EA004684B1

EA004684B1 - НОВАЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА N-[4-[2-(2-АМИНО-4,7-ДИГИДРО-4-ОКСО-3H-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-5-ИЛ)ЭТИЛ]БЕНЗОИЛ]-L-ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ

Info

Publication number: EA004684B1
Application number: EA200200905A
Authority: EA
Inventors: Эрик Кристофер Челиус; Сюзн Мари Ройтцель-Эденс; Шэрон Ван ден Берг Снорек
Original assignee: Эли Лилли Энд Компани
Priority date: 2000-02-25
Filing date: 2001-02-12
Publication date: 2004-06-24
Also published as: DK1259513T3; CN1406238A; UA72791C2; PL208061B1; EG24073A; AU777047B2; DE60100750D1; CZ303772B6; KR20020075449A; CA2400155A1; MXPA02008242A; CZ20022875A3; PL356423A1; DE60100750T2; NO20023974D0; CN1183135C; IL150480A; IL150480A0; HUP0204232A3; TWI237024B

Abstract

Изобретение относится к области фармацевтической и органической химии и представляет улучшенный способ получения новой гептагидратной кристаллической соли - многоцелевого антифолата N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-3Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты.

Description

Настоящее изобретение позволяет получить усовершенствованную кристаллическую форму соединения, обладающего антифолатным действием, И-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-3Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-Ь-глутаминовой кислоты, или динатрий пеметрекседа, также известного как многоцелевой антифолат или МТА (здесь и далее пеметрексед), а также к способу получения этого соединения.

Антифолаты на основе пирроло[2,3-б] пиримидина используются в течение ряда лет как химиотерапевтические средства для лечения рака. Пеметрексед представляет собой 5замещенную динатриевую соль пирроло[2,3б]пиримидина. Всесторонние исследования и многосторонние оценки показали, что пеметрексед является потенциальным ингибитором некоторых ферментов, нуждающихся в фолатах, включая такие ферменты, как тимидинсинтаза, дигидрофолатредуктаза и глицинамидрибонуклеотидформилтрансфераза. Динатриевая соль пеметрекседа проходит клинические испытания в отношении использования для лечения различных плотных опухолей.

Удивительно и неожиданно было обнаружено, что пеметрексед может существовать в форме гептагидрата, которая является значительно более стабильной, чем ранее известный 2,5-гидрат. Один из способов, в соответствии с которым образуется гептагидрат, заключается в том, что продукт перекристаллизовывают из летучего, смешивающегося с водой растворителя, например, такого как ацетон. Основным преимуществом гептагидратной кристаллической формы над 2,5-гидратной формой является стабильность по отношению к содержанию растворителя. Гептагидратная кристаллическая форма также более стабильна по отношению к образованию производных соединений. Это повышение стабильности позволяет облегчить получение окончательной композиции с фармацевтически активным ингредиентом (ΑΡΙ) и увеличивает срок годности ΑΡΙ. Таким образом, благодаря настоящему изобретению обнаружено, что гептагидратная кристаллическая форма представляет собой форму, которая образуется при перекристаллизации из смеси вода/ацетон. Разгадка того, как выделить эту форму, заключается в том, каким образом проводится ее сушка. В том случае, когда гептагидрат подвергают воздействию повышенной температуры, низкой влажности и/или вакуума, он переходит в 2,5гидратную форму вследствие потери воды. Недостаток известной из предшествующего уровня техники методики с использованием смеси вода/этанол заключается в том, что нет условий для успешного удаления этанола или изопропилового спирта из влажного осадка таким образом, чтобы при этом не происходила потеря и воды. Известная из предшествующего уровня техники методика с использованием смеси во да/этанол, как указывается Барнеттом и др. (ВагпеИ), сначала приводит к получению 7,0этанолата и затем это соединение превращается в 2,5-гидрат при испарении этанола. Однако согласно настоящему изобретению возможно удалить летучий, смешивающийся с водой растворитель и сохранить при этом первоначальную гептагидратную кристаллическую форму. Этот способ продемонстрирован на пилотной установке, как описано ниже.

В патентах США 5416211, 5344932 и 5539113 раскрыты способы получения некоторых замещенных производных пирроло[2,3б] пиримидина, обладающих антифолатным действием, включая пеметрексед. Ряд антифолатов на основе пирроло[2,3-б]пиримидина, включая пеметрексед, раскрыт в патентах США 4966206; 5106974;4997838 и 5106974.

