DE2524119A1 - Benzodiazepinderivate, deren herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel - Google Patents
Benzodiazepinderivate, deren herstellung und diese verbindungen enthaltende mittelInfo
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Description
DR. JUR. DIFL-CMEM. WALTER BE*
ALFRED HOEPPENER 2524 1 1 3
DR. JUR. DIPL-CHEM. U-J. WOLPP
DR. JUR. HANS CHR. BEIL
6» FRANKFURT AM MAM-HOC*«.
Unsere Nr. 19 859 Ba/La
The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.
Benzodiazepinderivate,deren Herstellung und diese Verbindungen
enthaltende Mittel.
Die Erfindung betrifft neue Benzodiazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen Verbindungen
der Erfindung sind sehr aktive, auf das zentrale Nervensystem wirkende Beruhigungsmittel.
Derartige Verbindungen sind schon beschrieben worden, z.B. in J. Het. Chem. 8, 181 (1971); Tetrahedron Letters
3869 (1970) und US-PS 3 772 317.
Die Erfindung betrifft insbesondere neue 3-substituierte 4-&-Amino-fl£-phenyl-o-tolyl)-'IH-l,2,4-triazole der allgemeinen
Formel I und neue 2-substituierte l-(ai-Amino-ei'-phenylo-tolyl)-imidazole
der allgemeinen Formel II:
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I.
ti
S098S1/1089
R und R1 getrennt Wasserstoff oder gemeinsam eine Gruppe
der allgemeinen Formel
*N-N'. V}
in der R2 Wasserstoff oder eine C1- bis C_-Alkylgruppe,
z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe, und R, eine C1- bis C,-Alkylgruppe
ist, darstellen,
R1., Rg und R„ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,
eine C1- bis C_-Alkylgruppe, Halogen, wie z.B.
Fluor, Chlor oder Brom, eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe,
eine C1- bis C^-Alkyl-, Cyclopropyl-, Hydroxymethyl-
oder Dialkylaminoalkylgruppe der allgemeinen Formel
/R9
-(CH0) -W VI,
d η \.
R10
in der Rq und R10 gleiche oder verschiedene C1- bis
C,-Alkylgruppen und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 einschließlich ist, darstellen,
Wasserstoff, eine C1- bis C,-Alkyl-, Hydroxymethy1-
oder Dialkylaminoalkylgruppe der Formel VI und Wasserstoff, eine C1- bis C,-Alkyl-, Cyclopropyl-,
Hydroxymethyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe der Formel VI bedeuten.
In dieser Anmeldung zeigt die Wellenlinie (r->) in den Formeln
zwischen dem Kohlenstoffatom und der Aminogruppe an, daß die Verbindungen der Erfindung in diastereomeren Formen vorliegen,
die weiter unter als die Diastereomere A und B (Isomer A und Isomer B) bezeichnet sind, vorausgesetzt, daß
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.U.
Rg kein Methyl ist, wenn R und R. Wasserstoff sind. Im
letztgenannten Fall sind die beiden diastereomeren Formen
einander äquivalent, und die Verbindungen bilden eine racemisehe Mischung.
Die Erfindung umfaßt auch die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze. der Verbindungen der Formeln I und II.
Gemäß der Erfindung sind bevorzugt die Verbindungen der allgemeinen Formeln
13
IA
18
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IIA
worm
R und
R und
die oben angegebene Bedeutung haben, - gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,
Chlor oder Fluor bedeuten, eine C1- bis C,-Alkyl-, Cyclopropyl-, Hydroxy
raethyl- oder Dialkylaminomethylgruppe der allgemeinen Formel
'R,
-CH2-N
VIA,
10
in der R_ und
0 die oben angegebene Bedeutung haben, darstellen,
Wasserstoff, eine C1- bis C,-Alkyl-, Hydroxy·
methyl- oder Dialkylaminomethylgruppe der Formel VIA und
Wasserstoff, eine C1- bis C,-Alkyl-, Hydroxy
methyl- oder Dialkylaminomethylgruppe der Formel VIA bedeuten,
und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze,
und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze,
Sehr bevorzugt sind gemäß der Erfindung die Verbindungen der allgemeinen Formeln:
IB
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IiB
worm
R und R
R
R und R
R
die oben angegebene Bedeutung haben und Wasserstoff oder Chlor,
Wasserstoff oder eine C1- bis C,-Alkylgruppe,
eine C1- bis C,-Alkyl-, Cyclopropyl-, Hydroxymethyl-
oder Dimethylaminomethylgruppe,
R05 Wasserstoff, eine C1- bis C,-Alkyl-, Hydroxy-
methyl- oder Dimethylaminomethylgruppe bedeuten,
und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Die neuen Verbindungen der Erfindung der Formeln I, II, IA, HA, IB und HB liegen entweder in der nicht protonierten
Form (als freie Base) oder in der protonierten Form (als Säureadditionesalz) vor, was von dem pH-Wert der Umgebung
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abhängt. Sie bilden stabile Protonate, d.h. pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, bei Ansäuerung der
freien Base mit geeigneten pharmakologisch verträglichen Salzen, wie z.B.: Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-,
Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Essig-, Propion-, Palmitin-, Benzoe-, Salicyl-, "hexynoic"-, Pheny!butter-, Naphthoe-,
Glycol-, Bernstein-, Nicotin-, Wein-, Malein-, Äpfel-, Pamoa-, Methansulfon-, Cyclohexansulfon-, Zitronen-,
Milchsäure und dergleichen. Die freien Basen der neuen Verbindungen der Formeln I, II, IA, HA, IB und HB können
dagegen aus einem Salz (z.B. aus dem Hydrochlorid- oder
Sulfatsalz) durch Neutralisation mit einer Base, wie Natriumhydroxid, Extraktion mit einem nicht-mischbaren
Lösungsmittel, z.B. Chloroform, Trocknen des Extraktes, z.B. mit wasserfreiem Natriumsulfat, und Entfernung des
Lösungsmittels durch Abdampfen, erhalten werden.
