DE1493949A1 - Verfahren zur Herstellung von primaeren Aminen - Google Patents

Description

E.Merck ' '

Aktiengesellschaft ^. i»iai

Darmstadt

Verfahren zur Herstellung von primären Aminen

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von primären Aminen der allgemeinen Formel I

worin

A einen ein- oder zweifach durch tertiäres Alkyl mit 4 - 8 C-Atomen und gegebenenfalls ein- oder zweifach durch niederes

A-X-NH₂ Alkyl mit 1-4 C-Atomen sowie gegebenen-

j falls durch eine Hydroxygruppe substi

tuierten Phenylrest und

X geradketti^es oder verzweigtes Alkylen mit 1-4 C-Atomen bedeuten,

sowie von deren Säureadditionssalzen.

Nach der Erfindung kann man ein primäres Amin der Formel I nach verschiedenen Methoden, die im folgenden erläutert werden, herstellen:

a) Man kann ein primäres Amin der Formel I erfindungsgemäß durch Behandlung eines diesem Amin zugrunde liegenden Azids, eines gegebenenfalls substituierte]! Hydrazide oder Hydrazone, eines Nitrils, Iminsj Oxiins, veresterten Oxims oder einer zugrunde liegenden Nitroverbindung mit reduzierenden Mitteln herstellen.

Als reduzierendes Mittel kommt beispielsweise katalytisch aktivierter Wasserstoff in Frage. Als Katalysatoren können die üblichen, wie beispielsweise Edelmetallkatalysatoren oder Eaney-Nickel oder Raney-Kobalt usw. verwendet werden. Diese Katalysatoren können z. B. als Oxydkatalysatoren, als Trägerkatalysatoren oder als feinteilige Metallkatalysatoren vorliegen. Die Hydrierung wird in der Regel unter leicht erhöhtem Druck durchgeführt. In einzelnen Fällen ist es erforderlich, den Druck bis zu etwa 200 at zu steigern. Es ist vorteilhaft, ein inertes

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Neue Untren

Lösungsmittel, wie ζ. Β. einen niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, hinzuzufügen. Die angewendeten Reaktionstemperaturen liegen zwischen Zimmertemperatur und etwa 15O⁰C. Alle genannten Ausgangsmaterialien können mit dieser katalytischen Hydrierung zu den primären Aminen der Formel I reduziert werden. Falls es sich um die Reduktion eines Nitrile handelt, ist es vorteilhaft, noch Ammoniak oder ein Alkalihydroxid zuzusetzen. Die Hydrierung verläuft jedoch auch in saurem oder neutralem Bereich.

Allgemein anwendbar ist als Reduktionsmethode ferner die Behandlung mit nascierendem Wasserstoff. Den nascierenden Wasserstoff kann man beispielsweise durch Behandlung von Metallen mit Säuren oder Basen erzeugen. So kann man z. B. zur Erzeugung des nascierenden Wasserstoffs ein Gemisch von Zink mit Säure oder Alkalilauge oder von Eisen mit Salzsäure oder von Zinn (II)-chloridlösungen mit Salzsäure verwenden. Geeignet ist auch die Verwendung von Natrium oder einem anderen Alkalimetall in Alkohol. Man kann ferner eine Aluminium-Nickel-Legierung in alkalisch-wäßriger Lösung, gegebenfalls unter Zusatz von Alkohol, verwenden. Auch Aluminiumamalgam in wäßrig-alkoholischer Lösung ist zur Erzeugung des nascierenden Wasserstoffs geeignet. Man arbeitet bei diesen Reaktionen zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Eisessig, Benzol, Toluol oder Wasser. Die Umsetzung kann auch in heterogener Phase durchgeführt werden. Ein Arbeiten unter Druck ist in der Regel nicht erforderlich. Die angewendeten Reaktionstemperaturen schwanken zwischen Zimmertemperatur und dem· Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Vorteilhaft bringt man die Umsetzung durch Kochen des Reaktionsgemisches unter Rückfluß zu Ende.

Ein insbesondere für die Reduktion einer Nitroverbindung oder eines Azids geeignetes Reduktionsmittel ist Schwefelwasserstoff der in saurem, neutralem oder alkalischem Bereich zur Anwendung kommen kann. Normalerweise verwendet man dabei den Schwefelwasserstoff nicht in freier Form, sondern als Alkali- oder Ammoniumsulfid oder -polysulfid.

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Alle genannten Ausgangsverbindungen können auf elektrochemischem Wege in ein primäres Amin der Formel I umgewandelt werden. Dafür verwendet man eine wäßrig-saure Reaktionslösung, die gegebenenfalls noch ein weiteres Lösungsmittel, wie Eisessig oder Alkohol, enthält. Die kathodische Reduktion kann unter Verwendung einer Blei-, Kupfer-, Nickel- oder Kohleelektrode durchgeführt werden. Die dabei erzielten Ausbeuten sind gut.

Als Reduktionsmittel können ferner komplexe Metallhydride, wie Lithiumtetrahydridoaluminat, Nätriumtetrahydridoborat oder ; Aluminiumboranat, zur Anwendung kommen. Als Ausgangsmaterial für diese Reduktionsmethode sind insbesondere eine zugrunde liegende Nitroverbindung oder ein entsprechendes Azid, Nitril, Oxim oder Imin geeignet. Die angewendeten Reaktionsbedingungen sind die üblichen. Man arbeitet zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, gegebenfalls auch in Anwesenheit von Wasser. Die Umsetzung wird vorteilhaft durch Erhitzen des Reaktionsgemisches auf die Siedetemperatur.des verwendeten Lösungsmittels zu Ende geführt.

Besonders für die Reduktion einer zugrunde liegenden Nitroverbindung oder eines entsprechenden Azids geeignet sind noch die Alkalisalze der dithionigen Säure oder eine alkalische Suspension von Eisen(llj-hydroxyd. Auch die Verwendung von Hydrazin als Reduktionsmittel kann in einzelnen Fällen vorteilhaft sein.

Grundsätzlich kommen als Reduktionsmethoden, je nachdem welches der genannten Ausgangsmaterialien gewählt wird, alle üblichen Mettoden in Frage, wie sie beispielsweise beschrieben sind in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Band XI/1, Stickstoffverbindungen II, Seiten 341 bis 731; Verlag Georg Thieme, Stuttgart 1957.

b) Es ist ferner möglich, ein primäres Amin der Formel I durch Behandlung einer Verbindung der Formel II

A und X liaben die angegebene Bedeutung,

A-X 7

Z ist ein durch eine Aminogruppe ersetz-

Jj barer Rest,

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mit Ammoniak oder Ammoniak abgebenden Mitteln herzustellen. Ale ' durch eine Aminogruppe ersetzbarer Best Z kommen beispielsweise Halogen, wie Chlor oder Brom, OH, A'cyloxy oder auch eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe in Frage* Die Umsetzung der entsprechenden Verbindung der Formel Il kann mit Ammoniak oder Ammoniak abgebenden Mitteln erfolgen. Als Ammoniak abgebende Mittel können beispielsweise Hexamethylentetramin, Ammoniumcarbonat, Atunoniumhydrogencarbonat oder Ammoniumcarbamat verwendet werden.

