CZ20022875A3 - Nová krystalická forma kyseliny N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3H-pyrrolo2.3-d]-pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-L-glutamové a způsob její přípravy - Google Patents
Nová krystalická forma kyseliny N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3H-pyrrolo2.3-d]-pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-L-glutamové a způsob její přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20022875A3 CZ20022875A3 CZ20022875A CZ20022875A CZ20022875A3 CZ 20022875 A3 CZ20022875 A3 CZ 20022875A3 CZ 20022875 A CZ20022875 A CZ 20022875A CZ 20022875 A CZ20022875 A CZ 20022875A CZ 20022875 A3 CZ20022875 A3 CZ 20022875A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- heptahydrate
- oxo
- pyrrolo
- dihydro
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Nová krystalická forma N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo3H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)etyl]benzoyl]-L-glutamové kyseliny a způsob její výroby
Oblast techniky
Vynález poskytuje zlepšenou krystalickou formu antifolátové sloučeniny, konkrétně N- [4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)etyl]benzoyl]-Lglutamové kyseliny nebo její pemetrexované dvoj sodné soli, která je také známa jako vícecílový antifolát, dále zde v textu nazývaný zkratkou MTA (podle anglického multitargeted antifolate) a způsob její výroby.
Dosavadní stav techniky
Pyrolo[2,3-d]pyrimidinově antifoláty se již používají řadu let jako chemoterapeutika pro léčení rakoviny. Výraz premetrexovaný znamená 5-substituovaný, a v daném případě jde o dvoj sodnou sůl. Extenzívním výzkumem a hodnocením bylo odhaleno, že premetrexovaný je inhibitor účinnosti některých enzymů, vyžadujících folát, včetně thymidinsyntázy, dihydrofolátreduktázy, glycinamid ribonukleotid formyltransferázy. Pemetrexovaná dvo j sodná sůl je v současné době v klinických testech pro léčení pacientů, trpících různými druhy tuhých nádorů.
Překvapivě a nečekaně bylo nyní zjištěno, že premetrexovaná sloučenina může existovat ve formě heptahydrátu, který je mnohem stabilnější, než dosud známý 2,5 hydrát. Jedním ze způsobů, kterými heptahydrát vzniká, • ·
vodou, jako je aceton. Hlavní výhodou heptahydrátové krystalické formy oproti 2,5 hydrátové krystalické formě je stabilita obsahu rozpouštědla. Heptahydrátová krystalická forma je také mnohem stabilnější proti nárůstu množství příbuzných sloučenin. Tato zvýšení stability usnadňuje přípravu finálního přípravku, který sestává z farmaceuticky účinné složky (dále. též zkratka API podle anglického active pharmaceutical ingredient a prodlužuje životnost API složky jako takové. Proto objev, na kterém je založen vynález, spočívá v tom, že heptahydrátovou krystalickou formou je to, co vykrystaluje z vody/acetonu. Klíčem k izolaci této látky je způsob, jak ji vysušit. Pokud se heptahydrát podrobí zvýšené teplotě, nižší vlhkosti a/nebo působení vakua, přemění se na 2,5 hydrátovou krystalickou formu tím, že dojde ke ztrátě části krystalické vody. Nevýhodou způsobu podle dosavadního stavu techniky, při kterém se používá voda/etanol, je, že nejsou známy podmínky, při kterých by se dal úspěšně odstranit etanol nebo izopropanol z filtračního koláče, aniž by se zároveň ztratila krystalická voda. Postup podle dosavadního stavu techniky, jak byl diskutován autory Barnettem et al., poskytuje nejprve 7,0 etanolický solvát a ten se pak převádí na 2,5 hydrát odpařením etanolu. Naproti tomu způsob podle vynálezu umožňuje odstranění těkavého, s vodou mísitelného rozpouštědla, při zachování původní heptahydrátové krystalické formy. Tento způsob byl již demonstrován na pokusné výrobní lince, jak bude popsáno dále.
US patenty 5 416 211, 5 344 932 a 5 539 113 uvádějí způsoby přípravy určitých pyrolo[2,3-d]pyrimidinových • · ··· · antifolátů, včetně pemetrexovaných. Řada pyrolo[2,3-d]pyrimidinových antifolátů, 'je popsána v US patentech 4 966 206, 5 106 974, 4 977 838 a 5 106 974.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje novou krystalickou formu dvoj sodné soli N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)etyl]benzoyl]-L-glutamové kyseliny (zde dále označovanou jako heptahydrátová krystalická forma), která má charakteristický rentgenový difraktogram který zahrnuje následující intenzity, odpovídající d-vzdálenosti 7,78 ± 0,04 Á, pokud Pyly získány při 22 ± 2 °C a při relativní vlhkosti okolí s použitím měděného zdroje záření.
Vynález dále poskytuje použití heptahydrátové krystalické formy k výrobě farmaceutického prostředku pro léčení rakoviny.
Vynález dále poskytuje způsob výroby farmaceutického prostředku, při kterém se mísí heptahydrátová krystalická forma ve vodném roztoku.
Vynález dále poskytuje formulaci, obsahující heptahydrátovou krystalickou formu v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Vynález dále poskytuje způsob výroby heptahydrátové krystalické formy, obsahující sůl N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)etyl]benzoyl]-L-glutamové kyseliny, krystalující ze vhodného rozpouštědla.
• · · · ► · · · » · · · » · · · ·
Vynález dále poskytuje výrobek, obsahující obalový materiál a kompozici, obsahující heptahydrátovou krystalickou formu, obsaženou v uvedeném obalovém materiálu, přičemž uvedená krystalická sůl je účinná pro léčení rakoviny a označení, které indikuje, že uvedená krstalická sůl se dá použít pro léčení rakoviny.
Vynález dále poskytuje heptahydrátovou krystalickou sůl, která je sloučeninou vzorce I:
Vynález také řeší způsob přípravy takovýchto sloučenin rekrystalizací sloučeniny vzorce I z rozpouštědle, které není mísitelné s vodou.
Stručný popis přiloženého obrázku
Obr. 1 je reprezentativní rentgenový difraktogram heptahydrátové krystalické soli, získaný při 25 ± 2°C a při relativní vlhkosti okolí.
Sloučenina vzorce I může existovat v rovnováze s odpovídající 4(3H)-oxo sloučeninou ilustrace lze uvést, že rovnováha se tautomerní Za účelem dá pro a jeho • ·. · · · • « ··· · pyrrolopyrimidinový kruhový systém znázornit následovně:
číslování
Aby tomu bylo snadno rozumět, lze ještě uvést, že 4(3H)-oxo forma je znázorněna vzorcem I, a tato terminologie je používána v celém popisu. Nicméně je jasné, že takové znázornění struktury zahrnuje i odpovídající tautomerní 4-hydroxylovou formu.
Výhodný způsob provedení přípravy heptahydrátové krystalické formy podle vynálezu se provádí za následujících podmínek:
1. Kritické je souvislost mezi počtem ekvivalentů hydroxidu sodného, teplotou a dobou zmýdelnění. Je to proto, že v roztoku dochází k pomalému rozkladu pemetrexované sloučeniny, pokud je pH vysoké. Zmýdelnění by mělo trvat méně než 6 hodin.
