HU216192B

HU216192B - Hemihydrate of the 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)-benzonitrile-hydrochloride, pharmaceutical composition comprising same and process for producing them

Info

Publication number: HU216192B
Application number: HU4/91A
Authority: HU
Inventors: Jutta Dr Ibrahim
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1990-01-12
Filing date: 1991-01-11
Publication date: 2001-03-28
Also published as: ES2075399T3; KR100191360B1; DK0437415T3; ATE125809T1; BG61489B2; DZ1482A1; PL166157B1; HK1000663A1; FI910126A0; FI94528B; RO107408B1; IE910103A1; HU910084D0; IE67512B1; PH27601A; IL96879A0; AU638085B2; PT96447A; SA93140021B1; JP2694186B2

Abstract

A találmány az (Ia) képletű 4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridin-5-il)-benzonitril-hidrokloridnak egy új,kristályvíztartalmú, lényegében tiszta alakban rendelkezésre állókristályformájára és ennek különböző módszerekkel való előállításáravonatkozik. Az új kristályforma kimagasló tárolási stabilitássaljellemezhető. A találmány oltalmi körébe tartoznak az előbbitulajdonságokkal rendelkező új vegyületet mint hatóanyagot és aszokásos segédanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények és ezekelőállítási eljárása is. ŕ

Description

A találmány tárgya az (la) képletű 4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,5-a]piridin-5-il)-benzonitril-hidroklorid új, lényegében tiszta alakú, kristályvíztartalmú kristályformája, eljárás ennek előállítására, a vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények.

Az (la) képletű vegyületet a 165 904 számú európai szabadalmi leírásban például „5-(p-ciano-fenil)-5,6,7,8tetrahidroimidazo [ 1,5 -a]piridin-hidroklorid”-ként íij ák le, és az aromatázenzimet gátló tulajdonsága miatt (EP 165904, 8. oldal) többek között ösztrogénfüggő betegségek, különösen a nőknél a menstruáció elmaradása után fellépő ösztrogénfüggő mellrák kezelésére javasolják.

Az említett szabadalmi bejelentésben az (la) képletű vegyület előállítását is ismertetik. Ez a legtöbb esetben úgy történik, hogy a szabad bázist kevés acetonban feloldják, és ehhez az oldathoz éteres hidrogén-kloridot adnak. Egy példában az (la) képletű vegyület 4-[4-klór4-(p-ciano-fenil)-n-butil]-lH-imidazol kloroformos oldatban végzett közvetlen gyűrűzárásával való előállítását is leírják. Az (la) képletű vegyületet minden esetben vízmentes formában, anhidrátként kapják.

Azt találtuk, hogy az (la) képletű anhidrát kristályai legalább két különböző kristálymódosulatban fordulhatnak elő. Az egyiket a következőkben „alfa-anhidrát”nak nevezzük, ennek a módosulatnak a röntgenpordiagramját a következő rácstávolságok (d-értékek) és relatív vonalintenzitások jellemzik.

d értéke (10“¹⁰ m)	Intenzitás
9,5	nagyon erős
6,8	nagyon gyenge
6,6	nagyon erős
5,89	közepes
5,10	erős
4,87	közepes
4,75	gyenge
4,61	erős
4,30	nagyon gyenge
4,19	nagyon erős
4,01	közepes
3,79	közepes
3,61	közepes
3,58	közepes
3,47	nagyon erős
3,37	nagyon gyenge
3,30	nagyon erős
3,23	nagyon gyenge
3,03	nagyon gyenge

A mérési technikát a következők jellemzik (ezek az adatok minden továbbiakban ismertetett röntgenpordiagramra hasonlóképpen érvényesek): a rácstávolság=rácssíktávolság (d-érték) meghatározásához a diffrakcióképet filmen rögzítjük. A felvétel Enraf-Nonius FR 552 Guinier-kamerával és réz-K_alfal-sugárzás (hullámhossz 1,54060 10-¹⁰ m) segítségével történik. A kalibráláshoz a kvarcnak ugyanilyen filmre felvett diagramját használjuk. A relatív vonalintenzitásokat szabad szemmel állapítjuk meg.

