DE2510469A1 - 1- geschweifte klammer auf eckige klammer auf (2-propinyl)-amino eckige klammer zu -methyl geschweifte klammer zu -6-phenyl-4h-s-triazolo- eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepine, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

IECH₁^iIi 10. Man 1375

Dk. JUR. LL-L-Ci-lcM-WAü:;; BEIl

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DFLJ-Λ. ι. -■-.■■:. o-£tL 2510469

F X / i i;;. ^: fc i a M MA» N - HOCHSt

Unsere Nr. 19 677

The Upjohn Company
KalamazoOj Mich., V.St.A,

1- j £(2-Propinyl)-amino/ -methyl]-ö-phenyl-^H-s-triazolo-L^j^-aJ |_1,4]benzodiazepine, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltene Arzneimittel. _^

Vorliegende Erfindung betrifft die in den Ansprüchen beschriebenen Gegenstände.

Die neuen Verbindungen der Formel II und das Verfahren zu ihrer Herstellung lassen sich durch folgendes Schema wiedergeben:

ORIGINAL INSPECTED

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Ri

I I

wobei in obigen Formeln R, H¹ und

ste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Rp, R,, R, und Rj-

Wasserstoff oder Alkylre—

R,, R, und Rj- Wasserstoff, Alkyl gemäß vorstehender Definition, Fluor, Chlor, Brom, die Nitrogruppe oder den Trifluonnethylrest und X Chlor oder Brom darstellen.

Die Erfindung betrifft auch die pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel II.

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Bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel HA

R"R^m :C-CH₂T-N-C

2510A69

1 IA

worin R'¹ und R¹¹¹ Wasserstoff oder den Methylrest, R'₂ Wasserstoff, Chlor oder Fluor, R^!, Wasserstoff oder Fluor, vorausgesetzt daß R' Fluor ist, und R' Chlor, Fluor, Brom, Trifluormethyl oder die Nitrogruppe' darstellen, und deren pharmakologisch zulässige Säureadditionssalze.

Besonders bevorzugte Verbindungen besitzen die Formel HB

HK

EC-CH₂-N CH

worin R¹¹ und R¹¹¹ Wasserstoff oder den Methylrest-und R' Wasserstoff, Chlor oder Fluor darstellen, und deren pharmakologisch zulässige Säureadditionssalze.

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Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein l-(ti-Halogenalkyl-6-phenyl-4H-s-triazolo \j\ ,3~a/ fl,4]-benzodiazepin der Formel

worin R¹, R^₁ R₂, R^ > R₄, und R^ die vorstehend angegebene Be deutung besitzen und X Chlor oder Brom bezeichnet, mit einem

Propargylamin der Formel

R -

HN-CH₂-C-

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt^in einem inerten, organischen Lösungsmittel und in Gegenwart von Kaliumiodid behandelt unter Bildung einer Verbindung der Formel II.

Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylrest.

Die neuen Verbindungen der Formel II (einschließlich Formel HA und HB) und deren Säureadditionssalze besitzen sedierende, Tranquilizer- und antidepressive Wirkung bei Säugetieren und Vögeln.

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Die erfindungsgemäß vorgeseheuen Säureadditioassalze der Verbindungen der Formel II sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydro^odide, Sulfate, Phosphate, Gyclohexansulfamate, Meth^jisulfonate und dergleichen, die durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit der stöchiometrisch berechneten Menge der jeweiligen pharmakologisch zulässigen Säure erhalten werden.

Die sedierende Wirkung der Verbindungen der Formel II (einschließlich HA und HB) erweist sich bei folgenden Tests an Mäusen:

Kamintest: /Med. Exp 4, 145 (1961J/

Dieser Test ermittelt die Fähigkeit der Mäuse, innerhalb 30 Sekunden einen vertikalen Glaszylinder zu erklimmen und zu verlassen. Bei der wirksamen Dosis gelingt dies 50$ der Mäuse nicht.

Schalentest: Aus Petri-Schalen (Durchmesser 1o cm, Hohe 5 cm, teilweise in Holzspäne eingebettet) klettern unbehandelte Mäuse in kurzer Zeit heraus. Verbleibt eine Maus mehr als 3 Minuten in der Schale, so liegt ein Hinweis auf Tranquilisierung vor. Die EDc₀ ist die Dosis der Testverbindung, bei welcher 50$ der Mäuse in der Schale verbleiben.

Podest-Test: Unbehandelt Mäuse verlassen das Podest innerhalb weniger als 1 Minute und klettern auf den Boden des Mausekäfigs zurück. Tranquilisierte Mäuse bleiben mehr als 1 Minute auf dem Podest.

Nikotin-Antagonismus: In einer 5echser-Gruppe wird Mäusen die Testverbindung injiziert. 30 Minuten später wird diesen Mäusen und unbehandelten Vergleichstieren Nikotinsalicylat in einer Menge von 2 mg/kg injiziert. Die Vergleichstiere zeigen Überstimmulierung, das heißt (1) aufeinander folgende Krämpfe, gefolgt von (2) tonischen Extensor-Anfällen, gefolgt von (3) dem Tod.

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—ο—

Die aiitidepressive Wirkung wird nach dem bekannten Standard-Test ermittelt; Durch den Antagonismus gegen die Erniedrigung der Körpertemperatur durch Oxotremorin, und die synergistische Zunahme der le.thalität einer Standarddoals Yohimbin bei Mäusen, ferner durch den synergistischen Apomorphin-Nagetest. Die erfindungsgemäße Verbindungen erwiesen sich in diesen Tests als wirksam.

