JPS5922709B2 - ３−置換−４−（α−アミノ−α−フェニル−Ｏ−トリル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ルの製造方法 - Google Patents

３−置換−４−（α−アミノ−α−フェニル−Ｏ−トリル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ルの製造方法

Info

Publication number
JPS5922709B2
JPS5922709B2 JP50066364A JP6636475A JPS5922709B2 JP S5922709 B2 JPS5922709 B2 JP S5922709B2 JP 50066364 A JP50066364 A JP 50066364A JP 6636475 A JP6636475 A JP 6636475A JP S5922709 B2 JPS5922709 B2 JP S5922709B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
isomer
methyl
triazole
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
JP50066364A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS5113768A (en
Inventor
ゴ−ル マ−チン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of JPS5113768A publication Critical patent/JPS5113768A/ja
Publication of JPS5922709B2 publication Critical patent/JPS5922709B2/ja
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な３−置換４−（α−アミノーα−フエ
ニルーＯ−トリル）−４Ｈ−１、２、４、一トリアゾー
ル類の製造方法に関するものである。
本発明の化合物は非常に活性な中枢神経系抑制薬である
。関連化合物は以前に発表されており、例としては、Ｊ
．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．８，ｌ８ｌ（１９７１）； Ｔｅ
ｔ一ＲａｈｅｄｒＯｎＬｅｔｔｅｒｓ３８６９（１９７
０）； および米国特許第３，７７２，３１７がある。
本発明の新規な３一置換−４−（α−アミノ−α−フエ
ニル一０−トリル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
は説明的に一般式１により表わされる。
ＮＴ ？５ 上式中、ＲとＲ，は分離して表わされている時は水素で
あり、一緒になつて式：の置換基を表わす時はＲ２は水
素あるいは．炭素原子数１ないし３のアルキル基（例え
ばメチル基エチル基、プロピル基、あるいはイソプロピ
ル基を含む）；そしてＲ，は上記のアルキル基であり、
Ｒ４，Ｒ，，Ｒ６およびＲ７はそれぞれ水素またはハロ
ゲン、例えば６フルオロ、クロロあるいはブロモである
：Ｒ８は上記のアルキル基、シクロプロピル基、ヒドロ
キシメチル基、あるいは式：のジアルキルアミノアルキ
ル基（ここでＲ，とＲｌＯはそれぞれ上記のアルキル基
であり、ｎは１ないし３のものである）である。
この明細書において、一般式１の炭素原子とアミノ基と
の間の波線（へ）は、本発明の化合物が二種類のジアス
テレオマ一（ジアステレオマ一Ａおよびジアステレオマ
一Ｂまたは異性体Ａおよび異性体Ｂ）の形で存在しうる
ことを示す。ただし、ＲおよびＲ１が水素である場合、
Ｒ８はメチルではない。ここで、異性体について若干説
明する。異性体にはエナンチオマ一（即ち、鏡像異性体
）およびジアステレオマ一（即ち、鏡像異性体の関係に
ないすべての立体異性体）がある。エナンチオマ一の場
合、分子中に不均斉（Ｄｉｓｓｙｍｍｅｔｒｙ）要素、
例えば、不斉炭素原子が１個以上存在してはならない。
これに対して、ジアステレオマ一の場合、分子中に不均
斉要素が二個以上存在しなければならない。この不均斉
要素は不斉炭素原子に限られない。一般式１の化合物中
には、一般的に、不均斉要素が２個存在する。１つはＮ
Ｈ２基を有する不斉炭素原子である。
もう一つは、フエニル環の炭素原子に結合する、トリア
ゾール環のチツ素原子（即ち、である。
ここで、トリアゾール環上の２個の置換基が同一である
場合（即ち、Ｒ８がメチルであり、ＲおよびＲ１が水素