Az (la) képletű vegyület anhidrátjának második kristálymódosulatát a következőkben „béta-anhidrát”nak nevezzük, és ennek a röntgenpordiagramját az alábbi táblázatban feltüntetett adatok jellemzik.

d értéke (10^-10 m)	Intenzitás
12,1	nagyon erős
7,3	gyenge
6,6	nagyon erős
6,0	nagyon erős
5,93	nagyon gyenge
5,83	erős
4,61	erős
4,53	közepes
4,46	erős
4,31	közepes
4,13	erős
4,03	közepes
3,99	gyenge
3,94	közepes
3,66	gyenge
3,51	nagyon erős
3,48	erős
3,40	erős
3,34	erős
3,28	közepes
3,21	erős
3,11	közepes
3,01	gyenge
2,97	közepes

Az (la) képletű anhidrát kristályainak, azaz az alfaés béta-anhidrát kristályainak az a hátránya, hogy higroszkóposak, azaz a környezet nedvességtartalmától függően különböző mennyiségű vizet vesznek fel. Aránylag száraz levegőből, azaz mintegy 33% vagy 44% relatív nedvességtartalmú levegőből is vizet adszorbeálnak (lásd az 1. és 2. táblázatot).

1. táblázat

Az (la) képletű alfa-anhidrát vízfelvétele 44% relatív nedvességtartalmú levegőből 23 °C-on (klímaüvegben) az idő függvényében

Idő (nap)	Víztartalom (%)*
0	0,62
4	2,43

HU 216 192 Β

1. táblázat (folytatás)

Idő (nap)	Víztartalom (%)*
7	2,82
11	3,12
15	3,19
18	3,28
21	3,32

*Alap: az anhidiát száraztömege.

2. táblázat

Az (la) képletű béta-anhidrát vízfelvétele 33% relatív nedvességtartalmú levegőből 23 °C-on (klímaüvegben) az idő függvényében

Idő (nap)	Víztartalom (%)*
0	0,62
4	0,75
7	0,85
11	1,00

*Alap: az anhidrát száraztömege.

Az a tény, hogy az (la) képletű anhidrátok kristályai higroszkóposak, nagymértékben rontja a vegyület raktározás alatti stabilitását. Következésképpen a gyógyászati készítmények, különösen az orális adagolásra alkalmas kikészítési formák, így a tabletták előállítását megnehezíti.

Továbbá az (la) képletű anhidrát legalább két különböző kristálymódosulatban létezik. Ez a gyógyászati készítmény különösen a szilárd készítmények előállítását bonyolulttá teszi, mivel így állandóan az egyik módosulatnak a másikba való részleges vagy teljes átalakulásával kell számolni, illetve az ilyen átalakulás megakadályozására intézkedéseket kell tenni.

A különböző kristálymódosulatok eltérő tulajdonságúak lehetnek például a mikronizálhatóságuk, általában a tablettázhatóságuk vagy oldhatóságuk tekintetében. Amennyiben egy meghatározott X kristálymódosulat helyett egy másik, Y kristálymódosulatot alkalmazunk, amely az X-ből képződik, vagy az X és Y elegyét használjuk, úgy komoly problémáink lehetnek a gyógyászati készítmény előállításával.

A jelen találmány feladata ezért a 4-(5,6,7,8-tetra15 hidroimidazo[ 1,5-a]piridin-5-il)-benzonitril-hidroklorid egy olyan új kristályformájának előállítása, amely a fenti hátrányokkal nem rendelkezik, és különösen többéves raktározás alatt is stabil marad.

A 4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,5-a]piridin-5-il)20 benzonitril-hidrokloridnak találtunk egy olyan új kristályformáját, amely meglepő módon az (la) képletű anhidrátban rejlő hátrányt nem mutatja, és normálkörülmények között a raktározás alatt teljesen stabil marad. Ez az új forma az (I) képletű 4-(5,6,7,825 tetrahidroimidazo[ 1,5-a]piridin-5-il)-benzonitril-hidroklorid-hemihidrát kristályformája, lényegében tiszta alakban.

Megállapítottuk, hogy meglepő módon, annak ellenére, hogy a relatív nedvességet 10 és 75% között vál30 toztattuk, még 8 napos, 35, illetve 50 °C-on való melegítés hatására sem változott kimutatható mértékben az (I) képletű hemihidrát kristályainak a röntgenpordiagramja vagy víztartalma (lásd a 3. táblázatot).