• *

Als pharmazeutische Zubereitungsformen eignen sich für die erfindungsgemäßen Verbindungen solche zur oralen, parenteralen und rektalen Verwendung, zum Beispiel Tabletten, Pulverpäckchen, Cachet3, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Formen, Suppositorien, Bougien und dergleichen. Als Träger oder Beschichtungsmassen können geeignete Verdünnungsmittel und Träger-massen wie Kohlehydrate (Lactose), Proteine, Lipide, Calciumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose und dergleichen verwendet werden. Zur Herstellung von Lösungen oder Suspensionen können Wasser und Öle, zum Beispiel Kokosnußöl, Sesamöl, Safranöl, Baumwollsamenöl oder Erdnußöl verwendet werden. Ferner können Süßstoffe, Farbstoffe und Aromen zugesetzt werden.

Für Säugetiere und Vögel kann man Futtervorgemische mit Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl, Getreidemehl und dergleichen herstellen.

Als Tranquil^iaer-Antidepressiva ' werden die Verbindungen der Formel II und ihre Salze in Dosiseinheiten von 0,02-5,0 mg/kg, vorzugsweise von 0,1 bis 2 mg/kg, in oralen oder injizierbaren Präparaten der vorstehend beschriebenen Art zur Erleichterung von Spannungs- und Angsizuständen bei Säugetieren oder Vögeln verabreicht, wie diese zum Beispiel bei einer Verfrachtung der Tiere auftreten können. Bei größeren Säugetieren (5 kg oder mehr) werden die niedrigeren Dosisbereiche bevorzugt.

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Auch andere Säureadditionssalze dar Verbindungen der Formel II können hergestellt werden, zum Beispiel Säureadditionssalze mit Fluorkieselsäure, die als Mottensch&tsmittel geeignet sind, oder die Trichloracetate, die als Herbicide gegen Johnson-Gras, Bermudagras, gelben.-und grünen S¹UChsschwanz und Quecken verwendet werden können.

Die Herstellung der Ausgangsmaterialien'I des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in den folgenden Präparaten erläutert.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung der Formel I mit einem Überschuß eines Propargylamins der Formel

H-N-CH₂-C Ξ.ΘΗ

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in einem inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt. Zu den für diese Umsetzung geeigneten Lösungsmitteln gehören Dimethylformamid, Dirnethylacetamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Äthanol, Propanol und dergleichen. Die Reaktionstemperatur beträgt 10 bis 50⁰C, wobei Raumtemperatur von 20 bis 30⁰C bevorzugt wird. Die Reaktionszeit liegt bei 6 bis 24 Stunden. Gemäß der bevorzugten Ausführungsform der Reaktion verwendet man ein Alkalimetall j ο did, Kalium- oder Natriumjodid, zum Katalysieren der Umsetzung. Nach beendeter Umsetzung wird das Produkt in konventioneller Weise isoliert, zum Beispiel durch Extraktion, Hinengen des Extrakts und kristallisieren der Feststoffe. Weitere konventionelle Mittel zum Reinigen des Produkts können eingesetzt werden, zum Beispiel Umkristallisierung und Chromatographie. -^:

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Präparat 1 7-Chlor-5-phenyi-3H-1, 4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin

Ein. Gemisch aus 5 g (0,174 Mol) 7~Chlor-i,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion(G< >A. Archer, J, Org. Chem. 29 231 (1964)) und 1700 ml'Methanol wird unter Rühren mit 34,9 g Hydrazinhydrat behandelt und 1 3/4 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Während dieser Zeit wird ein langsamer Stickstoffstrom durch das Reaktionsgemisch geleitet. Die resultierende Lösung wird im Vakuum bei 25 bis 30⁰C'eingeengt, der Rückstand wird mit Wasser vermischt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und bei vermindertem Druck auf dem Rotationsverdampfer in solcher Weise konzentriert, daß man das Chloroform durch Äthylacetat ersetzt. Das resultierende Gemisch wird bei 4⁰C kristallisiert, wobei man 26,6 g 7-Chlor~5-phenyl~3H-1,4-benzodiazepin-2-ylhydrazin vom F. 184 - 186⁰C und 3,04 g vom F. 204 - 211⁰C (60#) erhält. Die Verbindung zersetzt sich beim Erhitzen in lösungsmitteln zu einem unbekannten Produkt, das bei 261 bis 262 C schmilzt. Die Analysenprobe wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, sie schmolz bei 217,5 bis 219°C.

Anal. Ber. für C₁₅Ii₁

CV 63,27; H: 4,60; CIi 12,45; N: 19,68. Gef.: C: 63,30; H: 4,52; Cl: 12,46; N: 18,86.

Präparat 2 8~Chlor-1-(chlormethyl)-6-phenyl-4H-striazo-lo/4, 3-a//l, 4-7^ben^zo£liazepin.