2. pH při krystalizaci pemetrexovaného meziproduktu je mezi 2,5 a 3,5.
3. K promytí pemetrexovaného meziproduktu, odděleného filtrací, se musí použít nejméně 5ti násobný objem vody.
* · • · • ·
’ · * i • · · · · · • · ·
4. K vytvoření 2Na pemetrexované soli se použije 2 až 3 ekvivalentů hydroxidu sodného na jeden ekvivalent zmýdelňované výchozí sloučeniny.
5. Po filtraci se nechá projít vodný roztok 2Na pemetrexované soli testem kvality na přítomnost cizorodého materiálu.
6. Při krystalizaci pemetrexované 2Na soli je pH 7 až 9.
7. Při promývání pemetrexované 2Na soli oddělené filtrací se použije nejméně 10ti násobek objemu vody.
8. Suší se vlhkým dusíkem, dokud se neodstraní všechen aceton. Úplnost odstranění veškerého acetonu je definována jako obsah méně než 100 ppm acetonu v dusíku, který opouští sušárnu, nebo kontrolou správnosti podmínek sušení.
V celém tomto dokumentu jsou veškeré teploty vyjadřovány ve stupních Celsia (°C) a veškerá vyjádření poměrů, procent a podobných veličin, jsou uváděna v hmotnostních jednotkách, s výjimkou složení roztoků nebo směsí, u kterých se používá objemových jednotek. Termín relativní vlhkost okolí, jak je zde používán, znamená relativní vlhkosti v rozmezí od relativní vlhkosti asi 20 % do relativní vlhkosti asi 80 %. Následující příklady vynález ilustrují.
Příklady provedení vynálezu
Ί
Příprava heptahydrátové krystalické formy ·· ♦· • · ♦ ♦ • · · · • · ··· • · · ·· ·· · · · • · ♦ · • · · ♦ • · · ·· ·· 99
Příklad 1
Smísí se p-toluesulfonová sůl dietylesteru kyseliny N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4~oxo-3H-pyrolo[2,3-dJpyrimidíh-5-yl) etyljběhžOyl]-L-glutamOvé kySěllfty š vúdňým roztokem hydroxidu sodného (4 az 6 ekvivalentů) a vzniklá směs se míchá při teplotě 0 až 30 ’C. Roztok se může přefiltrovat. Pak se přidají voda (do celkového množství mezi 10tí a 16tí násobky objemu směsí) á deneturovaný etanol (5 až 8 objemových dílů). Pak se přidá zředěná kyselina chlorovodíková a (pokud je to nutné) zředěný hydroxid sodný, čímž se upraví pH na hodnotu 2,5 až 3,5. Kaše se zahřeje na teplotu mezí 60 °c a teplotou refiuxu (přibližně 78 °c), pak se ochladl na teplotu mezi 0 a 30 °C. Pemetrexovaný meziprodukt se pak oddělí filtrací a promyje se vodou (přičemž se použije promývací objem, který není menší než 2,5-násobek objemu).
Filtrační koláč, obsahující pemetrexovaný meziprodukt a voda (5- až 8-násobný objem) se pak smísí s hydroxidem sodným (2 až 3 ekvivalenty) a získaný roztok se zfiltruje.
Pak se přidá zředěná kyselina chlorovodíková a (pokud je to nutné) zředěný hydroxid sodný, čímž se upraví pH na hodnotu až 9. Teplota roztoku se pak zvýší na 40 až 60 °C a přidá se aceton (22 až 36 objemových dílů). směs se pak ochladl na teplotu v rozmezí 0 až 30 °C, heptahydrátová krystalická forma se oddělí filtrací, promyje acetonem (ne méně než 10ti ňášóbňým objěměm, může jít ó áčétóň š óbšáhém vody) á šuší pod vlhkým dusíkem při teplotě pod 50 °C. velikost částic ····»·· · ··· · * · β* 8 ···· nebo shluků se může zmenšit mletím nebo průchodem přes síto. Očekávaný výtěžek: větší než 80 %.
Následující tabulka ukazuje činidla, která se používají při výrobě heptahydrátu ve větším měřítku
Materiály | Název | Množství | Molární množství (Kmol) |
Sloučenina IV | Pemetrexovaný glutamát | 40 kg | 0,06 |
50% roztok hydroxidu sodného | 50% roztok hydroxidu sodného | 44,0 kg | 0,2.2 |
Etanol (absolu tni - typ 3A - denaturovaný 5 % metanolu) | Alkohol S.D. č. 3A, absolutní | 270 1 | |
Kyselina chlorovodíková | Kyselina chlorovodíková | 19 kg | 0,19 |
Deionizovaná voda | Čištěná voda prošlá kontrolou na endotoxiny | 1 515 1 | |
Aceton | Aceton | 1880 1 |
Smísí se Čištěná voda (265 1), 50% hydroxid sodný (22 kg, 4,5 ekvivalentů) a p-toluensulfonová sůl etylesteru N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)etyl]benzoyl]-L-glutamové kyseliny (40 kg) a získaná směs byla míchána při teplotě mezi 20 a 30 °C, až nebyly vidět žádné pevné podíly. Získaný roztok byl zfiltrován a byly k němu přidány čištěná voda (270 1) a denaturovaný alkohol. pH bylo upraveno na hodnotu mezi 2,8 a 3,2 % pomocí kyseliny chlorovodíkové (nejprve 106 1 2N roztoku, pak 0,5N HCl a/nebo 0,5N NaOH až k dosažení požadovaného pH (bylo nutno přidat 63,8 kg 0,5N HCl a 5,34 kg 0,5N NaOH). Kaše pak byla zahřáta na teplotu mezi 60 a 70 °C, pak pomalu ochlazena na teplotu mezi 20 a 25 °C.
Pemetrexovaná sloučenina byla oddělena filtrací a promyta čištěnou vodou.
Premetrexovaný meziprodukt a čištěná voda (271 1) pak byly smíseny s 5% roztokem hydroxidu sodného (10,2 kg) při teplotě mezi 20 a 30 °C, pH bylo upraveno na 7,5 až 8,5 s použitím 0,5N HC1 (bylo nutno přidat 8,0 1). Teplota výsledné kaše byla upravena na hodnotu mezi 45 a 55 °C a byl přidán aceton. Pak byla směs ochlazena na teplotu 20 až 25 GC a pemetrexovaná 2Na sůl byla oddělena filtrací a promyta acetonem. Zbytky acetonu byly odstraněny při teplotě pod 35 °C s použitím proudu dusíku, nasyceného vodou.
