DE2524119A1 - Benzodiazepinderivate, deren herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel - Google Patents

Benzodiazepinderivate, deren herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel

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DE2524119A1
DE2524119A1 DE19752524119 DE2524119A DE2524119A1 DE 2524119 A1 DE2524119 A1 DE 2524119A1 DE 19752524119 DE19752524119 DE 19752524119 DE 2524119 A DE2524119 A DE 2524119A DE 2524119 A1 DE2524119 A1 DE 2524119A1
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alkyl
hydrazine
hydrogen
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Upjohn Co
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Description

DR. JUR. DIFL-CMEM. WALTER BE*
ALFRED HOEPPENER 2524 1 1 3
DR. JUR. DIPL-CHEM. U-J. WOLPP
DR. JUR. HANS CHR. BEIL
6» FRANKFURT AM MAM-HOC*«.
Unsere Nr. 19 859 Ba/La
The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.
Benzodiazepinderivate,deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Mittel.
Die Erfindung betrifft neue Benzodiazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen Verbindungen der Erfindung sind sehr aktive, auf das zentrale Nervensystem wirkende Beruhigungsmittel.
Derartige Verbindungen sind schon beschrieben worden, z.B. in J. Het. Chem. 8, 181 (1971); Tetrahedron Letters 3869 (1970) und US-PS 3 772 317.
Die Erfindung betrifft insbesondere neue 3-substituierte 4-&-Amino-fl£-phenyl-o-tolyl)-'IH-l,2,4-triazole der allgemeinen Formel I und neue 2-substituierte l-(ai-Amino-ei'-phenylo-tolyl)-imidazole der allgemeinen Formel II:
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I.
ti
S098S1/1089
R und R1 getrennt Wasserstoff oder gemeinsam eine Gruppe der allgemeinen Formel
*N-N'. V}
in der R2 Wasserstoff oder eine C1- bis C_-Alkylgruppe, z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe, und R, eine C1- bis C,-Alkylgruppe ist, darstellen,
R1., Rg und R„ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine C1- bis C_-Alkylgruppe, Halogen, wie z.B. Fluor, Chlor oder Brom, eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe,
eine C1- bis C^-Alkyl-, Cyclopropyl-, Hydroxymethyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe der allgemeinen Formel
/R9
-(CH0) -W VI,
d η \.
R10
in der Rq und R10 gleiche oder verschiedene C1- bis C,-Alkylgruppen und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 einschließlich ist, darstellen, Wasserstoff, eine C1- bis C,-Alkyl-, Hydroxymethy1- oder Dialkylaminoalkylgruppe der Formel VI und Wasserstoff, eine C1- bis C,-Alkyl-, Cyclopropyl-, Hydroxymethyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe der Formel VI bedeuten.
In dieser Anmeldung zeigt die Wellenlinie (r->) in den Formeln zwischen dem Kohlenstoffatom und der Aminogruppe an, daß die Verbindungen der Erfindung in diastereomeren Formen vorliegen, die weiter unter als die Diastereomere A und B (Isomer A und Isomer B) bezeichnet sind, vorausgesetzt, daß
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.U.
Rg kein Methyl ist, wenn R und R. Wasserstoff sind. Im letztgenannten Fall sind die beiden diastereomeren Formen einander äquivalent, und die Verbindungen bilden eine racemisehe Mischung.
Die Erfindung umfaßt auch die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze. der Verbindungen der Formeln I und II.
Gemäß der Erfindung sind bevorzugt die Verbindungen der allgemeinen Formeln
13
IA
18
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IIA
worm
R und
die oben angegebene Bedeutung haben, - gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten, eine C1- bis C,-Alkyl-, Cyclopropyl-, Hydroxy raethyl- oder Dialkylaminomethylgruppe der allgemeinen Formel
'R,
-CH2-N
VIA,
10
in der R_ und
0 die oben angegebene Bedeutung haben, darstellen,
Wasserstoff, eine C1- bis C,-Alkyl-, Hydroxy· methyl- oder Dialkylaminomethylgruppe der Formel VIA und
Wasserstoff, eine C1- bis C,-Alkyl-, Hydroxy methyl- oder Dialkylaminomethylgruppe der Formel VIA bedeuten,
und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze,
Sehr bevorzugt sind gemäß der Erfindung die Verbindungen der allgemeinen Formeln:
IB
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IiB
worm
R und R
R
die oben angegebene Bedeutung haben und Wasserstoff oder Chlor,
Wasserstoff oder eine C1- bis C,-Alkylgruppe, eine C1- bis C,-Alkyl-, Cyclopropyl-, Hydroxymethyl- oder Dimethylaminomethylgruppe,
R05 Wasserstoff, eine C1- bis C,-Alkyl-, Hydroxy-
methyl- oder Dimethylaminomethylgruppe bedeuten,
und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Die neuen Verbindungen der Erfindung der Formeln I, II, IA, HA, IB und HB liegen entweder in der nicht protonierten Form (als freie Base) oder in der protonierten Form (als Säureadditionesalz) vor, was von dem pH-Wert der Umgebung
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abhängt. Sie bilden stabile Protonate, d.h. pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, bei Ansäuerung der freien Base mit geeigneten pharmakologisch verträglichen Salzen, wie z.B.: Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Essig-, Propion-, Palmitin-, Benzoe-, Salicyl-, "hexynoic"-, Pheny!butter-, Naphthoe-,
Glycol-, Bernstein-, Nicotin-, Wein-, Malein-, Äpfel-, Pamoa-, Methansulfon-, Cyclohexansulfon-, Zitronen-, Milchsäure und dergleichen. Die freien Basen der neuen Verbindungen der Formeln I, II, IA, HA, IB und HB können dagegen aus einem Salz (z.B. aus dem Hydrochlorid- oder Sulfatsalz) durch Neutralisation mit einer Base, wie Natriumhydroxid, Extraktion mit einem nicht-mischbaren Lösungsmittel, z.B. Chloroform, Trocknen des Extraktes, z.B. mit wasserfreiem Natriumsulfat, und Entfernung des Lösungsmittels durch Abdampfen, erhalten werden.
