TWI743165B - 製備鹵化吡啶衍生物之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明有關一種製備鹵化吡啶衍生物式(II)之方法，出自化合物結構Q-H，經由中間體式(IIIa)或(IIIb)，
Figure 106127424-A0202-11-0001-8
Figure 106127424-A0202-11-0001-9
Q-Zn-Q (IIIb)其中Q係結構元件
Figure 106127424-A0202-11-0001-2
 其中符號#指出分子剩餘部分之鍵結，A、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5及Q6具有敘述給予之定義，W係鹵素，Y係鹵素、CO2R1或NO2，其中R1係(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-鹵烷基，且R2係鹵素或-O-三甲基乙醯基。

Description

製備鹵化吡啶衍生物之方法
本發明有關一種製備鹵化吡啶衍生物式(II)之方法，
Figure 106127424-A0202-12-0001-11
 出自化合物結構Q-H，經由中間體式(IIIa)或(IIIb)，
Figure 106127424-A0202-12-0001-12
Q-Zn-Q (IIIb)其中式(II)、(IIIa)及(IIIb)顯示的結構元件具有以下給予之定義。發明進一步有關此種鹵化吡啶衍生物及中間體。
鹵化吡啶衍生物式(II)於醫藥與農用化學產業有巨大產業重要性，且尤其例如於製備有效作為殺蟲劑之化合物中係重要中間體。
文獻揭示製備化合物式(II)例如可在第一步驟中，於縮合劑存在下，令吡啶-2-羧酸衍生物與鄰位取代的雙(胺)、胺醇或胺硫醇(雜)芳基衍生物縮合(參考US2003/69257或WO2006/65703)，然後在第二步驟中，如WO2012/86848所述進一步縮合。然而，針對如此鹵化吡啶衍生物，迄今先 前技藝已敘述之化學合成方法，非常頻繁地利用從產業觀點而言非經濟可執行及/或具有其他缺點之方法。
缺點係低化學產率、在非常高溫(約150至250℃)完成及位置-與化學選擇性縮合之困難可能性，尤其於咪唑并吡啶及咪唑并嗒
Figure 106127424-A0202-12-0002-61
衍生物情況下。製備因此非常昂貴且不適於產業級商業方法。再者，對應化合物幾乎商業不可得。此尤其符合3,6-二鹵吡啶-2-羧酸衍生物。
有關以上概述之缺點，迫切需要一種製備鹵化吡啶衍生物之簡化、產業及經濟可執行方法，尤其是鹵化吡啶衍生物式(II)。由此探索方法可獲得之鹵化吡啶衍生物較佳以良好產率、高純度及經濟方式獲得。
驚人地已發現使用有機鋅鹼之方法可有利地製備鹵化吡啶衍生物式(II)。
本發明因此提供一種製備化合物式(II)之方法，
Figure 106127424-A0202-12-0002-13
 其中(組態1)Q 係結構元件
Figure 106127424-A0202-12-0002-14
其中符號#指出分子剩餘部分之鍵結，且Q1 係N或CR6，Q2 係N或CR6，Q3 係N或C，Q4 係O、S、N或NR7，Q5 係N或C，Q6 係N或CH，R6 係氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、鹵(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷羰基-(C1-C4)烷基，R7 係(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、鹵(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷羰基-(C1-C4)烷基，且A 係氫、氰基、鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)鹵炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷氧基、(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)鹵烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)鹵烷基磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯氧基、(C1-C4) 烷羰基、(C1-C4)鹵烷羰基、胺羰基、(C1-C4)烷胺羰基、二-(C1-C4)烷胺羰基、(C1-C4)烷基磺醯胺基、(C1-C4)烷胺基、二-(C1-C4)烷胺基、胺磺醯基、(C1-C4)烷胺基磺醯基或二-(C1-C4)烷胺基磺醯基，或A係-O-CF2-O-，與Q1及其鍵結的碳原子一起形成五員環(其中Q1係碳)，W 係鹵素，且Y 係鹵素、CO2R1或NO2，其中R1係(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-鹵烷基，其特徵在於在第一方法步驟a)中，使化合物Q-H(其中Q定義如上)與結構(NR3R4)-Zn-R2或(NR3R4)2-Zn之有機鋅鹼反應，其中R2係鹵素或-O-三甲基乙醯基，且R3與R4一起形成-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2O(CH2)2-基團，其中此等基團各可視情況被1、2、3或4個R5基取代，R5係選自由甲基、乙基、正丙基及異丙基組成之組群，生成化合物式(IIIa)或式(IIIb)，
Figure 106127424-A0305-02-0006-1
 其中Q及R2各具有以上給予之定義，在第二方法步驟b)中，於觸媒存在下，此化合物式(IIIa)或(IIIb)與化合物式(I)反應，
Figure 106127424-A0305-02-0006-2
 其中X係鹵素，W與Y各具有以上給予之定義，產生化合物式(II)。
較佳者，Q1、Q2、Q3、Q4、Q5及Q6表示全部不大於五個氮原子，進一步較佳全部不大於四個氮原子。
發明方法前述式(I)、(II)、(IIIa)及(IIIb)中所含Q、W、R1、R2、X及Y基之較佳及特別好定義係闡明如下，再向下有機鋅鹼之更特定敘述，所以在那時明確說明鹼之較佳組態。
(組態2)
Q 係較佳為來自組群Q1至Q15之結構元件，
Figure 106127424-A0305-02-0007-3
R7 係較佳為(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、 (C1-C4)鹵烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷羰基-(C1-C4)烷基，A 係較佳為氟、氯、溴、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亞磺醯基或三氟甲基磺醯基，W 係較佳為氟、氯或溴，R2 係較佳為鹵素，尤其是氯、溴或碘，X 係較佳為鹵素，尤其是溴或碘，且Y 係較佳為氟、氯、溴、CO2R1或NO2，其中R1係(C1-C4)-烷基。
(組態3)
Q 係更佳為來自組群Q2、Q3、Q10、Q12、Q14及Q15之結構元件，R7 係更佳為(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基，A 係更佳為三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲硫基、三氟甲基亞磺醯基或三氟甲基磺醯基，W 係更佳為氟或氯，尤其是氟，R2 係更佳為氯，X 係更佳為溴或碘，尤其是碘，且Y 係更佳為氯、溴、CO2R1或NO2，其中R1係(C1-C4)-烷基。
(組態4)
Q 係最佳結構元件Q3或Q14， R7 係最佳甲基、乙基、正丙基或異丙基，尤其是甲基，A 係最佳三氟甲基，W 係最佳氟，R2 係最佳氯，X 係最佳碘，且Y 係最佳氯、溴、CO2R1或NO2，其中R1係甲基。
以上給予之基定義及闡明應用至終產物與中間體及對應方式之起始材料兩者。此等基定義可如所欲互相組合，亦即包含個別偏好範圍間之組合。
根據發明較佳者給予組合以上列舉較佳定義之彼等化合物。
根據發明特別佳者給予組合以上列舉更佳定義之彼等化合物。
根據發明非常特別佳者給予組合以上列舉最佳定義之彼等化合物。