3. táblázat

Az (I) képletű hemihidrát vízadszorpciós vizsgálata

Körülmények	Idő (nap)	T(°C)	Relatív nedvesség (%)	Víztartalom (%)')
Klímaüveg	5²>	23	75 (NaCl)³»	3,74
Klímaüveg	2²>	23	66 (Na₂CrO₄)³)	3,59
Klímaüveg	2²>	23	54 (NazCrAPI	3,54
Klímaüveg	ll²)	23	33 (MgCl₂)’)	3,54
Klímaüveg	7²)	23	23 (CHjCOOK)³)	3,59
Klímaüveg	72)	23	12 (LíCl)³)	3,54
Nyitott edény	8	35	(421%)	3,54
Nyitott edény	8	50	(410%)	3,44

>) Alap: az anhidrát száraztömege; az (I) képletű hemihidrátra az elméleti érték: 3,47;

²) az egyensúly beállása után;

³) klímabeállítás a megfelelő telített vizes oldat felett.

A 3. táblázatból következik, hogy a találmány szerinti (I) képletű hemihidrátkristályok minden megszorítás nélkül tárolhatók. Ez azt jelenti, hogy tömegáruként („Los”, illetve „Batch”) éveken át raktározhatok, anélkül hogy megváltoznának. Különösen jelentős, hogy nem vesznek fel több vizet, így a tárolás közben a hatóanyag-tartalom állandó marad, és az (la) képletű anhidráttól eltérően nem csökken folyamatosan.

Ez a tény különösen arra való tekintettel bír jelentőséggel, hogy a vegyület rendkívül hatásos, és ezzel összefüggésben nagyon alacsony, azaz egy és néhány mg között van (lásd alább) az embernek beadandó dózisa.

Az (I) képletű hemihidrát kristályait a röntgenpordiagram következő rácstávolságai (d-értékek) és relatív vonalintenzitásai (intenzitás) jellemzik.

HU 216 192 Β

d értéke (10^-10 m)	Intenzitás
13,4	nagyon erős
9,5	közepes
8,2	gyenge
7,5	erős
6,7	nagyon gyenge
6,5	nagyon erős
5,65	nagyon erős
5,42	erős
5,34	nagyon erős
5,15	közepes
4,99	közepes
4,84	erős
4,60	erős
4,51	erős
4,20	erős
4,09	közepes
4,00	erős
3,83	erős
3,81	közepes
3,76	gyenge
3,74	közepes
3,66	közepes
3,62	erős
3,56	közepes
3,51	közepes
3,40	nagyon gyenge
3,35	közepes
3,29	nagyon gyenge
3,25	erős
3,21	gyenge
3,19	gyenge
3,15	közepes
3,13	nagyon gyenge
3,04	erős
3,01	gyenge

Az (I) képletű hemihidrát kristályait továbbá az elemanalízis értékei jellemzik, amelyek a C₁4H₁₃H₃.HC1.1/2H₂O összegképletre (móltömeg 268,75) számított értékekkel összhangban vannak:

C: 62,57%; H: 5,63%; N: 15,64%; Cl: 13,19%.

Az (I) képletű hemihidrátkristályokat önmagában ismert módon úgy állítjuk elő, hogy

a) a 4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,5-a]piridin-5il)-benzonitrilt víz jelenlétében hidrogén-kloriddal reagáltatjuk, vagy

b) a 4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,5-a]piridin-5il)-benzonitril-hidroklorid olyan megjelenési formáját, amely az (I) képletű, előállítandó hemihidrátnál kevesebb vizet tartalmaz, vízzel kezeljük, vagy

c) a 4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,5-a]piridin-5il)-benzonitril-hidroklorid olyan megjelenési formájából, amely az előállítandó (I) képletű hemihidrátnál több vizet tartalmaz, vizet vonunk el.

a) eljárás. A kiindulási anyagként szolgáló szabad 4(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,5-a]piridin-5-il)-benzonitril-bázist előnyösen szerves oldószerben, például etilmetil-ketonban vagy különösen acetonban oldjuk a reakció előtt.