Die Umsetzung des Halogenide mit Ammoniak bzw. Ammoniak abgebenden Mitteln kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden* Als Lösungsmittel kommen beispielsweise niedere aliphatlache Alkohole oder Benzol, Toluol etc. in Frage. Man arbeitet, je nachdem welches Halogenid als Ausgangsmaterial Verwendet Wird, bei niedrigen Temperaturen, bei Zimmertemperatur oder bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. In einzelnen Fällen kann es erforderlich sein, die Umsetzung unter Druck und bei erhöhter Temperatur durchzuführen. Die Verwendung eines Katalysators ist in der Regel bei diesen Umsetzungen nicht erforderlich. Vorteilhaft wendet man Ammoniak bzw* das Ammoniak abgebende Mittel im Überschuß an.

Verwendet man als Ausgangsmaterial einen Alkohol der Formel II (wobei 2 OH bedeutet) oder einen vorzugsweise niederen aliphatischen Ester eines solchen Alkohols, so wird die Reaktion mit Ammoniak bzw. einem der genannten, Ammoniak abgebenden Mittel., zweckmäßig in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Als Katalysator kommen entweder Dehydratisierungsmittel oder Dehydritrungsmittel oder Gemische dieser Katalysatoren in Frage. Als wasserabspaltendes Mittel sei beispielsweise Aluminiumoxyd, das gegebenenfalls noch mit anderen geeigneten Oxyden aktiviert sein kann, genannt»

Als Dehydrierungsmittel können z. B. Raney-Nickel oder die üblichen Edelmetallkatalysatoren, wie beispielsweise Palladiumoxyd oder Palladiumkohle, verwendet werden.

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Nan kann ferner als AusgangsaaterIaI eine Verbindung der formel II verwenden, worin Z eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe bedeutet, die anschließend durch Behandlung mit Ammoniak bzw. Ammoniak abgebenden Mitteln unter den Reaktionsbedingungen einer sogenannten Umaminierung gegen eine primäre Aminogruppe ausgetauscht werden kann. Besonders vorteilhaft ist dieses Verfahren dann, wenn man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel II verwendet, worin Z -X-A bedeutet. Die Beaktionsbedingungen bei einer solchen Umaminierung sind die üblicher weise angewendeten. Man setzt Ammoniak bzw. das Ammoniak abgebende Mittel vorteilhaft in großem Überschuß ein und arbeitet in Gegenwart von Katalysatoren, wie Säuren, Metallsalaen, Jod, Dehydratisierungskontakten, Hydrierungs-, Dehydrierungskatalysatoren oder Natriumhydrogensulfid. In einzelnen Fällen verlaufen derartige Umaminierungen jedoch auch ohne Anwesenheit von Katalysatoren. Vorteilhaft führt man die Umsetzung In Gegenwart eines Inerten Lösungsmittels durch. Es Ist ferner zweckmäßig, die Umsetzung unter erhöhtem Druck und bei höheren Temperaturen durchzuführen, Grundsätzlich kann der Ersatz des Bestes Z in einer Verbindung der Formel II durch eine Aminogruppe nach den im wesentlichen in Houben-Weyl, Methoden der organischen ^Ghemie, 4« Auflage, Band XI/t, Stickstoffverbindungen II, auf Seiten 24 his 267 beschriebenen bzw. zitierten üblichen Austauschreaktionen vorgenommen werden.

e) Nach der Erfindung können die primären Amine der Formel I ferner aus Verbindungen mit dem Grundgerüst der Formel I hergestellt werden, die einen oder mehrere hydrogenolytiseh entfernbare Reste enthalten. Die Umwandlung dieser Substanzen in die erwünschten primären Amine gelingt durch übliche Hydrogenolyse, Als hydrogenolytisch entfernbare Reste kommen beispielsweise die folgenden in Frage: Halogen, Benzyl, substituiertes Benzyl, an der Aminogruppe befindlicher Arylsulfonylrest, in oC-Stellung zum ^xlest A befindliche Hydroxy- oder verätherte oder veresterte Hydroxygruppen oder Aminogruppen oder alkylierte Aminogruppen. Die Hydrogenolyse kann durch Behandlung der Ausgangsverbindungen mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchgeführt werden. Als Katalysatoren kommen die üblichen, wie beispielsweise Edelmetallkatalysatoren, aber auch Raney-Nickel, Raney-Kobalt,

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Palladium-Tierkohle usw. in Präge. Dies· Katalysatoren können ζ. B. als Oxydkatalysatoren_f als Xrägerkatalysatoren oder als /einteilige Metallkatalysatoren.vorliegen. Vorteilhaft arbeitet' man unter erhöhtem Druck sowie gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur. Es ist ferner zweokmäfig, die Umsetzung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie beispielsweise in Anwesenheit ▼on Äthanolι durchzuführen.

Verwendet man als Ausgangsmaterial eine Verbindung mit dem Grund- gerüst der Formel I, die ein Halogenatom enthält) so kann ! letzteres nicht nur durch Behandlung mit katalytisch aktiviertes Wasserstoff, sondern auoh durch Einwirkung eines komplexen Metallhydrids, wie Lithiumtetrahydridoaluminat, entfernt werden. Eine solohe Enthalogenierung kann auoh durch Behandlung 94t Natrium in Alkohol, Magnesium in Alkohol oder Nickel-Aluminium-Legierung in wäßrigem Alkali durchgeführt werden.

Falls als Ausgangsmaterial eine Verbindung mit dem Grundgerüst der Formel I verwendet wird, deren Aminogruppe durch einen Arylsulfonylrest funktionell abgewandelt ist, so läßt sich dieser Arylsulfonylrest reduktiv abspalten, indem man die Ausgangsverbindung mit einem Alkalimetall in einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Butanol oder Amylalkohol, behandelt. Sie analoge reduktive Spaltung kann auch durchgeführt werden duroh Behandlung des als Ausgangsmaterial verwendeten Acylamins mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak oder einem geeigneten Aein, wie beispielsweise Äthyl-, Methyl- oder Diäthylamin. Das Reaktionsgemisch wird wie üblich aufgearbeitet, z.B. wird das ent standene Produkt durch Behandlung mit Ammoniumchlorid zersetzt. Nach Entfernung des Ammoniaks bzw. des Amins wird der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther oder Chloroform, extrahiert.

d) Nach der Erfindung kann man ferner die primären Amine der Formel I" herstellen, indem man ein Carbonsäureamid der Formel III

A-X-CO-NH₂ III

dem Hofmannsctien Abbau bzw. ein Carbonsäurehydrazid der Formel IV

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A-X-OO-HH-HH₂ IV dem Curtius'sehen Abbau bzw. eine Hydroxamsäure der Formel V

A-X-(

s-HQH

dem Lossen* sollen Abbau oder eine Carbonsäure der Formel VI A-X-OOOH ti

dem Schmidt'Bohen Abbau (wobei A und X jeweile die angegebene Bedeutung haben) unterwirft. Die genannten Abbaumethoden sind bo hinlänglich aus der Literatur bekannt» daß sich eine detailliertere Schilderung hier erübrigt. Ei wird in diesem Zusammenhang verwiesen auf Houben-Weyl» Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Band XI/1» Stickstoffverbindungen II, Seiten 853 bia 892} Verlag deorg Thieme, Stuttgart 1957* wo die genannten Abbaumethoden ausführlich beschrieben sind».Die für die Herstellung der erfindungigemäßeh primären Amine angewendeten Reaktionsbedingungen weichen nicht von den in der Literatur bei den genannten Abbaumethoden Üblicherweise angewendeten Reaktionsbedingungen ab.

e) Als Ausgangsmaterial für die Herstellung eines Amins der Formel I kann man auch Verbindungen mit dem Grundgerüet der Formel I verwenden, die eine oder mehrere nicht aromatische O-0-Doppel-"bindungen enthalten. In diesem Fallt unterwirft man die Verbindungen einer üblichin katalytleehen Hydrierung, wobei als Hydrierungskatalysatoren beispielsweise Edelmetallkatalysatoren oder Raney-Nickel oder Raney-Kobalt usw. verwendet werden. Diese Katalysatoren können e. b. als Oatydkatalyeatoren, als Trägerkatalysatoren oder ale feinteilige Metallkatalysatoren vorliegen.

