱色谱法(乙酸乙酯/环己烷)纯化后，得到白色固体状的2-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(177mg，52％)。HPLC-MS:logP＝2.38；质量(m/z):331.0；1HNMR(D6-DMSO):δ9.29(s,1H),8.32(s,1H),8.19(t,1H),7.91(dd,1H),4.14(s,3H)。
实施例3
5-氟-6-[3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-甲酸甲酯的合成
在25℃下在氩气中，向溶解在THF(2ml)中的3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(201mg，1.0mmol)中加入TMPZnCl·LiCl(1.31M的THF溶液，0.84ml，1.1mmol)；将该反应溶液搅拌10min。随后，在25℃下加入5-氟-6-碘吡啶-2-甲酸甲酯(562mg，2mmol，在4ml THF中)和四(三苯基膦)钯(0)(115mg，0.1mmol)，并将溶液在65℃下再搅拌3小时。在通过加入饱和氯化铵水溶液进行常规后处理后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相用Na2SO4干燥并在隔膜真空泵中浓缩。通过柱色谱法(乙酸乙酯/环己烷)纯化后，得到白色固体状的5-氟-6-[3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-甲酸甲酯(160mg，45％)。HPLC-MS:logP＝2.03；质量(m/z+1):355.1；1HNMR(D6-DMSO):9.30(s,1H),8.38(dd,1H),8.34(s,1H),8.24(dd,1H),4.19(s,3H),3.93(s,3H)。
实施例4
2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶的合成：
在25℃下在氩气中，向溶解在THF(2ml)中的3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(100mg，0.5mmol)中加入TMPZnCl·LiCl(1.31M的THF溶液，0.52ml，0.55mmol)；将该反应溶液搅拌10min。随后，在25℃下加入6-溴-3-氟-2-碘吡啶(301mg，1mmol，在2ml THF中)和四(三苯基膦)钯(0)(58mg，0.05mmol)，并将溶液在65℃下再搅拌3小时。在通过加入饱和氯化铵水溶液进行常规后处理后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相用Na2SO4干燥并在隔膜真空泵中浓缩。通过柱色谱法(乙酸乙酯/环己烷)纯化后，得到白色固体状的2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(101mg，54％)。HPLC-MS:logP＝2.51；质量(m/z+1):376.9；1HNMR(D6-DMSO):δ9.29(s,1H),8.33(s,1H),8.05(m,2H),4.13(s,3H)。
实施例5
7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪的合成
将溶解在甲酸(0.4ml，106mmol)中的N3-甲基-6-(三氟甲基)哒嗪-3,4-二胺(192mg，1.0mmol)在150℃下微波加热2小时。在通过加入饱和氯化铵水溶液进行常规后处理后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相用Na2SO4干燥并在隔膜真空泵中浓缩。通过柱色谱法(乙酸乙酯/环己烷)纯化后，得到白色固体状的7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(149mg，74％)。HPLC-MS:logP＝0.95；质量(m/z+1):203.1；1HNMR(D6-DMSO):δ8.97(s,1H),8.62(s,1H),4.08(s,3H)。
实施例6
6-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪的合成：
在25℃下在氩气中，向溶解在THF(2ml)中的7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(202mg，1.0mmol)中加入TMPZnCl·LiCl(1.31M的THF溶液，0.84ml，1.1mmol)；将该反应溶液搅拌10min。随后，在25℃下加入6-氯-3-氟-2-碘吡啶(515mg，2mmol，在4ml THF中)和四(三苯基膦)钯(0)(115mg，0.1mmol)，并将溶液在65℃下再搅拌3小时。在通过加入饱和氯化铵水溶液进行常规后处理后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相用Na2SO4干燥并在隔膜真空泵中浓缩。通过柱色谱法(乙酸乙酯/环己烷)纯化后，得到白色固体状的6-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(125mg，38％)。HPLC-MS:logP＝2.46；质量(m/z):332.0；1HNMR(D6-DMSO):δ8.77(s,1H),8.23(t,1H),7.98(dd,1H),4.25(s,3H)。
实施例7
5-氟-6-[7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-6-基]吡啶-2-甲酸甲酯的合成：
在25℃下在氩气中，向溶解在THF(2ml)中的7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(202mg，1.0mmol)中加入TMPZnCl·LiCl(1.31M的THF溶液，0.84ml，1.1mmol)；将该反应溶液搅拌10min。随后，在25℃下加入5-氟-6-碘吡啶-2-甲酸甲酯(562mg，2mmol，在4ml THF中)和四(三苯基膦)钯(0)(115mg，0.1mmol)，并将溶液在65℃下再搅拌3小时。在通过加入饱和氯化铵水溶液进行常规后处理后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相用Na2SO4干燥并在隔膜真空泵中浓缩。通过柱色谱法(乙酸乙酯/环己烷)纯化后，得到白色固体状的5-氟-6-[7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-6-基]吡啶-2-甲酸甲酯(208mg，59％)。HPLC-MS:logP＝2.09；质量(m/z+1):356.0；1HNMR(D6-DMSO):8.78(s,1H),8.43(dd,1H),8.28(t,1H),4.32(s,3H),3.96(s,3H)。
实施例8
6-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪的合成：