在發明進一步較佳具體化中，Q係Q1，R7、A、W、R2、X及Y具有組態1給予之定義或組態2給予者或組態3給予者或組態4給予者(組態5)。
在發明進一步較佳具體化中，Q係Q2，R7、A、W、R2、X及Y具有組態1給予之定義或組態2給予者或組態3給予者或組態4給予者(組態6)。
在發明進一步較佳具體化中，Q係Q3，R7、A、W、R2、X及Y具有組態1給予之定義或組態2給予者或組態3給予者或組態4給予者(組態7)。
在發明進一步較佳具體化中，Q係Q4，R7、A、W、R2、X及Y具有組態1給予之定義或組態2給予者或組態3給予者或組態4給予者(組態8)。
在發明進一步較佳具體化中，Q係Q5，R7、A、W、R2、X及Y具有組態1給予之定義或組態2給予者或組態3給予者或組態4給予者(組態9)。
在發明進一步較佳具體化中，Q係Q6，R7、A、W、R2、X及Y具有組態1給予之定義或組態2給予者或組態3給予者或組態4給予者(組態10)。
在發明進一步較佳具體化中，Q係Q7，R7、A、W、R2、X及Y具有組態1給予之定義或組態2給予者或組態3給予者或組態4給予者(組態11)。
在發明進一步較佳具體化中，Q係Q8，R7、A、W、R2、X及Y具有組態1給予之定義或組態2給予者或組態3給予者或組態4給予者(組態12)。
在發明進一步較佳具體化中，Q係Q9，R7、A、W、R2、X及Y具有組態1給予之定義或組態2給予者或組態3給予者或組態4給予者(組態13)。
在發明進一步較佳具體化中，Q係Q10，R7、A、W、R2、X及Y具有組態1給予之定義或組態2給予者或組態3給予者或組態4給予者(組態14)。
在發明進一步較佳具體化中，Q係Q11，R7、A、W、R2、X及Y具有組態1給予之定義或組態2給予者或組態3給予者或組態4給予者(組態15)。
在發明進一步較佳具體化中，Q係Q12，R7、A、W、R2、X及Y具有組態1給予之定義或組態2給予者或組態3給予者或組態4給予者(組態16)。
在發明進一步較佳具體化中，Q係Q13，R7、A、W、R2、X及Y具有組態1給予之定義或組態2給予者或組態3給予者或組態4給予者(組態17)。
在發明進一步較佳具體化中，Q係Q14，R7、A、W、R2、X及Y具有組態1給予之定義或組態2給予者或組態3給予者或組態4給予者(組態18)。
在發明進一步較佳具體化中，Q係Q15，R7、A、W、R2、X及Y具有組態1給予之定義或組態2給予者或組態3給予者或組態4給予者(組態19)。
有利地，鹵化吡啶衍生物式(II)可根據發明方法以良好產率及高純度製備。根據發明方法的巨大優勢係其位置選擇性。因為鋅試劑非常好的官能基容許度，鋅鹼非常引人注目。尤其有利係能夠甚至於清晰更低溫度進行Negishi偶合之可能性，其中甚至對更高溫度敏感之官能基(例如酯或氯原子)被容許於根據發明方法，而未損害存在的位置選擇性。再者，根據發明方法上下文中，Negishi交叉偶合亦可於吡啶骨架上鄰位取代基存在下提升目標產物達良好產率，即便迄今已知與2-取代吡啶衍生物如此偶合生成低產率。因此，可能在不需不斷改變或適應合成途徑下，進一步及/或更彈性衍生化反應物及產物。
根據發明方法可由下圖(I)闡明：
Figure 106127424-A0305-02-0011-4
此圖中，在個別定義內，Q、W、R2、X與Y及任何存在的進一步結構元件各具有以上給予之定義。方括弧中所示化合物係中間體(式IIIa或式IIIb)，其進一步與化合物式(I)反應生成化合物式(II)。因此，根據發明方法可分成兩個方法步驟a)及b)，步驟a)係令化合物Q-H轉化成個別中間體，步驟b)係將中間體進一步轉化成化合物式(II)。
一般定義
在本發明上下文中，除非另外定義，否則術語鹵素(Hal)含括選自由氟、氯、溴及碘組成組群之元件。
與本發明有關之術語「鹵化物」敘述介於鹵素與週期表其他族元件間之化合物，該其他族元件可提升鹵化物鹽(因為牽涉的元件間極大電負度差異而由陰離子與陽離子組成且由靜電交互作用合在一起之離子化合物(鹽))或共價鹵化物(電負度差異不如前述離子化合物一樣大、但鍵結具有電荷極性之共價化合物)，取決於化學鍵天性而定。特別佳者給予鹵化物鹽。
本發明上下文中術語「三甲基乙醯基」敘述具有實驗式(CH3)3CCO2H的三甲基乙酸(X)之去質子化基。
Figure 106127424-A0305-02-0011-5
「O-三甲基乙醯基」對應地意指三甲基乙醯基之鍵結係經由酸基團之去質子化氧原子。
在本發明上下文中，除非在別處不同地定義，否則據了解術語「烷基」不論其本身或與進一步術語組合(例如鹵烷基)，意指具有1至12個碳原子且可為分支或未分支之飽和脂族烴基。C1-C12-烷基實例係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一基及正十二基。此等烷基中，特別佳者給予C1-C6-烷基。尤其佳者給予C1-C4-烷基。
根據發明，除非在別處不同地定義，否則據了解術語「烯基」不論其本身或與進一步術語組合，意指具有至少一個雙鍵之直鏈或分支之C2-C12-烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1,3-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基及1,4-己二烯基。此等中，較佳者給予C2-C6-烯基，特別佳者給予C2-C4-烯基。
根據發明，除非在別處不同地定義，否則據了解術語「炔基」不論其本身或與進一步術語組合，意指具有至少一個三鍵之直鏈或分支之C2-C12-炔基，例如乙炔基、1-丙炔基及炔丙基。此等中，較佳者給予C3-C6-炔基，特別佳者給予C3-C4-炔基。炔基亦可含有至少一個雙鍵。
根據發明，除非在別處不同地定義，否則據了解術語「環烷基」不論其本身或與進一步術語組合，意指C3-C8-環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。此等中，較佳者給予C3-C6-環烷基。
本案中據了解術語「烷氧基」不論其本身或與進一步術語組合(例如鹵烷氧基)，意指O-烷基，其中術語「烷基」定義如上。
經鹵素取代的基(例如鹵烷基)係單-或多鹵化，高達最大數目的可能取代基。在多鹵化情況下，鹵素原子可為相同或不同。除非不同地定義，否則此處鹵素係氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。被一或多個鹵素原 子取代之烷基係(-Hal)例如選自三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CHF2)、CF3CH2、ClCH2或CF3CCl2。
除非另予陳明，否則視情況經取代的基可為單-或多取代，其中在多取代情況下，取代基可為相同或不同。
熟習技藝者原則上已知合成化合物Q-H作為根據發明方法之反應物。例如，較佳於酸性條件下，從對應吡啶二胺衍生物，藉由閉環生成個別唑化合物，可獲得化合物Q-H(Q=Q1、Q2、Q3、Q14或Q15)，如敘述例如於WO2014/100065或WO2015/017610。替代的合成同樣有可能，但更為複雜且一般較少經濟優勢。
在第一方法步驟(步驟a))中，於有機鋅鹼結構(NR3R4)-Zn-R2或(NR3R4)2-Zn存在下，實現化合物Q-H轉化成化合物式(IIIa)或(IIIb)，其中(組態B-1)R2定義如上(組態1)(且因此係鹵素或-O-三甲基乙醯基)，R3與R4一起形成-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2O(CH2)2-基團，此等基團各可視情況被1、2、3或4個R5基取代，且R5係選自由甲基、乙基、正丙基及異丙基組成知組群。
較佳者係(組態B-2)R2定義如以上較佳者(組態2)(且因此係鹵素，尤其是氯、溴或碘)，R3與R4一起形成-(CH2)5-基團，此等基團各可視情況被1、2、3或4個R5基取代，且R5係選自由甲基及乙基組成知組群。
特別佳者係(組態B-3)R2定義如以上更佳者(組態3)或最佳者(組態4)(且因此係氯)，且R3與R4一起形成被4個甲基取代之-(CH2)5-基團。
以上給予之基定義可如所欲互相組合，亦即包含介於個別較佳範圍間 之組合。
在根據發明鹼之非常特別好組態中，結構元件(NR3R4)係四甲基哌啶(TMP)式(IV)。
Figure 106127424-A0305-02-0014-6
根據發明最佳的有機鋅鹼因此特徵在於鋅與TMP結合，尤其呈鋅鹵化物形式，最佳呈氯化鋅形式。此種鹼具有以下結構式(V)(組態B-4)(TMP)xZnCl2-x (V)其中x係數字1或2。此等中，較佳者依次給予鹼(x=1)(組態B-5)式(VI)：
