JP2694186B2

JP2694186B2 - 半水和物

Info

Publication number: JP2694186B2
Application number: JP3065711A
Authority: JP
Inventors: イブラヒムユッタ
Original assignee: ノバルティスアクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 1990-01-12
Filing date: 1991-01-11
Publication date: 1997-12-24
Anticipated expiration: 2012-12-24
Also published as: EP0437415A3; ATE125809T1; DZ1482A1; HUT56568A; CA2033937C; BG60033A3; ID964B; RU2088584C1; PL288653A1; ES2075399T3; HU910084D0; GR3017027T3; EP0437415A2; IL96879A; CZ279823B6; HU216192B; DE59106101D1; CS9100055A2; KR910014376A; SA93140021B1

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、次式Ｉａ：

【化２】の４−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，
５−ａ〕ピリジン−５−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩
の結晶水を含有する、新規結晶形、その製法、およびヒ
ト又は動物の治療的処置のため又は医薬製剤の製造のた
めのそれらの使用に関する。

【０００２】

【従来の技術】前記式Ｉａの化合物は、例えばヨーロッ
パ特許出願第１６５９０４において、「５−（ｐ−シア
ノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
〔１，５−ａ〕ピリジン塩酸塩」として開示されており
更に酵素アロマターゼを抑制するその特性のため、エス
トロゲン−依存性疾患、特に閉経後の婦人におけるエス
トロゲン−依存性胸部癌の治療に対して特に提案されて
いる。上記の特許出願はまた、前記式Ｉａの化合物の製
法をも開示している。大抵の場合、該製法は遊離塩基を
少量のアセトンに溶解し次いでエタノール性塩酸溶液を
添加することにより行われる。１つの実施例はまた、ク
ロロホルムに溶解した４−〔４−クロロ−４−（ｐ−シ
アノフェニル）−ｎ−ブチル〕−１Ｈ−イミダゾールを
環化させることにより前記式Ｉａの化合物の直接製造を
も開示する。全ての場合、式Ｉａの化合物は、無水物と
して無水物の形で得られる。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】今や、以下の内容が見
出された。すなわち、前記式Ｉａの無水物は少なくとも
２種の異なる結晶の変態で存在し得るということであ
る。これらの変態の内の１つ（以下、α−無水物と言
う）は、そのＸ線粉末パターンにおいて次の格子間隔
（ｄ値）および相対線強度（強度）によって特徴づけら
れる：

【０００４】

【表２】測定方法に関して以下の内容が注目されるであろう（こ
れらは、以下に示される全てのＸ線粉末パターンに同様
に適用される）：格子間隔＝面間隔を測定するため、回
折パターンがフィルム上に記録される。記録はギニユカ
メラ（エンラフ−ノニウスＦＲ５５２）およびＣｕ−Ｋ
α_１放射線（波長λ＝１．５４０６０オングストロー
ム）を用いて伝導で行われる。更正目的のため、同じフ
ィルム上に記録される石英パターンが用いられる。相対
的線強度は可視的検査によって推定される。式Ｉａの無
水物の第２の結晶形態（以下、β−無水物）は、次のＸ
線粉末パターン：

【０００５】

【表３】によって特徴づけられる。前記式Ｉａの無水物（α−無
水物およびβ無水物の双方）の結晶は、以下の欠点を有
する。すなわち、該結晶は吸湿性であり、すなわち、該
結晶は周囲湿度の関数として種々の量の水を吸収する。
水は、例えば３３％又は４４％の相対湿度を有する比較
的に乾燥した空気から均一に吸着される（第４表および
第５表参照）。表４：時間の関数としての４４％の相対
湿度およびＴ＝２３℃（耐候ジャー内で）での前記式Ｉ
ａのα−無水物の水分吸収