14,2 g (0,05 Mol) 7-Chlor~5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-ylhydrazin wurden unter äußerer Kühlung Siangsam zu 150 ml Essigsäure zugegeben. Im Verlauf von 10 Minuten wurde eine Lösung von. 5,65 g Chloracetylchlorid in 75 ml Essigsäure zugesetzt und die rote Lösung wurde 1 i/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 4,1 g Natriumacetat behandelt, nochmals 30 Minuten gerührt und dann 3 I/4 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wurde das Gemisch abgekühlt, in Eiswasser gegossen und auf ein klei-

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nes Volumen eingeengt. Sodann wurde üiit Wasser verdünnt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt v/urde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt und der Hackstand wurde an 1kg Silikagel mit 1$ Methanol-99^ Chloroform chromatographiert. Das aus der Säule erhaltende Produkt wurde aus Äthylacetat kristallisiert, wobei 6,36 g 8-Chlor-i-.(ehlormethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo Z4>3-a//T,47benzodiazepin gewonnen wurden. Die Analysenprobe schmolz bei 183 bis 186,5⁰C.

Anal. Ber. für O₁₇H₁₂Cl₂N-:

C: 59,49; H: 3,53; 01:20,66; N: 16,33. Gef.i C: 59,59; H: 3,31; CIs 20,21; N: 16,42.

Präparat 3 8~Chlor~1-(brommethyl)~6-phenyl-4H-s~ triazolo/4> 3-a7Z~*1 ,j/benzodiazepin

Nach der Vorschrift von Präparat 2 wurde 7-Chlor~5-phenyl-3H-1,4_benzodiazepin-2-yl~hyärazin mit Bromacetylchlorid und nach 1 1/2 Stunden mit Natriumacetat umgesetzt und dann am Rückfluß gekocht, wobei man die Sitelverblndung erhielt.

Präparat 4 8-ChIOr-I-J(Pf -chloräthyl)-6-phenyl-4H-striazolo/4, 3-a7/T,_47benzodiazepin

2,85 g (0,01 Mol) 7-Chlor~5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl-

-zin
hydra wurden in Stickstoffatmosphäre unter Kühlung und Rühren

zu 30 ml Eisessig-zugegeben. Dannwurde eine Taösung von 15 2-Chlorpropionylchlorid in Essigsäure zugetropft und die re-

rote< ζ

sultierende ^Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 1/2 Stunden gerührt, mit 0,82 g (0,01 Mol) Natriumacetat behandelt, nochmals 30 Minuten gerührt und dann 2 Stunden am Rückfluß gekocht Das Gemisch wurde abgekühlt, in Eiswasser gegossen und. auf ein kleines Volumen eingeengt. Die zurückbleibende Lösung wurde mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem MagnesiumSul-

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fat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an 400 g Silikagel mit 1°/o Methanol/99^ Chloroform chromatographiert. Das so erhaltene Produkt wurde aus wenig Äthylacetat kristallisiert, dabei wurden 1,39 g 8~Chlor-1-(0i -chloräthyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo-/4, 3-a7/T,_4/bensodiazepin vom J?. 153,5 bis 156,5⁰C erhalten.

Anal. Ber. für C₁₈H₁.Cl₂N.:

C: 60,52; Hi 3,95; Cl: 19,85; Ni 15,68. Gef.s C: 60,34; H: 4,07; CIi 19,81; Ni 15,65«

Präparat 5 8-Fluor~1-(c^ -brouiäthyl)-6~(Q-chlorphenyi)-4H-s-triazolo/4% 3-ji//T, J-Zbensodiazepin.

Nach der Vorschrift von Präparat 4 wurde 7-E¹IuOr-S-(o-chlor= phenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin mit 2-Brompropio= nylchlorid und nach 1 1/2 Stunden mit Natriumacetat umgesetzt, worauf das Gemisch am Rückfluß gekocht wurde. D_abei erhielt man die Titelverbindung.

Präparat 6 8-Trifluormethyl-1-(oi-chloräthyl)-6-(o-chlor= phenyl)-4H-s-triazolo/4₅ 3-a7/Tji/benzodiaaepin

Nach der Vorschrift von Präparat 4 wurde 7-Irifluormethyl-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin mit CX -Ohiorpropionylchlorid und nach 1 1/2 Stunden mit Natriumacetat umgesetzt und dann am Rückfluß gekocht, wobei man die Titelverbindung erhielt.

Präparat 7 8-Chlor-1-(chlormethyl)~6-(o-chlorp'henyl)-4H-s-triazolo/4,3-j//T,47bensodiazepin

Nach der Vorschrift von Präparat 2 wurde 7-Chlor-5-(o-chlor= phenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin mit Chloracetyl= bromid und nach 1 1/2 Stunden mit Natriumacetat umgesetzt. Dann wurde das Gemisch am Rückfluß gekocht, wobei man die Titelverbindung erhielt.

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Präparat 8 8~i^lluor-1-(chlormethyl)-6~(o-fluorph.en-yl)-4H-s-triazolo/4i3-jä7/Tj.47benzodiazepin

Nach der Vorschrift von Präparat 2 v/urde 7-Fluor-5~(o-fluor= phenyl)-3H-1,4-benz-ödiazepin-2-yl-hydrazin mit Chloracetyl-

. später
chlorid und 1 1/2 Stunden mit Natrimascetat umgesetzt. Dann wurde das Gemisch am Rückfluß gekocht, wobei man die 'Ütelverbindung erhielt»

Präparat 9 8-Chlor-1-(chlcrmethyl)~6-(2,6-difluorphenyl)-

Nach der Vorschrift von Präparat/wurde 7-öhlor~5-(2,6-di= fluorphenyl)~3H-1,4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin mit Chlor— acetylchlorid und nach 1 1/2 Stunden mit Katriumacetat umgesetzt, dann wurde das Gemisch am Rückfluß gekocht, wobei man die Titelverbindung erhielt·

Präparat 10 8-Nitro-1-(brommethyl)-6-(o-chlorphenyl )-4H-s-triazolo/4*,3-a7/T, 47benzodiazepin.