Figure 106127424-A0305-02-0014-7
在根據發明方法進一步較佳具體化中，有機鋅鹼係與鹼金屬或鹼土金屬鹵化物接合而存在。此尤其符合鹼式(V)及(VI)。此種特別好的鹼金屬或鹼土金屬鹵化物係氯化鋰及氯化鎂，非常特別佳者給予氯化鋰。根據發明非常特別好的有機鹼因此係TMP ZnCl．LiCl或(TMP)2 Zn．2LiCl(組態B-6)。最佳係TMP ZnCl．LiCl(VII；組態B-7)。
Figure 106127424-A0305-02-0014-8
化合物式(I)、(II)及(IIIa)或(IIIb)與根據發明鹼之特定組合係引用如下、舉例於表1，此等可利用於根據發明方法。因為在若干組態中，結構元件R2存在於根據發明鹼及化合物式(IIIa)兩者，所以將最狹隘定義 應用於R2各情況中。
Figure 106127424-A0305-02-0015-9
Figure 106127424-A0305-02-0016-11
Figure 106127424-A0305-02-0017-12
Figure 106127424-A0305-02-0018-13
Figure 106127424-A0305-02-0019-14
較佳者，在根據發明方法中，以總量0.5至5當量、較佳為0.8至2當量、進一步較佳為1至1.5當量、更佳1.0至1.2當量(以化合物Q-H為基準)，使用有機鋅鹼。關於此點，根據發明一項優勢在於有機金屬鹼可以實際化學計量使用。
取決於結構元件(NR3R4)是否存在一次或兩次於所用有機鋅鹼中，在方法步驟a)形成中間體化合物式(IIIa)或式(IIIb)。
在第二方法步驟(步驟b))中，於化合物式(I)存在下，實現化合物式(IIIa)或(IIIb)轉化成化合物式(II)
Figure 106127424-A0305-02-0020-15
 其中X、W及Y各具有以上給予之定義。
Negishi交叉偶合期間，反應實際發生專門於位置2，因為碘係吡啶骨架上最佳脫離基。然後位置選擇地提供對應吡啶衍生物式(II)。
獲得化合物式(I)可例如藉由X基取代適合先質化合物，亦即具W及Y基之吡啶衍生物。實現如此取代可例如於鋅鹼存在下，使先質化合物金屬化，隨後與元件鹵素反應。此種與經取代吡啶例如於4位置之金屬化係敘述於Angewandte Chemie 2007(46),p.7685ff或Organic Letters 2009(11),p.1837ff。
較佳者，在根據發明方法中，以總量0.5至10.0當量、較佳為0.8至5當量、進一步較佳為1至2.5當量、更佳1.0至1.5當量或更佳1.5至2.0當量或更佳1.0至2.0當量(以化合物Q-H為基準)，使用化合物式(I)。
方法步驟b)之轉化係於觸媒存在下進一步實現。較佳者，觸媒係鈀化合物或鎳化合物。更佳者，觸媒係鈀化合物。最佳係肆(三苯膦)鈀(0)式(IX)，縮寫為Pd(PPh3)4。
Figure 106127424-A0305-02-0020-17
典型地，在根據發明方法中，使用2.5至25莫耳%、較佳為5至20莫耳%觸媒。
令發明化合物Q-H轉化成化合物式(IIIa)或(IIIb)且進一步轉化成化合物式(II)較佳在各情況中於有機溶劑存在下實現。有用的溶劑原則上包含所有有機溶劑，其在利用的反應條件下呈惰性，且欲轉化的化合物具有適當溶解度。適合溶劑尤其包含：四氫呋喃(THF)、1,4-二
Figure 106127424-A0305-02-0021-78
烷、二乙醚、二甘二甲醚、甲基第三丁醚(MTBE)、第三戊基甲醚(TAME)、2-甲基-THF、甲苯、二甲苯、對稱三甲苯、碳酸伸乙酯、碳酸伸丙酯、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、N-乙基-2-吡咯啶酮(NEP)、N-丁基-2-吡咯啶酮(NBP)、N,N’-二甲基伸丙基脲(DMPU)、鹵烴與芳香族烴，尤其是氯烴如四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟苯、1,2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯，尤其是1,2-二氯苯、氯甲苯、三氯苯，4-甲氧苯，氟化脂族與芳香族，例如三氯三氟乙烷、三氟甲基苯及4-氯三氟甲基苯。亦可能使用溶劑混合物，較佳為前述溶劑之混合物，例如四氫呋喃(THF)、1,4-二
Figure 106127424-A0305-02-0021-77
烷、二乙醚、二甘二甲醚、甲基第三丁醚(MTBE)、第三戊基甲醚(TAME)、2-甲基-THF、甲苯、二甲苯、對稱三甲苯、二甲基甲醯胺(DMF)。
較佳溶劑係THF、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、1,4-二
Figure 106127424-A0305-02-0021-79
烷、二甘二甲醚、甲基第三丁醚(MTBE)、第三戊基甲醚(TAME)、2-甲基-THF、甲苯及4-甲氧基苯。
特別好溶劑係THF及N,N-二甲基甲醯胺(DMF)，非常特別佳者給予THF。
溶劑亦可被除氣(無氧)。
特別佳者給予使用兩項方法步驟a)及b)之相同溶劑。不同溶劑被用於方法步驟a)及b)之發明替代組態同樣有可能，然而此情況中溶劑同樣較佳選自前述溶劑，如較佳、更佳及最佳明確說明之個別溶劑可應用於個 別方法步驟a)及b)。
方法步驟a)之轉化一般進行溫度介於0℃至80℃，增加偏愛介於10℃至70℃、介於15℃至60℃、介於20℃至50℃、介於20℃至40℃，最佳介於20℃至35℃，例如於室溫或25℃。
方法步驟b)之轉化一般進行溫度介於40℃至90℃，增加偏愛介於50℃至85℃、介於55℃至80℃、介於60℃至80℃，最佳介於65℃至75℃，例如於65℃。
反應典型於標準壓力進行，但亦可於升壓或減壓進行。
單離所欲化合物式(II)可例如於飽和氯化銨或硫代硫酸鈉溶液存在下水性後處理(workup)及/或隨後層析術。如此方法為熟習技藝者已知且亦包含從有機溶劑或溶劑混合物結晶。
根據發明方法之特別好具體化實例可參考下圖(II)闡明：圖II：
Figure 106127424-A0305-02-0022-81
此圖中，A、W及Y具有以上給予之定義。方括弧中所示化合物表示對應中間體式IIIa，其進一步轉化成產物-化合物(II)。兩者反應發生於作為溶劑之THF中。「equiv」係指所用TMPZnCl．LiCl或化合物式(I)之當量。Pd(0)表示作為觸媒之鈀化合物，較佳呈Pd(PPh3)4形式。
本發明進一步提供化合物結構Q-H其中(組態Q-H-1-1)Q 係結構元件
Figure 106127424-A0305-02-0023-19
其中符號#指出分子剩餘部分之鍵結，且Q1 係N或CR6，Q2 係N或CR6，Q3 係N或C，Q4 係O、S、N或NR7，Q5 係N或C，Q6 係N或CH，R6 係氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、鹵(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷羰基-(C1-C4)烷基，R7 係(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、鹵(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷羰基-(C1-C4)烷基，且 A 係氫、氰基、鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)鹵炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷氧基、(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)鹵烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)鹵烷基磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯氧基、(C1-C4)烷羰基、(C1-C4)鹵烷羰基、胺羰基、(C1-C4)烷胺羰基、二-(C1-C4)烷胺羰基、(C1-C4)烷基磺醯胺基、(C1-C4)烷胺基、二-(C1-C4)烷胺基、胺磺醯基、(C1-C4)烷胺基磺醯基或二-(C1-C4)烷胺基磺醯基，或A係-O-CF2-O-，與Q1及其鍵結的碳原子一起形成五員環(其中Q1係碳)。