Die neuen Verbindungen der Formeln I, II, IA, HA, IB und HB
sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze haben sedative, hypnotische, krampflösende, beruhigende
und die Muskeln relaxierende Wirkungen bei Säugetieren und Vögeln, und als Futteradditive erhöhen sie die
Wachsturnsgeschwindigkeit und den Nutzeffekt des Futters bei
Vieh und Geflügel, die MiIchproduktion während der Säugeperiode
bei den Säugetieren und die Eierproduktipn bei den Vögeln (Geflügel).
Die pharmazeutischen Formern, in die die Verbindungen der
Erfindung gebracht werden können, umfassen für orale, parenterale und rektale Anwendung geeignete pharmazeutische
Kompositionen, wie Tabletten, Pulver, Päckchen, Kachets, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare
Formen, Suppositorien, Bougies und dergleichen. Geeignete Verdünnungsmittel oder Trägermaterialien, wie
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Kohlenhydrate (Lactose), Proteine, Lipoide, Calciumphosphat,
Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose u. dgl. werden als Trägermaterialien für Überzugsmassen benutzt. Wasser
oder öle, wie z.B. Kokosnußöl, Sesamöl, Safranöl, Baumwollsamenöl,
Erdnußöl, werden zur Herstellung von Lösungen oder Suspensionen der Wirksubstanz benutzt. Süßende Stoffe,
Farbstoffe und Aromastoffe können zugesetzt werden.
Für Säugetiere und Vögel (Geflügel) werden Futterpremixe mit Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl,
Mehl u. dgl. hergestellt, die dann dem Tierfutter zugemischt
werden.
der Formeln Als Futteradditive werden die Verbindungen/I, II, IA, HA,
IB und HB in Dosierungen von einem bis 100 mg / Tier / Tag im Futter zur Erhöhung des Wachstums, des Futterverbrauchs
und des Futternutzeffektes bei Vieh und Geflügel, der MiIchproduktion bei Säugetieren und der Eierproduktion
bei Vögeln (Geflügel) angewandt.
Als Beruhigungsmittel werden die Verbindungen der Formeln I, II, IA, HA, IB und HB in Dosierungseinheiten von 1 bis
100 mg bei oral zu verabreichenden oder zu injizierenden Präparaten benutzt, wie weiter oben beschrieben ist, um
Spannungen und Unruhe bei Säugetieren oder Geflügel, wie ; es z.B. beim Transport von Tieren der Fall ist, zu vermindern.
Die Herstellung der neuen Verbindungen der Erfindung veranschaulicht
folgendes Reaktionsschema:
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R, R1, R1J, R5, Rg, R7, Rg, R11 und R12 die oben angegebene
Bedeutung haben.
Die gemäß Erfindung benutzten Ausgangsmaterial!en der Formeln
III und IV sind bekannt.
Zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formeln I und II der Erfindung werden Verbindungen der Formeln III und IV
mit Hydrazin oder einem Alkyl- oder Dialkylhydrazin der Formel
VA(
R3
in der
R2 und R, die oben angegebene Bedeutung haben, z.B.
Methylhydrazin, Äthylhydrazin, Propylhydrazin, Isopropylhydrazin,
Dimethylhydrazin, Diäthylhydrazin, Dipropylhydrazin, Diisopropylhydrazin, Methyl-äthyl-hydrazin,
Methyl-propylhydrazin, Methyl-isopropylhydrazin, Äthylpropylhydrazin,
Äthyl-isopropylhydrazin, Propyl-isopropylhydrazin
u. dgl., umgesetzt. Zur Durchführung der Reaktion setzt man das ausgewählte Ausgangstriazol III oder
Imidazol IV mit Hydrazin oder dem geeigneten Alkyl- oder Dialkylhydrazin in einem relativ hoch siedenden Lösungsmittel,
vorzugsweise einem protischen Lösungsmittel, wie Glycol, z.B. Diäthylenglycol, Äthylenglycol, Propylenglycol
u. dgl. bei einer Temperatur im Bereich von etwa 90 bis
etwa 2000C innerhalb einer Zeit von etwa 1 bis etwa 48 Stunden um. EinerTemperatur im Bereich von etwa 120 bis
etwa 16O0C wird der Vorzug gegeben. Die für die Umsetzung
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erforderliche Zeit hängt teilweise von den speziellen Reaktionsteilnehmern und der benutzten Reaktionstemperatur
ab. Gewöhnlich ist die Reaktion innerhalb einer Zeit von etwa 1 bis etwa 24 Stunden beendet. Bei Verwendung von
Hydrazinhydrat werden Verbindungen der Formeln I und II erhalten, in denen R und R Wasserstoff bedeuten und
bei Verwendung von AlKyI- oder Dialkylhydrazin werden
Verbindungen der Formeln I und II erhalten, in denen R und R. gemeinsam eine Gruppe der Formel
R3
bedeuten. Die so erhaltenen Verbindungen der Formeln I und II werden aus der Reaktionsmischung isoliert und in
an sich bekannter Weise gereinigt, z.B. durch Kristallisation aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Benzol,
Toluol, Chloroform, Methylenchlorid, Essigester und/oder Hexanen oder dergleichen oder durch Chromatographie an
Siliciumdioxidgel mit nachfolgender Kristallisation aus
einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie sie weiter oben aufgezählt sind.