Die neuen Verbindungen der Formeln I, II, IA, HA, IB und HB sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze haben sedative, hypnotische, krampflösende, beruhigende und die Muskeln relaxierende Wirkungen bei Säugetieren und Vögeln, und als Futteradditive erhöhen sie die Wachsturnsgeschwindigkeit und den Nutzeffekt des Futters bei Vieh und Geflügel, die MiIchproduktion während der Säugeperiode bei den Säugetieren und die Eierproduktipn bei den Vögeln (Geflügel).
Die pharmazeutischen Formern, in die die Verbindungen der Erfindung gebracht werden können, umfassen für orale, parenterale und rektale Anwendung geeignete pharmazeutische Kompositionen, wie Tabletten, Pulver, Päckchen, Kachets, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Formen, Suppositorien, Bougies und dergleichen. Geeignete Verdünnungsmittel oder Trägermaterialien, wie
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Kohlenhydrate (Lactose), Proteine, Lipoide, Calciumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose u. dgl. werden als Trägermaterialien für Überzugsmassen benutzt. Wasser oder öle, wie z.B. Kokosnußöl, Sesamöl, Safranöl, Baumwollsamenöl, Erdnußöl, werden zur Herstellung von Lösungen oder Suspensionen der Wirksubstanz benutzt. Süßende Stoffe, Farbstoffe und Aromastoffe können zugesetzt werden.
Für Säugetiere und Vögel (Geflügel) werden Futterpremixe mit Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl, Mehl u. dgl. hergestellt, die dann dem Tierfutter zugemischt werden.
der Formeln Als Futteradditive werden die Verbindungen/I, II, IA, HA, IB und HB in Dosierungen von einem bis 100 mg / Tier / Tag im Futter zur Erhöhung des Wachstums, des Futterverbrauchs und des Futternutzeffektes bei Vieh und Geflügel, der MiIchproduktion bei Säugetieren und der Eierproduktion bei Vögeln (Geflügel) angewandt.
Als Beruhigungsmittel werden die Verbindungen der Formeln I, II, IA, HA, IB und HB in Dosierungseinheiten von 1 bis 100 mg bei oral zu verabreichenden oder zu injizierenden Präparaten benutzt, wie weiter oben beschrieben ist, um Spannungen und Unruhe bei Säugetieren oder Geflügel, wie ; es z.B. beim Transport von Tieren der Fall ist, zu vermindern.
Die Herstellung der neuen Verbindungen der Erfindung veranschaulicht folgendes Reaktionsschema:
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R, R1, R1J, R5, Rg, R7, Rg, R11 und R12 die oben angegebene Bedeutung haben.
Die gemäß Erfindung benutzten Ausgangsmaterial!en der Formeln III und IV sind bekannt.
Zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formeln I und II der Erfindung werden Verbindungen der Formeln III und IV mit Hydrazin oder einem Alkyl- oder Dialkylhydrazin der Formel
VA(
R3
in der
R2 und R, die oben angegebene Bedeutung haben, z.B. Methylhydrazin, Äthylhydrazin, Propylhydrazin, Isopropylhydrazin, Dimethylhydrazin, Diäthylhydrazin, Dipropylhydrazin, Diisopropylhydrazin, Methyl-äthyl-hydrazin, Methyl-propylhydrazin, Methyl-isopropylhydrazin, Äthylpropylhydrazin, Äthyl-isopropylhydrazin, Propyl-isopropylhydrazin u. dgl., umgesetzt. Zur Durchführung der Reaktion setzt man das ausgewählte Ausgangstriazol III oder Imidazol IV mit Hydrazin oder dem geeigneten Alkyl- oder Dialkylhydrazin in einem relativ hoch siedenden Lösungsmittel, vorzugsweise einem protischen Lösungsmittel, wie Glycol, z.B. Diäthylenglycol, Äthylenglycol, Propylenglycol u. dgl. bei einer Temperatur im Bereich von etwa 90 bis etwa 2000C innerhalb einer Zeit von etwa 1 bis etwa 48 Stunden um. EinerTemperatur im Bereich von etwa 120 bis etwa 16O0C wird der Vorzug gegeben. Die für die Umsetzung
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erforderliche Zeit hängt teilweise von den speziellen Reaktionsteilnehmern und der benutzten Reaktionstemperatur ab. Gewöhnlich ist die Reaktion innerhalb einer Zeit von etwa 1 bis etwa 24 Stunden beendet. Bei Verwendung von Hydrazinhydrat werden Verbindungen der Formeln I und II erhalten, in denen R und R Wasserstoff bedeuten und bei Verwendung von AlKyI- oder Dialkylhydrazin werden Verbindungen der Formeln I und II erhalten, in denen R und R. gemeinsam eine Gruppe der Formel
R3
bedeuten. Die so erhaltenen Verbindungen der Formeln I und II werden aus der Reaktionsmischung isoliert und in an sich bekannter Weise gereinigt, z.B. durch Kristallisation aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Chloroform, Methylenchlorid, Essigester und/oder Hexanen oder dergleichen oder durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel mit nachfolgender Kristallisation aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie sie weiter oben aufgezählt sind.