在25℃下在氩气中，向溶解在THF(2ml)中的7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(340mg，1.7mmol)中加入TMPZnCl·LiCl(1.31M的THF溶液，1.41ml，1.85mmol)；将该反应溶液搅拌10min。随后，在25℃下加入6-溴-3-氟-2-碘吡啶(1.016g，3.36mmol，在4mlTHF中)和四(三苯基膦)钯(0)(195mg，0.16mmol)，并将溶液在65℃下再搅拌3小时。在通过加入饱和氯化铵水溶液进行常规后处理后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相用Na2SO4干燥并在隔膜真空泵中浓缩。通过柱色谱法(乙酸乙酯/环己烷)纯化后，得到白色固体状的6-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(408mg，62％)。HPLC-MS:logP＝2.58；质量(m/z+1):375.9；1HNMR(D6-DMSO):δ8.77(s,1H),8.10(m,2H),4.25(s,3H)。

Claims (19)

1.制备式(II)的化合物的方法
其中
Q为结构元素
其中符号#表示与分子的其余部分的连接键，且
Q1为N或CR6，
Q2为N或CR6，
Q3为N或C，
Q4为O、S、N或NR7，
Q5为N或C，
Q6为N或CH，
R6为氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羟烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亚磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，
R7为(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羟烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亚磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，且
A为氢、氰基、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)卤代烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)卤代炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)烷氧基亚氨基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)卤代烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)卤代烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)卤代烷基磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰氧基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)卤代烷基羰基、氨基羰基、(C1-C4)烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基氨基羰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基磺酰基、(C1-C4)烷基氨基磺酰基或二(C1-C4)烷基氨基磺酰基，
或A为-O-CF2-O-，并且与Q1及其键合的碳原子一起形成5元环，其中Q1为碳，
W为卤素，且
Y为卤素、CO2R1或NO2，其中R1为(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-卤代烷基，
其特征在于，在第一方法步骤a)中，其中Q如上所定义的化合物Q-H与结构(NR3R4)-Zn-R2或(NR3R4)2-Zn的有机锌碱反应，得到式(IIIa)或式(IIIb)的化合物，其中
R2为卤素或-O-新戊酰基，且
R3和R4一起形成-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2O(CH2)2-基团，其中这些基团中的每一个可任选地被1、2、3或4个R5基团取代，且R5选自甲基、乙基、正丙基和异丙基，
Q-Zn-Q (IIIb)，
其中Q和R2各自具有上面给出的定义，
并且所述式(IIIa)或(IIIb)的化合物在第二方法步骤b)中与式(I)的化合物在催化剂的存在下反应，得到式(II)的化合物
其中X为卤素，W和Y各自具有上面给出的定义。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于
Q为选自Q1至Q15的结构元素
R7为(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亚磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，
A为氟、氯、溴、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基，
W为氟、氯或溴，
R2为卤素，特别是氯、溴或碘，
X为卤素，特别是溴或碘，且
Y为氟、氯、溴、CO2R1或NO2，其中R1为(C1-C4)-烷基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于
Q为选自Q2、Q3、Q10、Q12、Q14和Q15的结构元素
R7为(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基，
A为三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基，
W为氟或氯，特别是氟，
R2为氯，
X为溴或碘，特别是碘，且
Y为氯、溴、CO2R1或NO2，其中R1为(C1-C4)-烷基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于
Q为结构元素Q3或Q14
R7为甲基、乙基、正丙基或异丙基，特别是甲基，
A为三氟甲基，
W为氟，
R2为氯，
X为碘，且
Y为氯、溴、CO2R1或NO2，其中R1为甲基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于
R3和R4一起形成被4个甲基取代的-(CH2)5-基团。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于有机锌碱为式(V)的化合物
(V) (TMP)x ZnCl2-x