Zweckmäßig wählt man dabei nicht eu robuste Hydrierungsbedingungen, weil sonst der aromatische Kern des Restes A angegriffen werden kann. Die angewendeten Reaktionstemperaturen werden deswegen zweckmäßig nioht zu hoch gewählt. Vorteilhaft führt man die Hydrierung bei Raumtemperatur und in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie beispielsweise in Anwesenheit eines niederen Alkohols, wie Methanol oder Äthanol durch. Verwendet man als

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Ausgangsmaterial für diese Hydrierung ein Aminsalz, so kann die" Reduktion auch in wäßriger Lösung durchgeführt werden.

f) Als Ausgangsmaterial für die Herstellung der primären Amine nach der Erfindung kann man auch eine Verbindung mit dem Grundgertist der Formel I wählen, die im Rest A eine funktionell abgewandelte Hydroxygruppe enthält und/oder deren Aminogruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt. In diesem Falle unterwirft man die Ausgangsverbindungen einer üblichen Hydrolyse, wodurch die Hydroxy- und/oder Aminogruppe in Freiheit gesetzt werden. Die Hydrolyse kann in saurem oder alkalischem Milieu durchgeführt werden. Man arbeitet zweckmäßig in wäßrig-alkoholischem Milieu bei der Siedetemperatur der Reaktionslösung. Die gewählten Hydrolysebedingungen müssen erheblich drastischer sein, wenn es sich um die hydrolytische Spaltung von Äthergruppen handelt. In diesem Falle arbeitet man z. B. vorteilhaft mit einer konzentrierten wäßrigen Halogenwasserstoffsäurelösung und führt die Umsetzung bei erhöhter temperatur durch.

Eine durch eine Arylsulfonylgruppe abgewandelte Aminogruppe eines Amins der Formel I kann man auch alkoholytisch in Freiheit setzen, indem man eine solche Verbindung mit einem niederen aliphatischen Alkohol in Gegenwart von Chlorwaseerstoff behandelt.

Man kann auch von einer Verbindung mit dem Grundgerüst der Formel I ausgehen, deren Aminogruppe acyliert ist. Die Acylgruppe dieser Aminogruppe kann man' aminolytisch entfernen, indem man beispielsweise die Ausgangsverbindung im Autoklaven mit Ammoniak oder einem Amin, wie beispielsweise Methyl- oder Äthylamin, behandelt. Das verwendete Amin bzw. der zur Anwendung gelangende Ammoniak dienen dabei gleichzeitig als Lösungsmittel und werden selbstverständlich im großen Überschuß zur Anwendung gebracht. Man wendet Reaktionstemperaturen bis zu etwa 250⁰O an.

g) Es ist ferner möglich, als Ausgangsmaterial zur Herstellung der primären Amine der Formel I eine Verbindung mit dem Grundgerüst der Formel I zu wählen, die im Molekül eine oder mehrere Carbonylgruppen enthält. Diese Carbonylgruppen können nach den gängigen Methoden, beispielsweise nach Clemmensen oder Wolff-Kishner

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oder durch Einwirkung τοη katalytisch aktiviertem Wasserstoff zu reduziert werden.

Die Reduktion nach. Olemmensen kann z. B. durchgeführt werden durch Behandlung der Ausgangsverbindung mit einem Gemisch von Zink und Salzsäure, amalgamiertem Zink und Salzsäure oder Zinn und Salzsäure. Man arbeitet entweder in wäßrig-alkoholischer Lösung oder in heterogener Phase mit einem Gemisch von Wasser und Benzol oder Toluol. Die Umsetzung wird durch Erhitzen dee Reaktionsgemisches auf den Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels zu Ende geführt. Dabei kann man entweder so vorgehen, daß man zunächst das Metall vorlegt und die Säure zutropft oder umgekehrt die Säure vorlegt und dann portionsweise das Metall zugibt.

Die Reduktion nach Wolff-Kishner wird durch Behandlung der Ausgangsverbindung mit wasserfreiem Hydrazin in absolutem Alkohol sowie im Autoklaven bzw. im Bombenrohr durchgeführt, wobei die Reaktionstemperaturen auf 25O⁰C gesteigert werden können. Als Katalysator bei dieser Umsetzung wird vorteilhaft Natriumalkoholat verwendet. Die Wolff-Kishner-Reduktion kann auch nach der Methode von Huang-Minlon variiert werden, indem man Hydrazinhydrat als Reduktionsmittel anwendet und die Umsetzung in einem hochsiedenden, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Diäthylenglykol oder Triäthylenglykol sowie in Gegenwart von Alkali, wie beispielsweise Natriumhydroxyd, vornimmt. Das Reaktionsgemisch wird einige Zeit lang, in der Regel etwa 3-4 Stunden, unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Wasser abdestilliert und der Rückstand einige Zeit auf höhere Temperaturen bis zu etwa 200⁰C erhitzt. Dabei erfolgt die Zersetzung des gebildeten Hydrazone und die ursprünglich vorhandene Carbonylgruppe wird dabei in eine CHg-Gruppe umgewandelt.

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Sine Verbindung mit dem Grundgerüst der Formel I, die im X-Rest eine Oarbonylgruppe,' vorssugsweiae in Nachbarschaft iur Aminogruppe enthält, kana durah Behandlung mit einem komplexen Metallhydrid in das primäre 1min der Formel I umgewandelt werden. Als komplexes Metallhydrid kommen beispielsweise Lithiumtetrahydridoaluminat, Natriumtetrahydridoborat oder Aluminiumboranat in Frage. Man arbeitet zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, gegebenenfalls auch in Anwesenheit von Wasser. Die Umsetzung wird vorteilhaft durch Erhitzen des Heaktionsgemisches auf die Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels·zu Ende geführt.

Die Überführung einer Garbonylgruppe in einem Amin mit dem Grundgerüst der Formel I in eine OH^-Gruppe gelingt auch durch ; Behandlung mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, Dabei werden die üblichen Katalysatoren, wie Edelmetallkatalysatoren oder Haney-Nickel oder Baney-Kobalt» verwendet. Die Katalysatoren können in Form von Oxyd- oder Srägeikatalysatoren oder als feinverteilte Metallkatalysatoren vorliegen. Falls als Ausgangsverbindung ein Säureamid gewählt wird, kann für die katalytische Hydrierung auch ein Kupfer-Chromoxyd-Katalysator verwendet werden. Man arbeitet z» B. unter leicht erhöhtem Druck und bei Zimmertemperatur^ oder bei höheren Temperaturen (etwa bis zu 200⁰O). Zweckmäßig setzt man bei der katalytischen Hydrierung ein Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol sowie gegebenenfalls eine Säure, wie Chlorwasserstoff·, zu.