Následujíc! přiklad ilustruje přípravu v malém měřítku
Do 5Ό0 ml Erlenmayerovy baňky bylo předloženo 10,76 g (16,4 mmol) p-toluensulfonové adiční soli díetylesteru kyseliny N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)etyl]benzoyl]-L-glutamové kyseliny a k této soli bylo přidáno 72 ml IN roztoku NaOH. Veškeré pevné podíly se rozpustily zhruba za 15 minut. Pak byly přidány deionizovaná vodá (72 ml) a 3A EtOH (72 ml). pH směsi bylo pak upraveno na asi 3 pomocí zředěné HC1. Kaše byla zahřáta na 65 °C a pak byla ponechána ochladit na pokojovou teplotu. Pak byla kaše zfiltrována a vlhký filtrační koláč byl převeden do 11 Erlenmeyerovy baňky. Tam byl rozmíchán s 84 ml 0,5N roztoku NaOH a pH bylo upraveno na hodnotu kolem 8 pomocí zředěné kyseliny. Výsledný roztok byl .zahřát na teplotu 45-50 °Ca bylo přidáno 400 ml acetonu. Krystalizace nastala po přidání asi 250 ml. Reakční směs pak byla ochlazena na pokojovou teplotu a zfiltrována. Pevné podíly byly promyty acetonem a sušeny ve vakuové sušárně při 25 °C, *» » 9
9 *
«9
99 ♦ » 9
9 ♦ 9 · * • 9 · • 9 99« přičemž bylo použito jen mírného vakua (— 93 kPa). Sušárnou procházel 2 hodiny proud vlhkého vzduchu. Výtěžek: 9,38 g (97 %) . Účinnost těkavých složek: 92,3 %. Celková podobná subs.: 0,20 %. Voda:21,2 %. Teoretický obsah vody pro heptahydrátovou krystalickou formu je 21,1 %. Výhodně by měl být obsah vody v heptahydrátové krystalické formě od asi 19,5 do asi 22,1%.
Rentgenová prášková difrakční analýza se může snadno provést následovně. Po mírném rozetření vzorku třecí miskou s tloučkem se vzorek umístí do držáku vzorků pro měření rentgenové difrakce. Práškové rentgenové difraktogramy byly stanovovány s použitím difraktometru Siemens D5000, který je vybaven zdrojem CuKa (oí = 1,54056 Áj , pracuje při napětí 50 kV a proudu 40 mA a používá křemíko-lithiový detektor v pevné fázi Kevex. Vzdálenosti ploch v krystalických mřížkách a piky intenzit pro většinu významných znaků byly měřeny metodou hledání píků pomocí dvojí derivace. Typický rentgenový difraktogram (XRD) krystalických mezirovinných vzdáleností (d) v Ángstromech a typické relativní intenzity (I/Io) jsou pro hydrátovou formu dvoj sodné soli MTA uvedeny v následujících tabulkách I a II. Chyba měření je ±0,04 Á. Píky s hodnotou I/Io 10 % jsou vyneseny v tabulkách uvedených dále. Výseky byly voleny subjektivně. Intenzity jsou vyneseny v relativních hodnotách vůči nejvyšší intenzitě. Vliv výhodné orientace se dá velmi omezit přípravou vzorku metodou, která tento efekt eliminuje, jako například je použití dobře rozetřeného vzorku.
Tabulka I 2,5 molový hydrát
Pro 2,5 molovou hydrátovou krystalickou formu je charakteristické, že rentgenová difrakce poskytuje diagramy, na kterých jsou intenzity, odpovídající následujícím vzdálenostem (d): 18,66 a/nebo 9,33 ± Á, a to při měření při teplot 22 ± 2 °C a relativní vlhkosti okolí a při použití měděného zdroje záření. Výhodně má dobře připravený vzorek 2,5-hydrátové krystalické formy se dá charakterizovat rentgenovým difraktogramem, který má další ostré charakteristické píky, které odpovídají následujícím vzdálenostem: 18.66, 9.33 a/nebo 4.92 +/- 0.04 A získané při 22 ± 2°C a 31 +/-10% relativní vlhkosti z měděného zdroje . záření.
d-vzdálenost_I/Io
18,66 | 100 | 4,66 | 22 |
11,38 | 18 | 4,59 | 16 |
9,33 | 69 | 4,26 | 12 |
8,71 | 11 | 3, 87 | 52 |
8,44 | 24 | 3,80 | 12 |
6,22 | 28 | 3,72 | 38 |
5, 92 | 17 | 3,43 | 19 |
5,69 | 55 | 3,29 | 25 |
5,59 | 10 | 3,13 | 10 |
5,14 | 11 | 3,11 | 16 |
4,92 | 4 9· | 3, 08 | 18 |
4,75 | 24 | 2, 95 | 11 |
··* * « · * · « ♦ · · • < ··· ·«,« e molová hydrátová forma
Heptahydrátová krystalicklá forma se dá charakterizovat rentgenovým difraktogramem, na kterém jsou intenzity, odpovídající následujícím vzdálenostem (d) : . 7,78 ± 0,04 Á, pokud jsou získány při teplotě 22 +/-2°C a při relativní vlhkosti okolí pomocí měděného zdroje záření. Výhodně má dobře připravený vzorek 2,5-hydrátové krystalické formy se dá charakterizovat rentgenovým difraktogramem, který má další ostré charakteristické píky, které odpovídají následujícím vzdálenostem: 21,60, 7,78, 5,26 a 3,22 + 0,04 Á když jsou získány při teplotě 22 +/-2°C a relativní vlhkosti 31 ± 10 % pomocí měděného zdroje záření.
d-vzdálenost I/Io
21, 60 | 34 | 3, 83 | 10 |
11,71 | 15 | 3,72 | 69 |
7,78 | 100 | 3, 62 | 31 |
7,22 | 15 | 3, 41 | 24 |
6,29 | 31 | 3,24 | 14 |
5,86 | 21 | 3,22 | 36 |
5,60 | 44 | 3,12 | 38 |
5,42 | 34 | 3,09 | 47 |
5,26 | 37 | 2, 97 | 26 |
5,10 | 43 | 2,97 | 21 |
4,79 | 10 | 2, 91 | 19 |
4,66 | 84 | 2, 91 | 16 |
3, 91 | 44 | 2,69 | 11 |
3, 87 | 14 | 2,67 | 11 |
• « · ·
I · · · » · · · » · · ··
Příklad 2
Výsledky testů stability pro 2,5 hydrátovou krystalickou formu a heptahydrátovou krystalickou formu
Několik podílů 2,5 hydrátové krystalické formy bylo použito pro testování stability. Výsledky testu na obsah vody a na celkový obsah cizorodých látek jsou uvedený dále. Obsahy rozpouštědel ve vzorcích A, B a C zahrnují vodu a etanol. Obsah vody v 2,5 hydrátové krystalické formě je teoreticky 8,796; nicméně obsah etanolu je u těchto vzorků 0,06 %, 0,08 % a 0,1 % a nepředstavuje signifikantní přínos k celkovému obsahu rozpouštědel. Obsah rozpouštědel ve vzorku D znamená prakticky pouze vodu. Obsah etanolu ve vzorku D je 0,08 % a nepředstavuje signifikantní přínos k celkovému obsahu rozpouštědel.