Настоящее изобретение позволяет получить новую гидратированную кристаллическую форму динатриевой соли И-[4-[2-(2-амино-4,7дигидро-4-оксо-3Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5ил)этил] бензоил]-Ь-глутаминовой кислоты (здесь и далее в настоящем описании указывается как «гептагидратная кристаллическая форма»), имеющей характеристическую картину дифракции рентгеновских лучей, которой присущи следующие интенсивности, соответствующие межплоскостному расстоянию б: 7,78±0,04 · при измерении при 22±2°С и при относительной %-ной влажности окружающей среды с использованием медного источника излучения.

Кроме того, изобретение относится к способу применения гептагидратной кристаллической формы для изготовления лекарственного средства для лечения рака.

Изобретение также относится к способу получения лекарственного средства посредством смешивания гептагидратной кристаллической формы в водном растворе.

Изобретение также относится к композиции, включающей гептагидратную кристаллическую форму в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

Изобретение также относится к способу получения гептагидратной кристаллической формы, включающему кристаллизацию динатриевой соли И-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-3Н-пирроло [2,3 -б] пиримидин-5 -ил)этил] бензоил] -Ь-глутаминовой кислоты из подходящего растворителя.

Изобретение также относится к готовым изделиям, включающим упаковочный материал и композицию, включающую гептагидратную кристаллическую форму, находящуюся внутри упаковочного материала, где указанная кристаллическая соль эффективна для лечения рака, и этикетку, указывающую на то, что указанная кристаллическая соль может быть использована для лечения рака.

Настоящее изобретения также относится к гептагидратной кристаллической соли соединения формулы I

Кроме того, настоящее изобретения предоставляет способ получения таких соединений посредством перекристаллизации соединения формулы I из смешивающегося с водой растворителя.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 представлен спектр дифракции рентгеновских лучей (ΧΚΌ) для кристаллической соли - гептагидрата, полученный при 25±2°С и при относительной влажности окружающей среды.

Соединение формулы I может существовать в таутомерном равновесии с соответствующим 4(3Н)-оксосоединением. Для иллюстрации равновесие в пирролопиримидиновой конденсированной системе и нумерация атомов в этой системе показаны ниже:

Для удобства в формуле I указана 4(3Н)оксоформа, и во всем описании используется соответствующая номенклатура. Однако понятно, что такое обозначение включает соответствующую таутомерную 4-гидроксиформу.

Предпочтительные условия осуществления способа получения гептагидратной кристаллической формы согласно настоящему изобретению являются следующими:

1. Имеется критическая взаимосвязь между эквивалентами гидроксида натрия, температурой и временем омыления. Это является следствием медленного разложения пеметрекседа в растворе при высоком рН. Омыление следует выполнять менее, чем 6 ч.

2. Значение рН кристаллизации пеметрекседа находится между 2,5 и 3,5.

3. При фильтрации для того, чтобы собрать пеметрексед, для промывки используют по меньшей мере 5 объемов воды.

4. Для образования формы пеметрексед-2Ыа используют от 2 до 3 эквивалентов гидроксида натрия.

5. После фильтрации водный раствор формы пеметрексед-2Ыа проходит количественный тест на посторонние вещества.

6. Значение рН кристаллизации формы пеметрексед-2Ыа находится между 7 и 9.

7. При фильтрации для того, чтобы собрать пеметрексед-2Ыа, для промывки используют по меньшей мере 10 объемов ацетона.

8. Высушивание с помощью влажного азота продолжают до тех пор, пока не испарится весь ацетон. Окончание сушки определяют либо по содержанию ацетона в азоте, выходящем из сушильного аппарата, равному менее чем 100 частей на миллион, либо в соответствии с установленным регламентом сушки.

Во всем описании температура указывается в градусах Цельсия (°С) и все указания частей, процентов и подобных им величин приводятся по массе, за исключением растворителей или их смесей, количество которых указывается по объему. Термин «относительная %-ная влажность окружающей среды» при использовании в настоящем описании означает относительную влажность, находящуюся в интервале от приблизительно 20 до приблизительно 80%. Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение.

Пример 1. Получение гептагидратной кристаллической формы.