A szabad bázist előnyösen vizes hidrogén-kloridoldattal alakítjuk az (I) képletű hidroklorid-hemihidráttá. A vizes hidrogén-klorid-oldat koncentrációja nem kritikus. Azonban a kitermelési veszteség lehető legalacsonyabban tartása érdekében előnyösen tömény, különösen 37 tömeg%-os sósavat használunk.

A reakció-hőmérséklet például 0 és 70 °C, és előnyösen 20 és 55 °C között van; az átalakítást elsősorban szobahőmérsékleten végezzük.

b) eljárás. Különösen a 4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,5-a]piridin-5-il)-benzomtril-hidroklorid olyan szilárd megjelenési formáját, amely az előállítani kívánt (I) képletű, találmány szerinti hemihidrátnál kevesebb vizet tartalmaz, például az előzőekben említett (la) képletű alfa- vagy béta-anhidrátot a szokásos módon, de legalább a hemihidrát képződéséhez elegendő mennyiségű vízzel kezeljük.

A víz előnyösen folyadék- vagy gőzhalmazállapotban van.

Amikor a kezelést folyadék-halmazállapotú vízzel végezzük, a 4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,5-a]piridin5-il)-benzonitril-hidroklorid vízszegény megjelenési formáját vízben vagy víztartalmú oldószerelegyben szuszpendáljuk vagy oldjuk, és aztán az (I) képletű hemihidrát kristályait a szokásos módon elkülönítjük. Abban az esetben, amikor oldatot készítünk, az (I) képletű hemihidrátot a szokásos módon, például az oldat betöményítésével, azaz az oldószer egy részének lepárlásával, egy olyan vízzel elegyedő oldószer hozzáadásával, amelyben az (I) képletű hemihidrát nem oldódik olyan jól, mint vízben, vagy a hőmérséklet csökkentésével kristályosítani kell. Az egyik előnyös kiviteli mód szerint az (I) képletű hemihidrát kristályosodását (I) képletű hemihidrát oltókristályokkal való beoltással váltjuk ki, illetve gyorsítjuk.

Gőzhalmazállapotban levő vízzel való kezelés esetén a kiindulási anyagot vízgőztartalmú atmoszféra, például nedvességtartalmú levegő hatásának tesszük ki. Az átalakuláshoz szükséges idő a relatív nedvességtartalom növekedésével csökken. Szobahőmérsékleten a relatív nedvességtartalom körülbelül 50 és 70% között van.

A termék elkülönítése a szokásos módon, például centrifugálással, szűréssel vagy szívatással történik. A terméket előnyösen 20 és 30 °C közötti hőmérsékleten szárítjuk: a vákuumban 20 °C-on való szárítás különösen megfelelő.

c) eljárás. A 4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,5-a]piridin5-il)-benzonitril-hidroklorid megjelenési formáiként különösen olyanok jöhetnek szóba, amelyek szilárd vagy

HU 216 192 Β folyékony halmazállapotúak, ilyenek például a nedves kristályok, vizes szuszpenziók, vizes oldatok, víztartalmú oldószereleggyel készült szuszpenziók vagy víztartalmú oldószereleggyel készült oldatok.

A felesleges víz elvétele például szárítással, előnyösen 20 és 30 °C közötti hőmérsékleten és különösen vákuumban 20 °C-on való szárítással történik.

Amennyiben oldatról vagy szuszpenzióról van szó, az (I) képletű hemihidrát kristályait a szárítás előtt előnyösen elkülönítjük, például a b) eljárásnál megadott kristályosítással és/vagy centrifugálással, szűréssel vagy nyomás alatti szűréssel. Az oldatot vagy szuszpenziót azonban vákuumban, például 20 és 30 °C közötti hőmérsékleten, közvetlenül is bepárolhatjuk.

A jelen találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek hatóanyagként az (I) képletű hemihidrát kristályait tartalmazzák. Különösen előnyösek az enterális, különösen orális adagolásra alkalmas készítmények. A hatóanyagot önmagában vagy előnyösen egy vagy több gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A hatóanyag dózisa a kezelendő betegségtől, valamint a fajtól, annak korától, tömegétől és egyéni állapotától, illetve az adagolás módjától függ.