替代具體化係化合物結構Q-H者其中(組態Q-H-1-2)Q 係結構元件
Figure 106127424-A0305-02-0024-21
其中符號#指出分子剩餘部分之鍵結，且Q1 係N或CR6，Q2 係N或CR6，Q3 係N或C，Q4 係O、S、N或NR7，Q5 係N或C，Q6 係N或CH，R6 係氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基-(C1-C4)烷 基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、鹵(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷羰基-(C1-C4)烷基，R7 係(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、鹵(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷羰基-(C1-C4)烷基，且A 係氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)鹵炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷氧基、(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)鹵烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)鹵烷基磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯氧基、(C1-C4)烷羰基、(C1-C4)鹵烷羰基、胺羰基、(C1-C4)烷胺羰基、二-(C1-C4)烷胺羰基、(C1-C4)烷基磺醯胺基、(C1-C4)烷胺基、二-(C1-C4)烷胺基、胺磺醯基、(C1-C4)烷胺基磺醯基或二 -(C1-C4)烷胺基磺醯基，或A係-O-CF2-O-，與Q1及其鍵結的碳原子一起形成五員環(其中Q1係碳)。
較佳者，組態Q-H-1-1及組態Q-H-1-2之Q1、Q2、Q3、Q4、Q5及Q6表示全部不大於五個氮原子，進一步較佳為全部不大於四個氮原子。
以上組態Q-H-1-1及Q-H-1-2中提及化合物Q-H所含基之較佳(組態Q-H-2-1及Q-H-2-2)、特別好(組態Q-H-3-1)及非常特別好(組態Q-H-4-1)定義係闡明如下。
組態Q-H-2-1：Q 係較佳為來自組群Q1至Q15之結構元件，R7 係較佳為(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷羰基-(C1-C4)烷基，且A 係較佳為氟、氯、溴、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亞磺醯基或三氟甲基磺醯基。
組態Q-H-2-2：Q 係較佳為來自組群Q1至Q15之結構元件，R7 係較佳為(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷羰基-(C1-C4)烷基，且 A 係較佳為氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亞磺醯基或三氟甲基磺醯基。
組態Q-H-3-1：Q 係更佳為來自組群Q2、Q3、Q10、Q12、Q14及Q15之結構元件，R7 係更佳為(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基，且A 係更佳為三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲硫基、三氟甲基亞磺醯基或三氟甲基磺醯基。
組態Q-H-4-1：Q 係最佳為結構元件Q3或Q14，R7 係最佳為甲基、乙基、正丙基或異丙基，尤其是甲基，且A 係最佳為三氟甲基。
以上給予之基定義可如所欲互相組合，亦即包含個別偏好範圍間之組合。
根據發明較佳者給予組合以上列舉較佳定義之彼等化合物。
根據發明特別佳者給予組合以上列舉更佳定義之彼等化合物。
根據發明非常特別佳者給予組合以上列舉最佳定義之彼等化合物。
如此非常特別好的化合物實例係：
Q-X-1：
Figure 106127424-A0305-02-0028-22
 3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶
Q-X-2：
Figure 106127424-A0305-02-0028-23
 7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]嗒
Figure 106127424-A0305-02-0028-60
本發明進一步提供化合物式(IIIa)
Figure 106127424-A0305-02-0028-24
其中Q 係結構元件
Figure 106127424-A0305-02-0028-25
其中符號#指出分子剩餘部分之鍵結，且Q1 係N或CR6，Q2 係N或CR6，Q3 係N或C，Q4 係O、S、N或NR7，Q5 係N或C，Q6 係N或CH，R6 係氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰烷基、(C1-C4)羥烷基、 (C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、鹵(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷羰基-(C1-C4)烷基，R7 係(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、鹵(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷羰基-(C1-C4)烷基，A 係氫、氰基、鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)鹵炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷氧基、(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)鹵烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)鹵烷基磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯氧基、(C1-C4)烷羰基、(C1-C4)鹵烷羰基、胺羰基、(C1-C4)烷胺羰基、二-(C1-C4)烷胺羰基、(C1-C4)烷基磺醯胺基、(C1-C4)烷胺基、二-(C1-C4)烷胺基、胺磺醯基、(C1-C4)烷胺基磺醯基或二-(C1-C4)烷胺基磺醯基，或A係-O-CF2-O-，與Q1及其鍵結的碳原子一起形成五員環(其中Q1係 碳)，且R2 係鹵素或-O-三甲基乙醯基。
較佳者，Q1、Q2、Q3、Q4、Q5及Q6表示全部不大於五個氮原子，進一步較佳全部不大於四個氮原子。
前述化合物式(IIIa)中所含基之較佳、特別好及非常特別好定義係闡明如下。Q 係較佳為來自組群Q1至Q15之結構元件，R7 係較佳為(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷羰基-(C1-C4)烷基，A 係較佳為氟、氯、溴、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亞磺醯基或三氟甲基磺醯基，且R2 係較佳為鹵素，尤其是氯、溴或碘。Q 係更佳為來自組群Q2、Q3、Q10、Q12、Q14及Q15之結構元件，R7 係更佳為(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基，A 係更佳為三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲硫基、三氟甲基亞磺醯基或三氟甲基磺醯基，且R2 係更佳為氯。Q 係最佳為結構元件Q3或Q14， R7 係最佳為甲基、乙基、正丙基或異丙基，尤其是甲基，A 係最佳為三氟甲基，且R2 係最佳為氯。
以上給予之基定義可如所欲互相組合，亦即包含個別偏好範圍間之組合。