原子である場合）、このチツ素原子は不均斉要素にはな
り得ない。従つて、エナンチオマ一しか存在できない。
一方、トリアゾール環上の２個の置換基が異なる場合（
即ち、Ｒ８がメチルでなく、ＲおよびＲ１が一般式１に
ついて定義したとうりの基である場合、あるいは、Ｒ８
がメチルであり、ＲおよびＲ１が水素以外の基である場
合）、前記トリアゾール環チツ素原子は不均斉要素とな
り得るので、ジアステレオマ一が形成される。Ｒ８がメ
チルであり、ＲおよびＲ１が水素である場合に形成され
るエナンチオマ一は鏡像異性体同士の等量混合物、即ち
、セラミ体として存在する。本発明は、また、上記の式
１の化合物の薬学上適当な酸付加塩を含む。
本発明のさらに望まれる化合物は次式： ｛上式中、ＲとＲ１は既に記述された意味をもつ；Ｒｌ
３，Ｒｌ４とＲｌ５はそれぞれ水素、塩素あるいはふつ
素である；Ｒｌ６は既に記述したアルキル基、シクロプ
ロピル基、ヒドロキシメチル基あるいは式 −（ＣＨ
２−Ｎ／１Ｌ９のジアルキノげミ２ ＼ｏ−
゛ツメチル基（式中、Ｒ，とＲｌＯは既に記し
た意味をもつ）である。
｝により示されるもの、およびこれらの薬学的に適当な
酸付加塩である。
本発明のもつとも望まれる化合物は次式：（上式中、Ｒ
とＲ１は既に記した意味を有する；Ｒｌ，は水素あるい
は塩素である；Ｒｌ２は上記のアルキル基、シクロプロ
ピル基、ヒドロキシメチル基あるいはジメチルアミノメ
チル基である。
）で表わされるものおよびこれらの薬学上適当な酸付加
塩である。上記の式１．ＩＡ１およびＩＢにより示され
る本発明の新規な化合物は周囲のＰＨに依存して非プロ
トン化（遊離塩基）型またはプロトン化（酸付加塩）型
のどちらかの型で存在する。
これらは適当な薬学的に適当な酸、例えば塩酸、臭化水
麻硫酸、りん酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、パルミチ
ン酸、安息香酸、サリチル酸、ヘキシン酸、フエニル酪
酸、ナフトエ酸、グリコール酸、こはく酸、ニコチン酸
、酒石酸、マレイン酸、りんご酸．パモ酸、メタンスル
ホン酸、シクロヘキサンスルホン酸、クエン酸、乳酸、
および類似の酸による遊離塩酸の酸性化によりプロトン
化型すなわち薬学上受容可能な酸付加塩を形成する。逆
に式１１１Ａ、およびＩＢの新規化合物は塩（例えば塩
酸塩あるいは硫酸塩）を苛性ソーダのような塩で中和し
、非混和性溶媒例えばクロロホルム、で抽出し、抽出物
を例えば無水硫酸ソーダで乾燥レそして溶媒を蒸留除去
することにより得られる。式１．ＩＡおよびＩＢとそれ
らの薬学上適当な酸付加塩の新規化合物は哺乳類および
鳥類において鎮静、催眠、鎮痙、精神安定そして筋肉弛
緩効果を有し、そして家畜類と家畜類の成長速度と飼料
効率、哺乳類動物の授乳期中の産乳および鳥類の産卵を
増大するための食品添加物として使用される。本発明に
より意図される医薬形態は、経口的、非経口的および直
脹内使用に適合した医薬組成物すなわち錠剤、粉末分包
、カシユ一、糖衣錠、カプセル、溶液、懸濁液、滅菌し
た注射可能な形、座薬、ブジ一、およびその類似物を含
む。
炭水化物（乳糖）、蛋白質、脂肪、りん酸カルシウム、
コーンスターチ、ステアリン酸、メチルセルロースおよ
びその類似物のような適当な希釈物あるいは担体が、担
体としてあるいは塗布の目的のために使用される。水あ
るいはココナツ油、ゴマ油、ベニバナ油、綿実油、ピー
ナツツ油のような油力人溶液または活性な薬の懸濁液を
つくるために使用される。甘味料、着色料および香昧剤
が加えられうる。咄乳類および鳥類の場合は、澱粉、オ
ートミール、乾燥魚肉、魚粉、小麦粉とその類似物によ
り前もつて混合した食物がつくられる。
それからこれらは動物の食品として取り込まれる。食品
添加物として式１１１ＡおよびＩＢの化合物は家畜類と
家畜類の成長、飼料の７削ヒと飼料効率および哺乳類の
産乳そして鳥類の産卵を増大させるために飼料の中に１
ないし１００即／動物／日の投薬量において使用される
。
精神安定剤として式１．ＩＡおよびＩＢの化合物は、咄
乳類あるいは鳥類における緊張および不安、例えば動物
が輸送される時に起るようなものを緩和するために上記
したように経口または注射用の生成物１ないし１００ｍ
１ｉの単位投薬量において使用される。
本発明の新規化合物は以下の反応順序に従つて合成され
る。
（上式中、Ｒ９Ｒｌ９Ｒ４倉Ｒ５ＰＲ６９Ｒ７およびＲ
８は既に記した意味を有する）本発明の式の出発物質は
既知の方法で合成される。
上記の式１の範囲内に含まれる本発明の新規化合物の合
成の目的を遂行するために選択された出発物質をヒドラ
ジン、または式：／ −一４ ＨＮ−Ｎ のアルキルあるいはジアルキル２