A gyógyászati készítmények körülbelül 0,1 és körülbelül 40 tömeg% közötti mennyiségű, emellett az egységdózisú alkalmazási fonnák előnyösen körülbelül 0,1 és körülbelül 20 tömeg% közötti, a nem egységdózisú adagolási formák előnyösen körülbelül 0,1 és körülbelül 10 tömeg% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. A dózisegységformák, például a drazsék, tabletták vagy kapszulák hatóanyag-tartalma körülbelül 0,1 mg és 20 mg, előnyösen körülbelül 1 és 4 mg közötti.

A jelen találmány szerinti gyógyászati készítményeket önmagában ismert módon, így például a szokásos keverési, granuláló-, drazsírozó-, oldó- vagy liofilizálóeljárásokkal állítjuk elő. így például az orális alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot egy vagy több szilárd hordozóanyaggal kombináljuk, az így kapott keveréket adott esetben granuláljuk, majd a keverékből, illetve a granulátumból kívánt vagy szükséges esetben megfelelő segédanyagok hozzátétele után tablettákat vagy drazsémagokat készítünk.

Alkalmas hordozóanyagok elsősorban a töltőanyagok. Ilyenek például a cukorféleségek, mint például a laktóz, szacharóz, mannit és a szorbit; a cellulózkészítmények és/vagy kalcium-foszfátok, mint például a trikalcium-foszfát vagy a kalcium-hidrogén-foszfát; továbbá a kötőanyagok, mint például a keményítőcsirizek, amelyeket kukoricakeményítöből, búzakeményítőből, rizskeményítőből vagy burgonyakeményítőből lehet készíteni, a zselatin, a tragant, a metil-cellulóz és/vagy a poli(vinil-pirrolidon). Kívánt esetben használhatunk szétesést elősegítő szereket, ilyenek a fent említett keményítőféleségek, továbbá a karboxi-metilkeményítő, a térhálósított poli(vinil-pirrolidon), az agar, az alginsav vagy valamilyen sója, mint például a nátrium-alginát.

A segédanyagok közül elsősorban a csúsztató-, és kenőanyagokat, például a kovasavat, talkumot, sztearinsavat vagy annak sóit, így a magnézium- vagy kalciumsztearátot és/vagy polietilénglikolt vagy származékait említjük meg.

A drazsémagokat megfelelő bevonattal, adott esetben a gyomorsavnak ellenálló bevonattal láthatjuk el. Ezekhez a bevonatokhoz többek között tömény cukoroldatot használunk, amely adott esetben még gumiarábikumot, talkumot, poli(vinil-pirrolidon)-t, polietilénglikolt és/vagy titán-dioxidot is tartalmaz, de megfelelő szerves oldószerben vagy ilyen oldószerek elegyében oldott lakkot is alkalmazhatunk. A gyomorsavnak ellenálló bevonatok készítéséhez az erre alkalmas cellulózszármazékok, így például az acetil-cellulóz-ftalát vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát oldatát használjuk. A tablettához, illetve a drazsébevonatokhoz színezékeket vagy pigmenteket is lehet adni, például a különböző hatóanyag-tartalmú készítmények azonosítása vagy megjelölése céljából.

További, orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények a zselatinból készült összedugható kapszulák, valamint a zselatinból és valamilyen lágyítóból, így például glicerinből vagy szorbitból készült lágy, zárt kapszulák. Az összerakható kapszulák a hatóanyagot granulátum formájában tartalmazhatják, ami például valamilyen töltőanyaggal, így laktózzal, vagy valamilyen kötőanyaggal, így keményítőféleségekkel és/vagy csúsztatószerekkel, így talkummal vagy magnézium-sztearáttal készült, és adott esetben stabilizálószerekkel lehet öszszekeverve. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen valamilyen alkalmas folyadékban, így folyékony zsírokban (olajokban), paraffinolajban vagy folyékony polietilénglikolban van oldva vagy szuszpendálva, és az ilyen oldatok vagy szuszpenziók stabilizálószereket is tartalmazhatnak.

Rektálisan alkalmazható gyógyszerkészítményként például a szuppozitóriumok jönnek szóba; ezek a hatóanyag és valamilyen a szuppozitórium-alapmassza kombinációjából állnak. Szuppozitórium-alapmassza céljaira alkalmasak például bizonyos természetes eredetű vagy szintetikus trigliceridek, egyes paraffin szénhidrogének, polietilénglikolok és nagyobb molekulatömegű alkanolok. Alkalmazhatunk még zselatinba foglalt végbélkapszulákat is, ezek a hatóanyagot egy alapmasszával kombinálva tartalmazzák. Ilyen alapmasszaként például a folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy paraffin szénhidrogének használhatók.