根據發明較佳者給予組合以上列舉較佳定義之彼等化合物。
根據發明特別佳者給予組合以上列舉更佳定義之彼等化合物。
根據發明非常特別佳者給予組合以上列舉最佳定義之彼等化合物。
化合物式(IIIa)亦可呈其等本身或呈鹼金屬或鹼土金屬鹵化物複合物、較佳呈氯化鋰複合物存在。
如此非常特別好的化合物化合物實例係：
Figure 106127424-A0305-02-0031-26
本發明進一步提供化合物式(IIIb)Q-Zn-Q (IIIb)
其中Q 係結構元件
Figure 106127424-A0305-02-0032-27
其中符號#指出分子剩餘部分之鍵結，且Q1 係N或CR6，Q2 係N或CR6，Q3 係N或C，Q4 係O、S、N或NR7，Q5 係N或C，Q6 係N或CH，R6 係氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、鹵(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷羰基-(C1-C4)烷基，R7 係(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4) 烷基、(C2-C4)鹵炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、鹵(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷羰基-(C1-C4)烷基，且A 係氫、氰基、鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)鹵炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷氧基、(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)鹵烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)鹵烷基磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯氧基、(C1-C4)烷羰基、(C1-C4)鹵烷羰基、胺羰基、(C1-C4)烷胺羰基、二-(C1-C4)烷胺羰基、(C1-C4)烷基磺醯胺基、(C1-C4)烷胺基、二-(C1-C4)烷胺基、胺磺醯基、(C1-C4)烷胺基磺醯基或二-(C1-C4)烷胺基磺醯基，或A係-O-CF2-O-，與Q1及其鍵結的碳原子一起形成五員環(其中Q1係碳)。
較佳者，Q1、Q2、Q3、Q4、Q5及Q6表示全部不大於五個氮原子，進一步較佳為全部不大於四個氮原子。
前述化合物式(IIIb)中所含基之較佳、特別好及非常特別好定義係闡明如下。Q 係較佳為來自組群Q1至Q15之結構元件，R7 係較佳為(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷羰基-(C1-C4)烷基，且A 係較佳為氟、氯、溴、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、 CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亞磺醯基或三氟甲基磺醯基。Q 係更佳為來自組群Q2、Q3、Q10、Q12、Q14及Q15之結構元件，R7 係更佳為(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基，且A 係更佳為三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲硫基、三氟甲基亞磺醯基或三氟甲基磺醯基。Q 係最佳結構元件Q3或Q14，R7 係最佳為甲基、乙基、正丙基或異丙基，尤其是甲基，且A 係最佳為三氟甲基。
以上給予之基定義可如所欲互相組合，亦即包含個別偏好範圍間之組合。
根據發明較佳者給予組合以上列舉較佳定義之彼等化合物。
根據發明特別佳者給予組合以上列舉更佳定義之彼等化合物。
根據發明非常特別佳者給予組合以上列舉最佳定義之彼等化合物。
化合物式(IIIb)亦可呈其等本身或呈鹼金屬或鹼土金屬鹵化物複合物、較佳呈氯化鋰複合物存在。
本發明進一步提供化合物式(II)
Figure 106127424-A0305-02-0034-28
其中(組態II-1-1) Q 係結構元件
Figure 106127424-A0305-02-0035-29
其中符號#指出分子剩餘部分之鍵結，且Q1 係N或CR6，Q2 係N或CR6，Q3 係N或C，Q4 係O、S、N或NR7，Q5 係N或C，Q6 係N或CH，R6 係氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、鹵(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷羰基-(C1-C4)烷基，R7 係(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、鹵(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基 或(C1-C4)烷羰基-(C1-C4)烷基，A 係氫、氰基、鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)鹵炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷氧基、(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)鹵烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)鹵烷基磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯氧基、(C1-C4)烷羰基、(C1-C4)鹵烷羰基、胺羰基、(C1-C4)烷胺羰基、二-(C1-C4)烷胺羰基、(C1-C4)烷基磺醯胺基、(C1-C4)烷胺基、二-(C1-C4)烷胺基、胺磺醯基、(C1-C4)烷胺基磺醯基或二-(C1-C4)烷胺基磺醯基，或A係-O-CF2-O-，與Q1及其鍵結的碳原子一起形成五員環(其中Q1係碳)，W 係鹵素，且Y 係鹵素、CO2R1或NO2，其中R1係(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-鹵烷基。
替代具體化(組態II-1-2)係化合物式(II)者，其中Q 係結構元件
Figure 106127424-A0305-02-0036-30
其中符號#指出分子剩餘部分之鍵結，且Q1 係N或CR6，Q2 係N或CR6，Q3 係N或C，Q4 係O、S、N或NR7，Q5 係N或C，Q6 係N或CH， R6 係氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、鹵(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷羰基-(C1-C4)烷基，R7 係(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、鹵(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷羰基-(C1-C4)烷基，A 係氫、氰基、鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)鹵炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷氧基、(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)鹵烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)鹵烷基磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯氧基、(C1-C4)烷羰基、(C1-C4)鹵烷羰基、胺羰基、(C1-C4)烷胺羰基、二-(C1-C4)烷胺羰基、(C1-C4)烷基磺醯胺基、(C1-C4)烷胺基、二-(C1-C4)烷胺基、胺磺醯基、(C1-C4)烷胺基磺醯基或二-(C1-C4)烷胺基磺醯基， 或A係-O-CF2-O-，與Q1及其鍵結的碳原子一起形成五員環(其中Q1係碳)，W 係氟或溴，且Y 係鹵素、CO2R1或NO2，其中R1係(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-鹵烷基。