＼−ヒドラジンと反応させる。
（上式中、Ｒ２とＲ，は既に記した意味を有するもので
ある。
例えば、メチルヒドラジン、エチルヒドラジン、プロピ
ルヒドラジン、イソプロピルヒドラジン、ジメチルヒド
ラジン、ジエチルヒドラジン、ジプロピルヒドラジン、
メチルエチルヒドラジン、メチルエチルヒドラジン、メ
チルプロピルヒドラジン、メチルイソプロピルヒドラジ
ン、エチルプロピルヒドラジン、エチルイソプロピルヒ
ドラジンとプロピルイソプロピルヒドラジン、およびそ
の類似物である。）反応は比較的高沸点の溶媒中におい
て、グリコールのような水素化溶媒が好適であり、例と
しては、ジエチレングリコール、エチレングリコール、
プロピレングリコールおよびその類似物があるが、選択
された出発物質のトリアゾロベンゾジアゼピンをヒドラ
ジンまたは適当なアルキルあるいはジアルキルヒドラジ
ンと反応させることにより遂行される。反応は、約９０
℃乃至約２００℃の温度範囲で約１時間乃至約４８時間
でなされる。温度範囲は約１２０℃乃至約１６０℃が好
適である。反応に必要な時間は、特別な反応物と使用さ
れる温度に幾分依存する；約１時間乃至約２４時間の反
応時間は一般に反応を完全に行うのに十分である。ヒド
ラジン６▼０水和物が使用される時Ｒ，とＲ２がそれぞ
れ水素である式１の化合物が生成され、アルキルまたは
ジアルキルヒドラジンが使用される時Ｒ＜５Ｒ，が一緒
に式の置換基を表す式１の化合物 が生成されることが理解されるものである。
このようにして得られた式１の化合物は反応混合物から
回収され、従来の方法６例えばベンゼン、トルエン、ク
ロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチノレ、ヘキサン、
それらの混合物そしてその類似溶媒からの再結晶、ある
いはシリカゲルによるクロマトグラフイ一を行い、その
後既に記述した適当な有機溶媒からの再結晶により精製
される。本発明の方法および生成物は以下の実施例によ
りさらに説明される。
実施例 １ ４−〔α−アミノ−４−クロｏ−α−（０−クロロフエ
ニル）−０−トリツリー３，５−ジメチル−４Ｈ−１，
２，４−トリアゾールの製造８−クロロ−６−（０−ク
ロロフエニノり−１−メチル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ〔
４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン１．３７２９
（４００ミリモル）と９９％抱水ヒドラジン１．００ａ
のジエチレングリコール７．５！ＩＬＩの溶液を約２０
時間１４０℃に加熱した。
（反応は３時間で完全に終わつた。）その後反応混合物
を５％苛性ソーダ水溶液中に入れ冷却し、生成物をクロ
ロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして真
空で濃縮し油状のものを得た。このようにして得た油状
のものを酢酸エチルから阿結晶しラセミ体混合物として
の細かい白色針状の４−〔α−アミノ−４一クロロ一α
−（０−クロロフエニル）−０−トリル〕−３，５−ジ
メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールを得た；Ｍ．
ｐ．ｌ７７−１７８℃；酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒
から再結晶した試料はラセミ体の分析用試料を与えた；
Ｍ．ｐ．ｌ９２ｌ９３℃、ＩＲ（ヌジヨール）スペクト
ルは吸収帯３３６０，３２８０，１５９０，１５６５，
１５３０と１４９０礪−１を有する。元素分析 計算値
：Ｃ，７Ｈｌ６Ｃｔ２Ｎ４ｍ．Ｗ．３４７．２４Ｃ，５
８．８Ｏ；Ｈ，４．６５；Ｎ，ｌ６．ｌ４：Ｃｔ，２Ｏ
．４２ 実測値：Ｃ，５８．７９；Ｈ，４．６９；Ｎ，ｌ６．３
３；Ｃｔ，２Ｏ．２９ 実施例 ２ ４−〔α−アミノ−４−クロロ−α−（０−クロロフエ
ニル）−０−トリル〕−３−シクロプロピル−５−メチ
ル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの異性体ＡとＢの
製造８−クロロ−６−（０−クロロフエニル）−１−シ
クロプロピル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン１．４７７９（４．００ミ
リモル）と抱水ヒドラジン１．００ａのジエチレングリ
コール７．５ｒ１１１の溶液を１４０℃に約６時間加熱
し、そして室温に冷却した。
その後、反応生成物を５％の苛性ソーダ水溶液に入れ、
生成物をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、そして真空中で濃縮して油状物を得た。溶離