其中x为数字1或2。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于有机锌碱与碱金属卤化物或碱土金属卤化物、优选氯化锂或氯化镁结合存在。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其特征在于有机锌碱的总用量为0.5至5当量，基于化合物Q-H计。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其特征在于式(I)的化合物的总用量为0.5至10.0当量，基于化合物Q-H计。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其特征在于催化剂为钯化合物。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其特征在于催化剂为四(三苯基膦)钯(0)。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其特征在于其在选自以下的溶剂的存在下进行：四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、乙醚、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲基叔戊基醚(TAME)、2-甲基-THF、甲苯、二甲苯、均三甲苯、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N-乙基-2-吡咯烷酮(NEP)、N-丁基-2-吡咯烷酮(NBP)；N,N'-二甲基丙烯基脲(DMPU)、卤代烃、芳族烃、氯代烃、四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟苯、1,2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯、1,2-二氯苯、氯甲苯、三氯苯；4-甲氧基苯、氟化的脂族化合物、氟化的芳族化合物、三氯三氟乙烷、三氟甲苯和4-氯三氟甲苯，或所述溶剂中的至少两种溶剂彼此间的混合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于溶剂为THF或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
14.根据权利要求1中13中任一项所述的方法，其特征在于方法步骤a)在0℃至80℃的温度下进行。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其特征在于方法步骤b)在40℃至90℃的温度下进行。
16.结构Q-H的化合物
其中
Q为结构元素
其中符号#表示与分子的其余部分的连接键，且
Q1为N或CR6，
Q2为N或CR6，
Q3为N或C，
Q4为O、S、N或NR7，
Q5为N或C，
Q6为N或CH，
R6为氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羟烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亚磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，
R7为(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羟烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亚磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，且
A为氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)卤代烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)卤代炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)烷氧基亚氨基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)卤代烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)卤代烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)卤代烷基磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰氧基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)卤代烷基羰基、氨基羰基、(C1-C4)烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基氨基羰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基磺酰基、(C1-C4)烷基氨基磺酰基或二(C1-C4)烷基氨基磺酰基，
或A为-O-CF2-O-，并且与Q1及其键合的碳原子一起形成5元环，其中Q1为碳。
17.式(IIIa)的化合物
其中
Q为选自Q1至Q15的结构元素，
R7为(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亚磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，
A为氟、氯、溴、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基，且
R2为卤素，特别是氯、溴或碘。
18.式(IIIb)的化合物
Q-Zn-Q (IIIb)
其中
Q为选自Q1至Q15的结构元素，
R7为(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亚磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，且
A为氟、氯、溴、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基。
19.式(II)的化合物
其中
Q为选自Q1至Q15的结构元素，
R7为(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亚磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，
A为氟、氯、溴、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基，
W为氟或溴，且
Y为氟、氯、溴、CO2R1或NO2，其中R1为(C1-C4)-烷基。
CN201780061786.XA 2016-08-16 2017-08-09 制备2-(3,6-二卤代吡啶-2-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶衍生物的方法以及通过3H-咪唑[4,5-c]吡啶衍生物与有机金属锌胺碱的反应得到的相关化合物 Pending CN109819653A (zh)

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