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h) Nach der Erfindung 1st es ferner möglich, in ein Amin mit dem Grundgerüst der lOrm«l I im Rest A. noch fehlende Alkylgriippen durch Alkylierung einzuführen. Diese Alkylierung wird vorteilhaft unter den Bedingungen einer Jriedel-Crafts' sehen Reaktion durchgeführt. Die genannte Ausgangsverbindung wird dabei mit einem niederen aliphatischen Olefin, beispielsweise in benzol!-^ scher lösung in Gegenwart üblicher Friedel-Crafts-Katalysatoren zur Umsetzung gebracht. Als Katalysatoren können beispielsweise Aluminiumchloriä, konzentrierte Söhwefelsäure, Phosphoroxychlorid oder Bortrifluorld verwendet werden. Die angewendeten Reaktionstemperaturen liegen Zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.

ι ■

i) Unter den gleichen Bedingungen^ wie sie in Absatz h) beschrieben sind, kann man auch ein ungesättigtes Amin der Formel

NH₂~X.j worin X₁ einen geradkettigen oder

verzweigten Alkenylrest mit 1-4 C-Atomen bedeutet,

mit einer "Verbindung der Formel

AH worin A die angegebene Bedeutung hat,

zur Umsetzung bringen.

j) Erfindungsgemäß kann man ferner an die aliphatisch^ Doppelbindung einer Verbindung der Formel

AX^ worin A und X- die angegebene Bedeutung

haben,

Ammoniak addieren. Eine solche Addition wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt, wie sie beispielsweise in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Band ΧΙ/1, Stickstäffverbindungen II, Seiten 267 - 270; Verlag Georg Thieme, Stuttgart 1957, beschrieben sind. Man arbeitet

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bei erhöhtem Druck (bis zu etwa 300 at) und bei erhöhter Temperatur (bis zu etwa 35O⁰C). Es ist zweckmäßig, einen Katalysator zuzusetzen, beispielsweise einen Kobalt- oder Molybdänkatalysator, oder ein Alkalimetall, vorzugsweise Natrium. Der Ammoniak wird selbstverständlich im Überschuß zur Anwendung gebracht.

k) Nach der Erfindung kann man auch von einem AmIn mit dem Grundgerüst der Formel I ausgehen, das eine oder mehrere Carboxylgruppen im Molekül hat,und kann diese Verbindung decarboxylieren. Als Ausgangematerial sind insbesondere solche Verbindungen geeignet, die in oi--Stellung zur Aminogruppe einen Carboxylrest besitzen. Die Decarboxylierung kann beispielsweise durchgeführt werden durch Erhitzen der Ausgangsverbindung in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Diphenylamin, Diphenylmethan, Fluoren oder einer hochsiedenden Fetroleumfraktion. In der Regel genügt ein- bis mehrstündiges Erhitzen des Reaktionsgemisches unter Rückfluß.

1) Schließlich kann man ein nach der Erfindung erhältliches primäres Amin der Formel I durch Behandlung mit physiologisch verträglichen Säuren in Säureadditionssalze umwandeln. Sie hierfür in Frage kommenden Säuren sind beispielsweise die folgenden: Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Orthophosphorsäure, oder organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, !-Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, GUueonsäure, Milchsäure, Methaneulf oneäure, ß-Hydroxyäthansulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Naphthalindisulf onsäure, Pivalinsäure, Äthandisulfoneäure, p-Toluolsulfonsäure.

Umgekehrt ist es natürlich möglich, aus einem nach einem der genannten Verfahren erhaltenen Säureadditionssalz eines primären Amins der Formel I das Amin durch Behandlung mit einer starken Base in Freiheit zu setzen.

Bevorzugt werden nach der Erfindung solche Amine der Formel I erhalten, worin A einen 3-tert.Butyl-4-hydroxy-5-methyl-phenyl-, 3,5-Di-tert.butyl-4-hydroxy-phenyl-, 4-tert.Butyl-3-hydroxy-2,6-

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dimetiiyl-plienyl-, 4-*tert * Butyl-2,6-dimethyl-phenyl-, 4-tert .Butylphenyl-, 4-tert. Amyl-phenyl-, 4-(3'■ -Methyl-n-pentyl-3')-phenyl-, 4-tert.Amyl-3-hydroxy-2,6-dimethyl-phenyl-, 2,4-Di-tert.butyl-erne thyl-phenyl-, ^-tert.Butyl^-hydroxy-ö-methyl-phenyl- oder 4-tert.Butyl-3-hydroXy-2-methyl-phenylrest bedeutet.

Bevorzugt bedeutet der Rest X bei den Endprodukten der Formel I eine

Ϊιτ η ir ην r» tr

^H3 T2 5 ι 3 Y2^H5 -CH₂-, -CH-, -CH-, -CH₂-CH₂-, -OH-CH₂-, -CH-CH₂-, -CH₂-CH-, -OH₂-OH-,

Λίττ rtrr

On? vu<7

I ⁵ 1 ⁵ ·

-C-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-Oh-CH₂-Z-CH₂-CH₂-CH- oder CH, CH,

Naoh der Erfindung werden im einzelnen ζ. B. die folgenden Verbindungen erhalten!

4-tert.Butyl-2,6-dimethyi-benzylamin, 4-tert.Butyl-3-hydroxy-2 ₁ 6-dimethyl-benzylamin, 1-(3'-tert.Butyl-4·-hydroxy-5'-methylphenyl)-äthylamin, 1-(3',5'-Pi-tert.butyl-4·-hydroxyphenyl)-äthylamin, 1-(3'-tert.Butyl-4'-hydroxy-6'-methylphenyl)-äthylamin, 1-(4'-tert. Butyl-3'-hydroxy-2'-methylphenyl)-äthylamin, 1-(3 *-tert.Butyl-4'-hyclroxy-5'-methylphenyl)-propylamin, 1 -(3', 5' -Di-tert.butyl-4'-hydroxyphenyl)-propylamin, 1-(3 *-tert.Butyl-4'-hydroxy-6·-methylphenyl )-propylamin, 1 -(4' -tert. Butyl-*3' -hydroxy-2 * -methylphenyl) propylamin, 4-tert.Butyl-phenäthylamih, 4-tert.Butyl-2,6-dimethylphenäthylamin, 4-tert. Amyl-phenäthylamin, 4-(3^l-Methyl-pentyl-3^l )i-Phenäthylamin, 2,4-Di-tert.butyl-6-methyl-phenäthylamin, 2-Methyl-2-(4«-tert.butyl-phenyl)-äthylamin, 2-Äthyl-2-(4'-tert.butylphenyl)-äthylamin, 4-tert.Butyl-3-hydroxy-2,6-dimethyl-phenäthylamin, 4-tert.Amyl-3-hydroxy-2,6-dlmethyl-phenäthylamin, 1-Methyl-2-(4'-tert.butylphenyl)-äthylamin, 1-Methyl-2-(4'-tert.butyl-2·,6»- diine thylphenyl) -äthylamin, 1-Methyl-2-(2' ,4'-(U-tert.butyl-6·- methylphenyl)-äthylamin, 1-Methyl-2-(3 *-tert,butyl-4'-hydroxy-5'-

methylphenyl)-äthylamin, 1-Methyl-2-(3',5*-di-tert.butyl-4'-hydroxyphenyl)-äthylamin, 1-Methyl-2-(3'-tert.butyl-4'-hydroxy-6'-me thylphenyl )*-äthylamin, 1-f-iethyl-2-(4' -tert. butyl-3^f -hydroxy*-2 · methylphenyl)-äthylamin, 1-Methyl-2-(4'-tert.butyl-3·-hydroxy-iT», 6*_r dime thylphenyl)-äthylamin, 1 -Methyl-2-^ (4' -tert. amyl-3' -hydroxy-2 · _f 6 '-