Das Verfahren und die Produkte der Erfindung sollen durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert werden.
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4-/£ -Amino-ii-chlor-at-Co-chlorphenylJ-o-toly 3,7-3» 5-dimethyl-4H-l,2,4-triazol
(I)
Eine Lösung von 1,372 g (4,00 MMoI) 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-l-methyl-4H-s-triazolo/4,3-a7/l»47benzodiazepin
(III) und 1,0 ecm 99 tigern Hydrazinhydrat in 7,5 ecm Diäthylenglycol
erhitzt man etwa 20 Stunden auf 1400C (die Reaktion ist nach 3 Stunden beendet), kühlt dann die
Reaktionsmischung in einer 5 iigen wässrigen Natriumhydroxidlösung
ab und extc^iiert die Produkte mit Chloroform,
trocknet den erhaltenen Extrakt über Magnesiumsulfat und
engt ihn im Vakuum zu einem öl ein. Bei Kristallisation des so erhaltenen Öls aus Essigester erhält man 450 mg
4-i£-Amino-4-chlor-«6- (o-chlorpheny 1) -o-tolyl7-3,5-dimethy 1-4H-l,2,4-triazol
(I) in Form/weißer Nadeln als racemische... Mischung, Smp. 177 bis 178°C; eine durch Umkristallis ation
aus einer Essigester/Hexan-Mischung erhaltene Probe gibt die analytische Probe des Racemats, Smp. 192 bis 193°C,
IR (Mull) Spektralabsorptionen bei 3360, 3280, 1590, 1565, 1530 und 1490 cm"1.
Analyse; berechnet für C 17 H 16C12N4» MG* 347,24
CHN Cl
berechnet: 58,80 4,65 16,14 20,42 gefunden : 58,79 4,69 16,33 20,29
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4-/^-Amino-4-ehlor-(£-(o-chlorphenyl)-o-tolyl7--3-cyclopropyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol
(I) Isomere A und B
Eine Lösung von 1,477 g (4,00 MMoI) 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-l-cyclopropyl-4H-s-triazolo/4,3~a7/fi,47benzodiazepin
(III) und 1,00 ecm Hydrazinhydrat in 7,5 ecm Diäthylenglycol erhitzt
man etwa 6 Stunden auf 14O°C und kühlt dann auf Raum-
(quench) temperatur ab. Die erhaltene Reaktionsmischung kühlt/man
dann in einer 5 ?igen wässrigen Natriumhydroxidlösung ab, extrahiert die Produkte mit Chloroform, trocknet den erhaltenen
Chloroformextrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat und eng ihn im Vakuum zu einem öl ein. Das so erhaltene
öl chromatographiert man über 150 g Silijsjiumdioxidgel,
eluiert mit einer Methanol/Chloroform (3/97)-Lösung und sammelt 10 ecm Fraktionen. Die Fraktionen, die bei der
DünnschichtChromatographie einen Gehalt an Isomer A zeigen,
werden vereinigt und aus Essigester/Hexan-Mischungen umkristallisiert, wobei man 140 mg 4-/ö6-Amino-4-chlor-r^-(o-chlorphenyl)-o-tolyl7-3-cyclopropyl-5-methyl-4H-l,2,4rtriazol
(I), Isomer A, als Solvat erhält, Smp. 50 bis 70°C, das verfestigt
wird und wieder schmilzt (remelt) bei l40 bis 145 C. Eine analytische Probe hiervon schmolz bei 144 bis 147°C und
zeigte IR (Mull) Spektralabsorptionen bei 3370, 3260, 3180, 1610, 1590, 1570, 1535 und 1485 cm"1.
Analyse; berechnet für cjqhi8c12N4 * MG ^57-5»2?
CHN Cl
berechnet: 61,13 4,86 15,01 18,99 gefunden : 6l,3O 4,93 15,27 18,94 .
Die Fraktionen, die bei der DünnschichtChromatographie einen
Gehalt an Isomer B aufwiesen, wurden vereinigt und umkristallisiert, wobei man 720 mg 4-/i-Amino-4-chlor-cfr-(o.-
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chlorphenyl)-o-tolyl7-4H-l,2,4-triazol (I), Isomer B, erhielt, Smp. 170 bis 172°C, IR (Mull) Spektralabsorptionen
bei 3370, 3300, 3050, 1590, 1570, 1530,und 1485 cm"1.