Výsledky pro 2,5 hydrátovou krystalickou formu
Obsah rozpouštědel (zejména vody) se u všech vzorků, skladovaných při 5 °C, zvýšil za dobu skladování na přibliřně 21 %, což naznačuje, že materiál není v heptahydrátové formě. Oproti tomu pouze u vzorku C ukazuje časově poslední měření, že tento materiál byl v heptahydrátové formě.
Za urychlených podmínek, kdy bylo použito pro vzorky A, B a C teploty 30°C a pro vzorek D bylo použito 25°C, byla relativní vlhkost 60 %. Pouze vzorek D vykázal zvýšení obsahu vody na heptahydrátovou formu. U ostatních vzorků byl v průběhu testu obsah vody proměnlivý.
• · • · · • · · ·
Změna celkového obsahu příbuzných sloučenin u vzorků A, B a D, které byly skladovány při 5°C v průběhu celé doby testu nenastala. Celkový obsah příbuzných sloučenin pro vzorek C se v průběhu této doby mírně zvýšil.
Změna celkového obsahu příbuzných sloučenin u vzorků A, B a C, které byly skladovány v urychlujících podmínkách, v průběhu doby testu nenastala. Určitá změna celkového obsahu příbuzných sloučenin nastala u vzorku D, kde došlo k mírnému zvýšení.
Výsledky měření obsahu rozpouštědel (v procentech z celkového množství) pro 2,5 hydrátovou krystalickou formu u vzorků, skladovaných při teplotě 5°C.
Doba v měsících | Vzorek A | Vzorek B | Vzorek C | Vzorek D |
0 | 10,2 | 11,0 | 8,8 | 8,5 |
3 | 22,0 | 21,0 | 16,7 | 14,0 |
6 | 21,1 | 21,1 | 8,8 | 18,2 |
9 | N/A | N/A | N/A | 21,1 |
12 | 21,5 | 21,0 | 21,0 | 21,7 |
18 | 22,3 | 20,8 | ||
24 | 21,1 | 20,4 |
Výsledky měření obsahu rozpouštědel (v procentech z celkového množství) pro 2,5 hydrátovou krystalickou formu u vzorků, skladovaných za urychlujících podmínek.
• ·
• · · · · ♦ • · ♦ · * • ·„ · · · • ·· « · · ♦·· ♦ · · ·
Doba v měsících | Vzorek A | Vzorek B | Vzorek C | Vzorek D |
0 | 10,2 | 11,0 | 8,8 | 8,5 |
1 | 10,9 | 15,5 | 20, 6 | 14,0 |
2 | 10,6 | 12,9 | 19,3 | 20,5 |
3 | 10,7 | 11,5 | 17,2 | 20, 8 |
6 | 9,3 | 11,2 | 8,9 | 21,2 |
Výsledky měření obsahu příbuzných látek (v procentech z celkového množství) pro 2,5 hydrátovou krystalickou formu u vzorků, skladovaných při teplotě 5°C.
Doba v měsících | Vzorek A | Vzorek B | Vzorek C | Vzorek D |
0 | 0,24 | 0,4 | 0,38 | 0,31 |
3 | 0,26 | 0,3 | 0,79 | 0,35 |
6 | 0,27 | 0,5 | 0,79 | 0,33 |
9 | N/A | N/A | N/A | 0,42 |
12 | 0,28 | 0, 4 | 0,51 | 0,24 |
18 | 0,4 | 0, 43 | ||
24 | 0,4 | 0, 44 |
Výsledky měření obsahu příbuzných látek (v procentech z celkového množství) pro 2,5 hydrátovou krystalickou formu u vzorků, skladovaných za urychlujících podmínek
Doba v měsících | Vzorek A | Vzorek B | Vzorek C | Vzorek D |
0 | 0,24 | 0,4 | 0, 38 | 0, 31 |
1 | 0,35 | 0,4 | 0, 6 | 0,31 |
2 | 0,41 | 0,7 | 0,76 | 0,45 |
3 | 0,6 | 0, 6 | 0,79 | 0,40 |
6 | 1,1 | 1,2 | 1,33 | 032 |
• · · · • · · *
Výsledky pro heptahydrátovou krystalickou formu
Data pro 2,5 hydrátovou krystalickou formu naznačuji, že materiál, který je v heptahydrátové formě vykazuje' v průběhu testu menši degradaci oproti materiálu, který v této heptahydrátové formě není. Aby se mohla tato hypotéza potvrdit, byl laboratorní vzorek 2,5 hydrátové krystalické formy převeden na heptabydrátovou formu tak, že byl materiál na 3 dny umístěn v komoře, ve které byla relativní vlhkost 85 %. Data získaná rentgenovou difrakční analýzou pak byla použita k potvrzeni, že materiál byl opravdu před začátkem testu stability v heptahydrátové formě. Tento materiál byl použit k laboratornímu testu stability a výsledky jsou uvedeny dále.
Obsah vody pro tento vzorek, skladovaný při 5°C, je že tento materiál
Tato hodnota se v a to indikuje, že přibližně 21 %, což naznačuje, heptahydrátové formě signifikantně nemění je v průběhu testu heptahydrátový materiál je po stránce obsahu vody stabilní při 5°C,
Urychlující podmínky jsou pro tento vzorek 25°C, 60 % relativní vlhkosti a pokojová kontrolovaná vlhkost. Obsah vody byl u tohoto materiálu, skladovaného za těchto podmínek 21 %, což naznačuje, že tento materiál je v heptahydrátové formě. Tato hodnota se v průběhu testu signifikantně nemění a to indikuje, že heptahydrátový materiál je po stránce obsahu vody stabilní za těchto podmínek urychlování.
Změna obsahu příbuzných látek pro tento vzorek, který byl skladován při 5°C, nebyla v průběhu doby testu •» · · · * • · φ · · · · • · · φ φ · · • φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ · · φφ φφ • φφφφ φφφ · φφφφ ♦ φ φφφ •· φφφφ signifikantní. Το naznačuje, že heptahydrátová materiál je stabilní a signifikantně při 5°C nedegraduje.
Změna obsahu příbuzných látek pro tento vzorek, který byl skladován při 5°C, nebyla v průběhu doby testu signifikantní. To naznačuje, že heptahydrátová materiál je stabilní a signifikantně za urychlujících podmínek nedegraduje.
Výsledky obsahu rozpouštědel (vody) pro heptahydrátový vzorek, skladovaný při 5°C, při 25°C/60% relativní vlhkosti a 30°C/nekontrolované relativní vlhkosti.