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dime thylphenyl)-äthylamin, 1-Jtthyl-SK 3 * -tert.butyl-4'-hydroxy-5'-methylphenyl)-äthylamin, 1 -JUhyl-2-( 3', 5 ·-di-tert.butyl-4' -hydroxyphenyl )-äthylamin, 1-Äthyl-2-(3 *-tert.butyl-4'hydroxy-6·-methylphenyl )-äthylamin, 1 -Ä thyl«-2-( 4'-tert.butyl-3·-hydroxy-2'-methylphenyl ) -äthylamin, 1,1-Dimethyl-2-(3-tert.butyl-4'-hydroxy-5 *- methylphenyl)-äthylamin, 1,1-Dimethyl-2-(3» ,5'-di-tert.butyl-4'-hydroxyphenyl)-äthylamin, 1,1-Dimethyl-2-(3'-tert.butyl-4'-hydroxy-6·-methylphenyl)-äthylamin, 1,1-Dimethyl-2-(4'-tert.butyl-3'-hydroxy-2·-methylphenyl)-äthylamin, 1,1-Dime thyl-2-(4'-tert.butylphenyl)-äthylamin, 1,1-Dimethyl-2-(4'-tert.butyl-2',6'-dimethylphenyl)-äthylamin, 3- (3'-tert.Butyl-4 *-hydroxy-5 *-methylphenyl)-propylamin, 3-(3'»5'-Di-tert.butyl-4¹-hydroxyphenyl)-propylamin, 1-Me thy1-3-(4'-tert.butylphenyl)-propylamin, 1-Me thyl-3-(4 ^rtert.butyl-2¹,6'-dimethylphenyl)-propylamin, 1-Methyl-3-(2·,4'-di-tert. butyl-6^f -me thylphenyl)-propylamin, 1 -Me thyl-3-(4' -tert. butyl«*· 3'-hydroxy-2· ,6·-dimethylphenyl)-propylamin, 1 -Methyl-3^<(4'-tert. amyl-3'-hydroxy-2',6'-dimethylphenyl)-propylamin, 2-Me thyl-3-(3'-tert.butyl-4'-hydroxy-5'-methylphenyl)-propylamin, 2-Methyl-3-(3'-tert.butyl-4'-hydroxy-6'-methylphenyl)-propylamin, 2-Methyl-3-(4' -tert.butyl-2',6'-dimethylphenyl)-propylamin, 4-(4'-tert.Butyl-2« ,6'-dimethylphenyl)-butylamin, 4-(3',5'-Di-tert.butyl-4'-hydroxyphenyl)-butylamin, 4-(3'-tert.Butyl-4'-hydroxy-5'-methylphenyl)-butylamin.

Die neuen Verbindungen besitzen fortschrittliche pharmakologische Eigenschaften, die ihre Anwendung in der Human- und Veterinärmedizin gestatten. Die pharmakologisehen Eigenschaften der neuen Endprodukte sind in Abhängigkeit von ihrer Konstitution verschieden. Von Bedeutung sind besondere die zentralstimulierende bzw. analeptische Wirkung sowie die anorectische Wirkung der neuen Aralkylamine. Diese beiden Wirkungskomponenten treten in verschie- φ denen Kombinationen auf, was einerseits den Einsatz einzelner ° Verbindungen als psychotrope Energetica mit möglichst hoher °> zentralstimulierender Komponente ermöglicht, andererseits einen oo Teil der Verbindungen als hochwirksame Appetitregulantien mit _» überraschend niedriger zentralstimulierender Komponente anzuwenden J gestattet.

Weiterhin finden sich unter den erfindungsgemäßen Verbindungen solche, die eine KreislaufWirksamkeit bzw. eine spasmolytische Wirksamkeit besitzen.

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Schließlich wurden unter den neuen Verbindungen auch solche mit auegeprägter bacterioetatisoher und insbesondere tuberculostatischer Wirkung gefunden. Dies ist besonders Überraschend, da damit ein ganz neuer Typ hochwirkeamer ^uberoulostatioa gefunden vrurde, wie er bisher aus der Literatur nicht bekannt war.

Gegenüber den bekannten Substanzen analoger Wirkung zeichnen sich die neuen Verbindungen durch einen besseren therapeutischen Index sowie durch geringere unerwünschte Nebenwirkungen aus.

Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenteral, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht In Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, !Calk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen, für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder öremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsetoffen, wie Konservierungs-, Stabil!- slerungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotieoatn Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.

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Beispiel 1 '

22,6 g 4-tert.Butyl-3-hydroxy-2,6-dimethylbenzylchlorld in 100 ml * absolutem Alkohol werden unter Rühren und Eiskühlung zu einer lösung von 7 g Ammoniak in 100 ml absolutem Alkohol getropft. Es wird noch 2-3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann der größte Teil des Alkohols im Vakuum abdestilliert und der Rückstand auf etwa.250 ml eiskalte, etwa 5#ige Natronlauge gegossen. Das Rohprodukt wird in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung mit etwa 200 ml etwa 5#iger Salzsäure ausgeschüttelt. Die saure wäßrige ^ösung wird nun unter Kühlen mit Eis mit einem Überschuß 32 #iger Natronlauge versetzt, die freie Base in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung in Üblicher Weise durch Neutralwaschen mit Wasser, Trocknen mit Natriumsulfat und Einengen aufgearbeitet* Man erhält 4-tert.Butyl-3-hydroxy-2,6-dimethylbenzylamln als teilkristallines Produkt, das durch Behandeln mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt wird. Das Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Alkohol-Äther oder Alkoholietroläther bei 250⁰O unter Zersetzung.

Beispiel 2

4-0,2 g 4~tert.Butyl-2,6-dimethyl-benzylcyanid (hergestellt nach Buu-Hoi und Cagniant; Bull. Soc. chim. Prance, Band 9# S. 891 (1942)) werden in 400 ml Methanol unter Zusatz von 13 g Kaliumhydroxyd und 25 g Raney-Nickel bei etwa 80 atü und 80⁰C etwa 3 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel weitgehend abdestilliert. Der Rückstand wird dann auf etwa 500 ml Wasser gegossen, 20 ml 32#ige Natronlauge zugesetzt und die Base mit Äther extrahiert. Nach üblicher Aufarbeitung wird die Rohbase im Vakuum destilliert (Kp._{Q 2}121 - 122°), und man erhält 35 g 4-tert.Butyl-2,6-dimethyl-phenäthylamin als öl. Das in üblicher Weise hergestellte Hydrochlorid wird aus Alkohol-Äther umkristallisiert; es schmilzt nicht, sondern sublimiert ab etwa 35O°C.

Beispiel 3

108 g 4-tert.Butyl-3-hydroxy-2,6-dimethyl-benzylcyanld (Herstellmngvgl. DAS 1 117 588) werden in 0,5 1 Methanol unter Zusatz von 40 g Kaliumhydroxyd und 40 g methanolfeuchten Raney-Nickel bei etwa 80 au und etwa 80⁰C hydriert. In 6 - 8 Stunden wird die theoretische M&mgß

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Wasserstoff aufgenommen. Nach Abdestillieren des Methanols wird der Rückstand in etwa 500 ml Diäthyläther und etwa 11 Wasser aufgenommen und die wäßrige Phase noch zweimal mit je 200 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden nochmals mit etwa 500 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Umkristallisieren des kristallinen Rückstands aus Benzol-Petroläther werden 90 g 4-tert.Butyl-3-hydroxy-2,6-dimethyl-phenäthylamin vom Schmelzpunkt 133 - 135° erhalten. Die Base läßt sich in üblicher Weise in das Hydrochlorid.überführen, das aus Alkohol-Äther umkristallisiert wird und bei 302-304-⁰O unter Zersetzung schmilzt. Hydrobromid, P. 258-259° (Zers.)j Hydrogentartrat, P. 196-197°(Zers.) Methansulfonat, F. 222-225°(Zers.).