Analyse: berechnet für cjqhi8C12N4»
MG
CH N Cl
berechnet: 61,13 4,86 15,01 18,99
gefunden 61,12 4,89 15,11 19,03
4H-1,2,4-triazol-3-carboxaldehyd-methylhydrazon (I),
Mischung der Isomeren A und B
Eine Lösung von 1,372 g (4,00 MMoI) 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-l-methyl-4H-s-triazolo^4,3-a7A,47benzodiazepin
(III) und 1,00 ecm 99 iiges Methylhydrazin in 7,5 ecm Diäthylenglycol
erhitzt man ungefähr 17 Stunden auf 14O°C, kühlt die Reaktionsmischung in wässriger 5 ?iger Natriumhydroxidlösung
ab, extrahiert mit Chloroform, trocknet den erhaltenen Extrakt mit Natriumsulfat und konzentriert ihn im :
Vakuum zu einem öl. Das so erhaltene öl verreibt man mit
Essigester, wobei man 200 mg 4-&f-Amino-4-chlor-e£-(o-chlor- {
phenyl)-o-tolyl7-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-carboxaldehyd- 7
methylhydrazori (I) in Form von feinen weißen Nadeln als Mischung der Diastereomere A und B, Smp. 175 bis 185°C,
erhält. Eine analytische Probe hiervon schmolz bei 173 bis 184°C und zeigte IR (Mull) Spektralabsorptionen bei 3260,
3060, 1600, 1570, 1535 und 1480 cm"1.
Analyse: berechnet für ciqHi8C12N6*
berechnet: 55,53
gefunden : 55,59
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MG 389 | ,28 | N | 59 | Cl | 21 |
H | 21, | 02 | 18, | 11 | |
4,66 | 22, | 18, | |||
4,64 | |||||
4-^-Amino-4-chlor-o6-(o-chlorphenyl)-o-tolyi7-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-carboxaldehyd-dimethylhydrazon
(I), Isomere A und B
Eine Lösung von 2,74 g (8,00 MMoI) 8-Chlor-6-(o-chlorpheny
1) -1-methy l-4H-s-triazolo/4,3-a7/i, 4.7-benzodiazepin
(III) und 3,00 ecm Dimethylhydrazin in 15 ecm Diäthylenglycol
erhitzt man etwa 17 Stunden auf l40 bis 150°C, kühlt die Re akt ions mischung in einer 5 JSigen wässrigen
NatriuwhydiOxidlösung ab, extrahiert die Produkte mit
Chloroform, trocknet den erhaltenen Extrakt über Natriumsulfat und engt ihn im Vakuum zu einem öl ein. Das so erhaltene
öl Chromatographiert man über 200 g Siliciumdioxidgel,
das man mit 2 1 Methanol/Chloroform (3/97) eluiert. Die Fraktionen, die bei der DünnschichtChromatographie
einen Gehalt an Isomer A aufweisen, werden vereinigt und aus Methanol/Essigester-Mischungen umkristallisiert, wobei
man 1,5 g 4-&-Amino-4-chlor-<£-(o-chlorphenyl)-o-tolyL7-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-carboxaldehyd-dimethylhydrazon,
Isomer A, (X) erhält. Eine analytische Probe hiervon, die bei 217 bis 219°C schmilzt, weist IR (Mull) Spektralabsorptionen
bei 3350, 3280, 2780, 1530 und 1490 cm"1 auf.
Analyse: berechnet für c 19H 2ocl2N6 »
MG
C | ,58 | 5 | H | N | 84 | Cl | 58 | |
berechnet: | 56 | ,41 | 5 | ,00 | 20, | 84 | 17, | 82 |
gefunden : | 56 | ,05 | 20, | 17, | ||||
Die Fraktionen, die bei der Dünnschichtchromatographie
einen Gehalt an Isomer B aufweisen, werden vereinigt und aus
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Methanol/Essigester-Mischungen umkristallisiert, wobei man 710 mg 4-/^-Amino-4-chlor-c(,--(o-chlorphenyl)-o-tolyi7-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-carboxaldehyd-dime
thylhydrazon, Isomer B, (I) erhält. Eine analytische Probe hiervon, die
bei 197,5 bis 198,5°C schmilzt, zeigt IR (Mull) Spektralabsorptionen
bei 3350, 3280, 2780, 1595, 1530 und 1*185 cm"1.
Analyse; berechnet für C^H^ClgNg , MG 403,31
C H N Cl
berechnet: 56,58 5,00 20,84 17,58 gefunden : 56,32 4,92 20,99 17,71
4-Z-5-Amino-4-chlor-<i-(o-chlorphenyl)-o-tolyl7-3-/(dimethylamino)-methyl7-5-methyl-4H-l,2,4-triazol
(I), IsomereA und B
Eine Lösung von 7,38 g 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-l-(dimethylantino)-methyl-4H-s-triazoloZ^,3-a7/fi,4J7benzodiazepin
(III) (20,0 MMoI) und 5,0 ecm Hydrazinhydrat in 50 ecm
Diäthylenglycol erhitzt man etwa 18 Stunden auf etwa l40°C,
kühlt die Reaktionsmischung in einer kalten wässrigen 5 iigen Natriumhydroxidlösung ab, extrahiert das Produkt
mit Chloroform, trocknet die Extrakte und eng sie im Vakuum ein, wobei man 8,5 g· öl erhält, das nach Umkristallisation
aus Essigester/Hexan-Mischungen 4,0 g 4-/s£-Amino-4-ehlor-<£r
(o-chlorphenyl)-o-tolyi?-3-^dimethylamino)-methyl7-5-inethyl-4H-l,2,4-triazol
(I), Isomer A, Smp. 142 bis 144°C liefert. Eine analytische Probe hiervon, die bei 148 bis 1500C
schmilzt, zeigt IR (Mull) Spektralabsorptionen bei 3380, 3270, 3200, 3070, 2770, 1610, 1590, 1570, 1530 und 1520 cm"1.