A találmány szerinti vegyület, illetőleg készítmény emlősök, így emberek olyan betegségének kezelésére is alkalmazható, amely az aromatázenzim aktivitásának gátlásában, illetve az ösztrogénszintézis visszaszorításában nyilvánul meg, ilyenek például az ösztrogénfiiggő betegségek, különösen az ösztrogénfiiggő daganatok, például az ösztrogénfiiggő mellrák vagy gynaecomastia. A jelen találmány szerinti hemihidrát megelőzésre vagy gyógyításra használható. Egy körülbelül 70 kg testtömegű meleg vérű napi adagja körülbelül 0,1 mg és körülbelül 20 mg között, előnyösen körülbelül 1 mg és körülbelül 4 mg között van.

HU 216 192 Β

A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak; annak körét semmiképpen nem korlátozzák.

1. példa

4-(5,6,7,8-Tetrahidroimidazo[l,5-a]piridin-5-il)benzonitril-hidroklorid-hemihidrát

200 liter acetonhoz keverés közben, 20-25 °C hőmérsékleten 33 kg 4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,5a]piridin-5-il)-benzonitrilt adunk. Amikor az anyag feloldódott, 1,56 liter vizet, valamint 1,8 kg aktív szenet 6 liter acetonban felszuszpendálva adunk az oldathoz. 45 perces keverés után az elegyet szűrjük, és a szüredéket 138 liter acetonnal mossuk. Az egyesített szűrlethez 20-25 °C-on körülbelül 12,5 liter tömény (37 tömeg%-os) sósavat adunk, amíg a pH eléri a 2,5-1,0 értéket. Az így kapott szuszpenziót még 3 órán át 20-25 °C-on keverjük, centrifugáljuk, és a maradékot több alkalommal, összesen 80 liter acetonnal mossuk. Vákuumban, 20 °C-on való szárítás után a cím szerinti vegyületet fehér kristályos por alakjában kapjuk.

Röntgenpordiagram: a rácstávolságok és intenzitások azonosak a fentebb megadottakkal.

IR (nujol): 3430 (erős); 3375 (erős); 2225 (erős) cm¹. Elemi analízis a Ci₄H₁₃N₃.HCl.l/2H₂O (molekulatömeg: 268,75) összegképletre: számított: C: 62,57%; H: 5,63%; N: 15,64%;

Cl: 13,19%;

talált: C: 62,53%; H: 5,57%; N: 15,66%;

Cl: 13,21%.

Víztartalom (Kari-Fischer szerint meghatározva) 3,35%*) számított: 3,35%O talált: 3,43%.

Az itt megadott számított elméleti viztartalomérték, amelyet az (I) képletű hemihidrát molekulatömegére számítottuk, nincs ellentétben a 3. táblázatban az (I) képletű hemihidrát elméleti víztartalomértékével, mivel azt az anhidrát száraztömegére (=molekulatömegére) vonatkoztattuk.

A kiindulási anyagként szolgáló szabad bázist az EP-B-165 904 számú szabadalmi leírás szerint állítjuk elő, különösen az 1. példában leírt módon, az 5-(3klór-propil)-1 -(p-ciano-fenil-metil)-1 H-imidazol kálium-terc-butoxiddal, tetrahidrofuránban végzett gyűrűzárásával.

2. példa

1,5 liter víz és 4,2 liter aceton elegyéhez keverés közben 5,3 kg 4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,5-a]piridin-5-il)-benzonitril-hidrokloridot (alfa-anhidrátot) adunk. Az elegyet körülbelül 50-55 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten keverjük, míg tiszta oldatot nem kapunk. Ezután az oldatot 30 °C-ra lehűtjük és 5 g 4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,5-a]piridin-5-il)-benzonitril-hidroklorid-hemihidráttal beoltjuk. A kristályosodás megindulása után az elegyet 45 perc alatt 0 °C-ra hűtjük. 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten 1 óra alatt 35 liter acetont adunk még hozzá. A szuszpenziót 0-5 °Con még 2 órán át keveijük, majd centrifugáljuk, és a kristályos maradékot 8 liter acetonnal mossuk. Vákuumban, 20 °C-on végzett szárítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemi analízis a C₁₄H₁₃N₃.HC1.1/2H₂O (móltömeg: 268,75) összegképletre:

számított: C 62,57%; H: 5,63%; N: 15,64%;

Cl: 13,19%;

talált: C 62,63%; H: 5,58%; N: 15,67%;

Cl: 13,25%.