剤としてメタノール／クロロホルム（３対９７）混液を
使用し、この油状物をシリカゲル（１５０ｆ！）でカラ
ムクロマトグラフした。１０ｒ１Ｌｅ，ごとに溶出液の
画分を集めた。
各画分を薄層クロマトグラフ法（ＴＬＣ）により分析し
、移動率（Ｒｆ）の差を利用することにより異性体Ａと
異性体Ｂの画分に分けた。そして、異性体Ａを含有する
ことの確認された画分を全てあわせた。これを酢酸エチ
ル／ヘキサン混液に添加混合し、結晶化させた。斯くし
て、４−〔α−アミノ−４−クロロフエニル）−０−ト
リル〕−３−シクロプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，
２，４−トリアゾールの異性体Ａを結晶状溶媒和物とし
て１４０即得た。５０−７０℃で融けて固体化し、１４
４一１４５℃で再び融けた；分析用試料は融点１４４一
１４５℃で再び融けた；分析用試料は融点１４４一１４
７℃、そしてＩＲ（ヌジヨール）スペクトルは吸収帯３
３７０，３２６０，３１８０，１６１０，１５９０，１
５７０，１５３５と１４８５ｃｍ−１を有する。
元素分析 計算値Ｃ，９Ｈｌ８Ｃｔ２Ｎ４ｍ．ｗ．３７３．２７Ｃ
，６ｌ．ｌ３；Ｈ，４．８６；Ｎ，ｌ５．Ｏｌ；Ｃｔ，
ｌ８．９９実測値Ｃ，６ｌ．３Ｏ；Ｈ，４．９３；Ｎ，
ｌ５．２７：Ｃｔ，ｌ８．９４ＴＬＣ分析により異性体
Ｂの含有が確認された画分を全てあわせた。
これを異性体Ａの場合と同様に処理し、結晶状の４−〔
α−アミノ−４−クロロ−α−（０−クロロフエニル）
−０−トリル〕−３−シクロプロピル−５−メチル）−
４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの異性体Ｂを７２０即
を得た。融点１７０−１７２℃：Ｒ（ヌジユール）スペ
クトルは吸収帯３３７０，３３００，３０５０，１５９
０，１５７０，１５３０と１４８５礪−１を有する。元
素分析 計算値Ｃｌ，Ｈｌ８Ｃｔ２Ｎ４ｍ．ｗ．３７３．２７Ｃ
，６ｌ．ｌ３；Ｈ，４．８６；Ｎ，ｌ５．Ｏｌ；Ｃｔ，
ｌ８．９９実測値Ｃ，６ｌ．ｌ２；Ｈ，４．８９；Ｎ，
ｌ５．ｌｌ：Ｃｔ，ｌ９．Ｏ３実施例 ３ ４−〔α−アミノ−４−クロロ−α−（０−クロロフエ
ニル）−０−トリル〕−５−メチル−４Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−３−カルボキシアルデヒド、メチルヒ
ドラゾンの異性体Ａと異性体Ｂの混合物の製造８−クロ
ロ−６−（０−クロロフエニル）−１−メチル−４Ｈ−
Ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピン１．３７２９（４．００ミリモル〕と９９％メチル
ヒドラジン１．００ｍ１のジエチレングリコール７．５
ａの溶液を１４０℃に約１７時間加熱した。
反応混合物を５％苛性ソーダ水溶液に入れ冷却し、クロ
ロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、
真空中で濃縮して油状物を得た。この油状物を酢酸エチ
ルで研和し、白色針状の４−〔α−アミノ−４−クロロ
−α−（０−クロロフエニル）−０−トリル〕−５−メ
チル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール３−カルボキシ
アルデヒド、メチルヒドラゾンを２００即得た。この生
成物は異性体Ａと異性体Ｂの混合物であるが、本実施例
ではクロマトグラフ法、分別結晶法などの手段により各
異性体を分別単離する処理操作を行なわず、混合物のま
ま物性を分析した。分析用試料のＭ．ｐ．は１７３−１
８４℃そしてＩＲ（ヌジヨーノ（へ）スペクトルは吸収
帯３２６０，３０６０，１６００，１５７０，１５３５
と１４８０ｃｍ−１を有する。元素分析 計算値Ｃｌ８Ｈｌ８ｃｔ２Ｎ６ｍ．Ｗ．３８９．２８Ｃ
，５５．５３；Ｈ，４．６６；Ｎ，２ｌ．５９；Ｃｔ，
ｌ８．２ｌ実測値Ｃ，５５．５９；Ｈ，４．６４：Ｎ，
２２．Ｏ２；Ｃｔ，ｌ８．ｌｌ実施例 ４ ４−〔α−アミノ−４−クロロ−α一（０−クロロフエ
ニル）−０−トリル〕−５−メチル−４Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−３−カルボキシアルデヒド、ジメチル
ヒドラゾンの異性体ＡとＢの製造８−クロロ−６−（０
−クロロフエニル）−１ーメチル−４Ｈ−ｓ−トリアゾ
ロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン２．７４
９（８．００ミリモル）とジメチルヒドラジン３．００