Das Verfahren und die Produkte der Erfindung sollen durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert werden.
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Beispiel 1
4-/£ -Amino-ii-chlor-at-Co-chlorphenylJ-o-toly 3,7-3» 5-dimethyl-4H-l,2,4-triazol (I)
Eine Lösung von 1,372 g (4,00 MMoI) 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-l-methyl-4H-s-triazolo/4,3-a7/l»47benzodiazepin (III) und 1,0 ecm 99 tigern Hydrazinhydrat in 7,5 ecm Diäthylenglycol erhitzt man etwa 20 Stunden auf 1400C (die Reaktion ist nach 3 Stunden beendet), kühlt dann die Reaktionsmischung in einer 5 iigen wässrigen Natriumhydroxidlösung ab und extc^iiert die Produkte mit Chloroform, trocknet den erhaltenen Extrakt über Magnesiumsulfat und engt ihn im Vakuum zu einem öl ein. Bei Kristallisation des so erhaltenen Öls aus Essigester erhält man 450 mg 4-i£-Amino-4-chlor-«6- (o-chlorpheny 1) -o-tolyl7-3,5-dimethy 1-4H-l,2,4-triazol (I) in Form/weißer Nadeln als racemische... Mischung, Smp. 177 bis 178°C; eine durch Umkristallis ation aus einer Essigester/Hexan-Mischung erhaltene Probe gibt die analytische Probe des Racemats, Smp. 192 bis 193°C, IR (Mull) Spektralabsorptionen bei 3360, 3280, 1590, 1565, 1530 und 1490 cm"1.
Analyse; berechnet für C 17 H 16C12N4» MG* 347,24
CHN Cl
berechnet: 58,80 4,65 16,14 20,42 gefunden : 58,79 4,69 16,33 20,29
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Beispiel 2
4-/^-Amino-4-ehlor-(£-(o-chlorphenyl)-o-tolyl7--3-cyclopropyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol (I) Isomere A und B
Eine Lösung von 1,477 g (4,00 MMoI) 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-l-cyclopropyl-4H-s-triazolo/4,3~a7/fi,47benzodiazepin (III) und 1,00 ecm Hydrazinhydrat in 7,5 ecm Diäthylenglycol erhitzt man etwa 6 Stunden auf 14O°C und kühlt dann auf Raum-
(quench) temperatur ab. Die erhaltene Reaktionsmischung kühlt/man dann in einer 5 ?igen wässrigen Natriumhydroxidlösung ab, extrahiert die Produkte mit Chloroform, trocknet den erhaltenen Chloroformextrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat und eng ihn im Vakuum zu einem öl ein. Das so erhaltene öl chromatographiert man über 150 g Silijsjiumdioxidgel, eluiert mit einer Methanol/Chloroform (3/97)-Lösung und sammelt 10 ecm Fraktionen. Die Fraktionen, die bei der DünnschichtChromatographie einen Gehalt an Isomer A zeigen, werden vereinigt und aus Essigester/Hexan-Mischungen umkristallisiert, wobei man 140 mg 4-/ö6-Amino-4-chlor-r^-(o-chlorphenyl)-o-tolyl7-3-cyclopropyl-5-methyl-4H-l,2,4rtriazol (I), Isomer A, als Solvat erhält, Smp. 50 bis 70°C, das verfestigt wird und wieder schmilzt (remelt) bei l40 bis 145 C. Eine analytische Probe hiervon schmolz bei 144 bis 147°C und zeigte IR (Mull) Spektralabsorptionen bei 3370, 3260, 3180, 1610, 1590, 1570, 1535 und 1485 cm"1.
Analyse; berechnet für cjqhi8c12N4 * MG ^57-5»2?
CHN Cl
berechnet: 61,13 4,86 15,01 18,99 gefunden : 6l,3O 4,93 15,27 18,94 .
Die Fraktionen, die bei der DünnschichtChromatographie einen Gehalt an Isomer B aufwiesen, wurden vereinigt und umkristallisiert, wobei man 720 mg 4-/i-Amino-4-chlor-cfr-(o.-
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chlorphenyl)-o-tolyl7-4H-l,2,4-triazol (I), Isomer B, erhielt, Smp. 170 bis 172°C, IR (Mull) Spektralabsorptionen bei 3370, 3300, 3050, 1590, 1570, 1530,und 1485 cm"1.