Nach der Vorschrift von Präparat 2 wurde 7-Nitro—5~(o-chlor= phenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin mit Bromacetyl= bromid und nach 1/1/2 Stunden mit Natriumacetat umgesetzt und dann am Rückfluß gekocht. Dabei wurde die Titelverbindung erhalten.

Präparat 11 1-Ghlormethyl-7-trifluormethyl-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo/4, 3-a/Z^>i;7 benzo dia ze pin

Nach der Vorschrift von Präparat 2 wurde 6-Trifluormethyl-5-(o-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin mit Chloracetylchlorid und nach 1 1/2 Stunden mit Natriumacetat umgesetzt und dann am Rückfluß gekocht. Dabei wurde die Titelverbindung erhalten.

Nach der Vorschrift· der vorangehenden Präparate können auch

5Q9839/G99&

andere Ausgangsverbindungen der Formel I hergestellt werden, zum Beispiel

1-(Chlormethyl)-8-brom-6-phenyl-4H-s-triazolo/4j3-a7-/T, 47benzodiazepin,-'

1_( c(-Chlorpropyl)-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo/4»3-a7-/T,j47benzodiazepin,

1-( Q( -Chloräthyl)-8-flubr-6-(o-ohlorphenyl)--4H-s-triazolo-

» 3-a7/T,_47benzodiazepin,
-(Chlormethyl)-10-fluor-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo-

1-(Chlormethyl)-7-nitro-6-(m-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-/4,3-a7/T,_47benzodiazepin,

1-(ChIormethyl)-9-nitro-6-(p-nitrophenyl)-4H~s-triazolo-

1-(Chlormethyl)-7-brom-6-(ο-methylphenyl)-4H-s-triazolo-

1-(0( -Chloräthyl) -10-methyl-6-(o-propylphenyl)-4H-s-triazolo-/4, 3-a7/T,_47benzodiazepin,

1-(Ql -ChIorpropyl)-9-isopropy1-6-(m-isopropylphenyl)-4H-S-

-(Chlormethyl)-8-nitro-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo- -( Oi -Chloräthyl)-8-nitro-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo-

(Chlormethyl)-8-trifluormethyl-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-

3-^7Z^ j'i/benzodiazepin, -Bromäthyl)-8-nitro-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-

und dergleichen.

Beispiel 1 8-Chlor-1 -£~/j!.~-p-ro^±ny±) amino7nie t hy l7-6-phenyl-

4H-s-triazoloZ4j3-a7Z^'i7^benzodiazePⁱⁿ Ein Gemisch aus 3,43 g (0,01 Mol) 1-(Chlormethyl)-8-chlor-

509839/099£

6-phenyl-4H-s-triazolo/4, ^-a/Z"¹" »i/benzodiazepin, 1,66 g (0,01 Mol) Kaliumiodid, 1,10 g (0,02 MoI) Propargylamin und 50 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren in Stickstoffatmosphäre 12 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und dann im Vakuum eingeengte Der Rückstand wurde mit Wasser vermischt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit V/asser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Beim Kristallisieren des Rückstands aus Methanol/Äthylacetat wurde eine geringe Menge eines Peststoffs vom Schmelzpunkt 155 bis 158 G (Zersetzung) erhalten. Die Mutterlauge wurde eingeengt und an 300 g Silikagel mit einem Gemisch aus 2,5/i Methanol und 97,5/ί Chloroform chromatographiert. Das so erhaltene Produkt wurde aus Methylenchlorid kristallisiert, dabei wurden 1,62 g e-Ghler-1-/~/~(2-^ropinyl)affiin£7^ethyl7-· 6-phenyl~4H-s-triazolo^4,3~a7/1\«_47benzodiazepin vom P. 193 195,5°C und 0,38 g vom P. 190 - 194⁰C erhalten. Die Analysenprobe schmolz bei 193 bis 195»5°C.

Anal. Ber. für C₂₀H₁₆ClN₅;

C; 66,39; Kj 4,46; Cl: 9,80; N: 19,36. Gef.: Cj 66,27; H: 4,54; 01:10,05; N: 19,66.

Beispiel 2 8-Chlor~1-/T-/~(2-propinyl)amini^äthy2/-6-phenyl~ 4H-S^rIaZoIoZi, 3--a7Z'T, 47benzodiazepin

Ein Gemisch aus 3,57 g (0,01 Mol) 1-(Cf-ChloräthylJ-S-chlor-6-pb.enyl-4H-s-triazolo/4", 3~i^^>l/'^ben3odiaze'i⁾ⁱⁿ» ¹»¹° S (°>⁰² Mol) Propargylamin, 1,66 g (0,01 Mol) Kaliumiodid und 50 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren 24 Stunden bei Raumtemperatur (25°C) gehalten und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser vermischt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an 300 g Silikagel mit 2,5$ Methanol/97,5$ Chloroform chromatographiert. Das resultierende Produkt wurde aus Äthylacetat/Skellysolve B-Hexanen kristallisiert, wobei 1,25 g

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~^u~ 251G469

Z4*»3-a7ZT>i7benzodiazepin vom F. 147 - 151⁰C, 0,45 g vom F. 142 - 146⁰C und 0,13 g vom F. 131 - 139°C erhalten wurden. Die Analysenprobe schmolz bei 146 bis 152"¹C.