Beispiel 4.

23,4 g 4-tert.Butyl-3-hydroxy-2,6-dimethyl-phenylaceton (hergestellt durch Umsetzen des in Beispiel 3 verwendeten Cyanide mit Methy!-Magnesiumjodid, P. 137 - 138°), 40 g flüssiger Ammoniak und 400 ml Methanol werden 12 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Dann werden 30 g Raney-Nickel zugesetzt und die Reaktionslösung etwa 20 Stunden bei rund 100 atü und 100⁰C hydriert. Nach Filtrieren und Abdestillieren des Methanols wird der Rückstand aus Benzol-Petroläther umkristallisiert. Es werden 18 g 1-Methyl<r 2-(4'-tert.butyi-3'—hydroxy-2·,6'-dimethylphenyl)-äthylamin vom Schmelzpunkt 115 -117⁰C erhalten. Das Hydrochlorid, das aus Aeeton-Äther oder n-Butanol-Äther erst nach mehrtägigem Stehen kristallisiert, schmilzt bei 266 - 268⁰C.

Beispiel 5 ·

26,1 g 1,1-Dimethyl-2-(4^t-tert.butyl-2^l,6'-cLimethylphenyl)-propionsäureamid (Kp.q 1 155 - 160°, P. 127 - 128°j hergestellt <o in Analogie zu dem von Buu-Hoi u.a. beschriebenen Verfahren (J.org.Chem.,Band 23, S. 42 - 45 (1958))über das Zwischenprodukt 1 -Phenyl-2,2-dimethyl-3< 4?-tert. butyl-2', 6 · -dimethylphenyl)-propan-1-on (Kp._o ^ 170 - 175°f kristallisiert nach ^ längerem Stehen, P. etwa 50°) gelöst in 100 ml Dioxan werden c° unter Rühren zu einer eiskalten Lösung von 24 g Brom in · _w 120 ml 20$iger Kalilauge getropft; es wird noch 45 Minuten gerührt und das Reaktionsprodukt dann in Äther"aufgenommen. Der Äther wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und abdestilliert. Das kristalline Rohprodukt (21 g) wird ohne

- 17 IAD OWGfNAU

•weitere Reinigung mit 60 g Kaliumbydroxyd in 250 ml Methanol und 65 ml Wasser 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Naoh dem Erkalten wird das Reaktionsgemisoh auf etwa 1 1 Eiswasser gegossen und die Base mit Äther extrahiert. Beim Versuch» die ätherische lösung der Base mit 5#iger Salzsäure zu extrahieren, fällt das in Wasser ziemlich schwer lösliche 1,1-Dimethyl-2-.(4^f-tert.Butyl-2»,6·-* dimethylphenyl)-äthylamln praktisch quantitativ aus. Nach Umkristallisieren aus Wasser unter Zusatz von 1 bis 2 ml Seiger Salzsäure erhält man 12 g Hydroohlorid, das bei 287 - 289⁰C unter Zersetzung schmilzt,

Beispiel 6

150,5 g 3,S-Di-tert.Butyl^-hydroxy-ziirfcsäurenitril werden in 800 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 100 g flüssigem Ammoniak und 20 g methanol-feuchtem Raney-Nickel unter 80 at bei 80⁰C bis zum Stillstand hydriert. Die vom Katalysator befreite Lösung dampft man unter vermindertem Druok ein und kristallisiert den Rückstand aus Petxoläther um. Man erhält 128 g (84 # d. Th.) 3-(3 *,5'-Di-tert.Butyl-4-hydroxyphenyl)-propylamin vom Schmelzpunkt 124 - 125⁰C

Beispiel 7

17 g 4-(4'-tert.Butyl-2',6^l-dimethylphenyl)-butan-2-on-oxim (hergestellt aus dem zugrunde liegenden Keton mit Hydroxylamin} F. 139 - 141°) werden in 500 ml Methanol gelöst und mit 3 g Platindioxyd bei normalem.Druck und bei Raumtemperatur hydriert. ' Das Lösungsmittel wird abdestilliert und die ölige Base mit ätherischer Salzsäure in das Hydrchlorid übergeführt. Man erhält 13 g 1-Methyl-'3-(4^l-tert.Butyl-2* ,ö'-dimethylphenylj-propylaminhydrochlorid vom Schmelzpunkt 253 - 255⁰C.

Beispiel 8 .

24,8 g 4-(4 *-tert.Butyl-3·-hydroxy-2 *,6·-dimethylphenyl)-butan-2-on (F. 102 - 103°| durch Aoetessigestersynthese aus 4-tert.Butyl-? S-hjdroxy^je-dimethyl-benzylchlorid, das nach R. Wegler und Mitarbeitern, Makromolekulare Chem.» Band 9t 8. 1 (1952) hergestellt war) werden in gleicher Weise mit Ammoniak umgesetzt, hydriert und aufgearbeitet, wie in Beispiel 4 beschrieben. Nach

909828/1663 - 18 -

BAD ORIGINAL

Umkristallisieren der Rohbase aus Cyclohexan erhält man 16 g 1 -Methyl-3-(4' -tert.butyl-3i-hydro*y-2 ·,6 «-dimethylphenyl)-propylamin vom Schmelzpuxikt 115⁰Q. Das in üblicher Weise hergestellte Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol-Äther bei 248 - 250⁰O.

Beispiel 9

14f6 g 4-tert.Butyl-3^Ahydroxy-2,6-dimethylphenyl-acetonoxim (Gemisch von syn- und anti-Form; aus dem zugrunde liegenden Keton mit Hydroxylamin;f. 130 - 131° bzw» 177 - 179°) werden in 400 ml Methanol gelöst und mit 3 g Platindioxyd bei normalem Druck und bei Raumtemperatur hydriert. Das !lösungsmittel wird abdestilliert und die Base aus Benzol-Petroläther umkrietallisiert. Man erhält 10,5 g 1 -Methyl-2-(4'-^tert.butyl-3'-hydroxy-2',6«-dimethylphenyl)-äthylamin vom Schmelzpunkt 119 - 120⁰C.

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Beispiel 10

-■«.- H93949

Ϊ0

23»1 g 4-tert.Amyl-3-hydroxy-2,6-dimethyl-benzylcyanid (hergestellt durch Chlormethylierung von 2-tert.Amyl-4,6-dimethylphenol und Umsetzen mit Natriumcyänid, Kp. _{Q Q}c 158 - 161^QG; P. 108⁰C) werden in 200 ml Methanol unter Zusatz von 10 g Kaliumhydroxyd und 10 g Raney-Nickel bei etwa 80⁰C und 80 atü hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel weitgehend abdestilliert. Der Rückstand wird auf etwa 250 ml Wasser gegossen, 15 ml 32 $ige Natronlauge zugesetzt und die Base mit Äther extrahiert. Nach üblicher Aufarbeitung läßt sich die Rohbase aus Benzol-Petroläther Umkristallisieren, und man erhält 15,5 g 4-tert.Amyl-3-hydroxy-2,6-dimethylphenäthylamin vom P. 122 - 124⁰C.