Analyse: berechnet für cjqhi8C12N4»
MG
CH N Cl
berechnet: 61,13 4,86 15,01 18,99 gefunden 61,12 4,89 15,11 19,03
Beispiel 3
4H-1,2,4-triazol-3-carboxaldehyd-methylhydrazon (I), Mischung der Isomeren A und B
Eine Lösung von 1,372 g (4,00 MMoI) 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-l-methyl-4H-s-triazolo^4,3-a7A,47benzodiazepin (III) und 1,00 ecm 99 iiges Methylhydrazin in 7,5 ecm Diäthylenglycol erhitzt man ungefähr 17 Stunden auf 14O°C, kühlt die Reaktionsmischung in wässriger 5 ?iger Natriumhydroxidlösung ab, extrahiert mit Chloroform, trocknet den erhaltenen Extrakt mit Natriumsulfat und konzentriert ihn im : Vakuum zu einem öl. Das so erhaltene öl verreibt man mit Essigester, wobei man 200 mg 4-&f-Amino-4-chlor-e£-(o-chlor- { phenyl)-o-tolyl7-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-carboxaldehyd- 7 methylhydrazori (I) in Form von feinen weißen Nadeln als Mischung der Diastereomere A und B, Smp. 175 bis 185°C, erhält. Eine analytische Probe hiervon schmolz bei 173 bis 184°C und zeigte IR (Mull) Spektralabsorptionen bei 3260, 3060, 1600, 1570, 1535 und 1480 cm"1.
Analyse: berechnet für ciqHi8C12N6*
berechnet: 55,53
gefunden : 55,59
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MG 389 ,28 N 59 Cl 21
H 21, 02 18, 11
4,66 22, 18,
4,64
Beispiel 4
4-^-Amino-4-chlor-o6-(o-chlorphenyl)-o-tolyi7-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-carboxaldehyd-dimethylhydrazon (I), Isomere A und B
Eine Lösung von 2,74 g (8,00 MMoI) 8-Chlor-6-(o-chlorpheny 1) -1-methy l-4H-s-triazolo/4,3-a7/i, 4.7-benzodiazepin (III) und 3,00 ecm Dimethylhydrazin in 15 ecm Diäthylenglycol erhitzt man etwa 17 Stunden auf l40 bis 150°C, kühlt die Re akt ions mischung in einer 5 JSigen wässrigen NatriuwhydiOxidlösung ab, extrahiert die Produkte mit Chloroform, trocknet den erhaltenen Extrakt über Natriumsulfat und engt ihn im Vakuum zu einem öl ein. Das so erhaltene öl Chromatographiert man über 200 g Siliciumdioxidgel, das man mit 2 1 Methanol/Chloroform (3/97) eluiert. Die Fraktionen, die bei der DünnschichtChromatographie einen Gehalt an Isomer A aufweisen, werden vereinigt und aus Methanol/Essigester-Mischungen umkristallisiert, wobei man 1,5 g 4-&-Amino-4-chlor-<£-(o-chlorphenyl)-o-tolyL7-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-carboxaldehyd-dimethylhydrazon, Isomer A, (X) erhält. Eine analytische Probe hiervon, die bei 217 bis 219°C schmilzt, weist IR (Mull) Spektralabsorptionen bei 3350, 3280, 2780, 1530 und 1490 cm"1 auf.
Analyse: berechnet für c 19H 2ocl2N6 »
MG
C ,58 5 H N 84 Cl 58
berechnet: 56 ,41 5 ,00 20, 84 17, 82
gefunden : 56 ,05 20, 17,
Die Fraktionen, die bei der Dünnschichtchromatographie einen Gehalt an Isomer B aufweisen, werden vereinigt und aus
509851/1089
Methanol/Essigester-Mischungen umkristallisiert, wobei man 710 mg 4-/^-Amino-4-chlor-c(,--(o-chlorphenyl)-o-tolyi7-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-carboxaldehyd-dime thylhydrazon, Isomer B, (I) erhält. Eine analytische Probe hiervon, die bei 197,5 bis 198,5°C schmilzt, zeigt IR (Mull) Spektralabsorptionen bei 3350, 3280, 2780, 1595, 1530 und 1*185 cm"1.
Analyse; berechnet für C^H^ClgNg , MG 403,31
C H N Cl
berechnet: 56,58 5,00 20,84 17,58 gefunden : 56,32 4,92 20,99 17,71
Beispiel 5
4-Z-5-Amino-4-chlor-<i-(o-chlorphenyl)-o-tolyl7-3-/(dimethylamino)-methyl7-5-methyl-4H-l,2,4-triazol (I), IsomereA und B
Eine Lösung von 7,38 g 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-l-(dimethylantino)-methyl-4H-s-triazoloZ^,3-a7/fi,4J7benzodiazepin (III) (20,0 MMoI) und 5,0 ecm Hydrazinhydrat in 50 ecm Diäthylenglycol erhitzt man etwa 18 Stunden auf etwa l40°C, kühlt die Reaktionsmischung in einer kalten wässrigen 5 iigen Natriumhydroxidlösung ab, extrahiert das Produkt mit Chloroform, trocknet die Extrakte und eng sie im Vakuum ein, wobei man 8,5 g· öl erhält, das nach Umkristallisation aus Essigester/Hexan-Mischungen 4,0 g 4-/s£-Amino-4-ehlor-<£r (o-chlorphenyl)-o-tolyi?-3-^dimethylamino)-methyl7-5-inethyl-4H-l,2,4-triazol (I), Isomer A, Smp. 142 bis 144°C liefert. Eine analytische Probe hiervon, die bei 148 bis 1500C schmilzt, zeigt IR (Mull) Spektralabsorptionen bei 3380, 3270, 3200, 3070, 2770, 1610, 1590, 1570, 1530 und 1520 cm"1.