S09851/10Ö9
Analyse: berechnet für α 1αΕ 2ΐ012ηΗ » MG 390,30
C | 47 | 5 | H | N | 94 | 18 | Cl | |
berechnet: | 58, | 40 | 5 | ,42 | 17, | 07 | 18 | ,17 |
gefunden : | 58, | ,40 | 18, | ,27 | ||||
Isomer B von 4-^f>£-Amino-4-chlor-c(,-(o-chlorphenyl)-o-tolyi?-
3-Zr(dimethylamino)-methyl7-5-methyl-4H-l,2,4-triazol (I)
wird aus den Mutterlaugen durch Kolonnenchromatographie und fraktionierte Kristallisation isoliert.
4-/cl-Ainino-4-chlor-<t-(o-chlorphenyl)-o-tolyX/r-3-hydroxymethyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol
(I), Isomere A und B
Eine Mischung von 10,776 g 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-lhydroxymethyl-4H-s-triazoloZi,3-§?£1.,4_/benzodiazepin
(III) (30,0 MMoI) und 7,50 ecm Hydrazinhydrat in 60 ecm Diäthylenglycol
erhitzt man etwa 18 Stunden auf 150 bis 16O°C, kühlt die Reaktionsmischung dann in kalter wässriger 5 ?iger
Natriumhydroxidlösung ab und extrahiert das Produkt mit
Chloroform. Die so erhaltenen Extrakte trocknet man über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt sie im Vakuum ein,
wobei man 13,0 g eines Öls erhält, das man aus Methanol/ Essigester umkristallisiert, wobei man 1,93 g einer Mischung
A und B-Isomere (Verhältnis 81/19) von 4-£t-Amino-4-chlor-<ji,-(o-chlorphenyl)-o-tolyl7~3-(hydroxymethyl)-5-methy1-4H-1,2,4-triazol
(I), Smp. 205 bis 215°C erhält. Diese Mischung gibt bei Umkristallisation aus der gleichen
Lösungsmittelmischung 0,76 g 4-^&-Amino-4-chlor-o£-(ochlorphenyl)-o-tolyl7-3-(hydroxymethyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol
(I), (Isomer A), Smp. bei 218 bis 223°C, IR (Mull)
509851/1089
Spektralabsorptionen bei 3330, 3240, 3150, 3060, 2680, l600,
1570, 1530, 1515 und 1485 cm"1.
Analyse: | berechnet | für C | 17H1 | 6° | 12N4C | N | MG | 363, | 24 |
C | H | 15 | Cl | ||||||
berechnet: | 56 | ,21 | 4 | ,44 | 15 | ,43 | 19 | ,52 | |
gefunden : | 56 | ,28 | 4 | ,36 | ,72 | 19 | ,77 | ||
Eine zweite Portion von 3,85 g kristallinem Produkt stellt nach NMR eine Mischung der Isomeren A und B dar, (Verhältnis
43/52), das nicht selektiv zur Kristallisation gebracht werden kann. Hochdruckflüssigkeitschromatographie von 1,0 g
Proben gibt 80 mg 4-£t-Amino-4-chlor-q£r-(o-chlorphenyl)-otolyl7-3-(hydroxymethy1)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol
(I), Isomer B, das nach Kristallisation aus Essigester/Methanol bei 225 bis 229°C schmilzt und IR (Mull) Spektralabsorptionen
bei 3410, 3340, 3200, 3O6O, 2630, I610, 1590,
I58O, 1530, 1515 und 1485 cm"1 aufweist.