較佳者，組態II-1-1及組態II-1-2之Q1、Q2、Q3、Q4、Q5及Q6表示全部不大於五個氮原子，進一步較佳為全部不大於四個氮原子。
上述式(II)所含基之較佳(組態II-2-1及II-2-2)、特別好(組II-3-1及II-3-2)及非常特別好(組態II-4-1)定義係闡明如下。
組態II-2-1：Q 係較佳為來自組群Q1至Q15之結構元件，R7 係較佳為(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷羰基-(C1-C4)烷基，A 係較佳為氟、氯、溴、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亞磺醯基或三氟甲基磺醯基，W 係氟或溴，且Y 係較佳為氟、氯、溴、CO2R1或NO2，其中R1係(C1-C4)-烷基。
組態II-2-2：Q 係較佳為來自組群Q1至Q15之結構元件，R7 係較佳為(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基 亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷羰基-(C1-C4)烷基，A 係較佳為氟、氯、溴、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亞磺醯基或三氟甲基磺醯基，W 係氟或溴，且Y 係較佳為氟、氯、溴、CO2R1或NO2，其中R1係(C1-C4)-烷基。
組態II-3-1：Q 係更佳來自組群Q2、Q3、Q10、Q12、Q14及Q15之結構元件，R7 係更佳(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基，A 係更佳三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲硫基、三氟甲基亞磺醯基或三氟甲基磺醯基，W 係更佳氟或氯，尤其是氟，且Y 係更佳氯、溴、CO2R1或NO2，其中R1係(C1-C4)-烷基。
組態II-3-2：Q 係更佳來自組群Q2、Q3、Q10、Q12、Q14及Q15之結構元件，R7 係更佳(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基，A 係更佳三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲硫基、三氟甲基亞磺醯基或三氟甲基磺醯基， W 係更佳氟，且Y 係更佳氯、溴、CO2R1或NO2，其中R1係(C1-C4)-烷基。
組態II-4-1：Q 係最佳結構元件Q3或Q14，R7 係最佳甲基、乙基、正丙基或異丙基，尤其是甲基，A 係最佳三氟甲基，W 係最佳氟，且Y 係最佳氯、溴、CO2R1或NO2，其中R1係甲基。
以上給予之基定義可如所欲互相組合，亦即包含個別偏好範圍間之組合。
根據發明較佳者給予組合以上列舉較佳定義之彼等化合物。
根據發明特別佳者給予組合以上列舉更佳定義之彼等化合物。
根據發明非常特別佳者給予組合以上列舉最佳定義之彼等化合物。
如此非常特別好的化合物實例係：
Figure 106127424-A0305-02-0040-31
2-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶
Figure 106127424-A0305-02-0040-32
2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶
Figure 106127424-A0305-02-0041-33
5-氟-6-[3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-羧酸甲酯
Figure 106127424-A0305-02-0041-34
2-(3-氟-6-硝基吡啶-2-基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶
Figure 106127424-A0305-02-0041-35
6-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]嗒
Figure 106127424-A0305-02-0041-61
Figure 106127424-A0305-02-0041-36
5-氟-6-[7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]嗒
Figure 106127424-A0305-02-0041-62
-6-基]吡啶-2-羧酸甲酯
Figure 106127424-A0305-02-0041-37
6-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]嗒
Figure 106127424-A0305-02-0041-63
本發明以下列實例詳細闡明，但實例不應以限制發明的方式詮釋。
實施例1 合成3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶
將溶於甲酸(4ml，106mmol)之N3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3,4-二胺(500mg，2.6mmol)以微波爐於150℃加熱1小時。藉由添加飽和氯化銨水溶液之習用後處理後，以乙酸乙酯萃取反應混合物，將組合的有機相於Na2SO4上乾燥並於薄膜真空泵濃縮。藉由管柱層析術(乙酸乙酯/環己烷)純化後，獲得3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(480mg，91%)呈白色固體。HPLC-MS：logP=1.09；Mass(m/z+1)：202.0；1HNMR(D6-DMSO)：δ 9.14(s,1H),8.61(s,1H),8.19(s,1H),4.02(s,3H)。
實施例2 合成2-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶
Figure 106127424-A0305-02-0042-40
在氬下於25℃，對溶於THF(2ml)之3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(201mg，1.0mmol)，添加TMPZnCl．LiCl(1.31M於THF，0.84ml，1.1mmol)；此反應溶液攪拌10分鐘。接著，於25℃添加6-氯-3-氟-2-碘吡啶(515mg，2mmol於4ml THF)及肆(三苯膦)鈀(0)(115mg，0.1mmol)，溶液於65℃攪拌進一步3小時。藉由添加飽和氯化銨水溶液之習用後處理後，以乙酸乙酯萃取反應混合物，將組合的有機相於Na2SO4上乾燥並於薄膜真空泵濃縮。藉由管柱層析術(乙酸乙酯/環己烷)純化後，獲得2-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(177mg，52%)呈白色固體。HPLC-MS：logP=2.38；Mass(m/z)：331.0；1HNMR(D6-DMSO)：δ 9.29(s,1H),8.32(s,1H),8.19(t,1H),7.91(dd,1H),4.14(s,3H)。
實施例3 合成5-氟-6-[3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-羧酸甲酯