S09851/10Ö9
Analyse: berechnet für α 1αΕ 2ΐ012ηΗ » MG 390,30
C 47 5 H N 94 18 Cl
berechnet: 58, 40 5 ,42 17, 07 18 ,17
gefunden : 58, ,40 18, ,27
Isomer B von 4-^f>£-Amino-4-chlor-c(,-(o-chlorphenyl)-o-tolyi?- 3-Zr(dimethylamino)-methyl7-5-methyl-4H-l,2,4-triazol (I) wird aus den Mutterlaugen durch Kolonnenchromatographie und fraktionierte Kristallisation isoliert.
Beispiel 6
4-/cl-Ainino-4-chlor-<t-(o-chlorphenyl)-o-tolyX/r-3-hydroxymethyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol (I), Isomere A und B
Eine Mischung von 10,776 g 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-lhydroxymethyl-4H-s-triazoloZi,3-§?£1.,4_/benzodiazepin (III) (30,0 MMoI) und 7,50 ecm Hydrazinhydrat in 60 ecm Diäthylenglycol erhitzt man etwa 18 Stunden auf 150 bis 16O°C, kühlt die Reaktionsmischung dann in kalter wässriger 5 ?iger Natriumhydroxidlösung ab und extrahiert das Produkt mit Chloroform. Die so erhaltenen Extrakte trocknet man über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt sie im Vakuum ein, wobei man 13,0 g eines Öls erhält, das man aus Methanol/ Essigester umkristallisiert, wobei man 1,93 g einer Mischung A und B-Isomere (Verhältnis 81/19) von 4-£t-Amino-4-chlor-<ji,-(o-chlorphenyl)-o-tolyl7~3-(hydroxymethyl)-5-methy1-4H-1,2,4-triazol (I), Smp. 205 bis 215°C erhält. Diese Mischung gibt bei Umkristallisation aus der gleichen Lösungsmittelmischung 0,76 g 4-^&-Amino-4-chlor-o£-(ochlorphenyl)-o-tolyl7-3-(hydroxymethyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol (I), (Isomer A), Smp. bei 218 bis 223°C, IR (Mull)
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Spektralabsorptionen bei 3330, 3240, 3150, 3060, 2680, l600, 1570, 1530, 1515 und 1485 cm"1.
Analyse: berechnet für C 17H1 6° 12N4C N MG 363, 24
C H 15 Cl
berechnet: 56 ,21 4 ,44 15 ,43 19 ,52
gefunden : 56 ,28 4 ,36 ,72 19 ,77
Eine zweite Portion von 3,85 g kristallinem Produkt stellt nach NMR eine Mischung der Isomeren A und B dar, (Verhältnis 43/52), das nicht selektiv zur Kristallisation gebracht werden kann. Hochdruckflüssigkeitschromatographie von 1,0 g Proben gibt 80 mg 4-£t-Amino-4-chlor-q£r-(o-chlorphenyl)-otolyl7-3-(hydroxymethy1)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol (I), Isomer B, das nach Kristallisation aus Essigester/Methanol bei 225 bis 229°C schmilzt und IR (Mull) Spektralabsorptionen bei 3410, 3340, 3200, 3O6O, 2630, I610, 1590, I58O, 1530, 1515 und 1485 cm"1 aufweist.
Analyse: berechnet für C 17H1 6C12 4 , MG 363,24 19 Cl
C 4 H N 19 ,52
berechnet: 56 ,21 ,44 15,43 ,13
gefunden : 56 ,44 ,52 15,14
Beispiel 7
l-A£-Amino-4-chlor-<t- (o-chlorphenyl) -o-toly l7-2,4-dimethylimidazol (II), Mischung der Isomeren A und B
Eine Lösung von 1,369 g (4,00 MMoI) 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-2-methyl-4H-imidazol£l,2-a7/ri,47benzodiazepin (IV) und 1,00 ecm
509851/1089
Hydrazinhydrat in 7,5 ecm Diäthylenglycol gelöst erhitzt man etwa 21 Stunden auf 14O bis 16O°C und kühlt dann auf Raumtemperatur ab * Die Reaktionsmischung kühlt man danach in 5 iiger wässriger Natriumhydroxidlösung ab und extrahiert die Produkte mit Chloroform,'trocknet sie (Magnesiumsulfat) und engt sie im Vakuum ein, wobei man ein farbloses öl erhält. Kristallisation des so erhaltenen Öls aus Essigester/Hexan-Mischungen gibt 900mg (65 % Ausbeute) Ι-ίώ-Amino-4-chlor-oC-(o-chlorphenyl) -o-toly 3,7-2,4-dimethylimidazol (II), Smp. I58 bis l60°C. Eine zweite Portion wog 220 mg (15,9 %). Eine analytische Probe von 1-^-Amino-4-chlor-tt-(o-chlorphenyl)-o-tolyl7-2,4-dimethylimidazol (II), eine Mischung der Isomeren A und B, zeigte einen Schmelzpunkt von 159 bis l6l°C und IR (Mull) Spektralabsorptionen bei 3360, 3270, 3Ο6Ο, 1590, 1565 und 1490 cm"1.