Anal. Ber. für C_odH_H

C: 67,10; H: 4,83; Cl: 9,43; N: 18,63. Gef.: C: 67,15; H: 4,86; Cl: 9,47; Nj 18,97.

Beispiel 3 8-Chlor-1™Z"Z^^e"^bi:iy^l(²"~P^roP^iriy^l)^amin27^netiiyi7~ 6-phenyl—4H-s-triazoloZ4» 3-<$7//\ iAjbenzoälazeiilnhydrochlorid

Ein Gemisch aus 1,72 g (0,005 Mol) 8-Chlor-1-(chlormethyl)~6-phenyl-4H-s-triazoloZ4*i3-ci7Zi'».47benzodiazepin, 1.66 g (0,01 Mol) Kaliumiodid, 1,04 g (0,015 Mol) N-Kethylpropargylamin und 25 ml Dimethylformamid wurde unter* Hühren in Stickstoffatmosphäre 18 Stunden bei Raumtemperatur (25°C) gehalten, dann mit V/asser verdünnt und mit ilethylenchiorid extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Eine Lösung des Rückstands wurde mit methanolischer Salzsäure angesäuert und das Salz wurde aus Methanoi/ Äthylacetat umkristallisiert, wobei 1,34 g 8-Chlor-1-Z"*Z^^:e'^i;ay^l~ (2-propinyl)aminj^methyl/--'6-phenyl-4H-s-triazoloZ4, 3-a7/liA7~ benzodiazepin-hydrochlorid vom F. 223 - 230 C (Zersetzung) und 0,07 g vom F. 230 - 232⁰C (Zersetzung) erhalten wurden. Die Analysenprobe schmolz bei 231 bis 332⁰C unter Zersetzung.

Anal. Ber. für C₂₁H₁QCl₂N₅:

C: 61,17; H: 4,64; Cl: 17,20; N: 16,99. Gef.: C: 60,72; H: 4,72; Cl: 17,08; N: 16,87.

Beispiel 4 8-Chlor~1-/"^""(2-propinyl)amin£7^ms"^tb.yl7-6-(o~ chlorpheayl)-4H-s-triazoloZ4,3-a7Z'i^>»ji7^berizodia~ zepin

Nach der Vorschrift¹ von Beispiel 1 wird 8-Chlor-1-(chlormethyl)-

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6~(o-chlorphenyl)--4H-s-tri£3olQ/4*»?-eJ/j\, cj-¹O^nZOaIaZe$in in Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumiodid bei Raumtemperatur mit Propargylamin umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 5 8~Chlor-1 -/T-/""(2-propinyl) 4H-s-triazolo/4,3~.a7/""i ,j^

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird«8~Chlor-1-(0f-brompropyl] 6-phenyl~4H-s~triazolo/4»3-a7/Tj47benzodiazepin in Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumiodid bei Raumtemperatur mit Propargylamin umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 6 8-I¹IuOr-1 -/""/methyl(2-propinyl)amino7meth_vl7-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo/4,3-a7/T,47bensodia-. zepin

Nach der Vorschrift von Beispiel'1 wird 8~Fluor-1-(brommethyl)-6-Co-chlorphenyl)-4H-S-triazolo/4^-^7/T,47benzodiazepin in Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumiodid bei Raumtemperatur mit N-Hethylpropargylamin umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 7 8-Trifluormethyl-1-/""/methyl(2-propinyl)amino7-methyl7~6-(o-chlorphenyl)~4H-s-triazolo/4 >3-.a7 /T,47benzodiazepin

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 8-Trifluormethyl-i-(<X -chlormethyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo/4,3-a7/T,47-benzodiazepin in Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumiodid bei Raumtemperatur mit N-Hethylpropargylamin umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 8 8-ChIOr-I-ZT-/""(2-propinyl)amino7äthyl7"-6"" ( o-chlorphenyl) -4H-s-t riazolo/4,3-aT/T > j7^beriz0"" diazepin

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Nach, der Vorschrift von Beispiel 1 wird 8-Chlor-1-(tf -chlor= äthyl)-6~(o-chlorphenyl)-4H~s-triazolo^/4,3-^7/T,4/benzodiazepin in Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumiodid bei Raumtemperatur mit Propargylamin umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 9 8-Chlor-1 -/T-/met hyl(2-propinyl)amino7äthyl7~⁶-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazoIo/4,3-a7/'T,47t^)enzodiazepin

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 8-Chlor~1-( O( -chlor= äthyl7-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo/4,3-£//T,47benzodiazepin in Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumiodid bei* Raumtemperatur mit N-Methylpropargylamin umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 10 8-Chlor~1-/~/~(2-propinyl)aminj^methyl7~6-

(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo/4,3-a7ZT,j7-benzodiazepin

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 8-Chlor-1-(chlorme= thyl)-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo/4,3-a7ZT,47benzo= diazepin in "Dimethylformamid in Gegenwart von KaliumJ.od.id bei Raumtemperatur mit Propargylamin umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 11 8-Nit ro-1-/"/*"(2-propinyl)amino/methyl7-6-(o-

chlorphenyl)-4H-s-triazolo/4>3-a7_i/T,47benzodiazepin

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 8-Nitro-1-(brommethyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo/4,3-a7/T_}>47benzodiazepin in Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumiodid bei Raumtemperatur mit Propargylamin umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.