ａのジエチレングリコール１５Ｎの溶液を１４０−１５
０℃に約１７時間加熱した。
反応混合物を５％苛性ソーダ水溶液に入れ冷却し、生成
物をクロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
そして真空中で濃縮して油状物を得た。溶離剤としてメ
タノール／クロロホノレ゛ム（３対９７）混液を２ｔ使
用し、この油状物をシリカゲル（２００９）でカラムク
ロマトグラフした。１０！！Ｌｅごとに溶出液の画分を
集めた。
各画分をＴＬＣにより分析し、移動率（Ｒｆ）の差を利
用することにより、異性体Ａを含有する画分と異性体Ｂ
を含有する画分に分けた。異性体Ａを含有することの確
認された画分を全てあわせた。これをメタノール／酢酸
エチル混液に添加混合し結晶化させた。斯くして、結晶
状の４−〔α−アミノ−４−クロロ−α−（０−クロロ
フエニル）−０−トリル〕−５−メチル−４Ｈ一１，２
，４−トリアゾール−３−カルボキシアルデヒド、ジメ
チルヒドラゾンの異性体Ａを１．５９得た。分析用試料
は融点２１７−２１９℃でＩＲ（ヌジヨール）スペクト
ルの吸収帯は３３５０，３２８０，２７８０，１５３０
と１４９０ｃ１ｎ−１である。元素分析 計算値Ｃ，，Ｈ２ＯＣｔ２Ｎ６ｍ．Ｗ．４Ｏ３．３ｌＣ
，５６．５８：Ｈ，５．ＯＯ；Ｎ，２Ｏ．８４：Ｃｔ，
ｌ７．５８実測値Ｃ，５６．４ｌ；Ｈ，５．Ｏ５；Ｎ，
２Ｏ．８４；Ｃｔ，ｌ７．８２ＴＬＣ分析により異性体
Ｂの含有が確認された画分を全てあわせた。
これを異性体Ａの場合と同様に処理し、結晶状の４−〔
α−アミノ−４−クロロ−α−（０−クロロフエニル）
−０−トリツリー５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−３−カルボキシアルデヒド、ジメチルヒドラ
ゾンの異性体Ｂを７１．０即得た。分析用試料は融点１
９７．５−１９８．５℃でＩＲ（ヌジヨール）スベクト
ル吸収帯は３３５０，３２８０，１５９５，１５３０と
１４８５ｃｍ−１である。元素分析 計算値Ｃ，，Ｈ２ＯＣｔ２Ｎ６ｍ．ｗ．４Ｏ３．３ｌＣ
，５６．５８；Ｈ，５．ＯＯ；Ｎ，２Ｏ．８４；Ｃｔ，
ｌ７．５８実測値Ｃ，５６．３２；Ｈ，４．９２；Ｎ，
２Ｏ．９９；Ｃｔ，ｌ７．７ｌ実施例 ５ ４−〔α−アミノ−４−クロロ−α−（０−クロロフエ
ニル）−０−トリル〕−３−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの
異性体Ａ＜５Ｂの製造８−クロロ−６−（０−クロロフ
エニル）−１−（ジメチルアミノ）メチル−４Ｈ−ｓ−
トリアゾロ〔４，３−ａ〕 〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン７．３８ｆ！（２０．０ミリモル）と抱水ヒドラジン
５．０ａのジエチレングリコール５０！ｎｌの溶液を約
１４０℃に約１８時間加熱した。
反応混合液を冷い５％苛性ソーダ水溶液に入れて冷却し
、そして生成物を外コ加μで抽出しｔら抽出物を乾燥し
、真空中で濃縮して油状物を８．５ｆ！得た。この油状
物を酢酸エチル／ヘキサン混液に入れ結晶化させ、これ
を淵過して結晶状の４−〔α−アミノ−４−クロロ−α
−（０−クロロフエニル）−０−トリル〕−３−〔（ジ
メチルアミノ）メチル〕−５−メチル−４Ｈ−１，２，
４−トリアゾール、異性体Ａ４．Ｏ９を得た：Ｍ．ｐ．
は１４２−１４４℃：分析用試料は融点１４８−１５０
℃でＩＲ（ヌジヨ一ル）スペクトルは吸収帯３３８０，
３２７０，３２００，３０７０，２７７０，１６１０，
１５９０，１５７０，１５３０と１５２０ｃｔＬ−１を
有する。元素分析 計算値Ｃｌ，Ｈ２ｌＣｔ２Ｎ５ｍ．Ｗ．３９Ｏ．３ＯＣ
，５８．４７；Ｈ，５．４２；Ｎ，ｌ７．９４；Ｃｔ，
ｌ８．ｌ７実測値Ｃ，５８．４Ｏ；Ｈ，５、４０；Ｎ，
ｌ８．Ｏ７；Ｃｔ，ｌ８．２７結晶状の異性体Ａを淵別
して得られた淵液を実施例２に述べたカラムクロマトグ
ラフ分析法と同様の方法で処理し、画分をあつめた。
ＴＬＣ分析により異性体Ｂの含有が確認された画分を全
てあわせ、酢酸エチル／ヘキサン混液に添加混合して結
晶化させ、結晶状の４−〔α−アミノ−４−クロロ−α
−（０−クロロフエニル）−０−トリツリー３−〔（ジ
メチルアミノ）メチル〕−５−メチル−４Ｈ−１，２，
４−トリアゾールの異性体Ｂを得た。実施例 ６ ４−〔α−アミノ−４−クロロ−α−（０−クロロフエ
ニル）−０−トリル〕−３−ヒドロキシメチル−５−メ
チル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの異性体ＡとＢ
の製造８−クロロ−６−（０−クロロフエニル）−１一