Analyse: berechnet für C18 H17 Cl2N 3 , MG 346 ,25 20 Cl
C H N 20 ,48
berechnet : 62, 43 4 ,95 12, 14 ,35
gefunden : 62, 34 5 ,01 12, 09
Beispiel 8
l-(eC-Amino-4-chlor-ct-phenyl-o-tolyl)-2-methyl-imidazolhydrobromid (II), Isomere A und B
Eine Lösung von 13,69 g (46,5 MMoI) 8-Chlor-6-phenyl-4H-imidazol/l,2-a//l,47benzodiazepin (IV) und 10 ecm Hydrazinhydrat in 75 ecm Diäthylenglycol erhitzte man etwa 24 Stunden auf I30 bis l60°C, und kühlte die gekühlte
Reaktionsmischung in einer 5 Xiger wässrigen Natronlauge ab,
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extrahierte die Produkte mit Chloroform, trocknete den erhaltenen Extrakt über Natriumsulfat und engte ihn im Vakuum zu einem öl ein. Dieses öl chromatographierte man über 500 g Siliciumdioxidgel, indem man es mit 3 1 einer Methanol/Chloroform-Lösung (3/97) und 2 1 einer 5/95-Mischung der gleichen beiden Lösungsmitteln eluierte. Die Fraktionen, die nach der Dünnschichtchromatographie das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wobei man 6,3 g l-fc(/-Amino-4-chlor-<l,-phenyl-o-tolyl)-2-methyl-imidazol in Form eines Öls erhielt, das man als Hydrobromidsalz kristallisierte, wobei man 2,29 g l-(c£-Amino-4-chlor-cL-phenyl-o-tolyl)-2-methyl-imidazol-hydrobromid (II) als Mischung der Isomeren A und B, Schmelzpunkt bei 297 bis 3000C, IR (Mull) Spektralabsorptionen bei 2660, 2350, 2080, I625, I59O, 1525 und 1495 cm"1 erhielt.
Analyse: berechnet für C17H16ClN nHBr MG 378,74
C H N Cl Br
berechnet: 53,91 4,52 11,10 9,36 21,11 gefunden : 53,83 4,56 10,96 9,24 20,70
Beispiel 9
4-^-Amino-4-chlor-C-(2,6-dichlorphenyl)-o-tolyl?-3,5-dimethyl-4H-l,2,4-triazol (I)
In der in Beispiel/ l/oeschriebenen Weise wird 8-Chlor-6-(2,6-dichlorphenyl)-l-methyl-4H-s-triazolo^,3-C/Z'l»!!?- benzodiazepin (III) in Diäthylenglycol mit Hydrazinhydrat zu 4-^-Amino-4-chlor-öC-(2,6-dichlorphenyl)-o-tolyl7-3,5-dimethyl-4H-l,2,4-triazol (I) umgesetzt.
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Beispiel 10
- 27
^-/ct-Amino-4-chlor-i(2,6-difluorphenyl)-o-tolyl/-3,5-dimethyl-4H-l,2,4-triazol (I)
In der in Beispielen 1 bis 7 beschriebenen Weise wird 8-Chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-l-methyl-iJH-s-triazoloZi,3-a7/l,|j7benzodiazepin "ClH) in Diäthylenglycol mit Hydrazinhydrat zu 4-^-Amino-1l-chlor-2-(2,6-difluorphenyl)-o-tolyl7-3,5-dimethyl-4H-l,2,if-triazol (I) umgesetzt.
Beispiel 11
3-carboxaldehyd-propylhydrazon, Isomere A und B
In der in Beispielen 1 bis 7 angegebenen Weise wird 1-Äthyl-ö-phenyl-ilH-s-triazolo/Ii^^/l.^benzodiazepin (III) in Diäthylenglycol mit Propylhydrazin behandelt, wobei man die beiden Isomeren A und B von Jf-Ä-Amino-fifc-phenyl-otolyl7-5-äthyl-4H-l,2,4-triazol-3~carboxaldehyd-propylhydrazon erhält, das durch KolonnenChromatographie in die beiden Diastereomeren A und B getrennt wird.