Analyse: | berechnet für C | 17H1 | 6C12 | 4 | , MG | 363,24 | 19 | Cl |
C | 4 | H | N | 19 | ,52 | |||
berechnet: | 56 | ,21 | ,44 | 15,43 | ,13 | |||
gefunden : | 56 | ,44 | ,52 | 15,14 | ||||
Beispiel | 7 | |||||||
l-A£-Amino-4-chlor-<t- (o-chlorphenyl) -o-toly l7-2,4-dimethylimidazol
(II), Mischung der Isomeren A und B
Eine Lösung von 1,369 g (4,00 MMoI) 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-2-methyl-4H-imidazol£l,2-a7/ri,47benzodiazepin
(IV) und 1,00 ecm
509851/1089
Hydrazinhydrat in 7,5 ecm Diäthylenglycol gelöst erhitzt
man etwa 21 Stunden auf 14O bis 16O°C und kühlt dann auf
Raumtemperatur ab * Die Reaktionsmischung kühlt man danach in 5 iiger wässriger Natriumhydroxidlösung ab und extrahiert
die Produkte mit Chloroform,'trocknet sie (Magnesiumsulfat) und engt sie im Vakuum ein, wobei man ein farbloses öl
erhält. Kristallisation des so erhaltenen Öls aus Essigester/Hexan-Mischungen gibt 900mg (65 % Ausbeute) Ι-ίώ-Amino-4-chlor-oC-(o-chlorphenyl)
-o-toly 3,7-2,4-dimethylimidazol
(II), Smp. I58 bis l60°C. Eine zweite Portion wog 220 mg (15,9 %). Eine analytische Probe von 1-^-Amino-4-chlor-tt-(o-chlorphenyl)-o-tolyl7-2,4-dimethylimidazol
(II), eine Mischung der Isomeren A und B, zeigte einen Schmelzpunkt von 159 bis l6l°C und IR (Mull) Spektralabsorptionen
bei 3360, 3270, 3Ο6Ο, 1590, 1565 und 1490 cm"1.
Analyse: | berechnet | für C18 | H17 | Cl2N | 3 , MG | 346 | ,25 | 20 | Cl |
C | H | N | 20 | ,48 | |||||
berechnet | : 62, | 43 | 4 | ,95 | 12, | 14 | ,35 | ||
gefunden | : 62, | 34 | 5 | ,01 | 12, | 09 | |||
Beispiel | 8 | ||||||||
l-(eC-Amino-4-chlor-ct-phenyl-o-tolyl)-2-methyl-imidazolhydrobromid
(II), Isomere A und B
Eine Lösung von 13,69 g (46,5 MMoI) 8-Chlor-6-phenyl-4H-imidazol/l,2-a//l,47benzodiazepin
(IV) und 10 ecm Hydrazinhydrat in 75 ecm Diäthylenglycol erhitzte man etwa 24
Stunden auf I30 bis l60°C, und kühlte die gekühlte
Reaktionsmischung in einer 5 Xiger wässrigen Natronlauge ab,
509861/1089
extrahierte die Produkte mit Chloroform, trocknete den erhaltenen Extrakt über Natriumsulfat und engte ihn im
Vakuum zu einem öl ein. Dieses öl chromatographierte man
über 500 g Siliciumdioxidgel, indem man es mit 3 1 einer Methanol/Chloroform-Lösung (3/97) und 2 1 einer 5/95-Mischung
der gleichen beiden Lösungsmitteln eluierte. Die Fraktionen, die nach der Dünnschichtchromatographie das gewünschte
Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wobei man 6,3 g l-fc(/-Amino-4-chlor-<l,-phenyl-o-tolyl)-2-methyl-imidazol
in Form eines Öls erhielt, das man als Hydrobromidsalz kristallisierte, wobei man 2,29 g l-(c£-Amino-4-chlor-cL-phenyl-o-tolyl)-2-methyl-imidazol-hydrobromid
(II) als Mischung der Isomeren A und B, Schmelzpunkt bei 297 bis 3000C, IR (Mull) Spektralabsorptionen bei 2660, 2350, 2080,
I625, I59O, 1525 und 1495 cm"1 erhielt.
Analyse: berechnet für C17H16ClN nHBr MG 378,74
C H N Cl Br
berechnet: 53,91 4,52 11,10 9,36 21,11
gefunden : 53,83 4,56 10,96 9,24 20,70
4-^-Amino-4-chlor-C-(2,6-dichlorphenyl)-o-tolyl?-3,5-dimethyl-4H-l,2,4-triazol
(I)
In der in Beispiel/ l/oeschriebenen Weise wird 8-Chlor-6-(2,6-dichlorphenyl)-l-methyl-4H-s-triazolo^,3-C/Z'l»!!?-
benzodiazepin (III) in Diäthylenglycol mit Hydrazinhydrat
zu 4-^-Amino-4-chlor-öC-(2,6-dichlorphenyl)-o-tolyl7-3,5-dimethyl-4H-l,2,4-triazol
(I) umgesetzt.
509851/1089
- 27
^-/ct-Amino-4-chlor-i(2,6-difluorphenyl)-o-tolyl/-3,5-dimethyl-4H-l,2,4-triazol
(I)
In der in Beispielen 1 bis 7 beschriebenen Weise wird 8-Chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-l-methyl-iJH-s-triazoloZi,3-a7/l,|j7benzodiazepin
"ClH) in Diäthylenglycol mit Hydrazinhydrat
zu 4-^-Amino-1l-chlor-2-(2,6-difluorphenyl)-o-tolyl7-3,5-dimethyl-4H-l,2,if-triazol
(I) umgesetzt.