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-¹?- 251Π469

Beispiel 12 8-Nitro~i-_//T-/'C2-propinyl)amino7äthyl7-6-(o-

chlorphenyl)-4H-s-triazolo/4,3-a7/'T>4y^rbenzodiazepin

Nach der Vorschrift-'von Beispiel 1 wird 8-Nitro-1-(C(-brom= äthyl)-6-(o-chlorphenyl)~4H-s--triazolo/4> 3-a7/T,j|7benzodia= zepin in Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumiodid bei Raumtemperatur mit Propargylamin umgesetzt, wobei man die 2i— telverbindung erhält.

Beispiel 13 8-Nit ro-1 -/""/methyl (2-propinyl) amino7met hyl7~6~ (o—chlorphenyl)-4H-s-triazolo/4» 3-a//T, 47benzo= diazepin

Nach der Vorschrift von Beispiel 3 wird 8-Nitro-1-(brominethyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo/4,3-^7/T,_-47benzodiazepin in Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumiodid bei Raumtemperatur mit IT-Methylpropargylamin umgesetzt, wobei man die ϊχ-telverbindung erhält.

Beispiel 14 7-Trif luorciet hyl-9-nit ro-1-/*"/"* (2-propinyl27amino7-meth3?;l7-6-(o-nitrophenyl)-4H-s-triaz01o/4, 3-a7-/T,47benzodiazepin

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 7~^r-Ci"ifluorniethyl-9-nitro-1-(chlormethyl)-6-(o-nitrophenyl)~'4H-s-triaaolo/4,3-a7~ /Tjj/benzodiazepin in Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumiodid bei Raumtemperatur mit Propargylamin umgesetzt, v/obei man die 2itelverbindung erhält.

Beispiel 15 8-Chlor-1-/T-/"(2-propinyl)amino/propyl7-6-

(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo/4,3-a7/T> 4/benzo= diazepin

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 8-Chlor-1-(<^ -chlor= propyl)-6-(o-chlorphenyl)~4H-s-triazolo/4»3~a7/T,_47benzodiaze=

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pin in Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumiodid bei Raumtemperatur mit Propargylamin umgesetzt, wobei man die Sitelverbindung erhält.

Beispiel 16 8-Fluor~1 -/Ρ/" (2-propinyl) amino/ät hyl7~6-

■ (o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo/4,3-a7/T,_47benzo= diazepin

Nach der Vorschrift von Beispiel 2 wi-rd -8-Fluor-1-( (X -chlor= äthyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo_i/?, 3-j|7/T,_47benzodiaze= pin in Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumiodid bei Raumtemperatur mit Propargylamin umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 17 8~Chlor-1-/"~/methyl(2-pröpinyl)amim^methyl7-6--

diazepin

Nach der Vorschrift von Beispiel 3 wird 8-Cb.lor-i-chlormethyl 6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo/4j 3-J^TZT,J/^oenzodiazepin in Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumiodid bei Raumtempera tur mit N-Methylpropargylamin umgesetzt, wobei man die iüitelve r b in dung e rhait.

Beispiel 18 8-Ni tro-1 -/"/methyl (2-propinyl )amino_7me thyl/-

6-phenyl-4H-s-triazolo/4,3-^7/T,47benzodiazepin

Nach der Vorschrift von Beispiel 3 wird 8-Nitro-1-chlormethyl

,„ - ,_ bßnzo_d,iazgDin

6-phenyl-4H-s-triazolo/4>3-a//1»J/ in Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumiodid bei Raumtemperatur mit N-Methylpropar gylamin umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 19 8-Trifluormet hyl-1 -/"/methyl(2-propinyl)-amino7~ methyl7-6-phenyl-4H-s-triazolo/4,3-a7/T,_47benzo=

diazepin
Nach der Vorschrift, von Beispiel 3 wird 8-Trifluormethyl-1-

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in Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumiodid bei Raumtem peratur mit IT-Met hylpropargylamin umgesetzt, wobei man die litelverbindung erhält.

Beispiel 20 8-Fluor~1 -/""/methyl(2-propinyl)amino/methyl/-

6-phenyl-4K~s-triazolo/4,3-a7/T,^,7benzodiazepin

Nach der Vorschrift von Beispiel 3 wird '8-FIuOr-I-chlorinethy 1-6-phenyl-4H-s-triazolo/4j 3-a7/T_Jis7^i3eazodiazeP^{iri in} Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumiodid bei Saumtemperatur mit N-Kethylproparg^laxäin urigesetst, wobei, man die Titelverbindung erhält.