Beispiel 12
l-C£3C-Amino-iJ-chlor-<t-phenyl-o-tolyl)-2-methyl-5-r(dimethylamino)-methyl7-imidazol (II), Isomere A und B
In der in Beispielen 1 bis 7 angegebenen Weise wird 8-Chlor-l-dimethylaminomethyl-ö-phenyl-UH-imidazo/l,^-^^!,^/-benzodiazepin (IV) in Diäthylenglycol mit Hydrazinhydrat behandelt, wobei man die beiden Isomeren A und B l-(c6~ Amino~i»-chlor-o6-phenyl-o-tolyl)-2-methyl-5-i^dimethylamino)-methyiy-imidazol (II) erhält, das durch Kolonnenchromato-
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graphie und fraktionierte Kristallisation in die beiden Diastereomeren A und B getrennt wird.
Beispiel 13
l-^-Amino-i»-chlor-tai.-(o-chlorphenyl)-o-tolyl7-2-methyl-5-dimethylaminomethyl-imidazol (II), Isomere A und B
In der in den Beispielen 1 bis 7 angegebenen Weise wird 8-Chlor-6-(o-chlorpheny l)-l^dimethy laminomethyl-AH-imidazo/.l, 2-a7/l,47benzodiazepin (IV) in Diäthylenglycol mit Hydrazinhydrat behandelt, wobei man die Isomeren A und B 1-$,-Amino-*t-chlor-ot-( o-chlorpheny l)-o--tolyl7-2-methy 1-5-dimethylaminomethyl-imidazol (II) erhält, das durch Kolonnenchromatographie und fraktionierte Kristallisation in die beiden Diastereomeren A und B getrennt wird.
Beispiel IH
-(o-chlorpheny l)-o-toly£7-imi dazol-2~ carboxä-dehyd-diäthylhydrazon (II), Isomere A und B
In der in Beispielen 1 bis 7 beschriebenen Weise wird 8-Chlor-6-(o-chlorpheny 1)-4H-imidazo £i,2-&//Ί, ifjbenzodiazepin (IV) in Diäthylenglycol mit Diäthylhydrazin zu den Isomeren A und B l-Ä-Amino-ii-chlor-ii,-(o-chlorphenyl)-o-tolyXJ-imidazol-2-carboxaldehyd-diäthylhydrazon (II) umgesetzt, das durch Kolonnenchromatographie und fraktionierte Kristallisation in die beiden Diastereomeren A und B getrennt wird.
Nach den in Beispielen 1 bis 7 angegebenen Verfahrensweisen werden andere Verbindungen der Formeln III und IV mit
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Hydrazinhydrat, einem Monoalkylhydrazin oder einem Dialkylhydrazin zu den entsprechenden Verbindungen der Formeln I und II umgesetzt, wie z.B.
i}-(oC-Amino-li-chlor-<t-phenyl-o-tolyl)-3,5-dimethyl-4H-lJ2,4-triazol (I);
triazol-3-carboxaldehyd-dimethylhydrazon (I), Isomere A und B;
l-feL,-Amino-1i-chlor-(£,-phenyl-o-tolyl)-ii-methyl-iinidazol-2-carboxaldehyd-dimethylhydrazon (II), Isomere A und B; u. dgl.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formeln
    Rl R7
    worin
    R und R.
    getrennt Wasserstoff oder gemeinsam eine Gruppe der allgemeinen Formel
    =N-N
    R,
    R.
    V,
    in der Rp Wasserstoff oder eine C1- bis C,-Alkylgruppe und
    R, eine C.- bis C,-Alkylgruppe ist, darstellen,
    509851/1089
    .as
    R,- und R„ ο f
    gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine C1- bis C-.-Alkylgruppe, Halogen, eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe,
    eine C^bis C,-Alkyl-, Cyclopropyl-, Hydroxymethyl- oder eine Dialkylaminoalkylgruppe der allgemeinen Formel
    VI,
    in der Rq und
    gleiche oder verschiedene
    C1- bis C--Alkylgruppen und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 einschließlich ist, darstellen,
    Wasserstoff, eine C1- bis C,-Alkyl-, Hydroxymethyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe der Formel VI und
    R12 Wasserstoff, eine C1- bis C,-Alkyl-, Cyclo
    propyl-, Hydroxymethyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe der Formel VI bedeuten,
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formeln
    IV,
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    worin R1. bis Rg, R11 und R1? die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit Hydrazin, einem Alkyl- oder Dialkylhydrazin der all gemeinen Formel
    in der R2 und R, die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt.
    2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Hydrazin oder einem Alkyl- oder Dialkylhydrazin der allgemeinen Formel VA umsetzt.
    3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel III 8-Chlor-
    diazepin, 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-l-cyclopropyl-^H-striazolo£5,3-a7£i,£7benzodiazepin, 8-ChIOr-O-(o-chlor- phenyl)-l-(dimethylamino)-methyl-ilH-s-triazoloZ5,3-a7ß-, 17-benzodiazepin oder 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-l-hydroxymethyl-4H-s-triazolo£4,3-a7ZÜ,li7benzodiazepin verwendet.
    Verfahren nach Ansprüchen 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Hydrazin, Alkyl- oder Dialkylhydrazin der allgemeinen Formel VA Hydrazinhydrat, Methylhydrazin, oder Dimethylhydrazin verwendet.
    509851/1089
    5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Hydrazin, Alkyl- oder Dialkylhydrazin der allgemeinen Formel VA umsetzt.