【０００６】

【表４】表５：時間の関数としての３３％の相対湿度およびＴ＝
２３℃（耐候ジャー内で）での前記式Ｉａのα−無水物
の水分吸収

【０００７】

【表５】式Ｉａの無水物の結晶は吸湿性であるので、それらの貯
蔵安定性は相当に損われる。その結果、該結晶を医薬製
剤、特に経口投与用に適した投与形態、例えば錠剤に加
工することはより困難である。

【０００８】更に、式Ｉａの無水物の少なくとも２種の
異なる結晶変態が存在する。このことは、医薬製剤、特
に固体製剤の製造を複雑にしている。何故なら、一の変
態から他の変態への変換（部分的にあるいは又完全に）
を考慮に入れること、あるいは又そのような変換を防止
するための処置を構じることが常に必要である。異なる
結晶変態は、異なる特性、例えば極微少安定性に関し、
それらの一般的錠剤形成性又はそれらの溶解性を有し得
る。もしも、与えられた結晶変態Ｘの代りに、Ｘ、又は
ＸおよびＹの混合物から形成された別種の結晶変態Ｙを
不注意に用いた場合、医薬製剤の製造において重要な問
題が生じ得る。

【０００９】

【課題を解決するための手段】従って、本発明の目的
は、上記の欠点を有さず更に特に貯蔵しても数年間も安
定であるような新規結晶形の４−（５，６，７，８−テ
トラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン−５−イ
ル）−ベンゾニトリル塩酸塩を提供することにある。

【００１０】驚くべきことに、今や新規結晶形の４−
（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−
ａ〕ピリジン−５−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩が前
記式Ｉａの無水物に固有の欠点を有さずしかも通常の周
囲条件下で保存するために完全に安定であることが見出
された。この新規結晶形は、次式Ｉ：

【化３】を有する４−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
〔１，５−ａ〕ピリジン−５−イル）−ベンゾニトリル
塩酸塩半水和物の結晶形である。

【００１１】驚くべきことに、以下の内容が見出され
た。すなわち、約１０％から約７５％の範囲内での相対
湿度を変化させることや、３５゜又は５０℃で８時間加
熱することのいずれであっても、Ｘ線粉末パターンある
いは又前記式Ｉの半水和物の結晶形の水分含量に関する
検知可能な変化をもたらさない（表６参照）ということ
である。

【００１２】表６：式Ｉの半水和物に関する水分吸着お
よび脱着

【表６】本発明に係る式Ｉの半水和物の結晶は高い保存安定性を
有している。このことは、該結晶が変化することなく数
年間ばら食品「バッチ」として貯蔵できることを意味す
る。特に、該結晶はそれ以上水分を吸着せず、その結果
有効成分の含量は、保存中一定のまゝであり更に式Ｉａ
の公知の無水物の場合のようには連続的には減少せず、
この間もとの重量は同じまゝである。このことは、本発
明化合物の極めて高い有効性およびヒトにおいて用いら
れる相当の低用量（わずか１mg又は数mgの範囲である）
の観点から特に重要である。式Ｉの半水和物の結晶は、
それらのＸ線粉末パターンの次の格子間隔（α値）およ
び相対的線強度（強度）によって特徴づけられる。

【００１３】

【表７】式Ｉの半水和物の結晶は、更にそれらの元素分析により
特徴づけられており、これは分子式

【化４】に対しての理論値を一致している：Ｃ６２．５７％；Ｈ
５．６３％；Ｎ１５．６４％；Ｃｌ１３．１９％。好ま
しくは、本発明は実質的に純粋な形態にある式Ｉの半水
和物の結晶に関する。

【００１４】式Ｉの半水和物の結晶は、自体公知の方法
で、例えば（ａ）水の存在下、４−（５，６，７，８−テトラヒド
ロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン−５−イル）−ベン
ゾニトリルを塩化水素と反応させるか、又は（ｂ）製造すべき前記次式Ｉの半水和物よりもより少な
い水を含有する４−（５，６，７，８−テトラヒドロイ
ミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン−５−イル）−ベンゾニ
トリル塩酸塩形を水で処理するか、又は（ｃ）製造すべき前記式Ｉの半水和物よりもより多くの
水を含有する４−（５，６，７，８−テトラヒドロイミ
ダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン−５−イル）−ベンゾニト
リル塩酸塩形から水を除去するか、又は（ｄ）塩酸塩以外の４−（５，６，７，８−テトラヒド
ロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン−５−イル）−ベン
ゾニトリルの塩を、水の存在下前記式Ｉの塩酸塩半水和
物に変換することにより調製できる。