Víztartalom (Karl-Fischer szerint meghatározva): számított: 3,35%;

talált: 3,46%.

A kiindulási anyagként szolgáló alfa-anhidrátot az EP-A-165 904 számú szabadalmi bejelentésben leírt módon állítjuk elő, azaz a szabad bázist kevés acetonban oldjuk és éteres hidrogén-kloriddal semlegesítjük (lásd az EP-A-165 904 1. példáját).

3. példa

000 darab, egyenként 100 mg tömegű tabletta előállítása, amelyek mindegyike 2 mg hatóanyagot tartalmaz.

Összetétel:

4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,5-a]piridm-5-il)-benzonitril-hidrokloridhemihidrát 20,70 g kolloid szilícium-dioxid 2,00 g mikrokristályos cellulóz 100,00 g laktóz, porlasztva szárított 817,30 g magnézium-sztearát 10,00 g nátrium-karboxi-metil-cellulóz 50,00 g

1000,00 g

Az összes alkotórészt egymással elkeveijük. A kapott homogén keveréket tablettákká préseljük.

4. példa

000 darab, egyenként 100 mg tömegű tabletta előállítása, amelyek mindegyike 1 mg hatóanyagot tartalmaz.

Összetétel:

4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,5-a]piridin-5-il)-benzonitril-hidrokloridhemihidrát 10,35 g kristályos laktóz 739,65 g mikrokristályos cellulóz 230,00 g kolloid szilícium-dioxid 10,00 g magnézium-sztearát 10,00 g

1000,00 g

5. példa

2,5 kg 4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,5-a]piridin-5il)-benzonitril-hidrokloridot (α-anhidrát alak, a 2. példa szerint előállított kiindulási anyag) fluidizációs szárító6

HU 216 192 Β bán 75% relatív nedvességtartalmú levegővel, szobahőmérsékleten kezelünk. Az egyensúlyi állandó elérése után a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek elemzési adatai az 1. példa szerinti vegyületnek felelnek meg.

6. példa

4-(5,6,7,8-Tetrahidroimidazo[l,5-a]piridin-5-il)benzonitril-hidroklorid-hemihidrát kg nedves 4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,5-a]piridin-5-il)-benzonitril-hidrokloridot fluidizációs szárítóban száraz levegővel (relatív nedvességtartalma valamivel 20% feletti) szobahőmérsékleten kezelünk. Az egyensúlyi állandó elérése után a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek elemzési adatai az 1. példa szerinti vegyületnek felelnek meg.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás 4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,5-a]piridin-5-il)-benzonitril-hidroklorid lényegében tiszta, kristályos hemihidrát formájában való előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) a 4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,5-a]piridin-5il)-benzonitrilt víz jelenlétében hidrogén-kloriddal reagáltatjuk, vagy