Doba | 5°C | 25°C/60% r.v. | p.t. / nekontrolovaná r.v. |
0 | 21,0 | 21, 0 | 21,0 |
0,25 | N/A | 21,1 | 213 |
0,5 | 21,0 | 21,1 | 20,8 |
0,75 | N/A | 20,1 | 20, 6 |
1 | 20,6 | 20,1 | 20,6 |
2 | 21,1 | N/A | 21,1 |
3 | 213 | 20,7 | 21,1 |
6 | 21,1 | 213 | |
9 | 21,1 | N/A | |
12 | 219 | 21,7 |
Vysvětlivky k tabulkám:
pokojová teplota relativní vlhkost • ·
* · · ♦ · » ♦ ♦ • · · · · · * • · «· · · · ,·· · • · ' · · '· . · • · ♦ · · · · · · ·
Výsledky stanovení celkového obsahu příbuzných látek pro heptahydrátový vzorek, skladovaný při 5°C, 25°C/60% relativní vlhkosti a 30°C/nekontrolované relativní vlhklosti.
Doma v měsících | 5°C | 25°C/60% p.v. | p.t./nekontrolováno |
0 . | 0,41 | 0,41 | 0,41 |
0,25 | N/A | 0,40 | 0,40 |
0,5 | 0,42 | 0,44 | 0,43 |
0.75 | N/A | 0,39 | 0,41 |
1 | 0 43 | 0,43 | 0, 43 |
2 | 0,45 | N/A | 0,44 |
3 | 0,42 | 0,42 | 0,42 |
6 | 0, 42 | 0, 42 | |
9 | 0,40 | N/A | |
12 | 0,42 | 0,39 |
Vynález také zahrnuje způsoby využití farmaceutických formulací, které obsahují jako účinnou složku, heptahydrátovou krystalickou formu, v kombinaci s farmaceutickými nosiči. Odborník v oboru může takové formulace a jejich výrobu nalézt například v publikaci REMINGTONE PHARMACEUTICCAL SCIENCESS, (16. vydání 1980).
Tyto formulace se někdy přímo vyrábějí ve formě dávkových forem, přičemž každá dávka obsahuje od asi 5 do asi 100 mg, obvykleji asi 10 až asi 30 mg, účinné složky. Termín jednotková dávková forma znamená fyzikálně oddělené jednotky, ve kterých jsou dávky pro lidské pacienty nebo savce, z nichž každá obsahuje takové množství účinné φ φ sloučeniny, které vyvolá požadovaný terapeutický efekt, v kombinaci s vhodným farmaceutickým excipientem.
Krystaly jsou účinné ve velkém rozsahu dávek. Tak například denní dávkování normálně spadá do rozmezí asi 0,5 až asi 30 mg/kg tělesné hmotnosti. Nicméně, těmto údajům je třeba rozumět tak, že skutečnou dávku stanoví lékař podle okolností, které jsou důležité, mezi které patří nemoc, která se má léčit, zvolená cesta podávání, konkrétní podávaná krystalická sloučenina, věk, hmotnost a reakce konkrétního pacienta a závažnost jeho příznaků. Proto není shora uvedené dávkování míněno v žádném směru jako omezení rozsahu vynálezu. V některém případě mohou být vhodné dávky pod dolní hranicí shora uvedeného rozmezí, zatímco v jiných případech se může používat dávka vyšší, než je horní hranice, uvedená shora, bez nežádoucích vedlejších příznaků, například tak, že se denní dávka rozdělí na více dávek.
Krystaly podle vynálezu se mohou podávat samostatně nebo ve formě farmaceutického prostředku v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo excipienty, jejichž povaha a množství se stanoví podle rozpustnosti s chemíčkých vlastností konkrétní zvolené sloučeniny, způsobu podávání a obvyklé farmaceutické praxe.
V jiném přOvědění vynález poskytuje fářmáčěutícké prostředky, obsahující terapeuticky účinné množství uvedených krystalů ve směsi s nebo v jiné kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo excipienty.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují způsobem, který je obecně ve farmaceutickém oboru známý.
• Φ Φ· • · · t * • · · · φ • · ·♦· · φ • · φ · • · · · ·· ·· • · · * φ φ · • · · • · · • · · · · ·
Nosič nebo excipient může být pevný, polopevný nebo kapalný a slouží jako vehikulum nebo jako prostředí pro účinnou složku. Vhodné nosiče nebo excipienty jsou v oboru známé. Farmaceutické prostředky mohou být upraveny pro podávání orální, inhalační, parenterální nebo povrchové a mohou se pacientovi podávat ve formě tablet, tobolek, aerosolů, inhalačních přípravků, čípků, roztoků, suspenzí nebo podobně.
Krystaly podle vynálezu se mohou podávat orálně, například s inertním zřeďovadlem, nebo s jedlým nosičem. Mohou být vloženy do želatinových tobolek nebo lisovány do tablet. Pro účely orálního terapeutického podávání mohou být krystaly zapracovány do směsi s excipienty a použity ve formě tablet, pastilek, tobolek, lázní, suspenzí, sirupů, oplatek, žvýkací gumy a podobně. Tyto přípravky by měly obsahovat alespoň 4 % sloučeniny podle vynálezu, účinnou složku, ale tento obsah se může měnit podle konkrétní formy a může obvykle představovat podíl jednotky mezi 4 hmotnostními % až asi 70 hmotnostními. Množství krystalické sloučeniny, přítomné v prostředku, se pak musí volit takové, aby se dosáhlo vhodného dávkování. Výhodné směsi a přípravky podle vynálezu může navrhnout odborník v oboru.
Tablety, pilulky, tobolky, pastilky a podobně mohou také obsahovat jednu či více následujících přísad: pojivá jako mikrokrystalickou celulózu, gumu tragakant nebo želatinu; excipienty jako je škrob nebo laktóza, dezintegrační přísady jako je kyselina alginová, Primogel, kukuřičný škrob a podobně; mazadla jako je stearát hořečnatý nebo Sterotex; kluzné přísady jako je koloidní oxid křemičitý a sladidla jako je sacharóza nebo sacharín nebo » * » « ··· 9 · • · • 9 9·
9 9 • 9 · • 999 • · 999 9 materiály., jednotkové ochucovadla jako je pepermint, metylsalicylát nebo pomerančová příchuť. Pokud je jednotkovou dávkovou formou tobolka, může také obsahovat přísady shora zmíněných typů, dále kapalný nosič jako je polyetylénglykol, nebo mastný olej. Jiné jednotkové formy mohou obsahovat různé další které modifikují fyzikální vlastnosti dávky přípravku, například povlaky, tabletky nebo pilulky mohou být potaženy cukrem, šelakem nebo jinou povlakovou látkou, která se rozpouští až ve střevech. Sirup může například jako přísadu sloučeninám také sacharózu jako stabilizační a konzervační přísady, přísady a příchutě. Materiály, které se přidávají do zmíněných směsí by měly mít farmaceutickou čistotu a měly by se používat v netoxickém množství.
formy
Takže k přítomným sladidlo a určité barviva a barvící
Pro účely parenterální terapeutické aplikace mohou být krystaly podle vynálezu inkorporovány přímo do roztoku nebo suspenze. Tyto přípravky by měly obsahovat alespoň 0,1 % krystalické účinné látky podle vynálezu, ale toto množství může být proměnlivé, a může se proto pohybovat v rozsahu mezi 0,1 až asi 50 % hmotnosti prostředku. Množství heptahydrátové krystalické formy, přítomné v takovýchto přípravcích je takové, aby se dosáhlo vhodné dávky. Složení a formu výhodných prostředků a přípravků může stanovit odborník v oboru.