ヒドロキシメチル一４Ｈ−ｓ−トリアゾロ〔４３−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン１０．７７６９（３０．
０ミリモル）と抱水ヒドラジン７．５０ａのジエチレン
グリｊ−ル６０ａの溶液を１５０−１６０℃に約１８時
間加熱した。
その後反応溶液を冷たい５％苛性ソーダ水溶液中に入れ
冷却し、生成物をクロロホルムで抽出した。このように
して得た抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空
中で濃縮してオイル１３．０９を得た。そしてメタノー
ル／酢酸エチルから再結晶し、４−〔α−アミノ−４−
クロロ−α一（０−クロロフエニル）−０−トリル〕−
３−（ヒドロキシメチル）一５−メチル−４Ｈ−１，２
，４−トリアゾールの異性体ＡとＢの混合物（比８１／
１９）１，９３９を得た；融点２０５−２１５℃。この
ようにして得た混合物を同じ混合溶媒から再結晶して４
−〔α−アミノ−４−クロロ−α−（０−クロロフエニ
ル）−０−トリル〕−３−（ヒドロキシメチル）−５−
メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（異性体Ａ）
０．７６９を得た；融点２１８−２２３℃でＲ（ヌジヨ
ール）スペクトルは吸収帯３３３０，３２４０，３１５
０，３０６０，２６８０，１６００，１５７０，１５３
０，１５１５と１４８５ｃｍ−１を有する。元素分析 計算値Ｃｌ７Ｈｌ６Ｃｔ２Ｎ４Ｏｍ．ｗ．３６３．２４
Ｃ，５６．２ｌ；Ｈ，４．４４：Ｎ，ｌ５．４３：Ｃｔ
，ｌ９．５２実測値Ｃ，５６．２８；Ｈ，４．３６；Ｎ
，ｌ５．７２；Ｃｔ，ｌ９．７７異性体Ａ８淵別して得
られた済液をひきつづき処理することにより、晶出物を
更に３．８５９得た。
この晶出物をＮＭＲで分析したところ、異性体Ａと異性
体Ｂの混合物（混合比：４３／５７）であることが確認
された。この混合物を分別結晶法により異性体Ａと異性
体Ｂに分離させることはできなかつた。しかし、混合物
試料１．０ｇを高速液体クロマトグラフイ一にかけ、４
−〔α−アミノ−４−クロロ−α一（０−クロロフエニ
ノ（ハ）−０−トリツリー３−（ヒドロキシメチル）−
５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの異性体
Ｂ８ＯＷｆｉを得た。これを酢酸エチル／メタノールか
ら再結晶して融点２２５−２２９℃を得た。そしてＩＲ
（ヌジヨール）スペクトルは吸収帯３４１０，３３４０
，３２００，３０６０，２６３０，１６１０，１５９０
，１５８０，１５３０，１５１５と１４８５礪−１を有
する。元素分析

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ＲとＲ＿１が分離している時はそれぞれ水素であ
    り、あるいは一緒である時は次式：▲数式、化学式、表
    等があります▼ の置換基を表わすものであり、式中、Ｒ＿２は水素また
    は炭素原子数１から３までのアルキル基であり、そして
    Ｒ＿３は既に定義したアルキル基である；Ｒ＿４、Ｒ＿
    ５、Ｒ＿６およびＲ＿７は水素またはハロゲンである；
    Ｒ＿８は既に定義したアルキル基、シクロプロピル基、
    ヒドロキシメチル基、あるいは次式；▲数式、化学式、
    表等があります▼のジアルキルアミノアルキル基であり
    、式中Ｒ＿９とＲ＿１＿０はそれぞれ既に定義したアル
    キル基であり、ｎは１から３までの整数である〕の化合
    物の製造方法であつて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７およびＲ＿
    ８は既に記した意味を有する）の化合物をヒドラジンあ
    るいは次式：▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中、Ｒ＿２とＲ＿３は既に記した意味を有する）
    のアルキルまたはジアルキルヒドラジンと反応させるこ
    とからなる方法。
JP50066364A 1974-06-03 1975-06-02 ３−置換−４−（α−アミノ−α−フェニル−Ｏ−トリル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ルの製造方法 Expired JPS5922709B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US475459 1974-06-03