Beispiel 11

24,5g 3~Hydroxy-2,6-dimethyl-4-(3'-methylpentyl-3^r)-benzylcyanid (hergestellt durch Chlormethylierung von 2,4-Dimethyl-6-(3'-methylpentyl-3^!)-phenol und Umsetzung mit Natriumcyänid; P. 84 - 86⁰C) werden hydriert und aufgearbeitet wie in Beispiel 10 angegeben. Nach Umkristallisieren aus wäßrigem Alkohol oder Cyclohex.an erhält man 17,5 g 3-Hydroxy-2,6-dimethyl-4-(3'-methylpentyl-3^l)-phenäthylamin vom P. 124 - 126⁰C. Das in üblicher Weise hergestellte Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol-lther bei 243 - 245⁰C

Beispiel 12 -

48,6 g 2,4-Di-tert.butyl-6-methyl-benzylcyanid (hergestellt aus dem von M. G. J. Beets et al., Recueil, Band 78 (1959), Seite 581, beschriebenen 2,4-Di-tert.butyl-6-methyl-benzylchlorid mit Natriumcyanid; Kp. _{Q Q1} 125 - 13O⁰C) werden in 200 ml Methanol unter Zusatz von 50 g flüssigem Ammoniak und 30 g Raney-Nickel bei 100 atü und 80⁰C hydriert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand im Vakuum destilliert.

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'1483949

Man erhält 42 g 2,4-Di-tert.butyl-6-methyl-phenäthylamin vom Kp._{0 01}112 - 116⁰C. Das in üblicher Weise hergestellte Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol-Äther bei 270 - 272⁰C.

Beispiel 13

Analog Beispiel 6 werden 75 g 3-tert.Butyl-4-hydroxy-5-methylzimtsäurenitril (hergestellt aus 2-Methyl-6-tert."butyl~phenol, das nach Vilsmeier, Ber. 1927, S. 119 zum 3-tert.Butyl-4-hydroxy-5-methyl-benzaldehyd und dieser mit Cyanessigsäure nach J. Am. Chem. Soc. 1957, S. 5019 umgesetzt wird. F. 148 - 150⁰C) zum 3-(3^l-tert.Butyl-4^l-hydroxy-5'-methylphenyl)-propylamin vom P. 135 - 136⁰C hydriert. Das Hydrogenmaleat schmilzt bei 164 166°, das Hydrogenfumarat schmilzt bei 176 - 178⁰C.

Beispiel H

16,6 g N-Benzyl-4-tert.butyl-2,6-dimethyl-phenäthylamin-hydrochlorid werden mit 4 g 5 #iger Palladiumkohle in methanolischer Lösung bei Normaldruck und Raumtemperatur bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Nach Filtrieren und Einengen erhält man 10 g 4-tert,^Jäutyl-2,6-dimethyl-phenäthylaminhydrochlorid, das aus Alkohol-Aether umkristallisiert wird. Das Salz sublimiert ab 350°.

Beispiel 15

Analog Beispiel 14 werden 17,4 g N-Benzyl-^-tert.butyl^-hydroxy-2,6-dimethyl-phenäthylamin-hydrochlorid zum 4-tert.Butyl-3-hydroxy-2,6-dimethyl-phenäthylamin-hydrochlorid hydriert, das' nach dem Umkristallisieren aus ^Alkohol-Aether bei 303 - 304° unter Zersetzung schmilzt.

- 18c 909828/1663

Beispiel 16

5 g N,N,O-Triacetyl-4-tert.butyl-3-hydroxy-2,6-dimethylphenäthylamin (hergestellt durch Umsetzen von 4-tert.Butyl-3-hydroxy-2,6-dimethylphenäthylamin mit Acetanhydrid; F. 102 - 104⁰C) werden in 150 ml 10 #iger methanolischer Kaiiumhydroiydlösung 50 Stunden unter Rückfluß gekocht. Bas Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser verdünnt, die Base in üblicher Weise durch Aetherextraktion isoliert und mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Man erhält 3 g 4-tert.Butyl-3-hydroxy-2,6-dimethylphenäthylamin-hydrochlorid, das nach Umkristallisieren aus Alkohol-Aether bei 300 - 302⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 17

3 g N-Acetyl-4-tert."butyl-3-hydroxy-2,6-dime thylphenä thylamin (hergestellt durch partielle Verseifung von N,N,0-Triacetyl-4-tert.butyl-3-hydroxy-2,6-dimethylphenäthylaminj P. 160 - 161⁰C) werden in 100 ml 16 jiiger wäßriger Kalilauge 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird mit der doppelten Menge Wasser verdünnt, die Base durch übliche Aetherextraktion isoliert und mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Man erhält 2 g 4-tert.Butyl-3-hydroxy-2,6-dimethylphenäthylamin-hydroehlorid, das nach Umkristallisieren aus Alkohol-Aether bei 301 - 303 C unter Zersetzung schmilzt.

- 18d -

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"" ■ ι

Beispiel 18

5,6 g ß-(4-tert.Butyl-3-kyte>xy-2,6-dimethylphenyl)-propionitril werden analog Beispiel 2 hydriert und aufgearbeitet. Die Rohbase wird mit Aether - ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt und aus Isoprppanol - Aether umkristallisiert. Man erhält 4,2 g ^-C^'-tett.Butyl-J'-hydroxy-2',6^l-dimethylphenyl)-propylamin-hydrochlorid vom Ϊ* 246 - 248°G

Beispiel 19 :

188 g ^-tert.Butyl^jö-dimethyl-styrol, (hergestellt naoh Ohemical Abstracts 46, 2001 i (1952)) werden zusammen mit 51 g Ammoniak und 2 g Natriummetall 8 Stunden im Autoklaven auf 180 - 200⁰O erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Heaktionsprpdukt mit Wassea? zersetzt, die organische Phase abgetrennt,, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum destilliert (Kp._{0 2} 121 - 122⁰O). Man erhält 4*? g"^!4-tert»Butyl-2,6-dimethylphenyläthylamin als öl. Das nach Beispiel 2 hergestellte Hydrochlorid schmilzt nicht» sondern öublimiert ab etwa ⁰

- 18e '-.

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Yersuchpbericht I.Versuchamethodlk

An Jugendlichen weiblichen Ratten von 127 - 144 g Gewicht wurde Innerhalb einer 1-wöchigen Versuchezeit die tägliche Puttäraufnahme registriert. Die Versuchstiere erhielten dreimal wöchentlich die Versuchepräparate in der angegebenen Dosierung oral in ßummi-arabicum-Lösung suspendiert. Die Kontrolltiere erhielten entsprechende Mengen Grummi-arabicum-Lösung. Die Futteraufnahme während zweier täglicher lütterungeperioden (8 - 10 und 14 - 16 Uhr), auf die die Tiere vorher trainiert worden waren, wurde beobachtet und die mittlere Hemmung (negative Werte) bzw. Steigerung (positive Werte) im Vergleich zu den Kontrolltieren beobachtet. Die mittleren Hemmungen bzw. Steigerungen der Futteraufnahme sind prozentual angegeben.