【００１５】プロセス（ａ）：反応前に、出発物質とし
て用いられる遊離塩基４−（５，６，７，８−テトラヒ
ドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン−５−イル）−ベ
ンゾニトリルを好ましくは有機溶剤、例えばエチルメチ
ルケトン、又は特にアセトンに溶解する。好ましくは、
遊離塩基を水性塩化水素溶液を用いて式Ｉの半水和物に
変換する。水性塩化水素溶液の濃度は、特に限定されな
いが、収率の損失を最少にするためには、濃塩酸特に３
７％塩酸を用いるのが好ましい。反応温度は、例えば０
°〜７０℃、好都合には２０°〜５５℃である；反応は
特に室温で行われる。

【００１６】プロセス（ｂ）：本発明に係る式Ｉの半水
和物よりもより少ない水分を含有する固体形の４−
（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−
ａ〕ピリジン−５−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩、例
えば固体形の前記式Ｉａのα−もしくはβ−無水物を水
で処理することが、半水和物を得るために少なくとも必
要な水分量を作用させることにより常法で行われる。水
は、好ましくは液体もしくは気体状態である。

【００１７】液体状態の水を用いて処理する場合には、
低水分含量を有する４−（５，６，７，８−テトラヒド
ロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン−５−イル）−ベン
ゾニトリル塩酸塩の形態を水又は水性溶媒混合物中に懸
濁もしくは溶解させ、次いで式Ｉの半水和物の結晶を常
法により単離する。溶液の場合、式Ｉの半水和物を先ず
常法により、例えば溶液を濃縮させることにより、すな
わち、溶液の一部を蒸発させ、水混和性溶剤（この溶剤
中では式Ｉの半水和物は水よりも溶解しにくい）を添加
するか、又は温度を低下させることにより結晶化させね
ばならない。好ましい形態において、式Ｉの半水和物の
結晶化は、式Ｉの半水和物の種子結晶を接種することに
より加速される。ガス状態での水を用いて処理する場
合、出発物質を水蒸気を含有する雰囲気、例えば湿った
空気に晒す。変換に必要な暴露時間は相対湿度の増加と
共に減少する。室温で、相対湿度は好ましくは約５０〜
７０％である。生成物は、例えば遠心分離、ろ過法又は
加圧ろ過（吸引ろ過）により単離される。生成物は、好
都合には２０〜３０℃で乾燥される；２０℃での真空乾
燥が好ましい。

【００１８】プロセス（ｃ）：４−（５，６，７，８−
テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン−５−イ
ル）−ベンゾニトリル塩酸塩の好ましい形態は、特に固
体もしくは液体の形態、例えば湿った結晶、水性懸濁
液、水性溶液、水性溶剤混合物の懸濁液又は水性溶剤混
合物の溶液である。過剰の水を好ましくは２０〜３０℃
で好ましくは真空下２０℃で例えば乾燥により除去す
る。溶液もしくは懸濁液の場合には、式Ｉの半水和物の
結晶は例えばプロセス（ｂ）で示したように乾燥前に結
晶化および／又は遠心分離、ろ過又は加圧ろ過により単
離される。しかし、溶液又は懸濁液はまた例えば２０〜
３０℃で真空下蒸発により直接濃縮させることもでき
る。プロセス（ｄ）：塩酸塩以外の塩は、好ましくは医薬と
して許容され得る塩である。