b) a 4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,5-a]piridin-5il)-benzonitril-hidroklorid valamely olyan megjelenési formáját, amely az (I) képletű előállítandó hemihidrátnál kevesebb vizet tartalmaz, vízzel kezeljük. (Elsőbbsége: 1990.01.22.)
2. Eljárás 4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,5-a]piridin-5-il)-benzonitril-hidroklorid lényegében tiszta, kristályos hemihidrát formájában való előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,5-a]piridin-5-il)-benzonitril-hidroklorid egy olyan megjelenési formájából, amely az előállítandó (I) képletű hemihidrátnál több vizet tartalmaz, vizet vonunk el. (Elsőbbsége: 1991.01.11.)
3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,5-a]piridin-5-il)-benzonitril-hidroklorid 1. igénypont szerint előállított, lényegében tiszta kristályos hemihidrát alakját önmagában vagy a gyógyszerkészítmények előállítása során szokásosan alkalmazott vivőanyagokkal, segédanyagokkal, stabilizátorokkal, folyásszabályozó szerekkel, kenőanyagokkal, bevonatokkal, színezékekkel, pigmentekkel, kötőanyagokkal vagy síkosítóanyagokkal tablettákká, drazsékká, kapszulákká, kúpokká vagy más ismert gyógyszerformákká dolgozzuk fel. (Elsőbbsége: 1990. 01.22.)
4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,5-a]piridin-5-il)-benzonitril-hidroklorid 2. igénypont szerint előállított, lényegében tiszta kristályos hemihidrát alakját önmagában vagy a gyógyszerkészítmények előállítása során szokásosan alkalmazott vivőanyagokkal, segédanyagokkal, stabilizátorokkal, folyásszabályozó szerekkel, kenőanyagokkal, bevonatokkal, színezékekkel, pigmentekkel, kötőanyagokkal vagy síkosítóanyagokkal tablettákká, drazsékká, kapszulákká, kúpokká vagy más ismert gyógyszerformákká dolgozzuk fel. (Elsőbbsége: 1991. 01. 11.)
5. A 3. igénypont szerinti eljárás aromatázgátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,5-a]piridin5-il)-benzonitril-hidroklorid 1. igénypont szerint előállított, lényegében tiszta kristályos hemihidrát alakját önmagában vagy a gyógyszerkészítmények előállítása során szokásosan alkalmazott vivőanyagokkal, segédanyagokkal, stabilizátorokkal, folyásszabályozó szerekkel, kenőanyagokkal, bevonatokkal, színezékekkel, pigmentekkel, kötőanyagokkal vagy síkosítóanyagokkal tablettákká, drazsékká, kapszulákká, kúpokká vagy más ismert gyógyszerformákká dolgozzuk fel. (Elsőbbsége: 1990.01.22.)
6. A 4. igénypont szerinti eljárás aromatázgátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,5-a]piridin5-il)-benzonitril-hidroklorid 2. igénypont szerint előállított, lényegében tiszta kristályos hemihidrát alakját önmagában vagy a gyógyszerkészítmények előállítása során szokásosan alkalmazott vivőanyagokkal, segédanyagokkal, stabilizátorokkal, folyásszabályozó szerekkel, kenőanyagokkal, bevonatokkal, színezékekkel, pigmentekkel, kötőanyagokkal vagy síkosítóanyagokkal tablettákká, drazsékká, kapszulákká, kúpokká vagy más ismert gyógyszerformákká dolgozzuk fel. (Elsőbbsége: 1991. 01. 11.)
7. 4-(5,6,7,8-Tetrahidroimidazo[l,5-a]piridin-5-il)~ benzonitril-hidroklorid kristályos hemihidrát formájában, lényegében tiszta alakban. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)

8. A 7. igénypont szerinti 4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,5-a]piridin-5-il)-benzonitril-hidroklorid kristályos hemihidrát formájában, amelyre jellemző, hogy rácstávolság-állandói (d-értékek) és relatív vonalintenzitásai (intenzitás) a röntgenpordiagramban (Guinierkamra, réz-K_al-sugárzás) a következők:

Táblázat

d értéke (10^—10 m) Intenzitás 13,4 nagyon erős 9,5 közepes 8,2 gyenge 7,5 erős 6,7 nagyon gyenge 6,5 nagyon erős 5,65 nagyon erős 5,42 erős 5,34 nagyon erős 5,15 közepes 4,84 erős 4,60 erős

HU 216 192 Β

Táblázat (folytatás)

d értéke (10^{_ 10} m) Intenzitás 4,51 erős 4,20 erős 4,09 közepes 4,00 erős 3,83 erős 3,81 közepes 3,76 gyenge 3,74 közepes 3,66 közepes 3,62 erős 3,56 közepes 3,51 közepes 3,40 nagyon gyenge

d értéke (10 ¹⁰ m) Intenzitás 3,35 közepes 3,29 nagyon gyenge 3,25 erős 3,21 gyenge 3,19 gyenge 3,15 közepes 3,13 nagyon gyenge 3,04 erős 3,01 gyenge

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)

9. Gyógyszerkészítmény, amely 4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,5-a]piridin-5-il)-benzonitril-hidrokloridot, a 7. vagy 8. igénypont szerinti kristályformában és legalább egy, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmaz. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)