II.Untersuchte Verbindungen

I 1-Methyl-3-(4'-tert.-butyl-3'-hydroxy-2·,6«-dimethylphenyl)-propylamin (Beispiel 8)

II 4-tert. -Butyl-3-hydroxy-2,6-dimethyl-phenäthylamin (Beispiel 3)

III 4-tert.-Butyl-2,6-dimethyl-phenäthylamin (Beispiel 2)

IV 1-Me thyl-2-(4·-1ert.-butyl-3'-hydroxy-2',6·-dimethylphenyl)-äthylamin (Beispiel 4)

- 18f -

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III Versuchsergebnlsse

	Dosis mg/kg per os	1. Fütterungs periode (8-10 Uhr)	2. Fütterungs periode (14 - 16 Uhr)	Tages- Futter- konsum
dl-Am phetamin	3 6 10	- 32 $ - 43 36 (- 71 36)»	+ 26 96 + 40 j> + 45 36	- 5 * - 4 % (-16 %)♦
I II III IV	30 30 30 30	- 36 36 - 38 % - 39 36 - 25 36	- 35 * - 14 36 - 2 36 - 16 36	- 36 36 - 26 i> - 22 36 - 21 36

»Die eingeklammerten Futteraufnahme-Hemmungs-Werte nach der oralen Dosis von 10 mg/kg dl-Amphetamin sind mit Vorbehalt zu betrachten. Bereits nach dieser Dosis äußerte sich die zentralstimulierende Wirkung dieser Verbindung derart, daß zeitweise eine geregelte Futteraufnähme durch die heftigen Bewegungen der Tiere (Stereotypien) in Frage gestellt war.

Es zeigt sich also, daß die erfindungsgemäßen Präparate I - IV eine größere prozentuale Hemmung des Tages-Futterkonsums hervorriefen als das Vergleichspräparat.

- 19 -

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Claims (14)

1. Verfahren zur Herstellung von primären Aminen der Formel I

worin

A einen ein- oder zweifach durch tertiäres Alkyl mit 4-8 C-Atomen und gegebenenfalls ein- oder aweifaoh durch niederes Alkyl mit A-X-NH₂ 1-4 C-Atomen und gegebenenfalls durch

j eine Hydroxygruppe substituierten Phenyl-

reet und

X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1-4 C-Atomen bedeuten,

sowie von deren Säureadditionssalaen, daduroh gekennzeichnet! daß man in an aioh bekannter Weise

a) ein dem primären Amin der Formel I zugrunde liegendes Azid, ein gegebenenfalls substituiertes Hydrazin oder Hydrazon, ein Nitril, Imin, Oxim, verestertes Oxim oder eine zugrunde liegende Nitroverbindung mit reduzierenden Mitteln behandelt, oder

b) eine Verbindung der Formel II

A-X-Z worin A und,X die angegebene Bedeutung haben

jj und Z einen durch eine SH^-Gruppe ersetzbaren Reet bedeutet,

mit Ammoniak oder Ammoniak abgebenden Mitteln behandelt oder

c) aus einer Verbindung mit dem ßrundgerüst der Formel I, die einen oder mehrere hydrogenolytisoh entfernbare Reste enthält, diese Reste hydrogenolytisoh. abspaltet,

d) ein Carbonsäureamid der Formel III

JL-X-CO-NH₀

² III .

de» Hofmann'sehen Abbau bzw. ein Carbonsäurehydrazid der

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Formel IV ^ 1*93949

A-X-CO-HH-HH₂ IT

dem Curtius'sehen Abbau bsw. eine Hydroxamsäure der Formel Y

.0H

A-X-CJ^ V

dem Lossen¹sehen Abbau oder eine Carbonsäure der Formel TI A-X-COOH TI

dem Schmidt'sehen Abbau unterwirft (tobei A UNd X jeweils die angegebene Bedeutung haben),

oder

e) ein Amin mit dem Ortindgerüst der Formel I₁ das eine oder mehrere nicht aromatische C-C-Doppelbindungen enthält, katalytisch hydriert,

oder

f) in einer Verbindung mit dem (Jrundgtrust der Formel I, die im Rest A eine funktionell abgewandelte Hydroxygruppe enthält und/oder deren Aminogruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, die Hydroxy- und/oder die Aminogruppe hydrolytisch, alkoholytisch oder aminolytisoh in Freiheit setzt,

oder

g) in einem Amin mit dem Grundgerüst der Formel I, das eine oder mehrere Carbonylgruppen enthält, diese nach den Methoden von Clemmeneen oder Wolff-Kiahner oder durch Behandlung mit einem komplexen Metallhydrid oder mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff zu CH^-Gruppen reduziert,

oder

h) in ein Amin mit dem Grundgerüst der Formel I im Rest A noch fehlende Alkylgruppen durch Alkylierung einführt,

oder

.v . __ ., . .. _ - 909828/1663 i) eine Verbindung der Formel

- 21 -

AH worin A die angegebene Bedeutung hat,

unter den Bedingungen einer Friedel-Crafts'sehen Reaktion mit einem ungesättigtem primären Amin der Formel

NHp-X₁ worin X- einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 1 C-Atomen bedeutet,

umsetzt,
oder

j) an die aliphatische Doppelbindung einer Verbindung der Formel

A-X- worin A und X- die angegebene Bedeutung haben,

Ammoniak addiert,
oder

k) ein Amin mit dem GrundgerUst der Formel I, das eine oder mehrere Carboxylgruppen enthält, decarboxyliert

und daß man gegebenenfalls

I) ein primäres Amin der Formel I durch Behandlung mit phyablogisch verträglichen Säuren in SäureadditionesalzB umwandelt bzw. eine freie Base der Formel I aus ihrem Säureadditionssalz in Freiheit setzt.

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a*

2. -Verbindungen der Formel I¹

(CHg)_n-CHR-NH₂ worin

R H, Methyl oder Äthyl R₂ ' I¹ η 0 bis 3, wobei die Gruppe

(CHg)_n-CHR- höchstens 4 C-Atome besitzt,

R₁ tertiäres Alkyl mit 4-6 C-Atomon bedeutet und worin der Phenylkern zusätzlich durch eine Hydroxylgruppe und/oder eine tertiäre Älkylgruppe mi t 4 - 6 C-Atomen und/oder ein- oder zweifach durch Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen substituiert ist

sowie deren Säureaiditimssalze.

3. 4-tert. Butyl-3-hydroxy-2,6-di:nethylbenzylamin

4. 4-tert.Butyl-2,6-dimethyi-phenäthylamln

5. 4-tert.Butyl-3-hydroxy-2,6-dimethyl-phenathylamin

6. 1-Methyl-2-(4'-tert.butyl-3'-hylroxy-2·,6'-dimethylph; nyl)-

ithylamin

7. 3-(3',5'-Di-tert.butyl-4¹-hydroxyphenyl)-propylamin

8. 1-Methyl-3-(4' -tert.butyl-2',6·-dimethylphenyl-propyleuain

9. l-I!ethyl-3-(4' -tert.butyl-3'-hydroxy-2^f,6·-dimethylphenyl)-propylamin

- 23 909828/1663 BAD ORIGINAL

10. 4-tert.Amyl-3-hydroxy-2,6-dimethyl-phenäthylamin

11. 3-Hydroxy-2,6-dimethyl-4-(3'-methylpentyl-3')-phenäthylamin

12. 2,4-Di-tert.Butyl-6-methyl-phenäthylamin

13. 3-(3'-tert.Butyl-4' -hydroxy-5'-methylphenyl)-propylamin

14. 3-(4'-tert.Butyl-3'-hydroxy-2',6'-dimethylphenyl)-propylamin

909828/1663 ^BAD O*^IGINAL