【００１９】プロセス（ｄ）は自体公知である；例えば
塩酸塩以外の塩を水含有溶剤又は溶剤混合物に溶解し、
次いで過剰のクロリドイオン又は特に塩化水素を添加す
る。好ましくは、選ばれた溶剤は、その溶剤中でヒドロ
クロリドが出発物質として用いられる塩よりもより溶解
性の少ないような溶剤である。

【００２０】出発物質として要求されるヒドロクロリド
以外の塩は、例えば遊離塩基の４−（５，６，７，８−
テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン−５−イ
ル）−ベンゾニトリルを対応する酸と反応させることに
より調製される。本発明はまた、有効成分として前記式
Ｉの半水和物の結晶を含有する医薬組成物にも関する。
経腸、特に経口投与用の製剤が特に好ましい。製剤は、
それ自身又は一種以上の医薬として許容され得る担体と
共に有効成分を含有する。有効成分の用量は、治療すべ
き疾患および種、その年令、体重および個体条件並びに
投与方法に依存する。

【００２１】医薬製剤は、約０．１％〜約４０％の有効
成分を含み、単一用量形態での投与形態は、好ましくは
約０．１％〜約２０％の有効成分を含み、更に単一用量
形態にない投与形態は、好ましくは約０．１％〜約１０
％の有効成分を含む。用量単位形態、例えば糖剤、錠剤
又はカプセル剤は約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ、好ましく
は、０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約
４ｍｇの有効成分を含有する。

【００２２】本発明の医薬製剤は、自体公知の方法によ
り、例えば通常の混合、造粒、糖皮かけ、溶解もしくは
凍結乾燥法により製造される。例えば経口投与用医薬製
剤は、有効成分と１種以上の固体担体と混合することに
より、所望により得られた混合物を造粒し次いで混合物
又は顆粒を加工し、必要によりおよび／又は適当な場合
には更に補助剤を添加して錠剤又は糖剤コアを形成する
ことにより得ることができる。

【００２３】適当な担体は、特に充てん剤、例えば糖、
例えばラクトース、スクロース、マニトールもしくはソ
ルビトール、セルロース製品および／またはリン酸カル
シウム、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素
カルシウム、更に結合剤、例えばスターチ、例えばとう
もろこし、小麦、米、ポテトスターチ、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウム
カルボキシメチルセルロースおよび／又はポリビニルピ
ロリドンおよび／又は、崩壊剤、例えば上述のスター
チ、更にカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピ
ロリドン、アルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン
酸ナトリウムである。更に、補助剤は、特に、流動調整
剤、および潤滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン
酸、もしくはその塩、例えばステアリン酸マグネシウム
もしくはカルシウムおよび／またはポリエチレングリコ
ール又はその誘導体である。糖被錠剤には胃酸に対して
抵抗しうる適当なコーチングを設けることができ、特に
アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエ
チレングリコールおよび／又は酸化チタンを含有する濃
厚糖液、又は適当な有機溶剤もしくは溶剤混合物のラッ
カー溶液が用いられ、あるいはまた胃酸抵抗コーチング
に対しては、適当なセルロース製品、例えばアセチルセ
ルロースフタレートもしくはヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレートの溶液が用いられる。例えば異な
る用量の有効成分を同一視もしくは示すための着色剤も
しくは顔料が、更に錠剤もしくは糖皮錠剤コーチングに
添加される。他の経口投与医薬製剤は、ゼラチンから成
る乾燥充てんカプセル剤であり、更にまたゼラチンおよ
び可塑剤、例えばグリセロールもしくはソルビトールか
ら成る軟密閉カプセルである。硬カプセル剤は、顆粒の
形態、例えば充てん剤、例えばコーンスターチ、結合
剤、例えばデンプンおよび／または潤滑剤例えばタルク
またはステアリン酸マグネシウムおよび所望により安定
化剤との混合物中に有効成分を含有しうる。軟カプセル
剤中に、有効成分は好ましくは適当な液体、例えば脂肪
油、パラフィン油もしくは液体ポリエチレングリコール
中に懸濁もしくは溶解され、また安定剤を加えることも
できる。