US05/475,459 US3970666A (en) 1974-06-03 1974-06-03 3,5-Disubstituted-4-(α-amino-α-phenyl-o-tolyl)-4H-1,2,4-triazoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5113768A JPS5113768A (en) 1976-02-03
JPS5922709B2 true JPS5922709B2 (ja) 1984-05-28

Family

ID=23887658

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP50066364A Expired JPS5922709B2 (ja) 1974-06-03 1975-06-02 ３−置換−４−（α−アミノ−α−フェニル−Ｏ−トリル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ルの製造方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US3970666A (ja)
JP (1) JPS5922709B2 (ja)
BE (1) BE829829A (ja)
CA (1) CA1037959A (ja)
CH (2) CH613197A5 (ja)
DE (1) DE2524119A1 (ja)
FR (1) FR2272664B1 (ja)
GB (1) GB1468129A (ja)
NL (1) NL7506011A (ja)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4489138A (en) * 1980-07-30 1984-12-18 Sumitomo Chemical Company, Limited Fiber-reinforced metal composite material
US4465741A (en) * 1980-07-31 1984-08-14 Sumitomo Chemical Company, Limited Fiber-reinforced metal composite material
US4338453A (en) 1980-09-17 1982-07-06 The Upjohn Company Aminoalkyl-1,2,4-triazoles
JPS5827639A (ja) * 1981-08-10 1983-02-18 Toyobo Co Ltd 複合吸着剤の製造方法
JPS6052204B2 (ja) * 1983-12-28 1985-11-18 株式会社ニチビ アルミナ系無機繊維前駆体の製造法
JPS60215815A (ja) * 1984-04-10 1985-10-29 Sumitomo Chem Co Ltd 無機質繊維の製造方法
JPS61239069A (ja) * 1986-04-23 1986-10-24 三菱化学株式会社 セラミツクフアイバーブランケツト

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3772317A (en) * 1971-08-18 1973-11-13 Upjohn Co Certain 2-(3-substituted-4h-1,2,4-triazol-4-yl)-alpha-phenylbenzylamines

Also Published As

Publication number Publication date
DE2524119A1 (de) 1975-12-18
CA1037959A (en) 1978-09-05
GB1468129A (en) 1977-03-23
FR2272664B1 (ja) 1980-01-25
US3970666A (en) 1976-07-20
JPS5113768A (en) 1976-02-03
FR2272664A1 (ja) 1975-12-26
CH613197A5 (ja) 1979-09-14
CH617189A5 (ja) 1980-05-14
BE829829A (fr) 1975-12-03
NL7506011A (nl) 1975-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5837870A (en) Process to prepare oxazolidinones
SU826954A3 (ru) Способ получения производных индола
US4469868A (en) Alkylimidazo[1,2-c]pyrazolo[3,4-e]pyrimidines