Nach der Vorschrift der vorangehenden Beispiele können auch andere 1-Alkinylaminoalkyl-6-phenyl-4H-s-triazolo/4»3-a7/T_}>47 benzodiazepineder Formel II hergestellt werden, zum Beispiel die Verbindungen

1O-Fluor-1-/~"/C2-propinyl)amino/®⁶thyl/-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo/4,3-a7/'T> 47benzodiazepin, 7-Nitro-1 -/"/""(2-propinyl )ajä±noJ-me-thj]J^f'-e- (m-chlorphenyl) 4H-s-triazolo/4,3-£7/T,_p47benzodiazepin, 9~Nit ro-1 -/~/~ (2-propinyl) amino/me t hyl7~6-( p-nit ro phenyl) 4H-s-tria2olo/4, 3-£7/^> 47benzodiazepin, 7-Brom-1-/""/"(2-propinyl)amino7methyl7-6-(o-bromphenyl)-4H-s-triazolo/4 > 3-a7/'i'ji7benzodiazepin 4-Me t hyl-1 -/T-/~ (2-pro pinyl) amin,o7"^'^t hyl7-6- (o-f luorphenyl) 4H-s-triazolo/4,3-a7/T,4y^Fbenzodiazepin,

pylphenyl)~4H-s-triazolo/4,3-a7/T,47benzodiazepin,

8-Ni t ro-1-/""/"" (2-propinyl )amin27^{me1; n}yl7~6-( 2,6-dif luorphenyl) 4H-s-triazolo/4,3-a7Z^'^7benzodiazepin,

8-Trifluormethyl-1-/"/"* (2-propinyl)amino)methyl7~6-(o-fluor= phenyl)-4H-s-triazolo/4,3-a7/T>iZbenzoäiazepin, 8-Brom-l- \J(2-propinyl)aminojmethyl]-ö-penyl-^H-s-triazolo > 3~aJ ^l y 4J benzodiazepin,

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-²⁰- 25104G3

8~Brom-1 -/"/methyl (2-propinyl) amino/ine t hyl7~6-phenyl-4H-8-triazolo/4,3-a/^T,_47benzodiazepin, 8-Brom~1 -/""/athyl (2-propinyl )amino7me t hyl7-6-phenyl-4H-st ria zolo/4»3-£7/^»4/benzo d ia ze pin, 8-]?luo r-1 -/""/Ee t hyl'( 2-propinyl) aminc^¹¹⁶1 hyl/-6- (o-fluo rphenyl)-4H-s-"triazolo/4j 3-a/^rZ^"»^7'^1:)enzo^i^azePiⁿ» 7-Nitro-1-/~/methyl(2-propinyl)amin_<o7Eiethyl7-6-(m-chlor= phenyl )-4H-s-triazolo/4,3-a7/T,47benzodiazepin, 9~Nitro-1 -/"/Ethyl (2-propinyl )amin£7^me"t hy l7~6~(p-nitrophe= nyl)-4H-s-triazolo/4»3-a7/T,47benzodiazepin, 7-Brom-1-/"/methyl (2-propinyl )amin£7ßet hyl7-6-( o-fluo rphenyl)-4H-s-t riazolo/4,3-a7/^:i'»iy^r benzo diazepin,

40-Methyl-1-/methyl (2-propinyl )amin_o_72iet h^^-ö-C o-bromphenyl)-4H-a-triazolo/4, 3-£7/ϊ"» 47benzodiazepin, 1-/T-/5thyl(2-propinyl)amin£7P^r°Pyl7~6-(o-chlorphenyl)-4H-S-triazolo/4_J3-a7/T,,47benzodiazepin, 8-Nitro-1-/~/methyl(2-propinyl)aminjo7methyl7-6-(2, 6-difluor= phenyl)-4H-s-triazolo/4,3-a7/T,47benzodiazepin, 8-Nitro-1-/Ethyl(2-propinyl)amino7raethyl7-6-(2,6-difluor= phenyl)-4H-s-triazolo/4» 3-a//T,_47benzodiazepin, 8-Nit ro-1-/propyl(2-propinyl)amino)me t hy _l7-6-(2,6-d ifluo r= phenyl-4H-s-rtriazolo/4, 3-^7/ϊ"»i/benzodiazepin, 1-/"/"" (2-Propinyl ).amin£7inet hyl7-6-(o-chlo rphenyl)-4H-striazolo/4, 3-a7/"i*>^7benzodiazepin, 1-/"/Me t hyl (2-propinyl) amin_o7niet hyl7-6-(ο-c hlo rphenyl)-4H-s-triazolo/4j 3-a7/T,_47benzodiazepin und dergleichen.

Die pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel II (sowie HA und HB) können in konventioneller Weise hergestellt und isoliert werden, zum Beispiel durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II mit der jeweiligen pharmakologisch zulässigen Säure. Zu diesen Säuren gehören Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefel-

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säure, Essigsäure, Weinsäure, Jkilchsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Cyclohexansulfamsäure, Toluolsulfonsäure und dergleichen. Die Umsetzung wird zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Äther, Dioxan oder letrahydrofuran, Äthanol, Me= thanol oder Äthylacetat durchgeführt. Die Salze können durch Kristallisieren, Ausfällen oder Abdunsten des Lösungsmittels isoliert werden. Diese Salze können in gleicher Weise wie die freien Basen eingesetzt werden.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   ( 1/ 1- V^(2-Propinyl)-amino]-methyl)-6-phenyl-ⁱm-s-triazolo· [i},3-aj {jL,¹JJbenzodiazepine der allgemeinen Formel II

   R-.