【００２４】適当な直腸医薬製剤は、例えば坐剤であ
り、これは有効成分と座剤基材との結合わせからなる。
適当な座剤基材は、例えば中性もしくは合成トリグリセ
リド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールも
しくは高級アルカノールである。

【００２５】本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけ
る疾患の治療方法に関し、この疾患は酵素アロマターゼ
活性の阻止又はエストロゲン合成の抑制に応答するもの
であり、例えばエストロゲン−依存性疾患、特にエスト
ロゲン−依存性癌、例えばエストロゲン−依存性肺部癌
（乳癌）又は女性型乳房である。本発明の半水和物は、
予防的に又は治療的に投与できる。約７０ｋｇの体重の
温血動物において、本発明の半水和物の約０．１ｍｇ〜
約２０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約４ｍｇの日用量が
投与される。以下、本発明の実施例を説明するが、本発
明がこれに限定されないことはもとよりである。温度は
摂氏で示される。

【００２６】

【実施例】例１：４−（５，６，７，８−テトラヒドロ
イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン−５−イル）−ベンゾ
ニトリル塩酸塩３３ｋｇの４−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダ
ゾ〔１，５−ａ〕ピリジン−５−イル）−ベンゾニトリ
ルを２０〜２５°で、撹拌しながら２００ｌのアセトン
に導入する。全てが溶解した後、１．５６ｌの水と１．
８ｋｇの活性炭（６ｌのアセトンでスラリーとした）を
添加する。２０〜２５°で、４５分間撹拌後、バッチを
ろ過し次いで残留物を１３８ｌのアセトンで洗う。約１
２．５ｌの塩酸（３７％）を、ｐＨ２．５〜１．１０に
達するまで２０〜２５°で撹拌しながら、一緒にしたろ
液に導入する。次いで、得られた懸濁液を２０〜２５°
で３時間撹拌し次いで遠心分離し、残留物を合計８０ｌ
のアセトンで数回に分けて洗う。２０°で真空乾燥し、
表題化合物を白色結晶粉末の形で得る。Ｘ線粉末パター
ン：格子間隔／強度は上記の通り；ＩＲ（ヌジョー
ル）：３４３０（強）、３３７５（強）、２２２５
（強）ｃｍ^−１；元素分析：

【化５】理論値：Ｃ６２．５７％；Ｈ５．６３％；Ｎ１５．６４
％；Ｃｌ１３．１９％測定値：Ｃ６２．５３％；Ｈ５．５７％；Ｎ１５．６６
％；Ｃｌ１３．２１％水分含量の測定（カール−フィシャ法による）：理論値：３．３５％^１）測定値：３．４３％^１）本発明で計算された理論値（式Ｉの半水和物の分子
量に基づく）は、無水物の乾燥重量（＝分子量）に基づ
いた表６に示される式Ｉの半水和物のＴ出発物質として使用される遊離塩基は、ヨーロッパ特許
公開１６５９０４に記載される如く調製され、特にテト
ラヒドロフラン中第３ブトキシカルウムを用い５−（３
−クロロプロピル）−１−Ｃｐ−シアノフェニルメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾールの閉環によって調製される
（ヨーロッパ特許公開１６５９０４の例１参照）。

【００２７】例２：４−（５，６，７，８−テトラヒド
ロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン−５−イル）−ベン
ゾニトリル塩酸塩半水和物５．３ｋｇの４−（５，６，７，８−テトラヒドロイミ
ダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン−５−イル）−ベンゾニト
リル塩酸塩（α−無水物）を、１．５ｌの水と４．２ｌ
のアセトンの撹拌混合物中に導入する。澄明な溶液が得
られるまで、混合物を５０〜５５°で加熱撹拌する。次
いで溶液を、３０°に冷却し、５ｇの４−（５，６，
７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン
−５−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩半水和物を接種す
る。結晶化が始まった時、混合物を４５分以内で０°に
冷却する。３５ｌのアセトンを１時間以内で０〜５°で
計量して加える。次いで懸濁液を０〜５°で２時間撹拌
し次いで遠心分離し、更に結晶性残留物を８ｌのアセト
ンで洗う。２０°で乾空乾燥し、表題化合物を得る。Ｘ
線粉末パターン：格子間隔／強度は上記の通り；ＩＲ（ヌジョール）：３４３０（強）、３３７５
（強）、２２２５（強）ｃｍ^−１；元素分析：