在氬下於25℃，對溶於THF(2ml)之3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(201mg，1.0mmol)，添加TMPZnCl．LiCl(1.31M於THF，0.84ml，1.1mmol)；此反應溶液攪拌10分鐘。接著，於25℃添加5-氟-6-碘吡啶-2-羧酸甲酯(562mg，2mmol於4ml THF)及肆(三苯膦)鈀(0)(115mg，0.1mmol)，溶液於65℃攪拌進一步3小時。藉由添加飽和氯化銨水溶液之習用後處理後，以乙酸乙酯萃取反應混合物，將組合的有機相於Na2SO4上乾燥並於薄膜真空泵濃縮。藉由管柱層析術(乙酸乙酯/環己烷)純化後，獲得5-氟-6-[3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-羧酸甲酯(160mg，45%)呈白色固體。HPLC-MS：logP=2.03；Mass(m/z+1)：355.1；1HNMR(D6-DMSO)：9.30(s,1H),8.38(dd,1H),8.34(s,1H),8.24(dd,1H),4.19(s,3H),3.93(s,3H)。
實施例4 合成2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶
在氬下於25℃，對溶於THF(2ml)之3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(100mg，0.5mmol)，添加TMPZnCl．LiCl(1.31M於THF，0.52ml，0.55mmol)；此反應溶液攪拌10分鐘。接著，於25℃添加6-溴-3-氟-2-碘吡啶(301mg，1mmol於2ml THF)及肆(三苯膦)鈀(0)(58mg，0.05mmol)，溶液於65℃攪拌進一步3小時。藉由添加飽和氯化銨水溶液之習用後處理後，以乙酸乙酯萃取反應混合物，將組合的有機相於Na2SO4上乾燥並於薄膜真空泵濃縮。藉由管柱層析術(乙酸乙酯/環己烷)純化後，獲得2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(101mg，54%)呈白色固體。HPLC-MS：logP=2.51；Mass(m/z+1)：376.9；1HNMR(D6-DMSO)：δ 9.29(s,1H),8.33(s,1H),8.05(m,2H),4.13(s,3H)。
實施例5 合成7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]嗒
Figure 106127424-A0305-02-0044-64
將溶於甲酸(0.4ml，106mmol)之N3-甲基-6-(三氟甲基)嗒
Figure 106127424-A0305-02-0044-65
-3,4-二胺(192mg，1.0mmol)以微波爐於150℃加熱2小時。藉由添加飽和氯化銨水溶液之習用後處理後，以乙酸乙酯萃取反應混合物，將組合的有機相於Na2SO4上乾燥並於薄膜真空泵濃縮。藉由管柱層析術(乙酸乙酯/環己烷)純化後，獲得7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]嗒
Figure 106127424-A0305-02-0044-66
(149mg，74%)呈白色固體。HPLC-MS：logP=0.95；Mass(m/z+1)：203.1；1HNMR(D6-DMSO)：δ 8.97(s,1H),8.62(s,1H),4.08(s,3H)。
實施例6 合成6-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]嗒
Figure 106127424-A0305-02-0044-67
在氬下於25℃，對溶於THF(2ml)之7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]嗒
Figure 106127424-A0305-02-0044-68
(202mg，1.0mmol)，添加TMPZnCl．LiCl(1.31M於THF，0.84ml，1.1mmol)；此反應溶液攪拌10分鐘。接著，於25℃添加6-氯-3-氟-2-碘吡啶(515mg，2mmol於4ml THF)及肆(三苯膦)鈀(0)(115mg，0.1mmol)，溶液於65℃攪拌進一步3小時。藉由添加飽和氯化銨水溶液之習用後處理後，以乙酸乙酯萃取反應混合物，將組合的有機相於Na2SO4上乾燥並於薄膜真空泵濃縮。藉由管柱層析術(乙酸乙酯/環己烷)純化後，獲得6-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]嗒
Figure 106127424-A0305-02-0044-69
(125mg，38%)呈白色固體。HPLC-MS：logP=2.46；Mass(m/z)：332.0；1HNMR(D6-DMSO)：δ 8.77(s,1H),8.23(t,1H),7.98(dd,1H),4.25(s,3H)。
實施例7 合成5-氟-6-[7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]嗒
Figure 106127424-A0305-02-0044-70
-6-基]吡啶-2-羧酸甲酯
在氬下於25℃，對溶於THF(2ml)之7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并 [4,5-c]嗒
Figure 106127424-A0305-02-0045-71
(202mg，1.0mmol)，添加TMPZnCl．LiCl(1.31M於THF，0.84ml，1.1mmol)；此反應溶液攪拌10分鐘。接著，於25℃添加5-氟-6-碘吡啶-2-羧酸甲酯(562mg，2mmol於4ml THF)及肆(三苯膦)鈀(0)(115mg，0.1mmol)，溶液於65℃攪拌進一步3小時。藉由添加飽和氯化銨水溶液之習用後處理後，以乙酸乙酯萃取反應混合物，將組合的有機相於Na2SO4上乾燥並於薄膜真空泵濃縮。藉由管柱層析術(乙酸乙酯/環己烷)純化後，獲得5-氟-6-[7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]嗒
Figure 106127424-A0305-02-0045-72
-6-基]吡啶-2-羧酸甲酯(208mg，59%)呈白色固體。HPLC-MS：logP=2.09；Mass(m/z+1)：356.0；1HNMR(D6-DMSO)：8.78(s,1H),8.43(dd,1H),8.28(t,1H),4.32(s,3H),3.96(s,3H)。
實施例8 合成6-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]嗒
Figure 106127424-A0305-02-0045-73
在氬下於25℃，對溶於THF(2ml)之7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]嗒
Figure 106127424-A0305-02-0045-74
(340mg，1.7mmol)，添加TMPZnCl．LiCl(1.31M於THF，1.41ml，1.85mmol)；此反應溶液攪拌10分鐘。接著，於25℃添加6-溴-3-氟-2-碘吡啶(1.016g，3.36mmol於4ml THF)及肆(三苯膦)鈀(0)(195mg，0.16mmol)，溶液於65℃攪拌進一步3小時。藉由添加飽和氯化銨水溶液之習用後處理後，以乙酸乙酯萃取反應混合物，將組合的有機相於Na2SO4上乾燥並於薄膜真空泵濃縮。藉由管柱層析術(乙酸乙酯/環己烷)純化後，獲得6-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]嗒
Figure 106127424-A0305-02-0045-75
(408mg，62%)呈白色固體。HPLC-MS：logP=2.58；Mass(m/z+1)：375.9；1HNMR(D6-DMSO)：δ 8.77(s,1H),8.10(m,2H),4.25(s,3H)。
Figure 106127424-A0202-11-0002-10

Claims (18)

  1. 一種製備式(II)化合物之方法，
    Figure 106127424-A0305-02-0047-42
     其中Q 係
    Figure 106127424-A0305-02-0047-43