   CII)

   in der R, R¹ und R. Wasserstoffatome oder C.-bis C_-Alkylgruppen; R₃₃ R-, R^ und R₅ Wasserstoffatome, C- bis C,-Alkylgruppen, Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Nitro- oder Trifluormethylgruppen bedeuten, und deren pharmakologisch zulässigen Säureanlagerungssalze.

   2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel

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   in der R¹' und R¹" Wasserstoffatome oder Methylgruppen; R' ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom; R' ein Wasserstoff- oder Fluoratom, falls R' ein Fluoratom ist, und R'k ein Chlor-, Fluor- oder Bromatom oder die Trifluor-. methyl- oder Nitrogruppe· bedeuten, und deren pharmakologisch zulässigen Säureanlagerungssalze.

   3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel

   in der R" und R¹" Wasserstoffatome oder Methylgruppen, und Rp ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom bedeuten,

   deren pharmakologisch zulässigen Säureanlagerungssalze.

   4. 8-Chlor-l- \{J2-propinyl)-aminoJ-methyl> -o-phenyl-lJH-striazolo[4,3-aJ Ll,4jbenzodiazepin, eine Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei R-¹¹, R'" und R₃ Wasserstoff atome sind.

   5. 8-Chlor-l- j£(2-propi nyl)-aminoj -methyIj -6-(o-chlorphenyl)· ⁱ}H-s-triazoloL4,3-a] |_l,4|benzodiazepin₅ eine Verbindung

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   gemäß Anspruch 3, wobei R'' und R^1!' Wasserstoffatome und Rp ein Chloratom sind.

   6. 8-Chlor-l- Jl-/(2-propinyl)-amino]-äthylf-6-phenyl-4H-s-

   4,3-aJ |^1,4_|benzodiazepin, eine Verbindung gemäß Anspruch 3> wobei R¹" die Methylgruppe und R*' und Rp Wasserstoffatome sind.

   7. 8-Chlorr 1-jlmethyl- (2-propi nyl)-aminoj -methyIt -6-phenyl-4H-s-triazolo MJ,3-a/jl,4j benzodiazepin, eine Verbindung

   gemäß Anspruch 3, wobei R¹ ' die Methylgruppe und Rp und R' ''. Wasserstoffatome sind.

   8. 8-Chlor-l- ^L-[methyl-(2-propi nyl)-aminoj-äthylj -6-(ochlorphenyl)-ⁱ*H-s-triazolo jj4,3-aj [l,4Jbenzodiazepin, eine

   Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei R'¹ und R¹'¹ Methylgruppen und R¹ρ ein Chloratom sind.

   9. 8-Nitro-l- i£(2-propinyl)-aminoj -methylV-6-(o-chlorphenyl )-iJH-s-triazoloL^^a] [l,4j benzodiazepin, eine Verbindung

   gemäß Anspruch 2, wobei R'^f, R¹¹¹ und R' Wasserstoffatome, R· ein Chloratom und R¹^ die Nitrogruppe sind.

   10. 8-Ni t ro- 1-U-|_( 2-propi nyl) -amino] -äthylj-o-Co-chlorphenyl)· 4H-s-triazolo [4,3-aJ (l,¹)/benzodiazepin, eine Verbindung

   gemäß Anspruch 2, wobei R¹¹ und R¹, Wasserstoff atome, R^MI die Methylgruppe, R'p ein Chloratom und R\ die Nitrogruppe sind.

   11. 8-Chlor-l- |[methyl-(2-propinyl)-aminoj-methylj -6-(ochlorphenyl)-iJH-s-triazolo ^k, 3~aJ Jl, ¹Q benzodiazepin,

   eine Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei R¹¹¹ ein Wasserstoffatom, R¹' die Methylgruppe und R^f ₂ ein Chloratom bedeuten.

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   12. 8-Nitro-l- j{methyl-(2-propinyl)-aminoJ -methyl^ -6-

   phenyl-4H-s-triazolo jji ,3-aJ [l,4-]benzodiazepin, eine Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei R"¹ und R^f~ Wasserstoffatome, R¹' die Methyl- und R% die Nitrogruppe bedeuten.

   13· 8-Trifluormethyl-l- j[methyl-(2-propinyl)-aminc|methylj-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-aJ j"l,4jbenzodiazepin, eine Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei R¹'¹ und B.'₂ Wasserstoffatome, R^1f die Methyl- und R% die Trifluormethylgruppe bedeuten.

   1H. 8-Fluor-l- i|methyl-(2-propinyl)-amino] -methylj-6-phenyl- ^H-s-triazolo [4,3-aJ (1,¹Obenzodiazepin, eine Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei R^lff und R'₂ Wasserstoffatome, R^f' die Methylgruppe und R ¹^, ein Fluoratom bedeuten.

   15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1-14, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I

   (D

   s η q fi 3 3 / ΰ 9 9 4

   worin Rt, R₁, R_p, R , R^ und R₁- die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen, und X ein Chlor- oder Bromatom darstellt, bei einer Temperatur von O - 50 C in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Propargylamin der allgemeinen Formel

   R
   „Lc„ C^CH

   worin R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines Alkalimetallj odids behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in die Säureanlagerungssalze überführt.

   16. Verfahren gemäß Anspruch 15> dadurch gekennzeichnet, daß man Kaliumjodid als Alkalimetallj odid verwendet.

   17. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff.

   Für: The Upjohn Company

   Kalamazoo, Mich., V.St.A.

   (Dr. H. J. Wolff) Rechtsanwalt

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