    6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel IV 8-Chlor-6-(ochlorpheny 1) -2-methy 1-iiH-imidazoZ.l, 2-a7/l, iL7benzodiazepin oder 8-Chlor-6-phenyl-^H-imidazoZl,2-a7£l,47benzodiazepin verwendet.
    7. Verfahren nach Ansprüchen 5 odeijö, dadurch gekennzeichnet, daß man als Hydrazin, Alkyl- oder Dialkylhydrazin der Formel VA Hydrazinhydrat verwendet.
    8. Verbindungen der allgemeinen Formeln
    I,
    und
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    -II,
    worin R bis R1? die oben angegebenen Bedeutungen haben, soWie deren pharmakologiscn verträgliche Säureadditionssalze.
    9. Verbindungen der allgemeinen Formel
    509851/1089
    .49 -
    worin Rjoiis Rg die oben angegebene Bedeutung haben, sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
    10. Verbindungen der allgemeinen Formel
    .N,
    13
    IA
    worin R und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, R13* Rl4 und R15 gleich oder verschieden sind und
    Wasserstoff, Chlor oder Fluor und eine C.- bis C,-Alkyl-, Cyclopropyl-,
    16
    Hydroxymethyl-Gruppe der allgemeinen Formel
    -CH2-N
    VIA
    1IO
    in der Rq und R10 die oben angegebene Bedeutung haben, bedeuten,
    sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
    509851/1089
    -3ο.
    11. Verbindungen der allgemeinen Formel
    IB,
    worin R und R., die oben angegebene Bedeutung haben, R1(j Wasserstoff oder Chlor und R21 eine C1- bis C,-Alkyl-, Cyclopropyl-, Hydroxy-
    methyl- oder Dimethylaminomethylgruppe bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
    12. 4-/flC-Amino-1l-chlor-c6-(o-chlorphenyl)-o-tolyl7-3,5-dimethyl-4H-l,2,l|-triazol.
    13. ^-ßb-Amino-M-chlor-ot-(o-chlorphenyl)o-toly]J~3-cyclopropyl-5-methyl-iIH-l,2,il-triazol, sowie dessen Diastereomeres A, Smp Ikk - I1J 7 C und dessen Diastereomeres B, Smp. 170 - 172°C
    4H-l,2,il-triazol-3-carboxaldehyd-methylhydrazon.
    509851/1089
    15. i|-/c6-Amino-4-chlor-oir-(o-chlorphenyi)-o-toly]7-5-methyl-iiH-l,2> il-triazol-3-caiboxaldehyd-dimethylhydrazon sowie dessen Diastereomeres A, Smp. 217 - 219°C und dessen Diastereomeres B, Smp. 197,5 ~ 198,5 C.
    16. 4-/<£-Amino-4-chlor-u£-(o-chlorphenyl)-o-tolyl7-3- £"(dimethylamino)-methylJ-5-methyl-ilH-l,2,4-triazol
    sowie dessen Diastereomeres, Smp.
    - 150°C.
    17. ^-/öC-Amino-4-chlor-o6-(o-chlorphenyl)-o-tolyl7-3-hydroxymethyl-5-methyl-4H-l,2,Ί-triazol sowie dessen Diastereomeres A, Smp. 218 - 223°C und dessen Diastereomeres B, Smp. 225 - 229°C. .
    18. Verbindungen der allgemeinen Formel
    11
    509851/1089
    252 A 1 1 9
    worin R, R1, R1^ bis R„, R11 und R12 die oben angegebene Bedeutung haben,
    sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
    19. Verbindungen der allgemeinen Formel
    R 18
    HA,
    worin R, R1 und R , bis R.,- die oben angegebene Bedeutung haben,
    R17 Wasserstoff, eine C1- bis C,-Alkyl-, Hydroxymethyl- oder Dialky1aminomethy1gruppe der allgemeinen
    Formel VIA und
    R1Q Wasserstoff, eine C1- bis C,-Alkyl-, Hydroxymethyl· oder Dialkylaminomethylgruppe der allgemeinen Formel VIA bedeuten,
    sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
    509851 /1089
    252A119 .53 -
    20. Verbindungen der allgemeinen Formel
    R20
    HB,
    worin R, R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
    R Wasserstoff oder Chlor,
    R o Wasserstoff oder eine C1- bis C_.-Alkylgruppe
    und
    R22 Wasserstoff, eine C1- bis C -Alkyl-, Hydroxymethyl-
    oder Dimethylaminomethylgruppe bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
    21. 1-^06- Amino- i|-chlor-ct-(o-chlorphenyl>o-toly !7-2,1I-dimethylimidazol.
    22. l-(oi.-Amino-Il-chlor-iiC-phenyl-o-tolyl)-2-inethylimidazolhydrobromid.
    23. l-(«/-Amino-M-chlor-o6r-phenyl-o-tolyl)-2-methyl-5- /T( dimethyl ami no) -methy l7-imidazol.
    509851/1039
    252A119
    Mittel bestehend aus einem oder mehreren Wirkstoffen der Ansprüche 8 bis 23, üblichen Hilfsstoffen und/oder gegebenenfalls üblichen Trägermaterialien.
    Für: The Upjohn Company
    i .«■
    (Dr. H.J. Wolff) Rechtsanwalt
    509851/1089
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