3-carboxaldehyd-propylhydrazon, Isomere A und B
In der in Beispielen 1 bis 7 angegebenen Weise wird 1-Äthyl-ö-phenyl-ilH-s-triazolo/Ii^^/l.^benzodiazepin
(III) in Diäthylenglycol mit Propylhydrazin behandelt, wobei man
die beiden Isomeren A und B von Jf-Ä-Amino-fifc-phenyl-otolyl7-5-äthyl-4H-l,2,4-triazol-3~carboxaldehyd-propylhydrazon
erhält, das durch KolonnenChromatographie in die beiden Diastereomeren A und B getrennt wird.
l-C£3C-Amino-iJ-chlor-<t-phenyl-o-tolyl)-2-methyl-5-r(dimethylamino)-methyl7-imidazol
(II), Isomere A und B
In der in Beispielen 1 bis 7 angegebenen Weise wird 8-Chlor-l-dimethylaminomethyl-ö-phenyl-UH-imidazo/l,^-^^!,^/-benzodiazepin
(IV) in Diäthylenglycol mit Hydrazinhydrat
behandelt, wobei man die beiden Isomeren A und B l-(c6~
Amino~i»-chlor-o6-phenyl-o-tolyl)-2-methyl-5-i^dimethylamino)-methyiy-imidazol
(II) erhält, das durch Kolonnenchromato-
509851/1089
graphie und fraktionierte Kristallisation in die beiden Diastereomeren A und B getrennt wird.
l-^-Amino-i»-chlor-tai.-(o-chlorphenyl)-o-tolyl7-2-methyl-5-dimethylaminomethyl-imidazol
(II), Isomere A und B
In der in den Beispielen 1 bis 7 angegebenen Weise wird 8-Chlor-6-(o-chlorpheny
l)-l^dimethy laminomethyl-AH-imidazo/.l, 2-a7/l,47benzodiazepin
(IV) in Diäthylenglycol mit Hydrazinhydrat behandelt, wobei man die Isomeren A und B 1-$,-Amino-*t-chlor-ot-(
o-chlorpheny l)-o--tolyl7-2-methy 1-5-dimethylaminomethyl-imidazol
(II) erhält, das durch Kolonnenchromatographie und fraktionierte Kristallisation
in die beiden Diastereomeren A und B getrennt wird.
-(o-chlorpheny l)-o-toly£7-imi dazol-2~ carboxä-dehyd-diäthylhydrazon (II), Isomere A und B
In der in Beispielen 1 bis 7 beschriebenen Weise wird 8-Chlor-6-(o-chlorpheny
1)-4H-imidazo £i,2-&//Ί, ifjbenzodiazepin
(IV) in Diäthylenglycol mit Diäthylhydrazin zu den Isomeren A und B l-Ä-Amino-ii-chlor-ii,-(o-chlorphenyl)-o-tolyXJ-imidazol-2-carboxaldehyd-diäthylhydrazon
(II) umgesetzt, das durch Kolonnenchromatographie und fraktionierte Kristallisation in die beiden Diastereomeren A und B getrennt
wird.
Nach den in Beispielen 1 bis 7 angegebenen Verfahrensweisen werden andere Verbindungen der Formeln III und IV mit
S09851/1089
Hydrazinhydrat, einem Monoalkylhydrazin oder einem Dialkylhydrazin
zu den entsprechenden Verbindungen der Formeln I und II umgesetzt, wie z.B.
i}-(oC-Amino-li-chlor-<t-phenyl-o-tolyl)-3,5-dimethyl-4H-lJ2,4-triazol
(I);
triazol-3-carboxaldehyd-dimethylhydrazon (I), Isomere A und
B;
l-feL,-Amino-1i-chlor-(£,-phenyl-o-tolyl)-ii-methyl-iinidazol-2-carboxaldehyd-dimethylhydrazon
(II), Isomere A und B; u. dgl.
509851/1089
Claims (1)
- Patentansprüche:Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen FormelnRl R7worin
R und R.getrennt Wasserstoff oder gemeinsam eine Gruppe der allgemeinen Formel=N-NR,R.V,in der Rp Wasserstoff oder eine C1- bis C,-Alkylgruppe undR, eine C.- bis C,-Alkylgruppe ist, darstellen,509851/1089.asR,- und R„ ο fgleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine C1- bis C-.-Alkylgruppe, Halogen, eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe,eine C^bis C,-Alkyl-, Cyclopropyl-, Hydroxymethyl- oder eine Dialkylaminoalkylgruppe der allgemeinen FormelVI,in der Rq undgleiche oder verschiedeneC1- bis C--Alkylgruppen und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 einschließlich ist, darstellen,
Wasserstoff, eine C1- bis C,-Alkyl-, Hydroxymethyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe der Formel VI undR12 Wasserstoff, eine C1- bis C,-Alkyl-, Cyclopropyl-, Hydroxymethyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe der Formel VI bedeuten,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen FormelnIV,509851/1089worin R1. bis Rg, R11 und R1? die oben angegebene Bedeutung haben,mit Hydrazin, einem Alkyl- oder Dialkylhydrazin der all gemeinen Formelin der R2 und R, die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt.2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Hydrazin oder einem Alkyl- oder Dialkylhydrazin der allgemeinen Formel VA umsetzt.3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel III 8-Chlor-diazepin, 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-l-cyclopropyl-^H-striazolo£5,3-a7£i,£7benzodiazepin, 8-ChIOr-O-(o-chlor- phenyl)-l-(dimethylamino)-methyl-ilH-s-triazoloZ5,3-a7ß-, 17-benzodiazepin oder 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-l-hydroxymethyl-4H-s-triazolo£4,3-a7ZÜ,li7benzodiazepin verwendet.Verfahren nach Ansprüchen 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Hydrazin, Alkyl- oder Dialkylhydrazin der allgemeinen Formel VA Hydrazinhydrat, Methylhydrazin, oder Dimethylhydrazin verwendet.509851/10895. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Hydrazin, Alkyl- oder Dialkylhydrazin der allgemeinen Formel VA umsetzt.6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel IV 8-Chlor-6-(ochlorpheny 1) -2-methy 1-iiH-imidazoZ.l, 2-a7/l, iL7benzodiazepin oder 8-Chlor-6-phenyl-^H-imidazoZl,2-a7£l,47benzodiazepin verwendet.7. Verfahren nach Ansprüchen 5 odeijö, dadurch gekennzeichnet, daß man als Hydrazin, Alkyl- oder Dialkylhydrazin der Formel VA Hydrazinhydrat verwendet.8. Verbindungen der allgemeinen FormelnI,und509851/1089-II,worin R bis R1? die oben angegebenen Bedeutungen haben, soWie deren pharmakologiscn verträgliche Säureadditionssalze.9. Verbindungen der allgemeinen Formel509851/1089.49 -worin Rjoiis Rg die oben angegebene Bedeutung haben, sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.10. Verbindungen der allgemeinen Formel.N,13IAworin R und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, R13* Rl4 und R15 gleich oder verschieden sind undWasserstoff, Chlor oder Fluor und eine C.- bis C,-Alkyl-, Cyclopropyl-,16Hydroxymethyl-Gruppe der allgemeinen Formel-CH2-NVIA1IOin der Rq und R10 die oben angegebene Bedeutung haben, bedeuten,sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.509851/1089-3ο.11. Verbindungen der allgemeinen FormelIB,worin R und R., die oben angegebene Bedeutung haben, R1(j Wasserstoff oder Chlor und R21 eine C1- bis C,-Alkyl-, Cyclopropyl-, Hydroxy-methyl- oder Dimethylaminomethylgruppe bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.12. 4-/flC-Amino-1l-chlor-c6-(o-chlorphenyl)-o-tolyl7-3,5-dimethyl-4H-l,2,l|-triazol.13. ^-ßb-Amino-M-chlor-ot-(o-chlorphenyl)o-toly]J~3-cyclopropyl-5-methyl-iIH-l,2,il-triazol, sowie dessen Diastereomeres A, Smp Ikk - I1J 7 C und dessen Diastereomeres B, Smp. 170 - 172°C4H-l,2,il-triazol-3-carboxaldehyd-methylhydrazon.509851/108915. i|-/c6-Amino-4-chlor-oir-(o-chlorphenyi)-o-toly]7-5-methyl-iiH-l,2> il-triazol-3-caiboxaldehyd-dimethylhydrazon sowie dessen Diastereomeres A, Smp. 217 - 219°C und dessen Diastereomeres B, Smp. 197,5 ~ 198,5 C.16. 4-/<£-Amino-4-chlor-u£-(o-chlorphenyl)-o-tolyl7-3- £"(dimethylamino)-methylJ-5-methyl-ilH-l,2,4-triazolsowie dessen Diastereomeres, Smp.- 150°C.17. ^-/öC-Amino-4-chlor-o6-(o-chlorphenyl)-o-tolyl7-3-hydroxymethyl-5-methyl-4H-l,2,Ί-triazol sowie dessen Diastereomeres A, Smp. 218 - 223°C und dessen Diastereomeres B, Smp. 225 - 229°C. .18. Verbindungen der allgemeinen Formel11509851/1089252 A 1 1 9worin R, R1, R1^ bis R„, R11 und R12 die oben angegebene Bedeutung haben,sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.19. Verbindungen der allgemeinen FormelR 18HA,worin R, R1 und R , bis R.,- die oben angegebene Bedeutung haben,
R17 Wasserstoff, eine C1- bis C,-Alkyl-, Hydroxymethyl- oder Dialky1aminomethy1gruppe der allgemeinenFormel VIA und
R1Q Wasserstoff, eine C1- bis C,-Alkyl-, Hydroxymethyl· oder Dialkylaminomethylgruppe der allgemeinen Formel VIA bedeuten,sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.509851 /1089252A119 .53 -20. Verbindungen der allgemeinen FormelR20HB,worin R, R1 die oben angegebene Bedeutung haben,R Wasserstoff oder Chlor,R o Wasserstoff oder eine C1- bis C_.-Alkylgruppeund
R22 Wasserstoff, eine C1- bis C -Alkyl-, Hydroxymethyl-oder Dimethylaminomethylgruppe bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.21. 1-^06- Amino- i|-chlor-ct-(o-chlorphenyl>o-toly !7-2,1I-dimethylimidazol.22. l-(oi.-Amino-Il-chlor-iiC-phenyl-o-tolyl)-2-inethylimidazolhydrobromid.23. l-(«/-Amino-M-chlor-o6r-phenyl-o-tolyl)-2-methyl-5- /T( dimethyl ami no) -methy l7-imidazol.509851/1039252A119Mittel bestehend aus einem oder mehreren Wirkstoffen der Ansprüche 8 bis 23, üblichen Hilfsstoffen und/oder gegebenenfalls üblichen Trägermaterialien.Für: The Upjohn Companyi .«■(Dr. H.J. Wolff) Rechtsanwalt509851/1089
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