Krystaly podle vynálezu se také mohou podávat formou inhalace, jako například ve formě aerosolu nebo suchého prášku. Může se použít podávání pomocí zkapalněného nebo stlačeného plynu nebo pomocí kompresoru či čerpadla, které nesou sloučeniny podle vynálezu nebo jejich směsi.
♦ · ·· • · · · • ♦ ·· · * • · ·
♦ * » • · • · ·» ·»♦·
Formulace, vhodné pro podávání inhalací sloučenin vzorce (1) se mohou dodávat v jedné fázi, ale též jako dvoufázové nebo třífázové systémy. Pro podávání sloučenin vzorce (1) formou aerosolu je dostupná řada systémů. Suché práškové formulace se připravují buď peletizací nebo mletím sloučeniny vzorce (1) na částice vhodné velikosti nebo přimícháváním peletizované nebo mleté sloučeniny vzorce (1) s vhodným nosným materiálem jako je laktóza a podobně. Při podávání inhalací jsou nezbytnými prostředky nádrž, ovládací prvky, ventily, dílčí nádoby a podobně. Výhodné složení aerosolů a suchých prášků pro podávání inhalací může navrhnout odborník v oboru.
Krystaly podle vynálezu še také dají aplikovat povrchově. V takovém případě může být použito vehikulum na bázi roztoku, masti nebo gelu. Základní směs může například obsahovat jednu nebo více následujících přísad: vazelínu, lanolin, polyeťylenglykoly, včelí vosk, minerální olej, ředící přísady jako je voda a alkohol, emulgátory a stabilizační přísady. Topicky aplikovatelný prostředek může mít koncentraci sloučeniny vzorce (1) nebo její farmaceuticky přijatelné soli od asi 0,lmg/100ml do asi 10 mg/lOOml.
Roztoky nebo suspenze mohou také obsahovat jednu nebo více následujících přísad: sterilní ředidlo jako je voda pro injekce, roztok soli jako je chlorid sodný nebo manitol, nevysýchavé oleje, polyetylenglykoly, glycerin, propylenglykol nebo syntetická rozpouštědla; antibakteriální přísady jako je benzylalkohol nebo metylparaben; antioxidanty jako je kyselina askorbová nebo hydrogensiřičitan sodný; chelatační přísady jako je kyseliny toto toto • ·· to • ·· * • ···» toto · toto ·· • to *· • to* to • ·· · • to «·« • to to ·· ·· to* • to to to* · • to « • · · • · · ·· ··*· etylendiaminotetraoctová; pufry jako jsou octany, citráty nebo fosfáty a přísady upravující tenzi roztoku jako je chlorid sodný nebo dextróza. Přípravky pro parenterální podávání se mohou dodávat v ampulkách, dále v injekčních stříkačkách k přímému použití nebo ve vícedávkových lahvičkách, vyro4bených ze skla nebo z plastu.
Následující příklad složení prostředku je jen ilustrativní a není míněn v žádném směru jako omezení rozsahu vynálezu. Účinná složka znamená heptahydrátovou krystalickou formu.
Příklad složení prostředku 1
Účinná složka 4 % (na celkový roztok)
L-cystein 0,03 % - ” Farmaceuticky přijatelný excipient voda pH roztoku bylo upraveno na 8,5 pomocí hydroxidu sodného. pH upraveného roztoku bylo udržováno tak, že roztok byl chráněn před účinky světla. Roztok byl pak dvacet minut probubláván dusíkem a sterilně zfiltrován. Směs pak byla plněna do předem vymytých lahviček, zbavených pyrogenních látek a ty pak byly uzavřeny předem vymytými, sterilizovanými teflonovými povlaky a uzávěry pomocí mačkacího zařízení. Sterilní filtrace a plnění byly prováděny s použitím izolační dusíkové atmosféry (5 obj. % kyslíku).
Lahvičky naplněné roztokem byly tepelně sterilizovány.
Claims (11)
- NÁROKY dvojsodné soli kyselinyPATENTOVÉ1. Hydrátová krystalická formaN-4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)etyl]benzoyl]-L-glutamové (heptahydrátové krystalická forma), která má rentgenový difrakční diagram, který obsahuje následující píky, odpovídající d” vzdálenostem 7,78 +/- 0,04 Á, získaným při teplotách 22 +/- 2°C, při relativní vlhkosti okolí a pomocí měděného zdroje záření.
- 2. Dvojsodná sůl kyseliny N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)etyl]benzoyl)-L-glutamové.
- 3. Heptahydrátové krystalická forma podle nároku 1 pro použití v terapii.
- 4. Způsob přípravy farmaceutického prostředku, při kterém se mísí heptahydrátové krystalická forma s pufrem ve vodném roztoku.
- 5. Způsob přípravy farmaceutické formulace disodné soli kyseliny N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3H-pyrolo [2,3d]pyrimidin-5-yl)etyl]—benzoyl]-L-glutamové, při kterém se vnáší heptahydrát dvojsodné soli kyseliny N-[4-[2-(2-amino4,7-dihydro-4-oxo-3H-pyrolo[2,3-d]pyrimičin-5-yl)etyl]benzoyl] -L-glutamové do farmaceuticky přijatelného nosiče.
- 6. Výrobek, zahrnující obalový materiál a kompozici, obsahující heptahydrát krystalické formy uvnitř obalového materiál, přičemž uvedená krystalická sůl je účinná při léčení rakoviny a přičemž uvedený obalový materiál obsahuje ·* *φ φ -· · φ • φ φ · • φ φφφ φ φ φ • · · · »· ·* φ φ φ φ φ φ φ φ • φ φ φ φ * φ φ >• Φ φφ • φ ·»Φ » · · φ φ · • φ φ φ φφφ • ♦ ♦ ·φ · štítek, na kterém se uvádí, že uvedená krystalická sůl se dá použít k léčení rakoviny.
- 7. Výrobek podle nároku 6, přičemž rakovinou je mesotheliom.
- 8. Sloučenina podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení rakoviny.
- 9. Sloučenina podle nároku 6, přičemž rakovinou je mesotheliom.
- 10. Způsob přípravy heptahydrátu podle nároku 1, při kterém se krystaluje dvojsodná sůl kyseliny N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)etyl]benzoyl]-L-glutamové z roztoku, který obsahuje dvojsodnou sůl kyseliny N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3H-pyrolo[2,3-d]pyrimídin-5-yl)etyl]benzoyl]-L-glutamové, vodu a rozpouštědlo, mísitelné s vodou; a krystalická dvojsodná sůl kyseliny N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)etyl]benzoyl]glutamové se suší vlhkým dusíkem.