     其中符號#指出分子剩餘部分之鍵結，且Q1 係N或CR6，Q2 係N或CR6，Q3 係N或C，Q4 係O、S、N或NR7，Q5 係N或C，Q6 係N或CH，R6 係氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、鹵(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷羰基-(C1-C4) 烷基，R7 係(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、鹵(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷羰基-(C1-C4)烷基，且A 係氫、氰基、鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)鹵炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷氧基、(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)鹵烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)鹵烷基磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯氧基、(C1-C4)烷羰基、(C1-C4)鹵烷羰基、胺羰基、(C1-C4)烷胺羰基、二-(C1-C4)烷胺羰基、(C1-C4)烷基磺醯胺基、(C1-C4)烷胺基、二-(C1-C4)烷胺基、胺磺醯基、(C1-C4)烷胺基磺醯基或二-(C1-C4)烷胺基磺醯基，或A係-O-CF2-O-，與Q1及其鍵結的碳原子一起形成五員環(其中Q1係碳)，W 係鹵素，且Y 係鹵素、CO2R1或NO2，其中R1係(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-鹵烷基，特徵在於在步驟a)中，使化合物Q-H(其中Q定義如上)與結構 (NR3R4)-Zn-R2或(NR3R4)2-Zn之有機鋅鹼反應，其中R2係鹵素或-O-三甲基乙醯基，且R3與R4一起形成-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2O(CH2)2-基團，其中此等基團各可視情況被1、2、3或4個R5基取代，R5係選自由甲基、乙基、正丙基及異丙基組成之組群，生成化合物式(IIIa)或式(IIIb)，
    Figure 106127424-A0305-02-0049-45
     其中Q及R2各具有以上給予之定義，在步驟b)中，於觸媒存在下，此化合物式(IIIa)或(IIIb)與化合物式(I)反應，
    Figure 106127424-A0305-02-0049-46
     其中X係鹵素，且W與Y各具有以上給予之定義，產生化合物式(II)。
  2. 根據請求項1之方法，特徵在於Q 係選自由Q1至Q15組成之組群
    Figure 106127424-A0305-02-0050-47
     R7 係(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷羰基-(C1-C4)烷基，A 係氟、氯、溴、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、二 氯氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亞磺醯基或三氟甲基磺醯基，W 係氟、氯或溴，R2 係鹵素，X 係鹵素，且Y 係氟、氯、溴、CO2R1或NO2，其中R1係(C1-C4)-烷基。
  3. 根據請求項1及2中任一項之方法，特徵在於Q 係選自Q2、Q3、Q10、Q12、Q14及Q15組成之組群
    Figure 106127424-A0305-02-0051-48
     R7 係(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基，A 係三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、三氟甲硫基、三氟甲基亞磺醯基或三氟甲基磺醯基，W 係氟或氯，R2 係氯，X 係溴或碘，且Y 係氯、溴、CO2R1或NO2，其中R1係(C1-C4)-烷基。
  4. 根據請求項1或2之方法，特徵在於Q 係Q3或Q14
    Figure 106127424-A0305-02-0052-50
     R7 係甲基、乙基、正丙基或異丙基，A 係三氟甲基，W 係氟，R2 係氯，X 係碘，且Y 係氯、溴、CO2R1或NO2，其中R1係甲基。
  5. 根據請求項1或2之方法，特徵在於R3與R4一起形成被4個甲基取代之-(CH2)5-基團。
  6. 根據請求項1或2之方法，特徵在於有機鋅鹼係化合物式(V)(TMP)xZnCl2-x (V)其中x係數字1或2，且其中TMP係由式(IV)所代表
    Figure 106127424-A0305-02-0052-51
  7. 根據請求項1或2之方法，特徵在於有機鋅鹼係與鹼金屬鹵化物或鹼土金屬鹵化物接合而存在。
  8. 根據請求項1或2之方法，特徵在於以總量0.5至5當量(以化合物Q-H為基準)，使用有機鋅鹼。
  9. 根據請求項1或2之方法，特徵在於以總量0.5至10.0當量(以化合物Q-H為基準)，使用化合物式(I)。
  10. 根據請求項1或2之方法，特徵在於觸媒係鈀化合物。
  11. 根據請求項1或2之方法，特徵在於觸媒係肆(三苯膦)鈀(0)。
  12. 根據請求項1或2之方法，特徵在於其係在選自以下組群組成之溶劑存在下進行：四氫呋喃(THF)、1,4-二
    Figure 106127424-A0305-02-0053-76
    烷、二乙醚、二甘二甲醚、甲基第三丁醚(MTBE)、第三戊基甲醚(TAME)、2-甲基-THF、甲苯、二甲苯、對稱三甲苯、碳酸伸乙酯、碳酸伸丙酯、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、N-乙基-2-吡咯啶酮(NEP)、N-丁基-2-吡咯啶酮(NBP)、N,N’-二甲基伸丙基脲(DMPU)、鹵烴、二氟苯、氯苯、溴苯、二氯苯、1,2-二氯苯、氯甲苯、三氯苯、4-甲氧苯、氟化脂族、氟化芳香族，或至少兩種此等溶劑互相混合物。
  13. 根據請求項12之方法，特徵在於溶劑係THF或N,N-二甲基甲醯胺(DMF)。
  14. 根據請求項1或2之方法，特徵在於步驟a)係於溫度介於0℃至80℃進行。
  15. 根據請求項1或2之方法，特徵在於步驟b)係於溫度介於40℃至90℃進行。
  16. 一種式(IIIa)化合物，
    Figure 106127424-A0305-02-0053-52
     其中Q 係選自由Q1至Q15組成之組群
    Figure 106127424-A0305-02-0054-53
     R7 係(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷羰基-(C1-C4)烷基，A 係氟、氯、溴、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亞磺醯基或三氟甲基磺醯基，且 R2 係鹵素。
  17. 一種式(IIIb)化合物，Q-Zn-Q (IIIb)其中Q 係選自由Q1至Q15組成之組群
    Figure 106127424-A0305-02-0055-54
     R7 係(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷羰 基-(C1-C4)烷基，且A 係氟、氯、溴、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亞磺醯基或三氟甲基磺醯基。
  18. 一種式(II)化合物，
    Figure 106127424-A0305-02-0056-55
     其中Q 係選自由Q1、Q2及Q4至Q15組成之組群
    Figure 106127424-A0305-02-0057-56
     R7 係(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷羰基-(C1-C4)烷基，A 係氟、氯、溴、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亞磺醯基或三氟甲基磺醯基，W 係氟或溴，且 Y 係氟、氯、溴、CO2R1或NO2，其中R1係(C1-C4)-烷基。
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