US5693795A (en) Process for the manufacture of 4H-imidazo 1,5-A! 1,4!benzodiazepines
US4224329A (en) 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles
JPS5922709B2 (ja) ３−置換−４−（α−アミノ−α−フェニル−Ｏ−トリル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ルの製造方法
CA2055326A1 (fr) Derives de la n-benzoyl proline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4109088A (en) 2-(indenyloxymethyl) morpholine derivatives
US3956314A (en) Derivatives of 2-pyrrolidinone
Zhao et al. Catalyst-free domino reaction of ethyl 4-hydroxyalkyl-2-ynoate with N-heteroarylmethyl-N-2, 2-difluoroethan-1-amine
US5610158A (en) 4-oxo- and 4H-imidazo(5,1-c)(1,4)benzoxazines useful as benzodiazepine receptor-binding agents
US3891666A (en) 6-Phenyl-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,3,4{9 -benzotriazepines and their preparation
US4353911A (en) Indolo(2,3-a)quinolizidines, useful in increasing femoral and vertebral blood flow
US4020085A (en) 1-(α-Amino-α-phenyl-o-tolyl)imidazoles
EP0001585B1 (de) Piperazino-pyrrolobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen
CA2007401A1 (fr) Derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2552083A1 (fr) Derives de (alkynyloxy-3 hydroxy-2-propyl)-4 piperazinyl-1 n-phenyl acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2465733A1 (fr) Nouveaux derives imidazolylethoxymethyliques de 1,3-dioxoloquinoleines utiles notamment comme medicaments antibacteriens et antifongiques, leur procede de preparation et compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant
EP0947510B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,3,4-trisubstituierten 1,2,4-Triazoliumsalzen
FR2459231A1 (fr) Nouveaux derives de la cystamine utiles comme medicaments
CN1136200C (zh) 药理活性的对映体及其制备方法
HU206090B (en) Process for producing new 1-phenyl-1,4-dihydro-3-amino-4-oxopyridazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
US3247202A (en) 3-hydrocarbon-4-aminoalkylene-5-mono-carbocyclic aryl-1, 2, 4-triazoles
JPS58177992A (ja) イソキサゾ−ル−〔５，４−ｂ〕−ピリジン類
US3842080A (en) 7-phenylpyrimido(1,2-a)(1,4)benzodiazepin-1(5h)-ones