- 11. Způsob podle nároku 10, při kterém je rozpouštědlem aceton.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US18496400P | 2000-02-25 | 2000-02-25 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20022875A3 true CZ20022875A3 (cs) | 2003-02-12 |
CZ303772B6 CZ303772B6 (cs) | 2013-05-02 |
Family
ID=22679017
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20022875A CZ303772B6 (cs) | 2000-02-25 | 2001-02-12 | Heptahydrátová krystalická forma disodné soli N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]-benzoyl]L-glutamové kyseliny a zpusob její prípravy |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7138521B2 (cs) |
EP (1) | EP1259513B1 (cs) |
JP (1) | JP4846158B2 (cs) |
KR (1) | KR100744917B1 (cs) |
CN (1) | CN1183135C (cs) |
AR (1) | AR029471A1 (cs) |
AT (1) | ATE249462T1 (cs) |
AU (1) | AU777047B2 (cs) |
BR (1) | BR0108604A (cs) |
CA (1) | CA2400155C (cs) |
CO (1) | CO5261585A1 (cs) |
CZ (1) | CZ303772B6 (cs) |
DE (1) | DE60100750T2 (cs) |
DK (1) | DK1259513T3 (cs) |
DZ (1) | DZ3283A1 (cs) |
EA (1) | EA004684B1 (cs) |
EG (1) | EG24073A (cs) |
ES (1) | ES2206403T3 (cs) |
HK (1) | HK1051856A1 (cs) |
HR (1) | HRP20020701B1 (cs) |
HU (1) | HU229704B1 (cs) |
IL (2) | IL150480A0 (cs) |
MX (1) | MXPA02008242A (cs) |
MY (1) | MY124784A (cs) |
NO (1) | NO323422B1 (cs) |
NZ (1) | NZ519796A (cs) |
PE (1) | PE20011082A1 (cs) |
PL (1) | PL208061B1 (cs) |
PT (1) | PT1259513E (cs) |
SI (1) | SI1259513T1 (cs) |
SK (1) | SK287375B6 (cs) |
SV (1) | SV2002000321A (cs) |
TW (1) | TWI237024B (cs) |
UA (1) | UA72791C2 (cs) |
WO (1) | WO2001062760A2 (cs) |
ZA (1) | ZA200205265B (cs) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100364993C (zh) * | 2003-05-30 | 2008-01-30 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 培美曲噻盐及其制备方法 |
CN100364994C (zh) * | 2004-11-25 | 2008-01-30 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 培美曲塞二钠的一种新晶型及其制备方法 |
CA2622136A1 (en) * | 2005-11-04 | 2007-05-18 | Merck & Co., Inc. | Methods of using saha and erlotinib for treating cancer |
CN101365440A (zh) * | 2005-11-04 | 2009-02-11 | 默克公司 | 用saha、卡铂和紫杉醇治疗癌症的方法以及其他联合治疗 |
US8629152B2 (en) * | 2006-08-14 | 2014-01-14 | Sicor, Inc. | Processes for the preparation of lyophilized pharmaceutically acceptable salts of pemetrexed diacid |
KR20090052355A (ko) | 2006-08-14 | 2009-05-25 | 시코르, 인크. | 순도가 높은 페메트렉세드 이산 및 이의 제조 방법 |
ES2354843T3 (es) * | 2006-08-14 | 2011-03-18 | Sicor, Inc. | Formas cristalinas de diácido de pemetrexed y procedimientos para la preparación de las mismas. |
US7994180B2 (en) | 2006-08-14 | 2011-08-09 | Sicor Inc. | Processes for preparing intermediates of pemetrexed |
CA2667348A1 (en) * | 2006-11-03 | 2008-05-15 | University Of Maryland, Baltimore | Methods of using saha and bortezomib for treating multiple myeloma |
CA2681829A1 (en) | 2007-04-03 | 2008-10-16 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Solid forms of pemetrexed |
CN101417998B (zh) * | 2007-10-24 | 2012-10-24 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种培美曲塞盐的纯化方法 |
US20090181990A1 (en) * | 2007-12-23 | 2009-07-16 | Patel Nileshkumar S | Stable amorphous form of pemetrexed disodium |
EP2334685A4 (en) * | 2008-09-08 | 2011-10-26 | Reddys Lab Ltd Dr | AMORPHOUS PEMETREXED DISODIUM |
WO2010030598A2 (en) * | 2008-09-11 | 2010-03-18 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Pharmaceutical formulations comprising pemetrexed |
CN101684121B (zh) * | 2008-09-22 | 2013-04-03 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 培美曲塞二酸的新晶型及其制备方法 |
CN102050825B (zh) * | 2009-11-05 | 2014-12-17 | 上海创诺制药有限公司 | 制备培美曲塞二钠2.5水结晶的方法 |
WO2011064256A1 (en) | 2009-11-24 | 2011-06-03 | Azad Pharmaceutical Ingredients Ag | A new crystalline form of pemetrexed disodium |
CN102372719B (zh) * | 2010-08-26 | 2013-10-30 | 齐鲁制药有限公司 | 培美曲塞二甲酯对甲苯磺酸盐晶型及其制备方法 |
KR101069128B1 (ko) * | 2011-03-10 | 2011-09-30 | 건일제약 주식회사 | 페메트렉시드 또는 그의 염을 포함하는 항산화제-비함유 주사용 용액 형태의 약학적 제제의 제조방법 |
US9051322B2 (en) | 2011-03-23 | 2015-06-09 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for the production of a pemetrexed salt |
AU2011363636B2 (en) * | 2011-03-25 | 2016-03-17 | Scinopharm Taiwan Ltd | Process for the production of a pemetrexed salt |
ITRM20120398A1 (it) | 2012-08-08 | 2014-02-09 | Berlin Chemie Ag | Procedimento di sintesi pemetrexed e suo sale di lisina. |
CN102911176B (zh) * | 2012-10-10 | 2015-07-22 | 德州德药制药有限公司 | 一种培美曲塞二钠的制备方法 |
WO2014060959A1 (en) * | 2012-10-17 | 2014-04-24 | Shilpa Medicare Limited | Crystalline pemetrexed dipotassium process |
ZA201400898B (en) | 2013-02-06 | 2015-12-23 | Cipla Ltd | Pemetrexed complexes and pharmaceutical compositions containing pemetrexed complexes |
US20160051679A1 (en) | 2013-04-12 | 2016-02-25 | Actavis Group Ptc Ehf. | Pemetrexed Formulation |
KR101485243B1 (ko) * | 2013-05-08 | 2015-01-21 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 안정화된 페메트렉시드 제제 |
JP6094388B2 (ja) * | 2013-06-07 | 2017-03-15 | ニプロ株式会社 | ペメトレキセドを含む注射用組成物 |
WO2014198338A1 (en) | 2013-06-14 | 2014-12-18 | Synthon B.V. | Stable pemetrexed arginine salt and compositions comprising it |
US9688682B2 (en) | 2013-07-16 | 2017-06-27 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms of pemetrexed tromethamine salts |
CN105611932B (zh) | 2013-10-03 | 2019-02-12 | 富士胶片株式会社 | 注射液制剂及其制造方法 |
NZ630292A (en) * | 2013-11-25 | 2015-02-27 | Shilpa Medicare Ltd | Process for crystalline pemetrexed dipotassium salt |
NZ630299A (en) | 2014-06-30 | 2014-11-28 | Shilpa Medicare Ltd | Pemetrexed dipotassium formulations |
EP3212193A4 (en) | 2014-10-30 | 2018-08-01 | ScinoPharm Taiwan, Ltd. | Crystalline forms of pemetrexed diacid and manufacturing processes therefor |
CN105566328B (zh) * | 2014-11-06 | 2018-04-24 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 培美曲塞二酸多晶型的制备方法 |
ES2959975T3 (es) * | 2017-10-10 | 2024-02-29 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | Forma de dosificación para infusión intravenosa de pemetrexed |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NO169490C (no) * | 1988-03-24 | 1992-07-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolopyrimidinderivater |
KR0162654B1 (ko) * | 1989-12-11 | 1998-11-16 | 알렌 제이. 시니스갤리 | N-(피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일아크릴)-글루타민산 유도체 |
US5416211A (en) * | 1992-09-25 | 1995-05-16 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 5-substituted pyrrolo-[2,3-d]pyrimidines |
WO1998008382A1 (en) * | 1996-08-30 | 1998-03-05 | Eli Lilly And Company | Nonclassical pyrrolo[2,3-d]pyrimidine antifolates |
CN1213998C (zh) * | 1997-09-26 | 2005-08-10 | 伊莱利利公司 | 用于制造抗叶酸剂的方法和中间体 |
ZA987550B (en) * | 1997-09-26 | 2000-02-21 | Lilly Co Eli | Processes and intermediates useful to make antifolates. |
AU6890800A (en) * | 1999-08-23 | 2001-03-19 | Eli Lilly And Company | A novel crystalline form of disodium n-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3h-pyrrolo[2,3-D]- pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-l-glutamic acid salt and processes therefor |
-
2001
- 2001-02-12 EA EA200200905A patent/EA004684B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-12 SI SI200130032T patent/SI1259513T1/xx unknown
- 2001-02-12 KR KR1020027011122A patent/KR100744917B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-02-12 DE DE60100750T patent/DE60100750T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-12 PL PL356423A patent/PL208061B1/pl unknown
- 2001-02-12 IL IL15048001A patent/IL150480A0/xx active IP Right Grant
- 2001-02-12 AT AT01906554T patent/ATE249462T1/de active
- 2001-02-12 BR BR0108604-9A patent/BR0108604A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-02-12 CN CNB01805627XA patent/CN1183135C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-12 DZ DZ013283A patent/DZ3283A1/fr active
- 2001-02-12 JP JP2001562542A patent/JP4846158B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-12 US US10/182,991 patent/US7138521B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-12 HU HU0204232A patent/HU229704B1/hu unknown
- 2001-02-12 DK DK01906554T patent/DK1259513T3/da active
- 2001-02-12 CA CA002400155A patent/CA2400155C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-12 NZ NZ519796A patent/NZ519796A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-02-12 EP EP01906554A patent/EP1259513B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-12 PT PT01906554T patent/PT1259513E/pt unknown
- 2001-02-12 ES ES01906554T patent/ES2206403T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-12 WO PCT/US2001/001229 patent/WO2001062760A2/en active IP Right Grant
- 2001-02-12 MX MXPA02008242A patent/MXPA02008242A/es active IP Right Grant
- 2001-02-12 CZ CZ20022875A patent/CZ303772B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-02-12 SK SK1186-2002A patent/SK287375B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-02-12 AU AU34451/01A patent/AU777047B2/en not_active Ceased
- 2001-02-21 EG EG20010167A patent/EG24073A/xx active
- 2001-02-23 TW TW090104119A patent/TWI237024B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-02-23 PE PE2001000194A patent/PE20011082A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-23 MY MYPI20010823A patent/MY124784A/en unknown
- 2001-02-23 CO CO01014634A patent/CO5261585A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-23 SV SV2001000321A patent/SV2002000321A/es unknown
- 2001-02-23 AR ARP010100844A patent/AR029471A1/es unknown
- 2001-12-02 UA UA2002086886A patent/UA72791C2/uk unknown
-
2002
- 2002-06-27 IL IL150480A patent/IL150480A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-01 ZA ZA200205265A patent/ZA200205265B/xx unknown
- 2002-08-21 NO NO20023974A patent/NO323422B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-08-26 HR HR20020701A patent/HRP20020701B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-04-09 HK HK03102573A patent/HK1051856A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20022875A3 (cs) | Nová krystalická forma kyseliny N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3H-pyrrolo2.3-d]-pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-L-glutamové a způsob její přípravy | |
RU2519717C2 (ru) | Кристаллические соли ситаглиптина | |
EP2548879B1 (en) | Crystal of diamine derivative and method of producing same | |
US9452157B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising rifaximin and amino acids, preparation methods and use thereof | |
CZ283181B6 (cs) | Farmaceutická činidla | |
SK159196A3 (en) | Crystalline form of 1-cyclopropyl-7-(£s,s|-2,8- -diazabicyclo£4,3,0|non-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-4- -oxo-3-quinolincarboxylic acid hydrochloride and pharmaceutical compositions containing this substance | |
AU2015330554B2 (en) | Crystal form of bisulfate of JAK inhibitor and preparation method therefor | |
EP3183253B1 (en) | Salt of (r)-3-(4-(7h-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yl)-lh-pyrazol-l-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile with benzenesulfonic acid | |
MXPA04002192A (es) | Formas cristalinas de clorhidrato de valaciclovir. | |
CZ20023775A3 (cs) | Zolpidem hemitartrát | |
RU2716260C2 (ru) | Кристаллическая форма бисульфатного ингибитора jak-киназы и способ ее получения | |
RU2088584C1 (ru) | Кристаллический полугидрат 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо [1,5-а]пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохлорида | |
WO2007128561A1 (en) | Crystalline forms of letrozole and processes for making them | |
EP1615924A1 (en) | Water soluble salts of risperidone | |
GB2599950A (en) | Pharmaceutical compositions with low amounts of nitrosamine impurities and methods for producing the same | |
CZ295578B6 (cs) | Modifikovaná forma hydrochloridu R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)nipekotové kyseliny, způsob její přípravy a použití a farmaceutické prostředky ji obsahující | |
WO2023181076A1 (en) | Process for preparation of pure sitagliptin and salts thereof | |
US20170369475A1 (en) | Flibanserin Hydrate | |
EP1541146B1 (en) | Zolpidem hemitartrate solvate | |
KR100377555B1 (ko) | (s)-3-[4-(아미노-히드라조노-메틸)-페닐]-n-사이클로펜틸-n-메틸-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피온아미드 말레산염및 그의 용매화물 | |
CN116375624A (zh) | 吡咯烷类化合物的盐及其用途 | |
CZ20003716A3 (cs) | Forma VI 5,6-dichlor-2-(isopropylamino)-l-betaL-ribofuranosyl-lH-benzimidazolu |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20190212 |