【化６】理論値：Ｃ６２．５７％；Ｈ５．６３％；Ｎ１５．６４
％；Ｃｌ１３．１９％測定値：Ｃ６２．６３％；Ｈ５．５８％；Ｎ１５．６７
％；Ｃｌ１３．２５％水分含量の測定（カールフィシャ法による）理論値：３．３５％測定値：３．４６％出発物質として用いられるα−無水物をヨーロッパ特許
公開１６５９０４に記載する如く調製する。すなわち、
遊離塩基を少量のアセトンに溶解し次いでエーテル性塩
化水素で中和する（ヨーロッパ特許公開１６５９０４の
例１参照）。

【００２８】例３：各々２ｍｇの有効成分を含有する１
００ｍｇの錠剤１０，０００個の調製：組成：錠剤コアの全成分を共に混合する。均質混合物が得られ
たら、加圧して錠剤コアに成型する。

【００２９】例４：各々１ｍｇの有効成分を含有する１
００ｍｇの錠剤１０，０００個の調製：組成：錠剤コアの全成分を共に混合する。均質混合物が得られ
たら、これを加圧成型して錠剤コアを得る。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】結晶体の半水塩の形態にある４−（５，
６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリ
ジン−５−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩。
【請求項２】前記塩酸塩のＸ線粉末パターン（ギニユ
カメラ、銅−Ｋα₁放射線）は、次の格子間隔（ｄ値）
および相対的線強度（強度）：【表１】を示す請求項１の結晶体の半水塩の形態にある４−
（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−
ａ〕ピリジン−５−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩。
【請求項３】実質的に純粋な形態にある請求項１の結
晶形。
【請求項４】実質的に純粋な形態にある請求項２の結
晶形。
【請求項５】請求項１又は請求項２の結晶形の４−
（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−
ａ〕ピリジン−５−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩およ
び少なくとも１種の医薬として許容され得る担体を含有
する、酵素アロマターゼの阻害に応答する疾患の治療に
使用するための医薬製剤。
【請求項６】動物もしくは人体の治療的処置方法に用
いられる請求項１〜４のいずれか１項の結晶形。
【請求項７】酵素アロマターゼの抑制に応答する疾患
の治療に用いられる請求項１〜４のいずれか１項の結晶
形。
【請求項８】請求項１〜４のいずれか１項の結晶形の
製造方法であって、水の存在下、４−（５，６，７，８
−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン−５−
イル）−ベンゾニトリルを塩化水素と反応させることを
特徴とする方法。
【請求項９】請求項１〜４のいずれか１項の結晶形の
製造方法であって、製造すべき次式Ｉ：【化１】で示される半水和物よりもより少ない水を含有する４−
（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−
ａ〕ピリジン−５−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩形を
水で処理することを特徴とする方法。
【請求項１０】請求項１〜４のいずれか１項の結晶形
の製造方法であって、製造すべき次式Ｉ：【化２】で示される半水和物よりもより多くの水を含有する４−
（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−
ａ〕ピリジン−５−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩形か
ら水を除去することを特徴とする方法。
【請求項１１】請求項１〜４のいずれか１項の結晶形
の製造方法であって、塩酸塩以外の４−（５，６，７，
８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン−５
−イル）−ベンゾニトリルの塩を、水の存在下前記式
Ｉ：【化３】で示される塩酸塩半水和物に変換することを特徴とする
方法。