Объединяют соль диэтилового сложного эфира Ы-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-3Нпирроло [2,3-6] пиримидин-5-ил)-этил] бензоил]Ь-глутаминовой кислоты, образованную с птолуолсульфокислотой, и водный раствор гидроксида натрия (от 4 до 6 эквивалентов) и перемешивают при температуре от 0 до 30°С. Раствор можно отфильтровать. Добавляют воду (до общего объема между 10 и 16 объемами) и денатурированный этанол (от 5 до 8 объемов). Для доведения рН до значения между 2,5 и 3,5 добавляют разбавленную хлороводородную кислоту и разбавленный раствор гидроксида натрия (если необходимо). Суспензию нагревают до температуры между 60°С и температурой образования флегмы (приблизительно 78°С), после чего охлаждают до температуры между 0 и 30°С. Пеметрексед собирают посредством фильтрации и промывают водой (не менее, чем 2,5 объема).

Смешивают влажный осадок пеметрекседа, воду (от 5 до 8 объемов) и гидроксид натрия (от 2 до 3 эквивалентов). Полученный раствор отфильтровывают. Добавляют разбавленную хлороводородную кислоту и разбавленный раствор гидроксида натрия (если необходимо) для того, чтобы довести рН до значения между 7 и

9. Раствор нагревают до температуры между 40 и 60°С. Добавляют ацетон (от 22 до 36 объемов). Смесь охлаждают до температуры между 0 и 30°С. Гептагидратную кристаллическую форму собирают посредством фильтрации, промывают ацетоном (не менее, чем 10 объемов, можно использовать содержащий воду ацетон) и высушивают в атмосфере влажного азота при температуре менее, чем 50°С. Размер частиц или агломератов может быть уменьшен посредством размола или просеивания. Предполагаемый выход: более, чем 80%.

Приготовление гептагидрата в большом масштабе иллюстрирует следующее.

Вещества	Наименование	Количество	кмоль
Соединение IV	Пеметрексед глутамат	40 кг	0,06
50% раствор гидроксида натрия	Раствор гидроксида натрия, 50%	44,0 кг	0,22
Этанол (безводный-тип ЗА-денатурированный с использованием 5% метанола)	Спирт 5Ό. Νο. ЗА, безводный	270 л
Хлороводородная кислота	Хлороводородная кислота	19 кг	0,19
Деионизированная вода	Очищенная вода с контролем эндотоксинов	1515 л
Ацетон	Ацетон	1880 л

Очищенную воду (265 л), 50%-ный раствор гидроксида натрия (22 кг, 4,5 эквивалента) и Ы-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-3Нпирроло [2,3-б]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]Ь-глутаминовую кислоту, соль диэтилового эфира п-толуолсульфокислоты (40 кг) объединяют и перемешивают при температуре между 20 и 30°С до тех пор, пока станет незаметным присутствие твердого вещества. Полученный раствор отфильтровывают. Добавляют очищенную воду (270 л) и денатурированный этанол (270 л). Значение рН доводят до величины между 2,8 и 3,2, используя разбавленный раствор хлороводородной кислоты (сначала 106 л 2 н раствора, затем 0,5 н НС1 и/или 0,5 н ΝαΟΗ, для того чтобы подогнать рН (требуется 63,8 кг 0,5 н раствора НС1 и 5,34 кг 0,5 н раствора ΝαΟΗ)). Суспензию доводят до температуры между 60 и 70°С, после чего медленно охлаждают до температуры между 20 и 25°С. Пеметрексед собирают посредством фильтрации, промывают очищенной водой.

Пеметрексед, очищенную воду (271 л) и 50% раствор гидроксида натрия (10,2 кг) смешивают при температуре между 20 и 30°С. Значение рН доводят до величины между 7,5 и 8,5, используя 0,5 н раствор НС1 (требуется 8,0 л). Полученную суспензию доводят до температуры между 45 и 55°С и добавляют ацетон (1300 л). Смесь охлаждают до температуры между 20 и 25°С. Пеметрексед-2№1 собирают посредством фильтрации и промывают ацетоном. Остаточный ацетон удаляют при температуре менее, чем 35°С, используя поток насыщенного парами воды азота.

Приготовление в небольшом масштабе иллюстрирует следующее.

В колбу Эрленмейера объемом 500 мл помещают 10,76 г (16,4 ммоль) Ы-[4-[2-(2-амино-4,7дигидро-4-оксо-3Н-пирроло [2,3 -б] пиримидин-5 -ил)этил] бензоил] -Ь-глутаминовой кислоты, соль диэтилового эфира п-толуолсульфокислоты и 72 мл 1 н раствора ΝαΟΗ. Все твердое вещество растворяется в течение приблизительно 15 мин. Добавляют деионизированную воду (72 мл) и 3А ЕЮН (72 мл). Значение рН смеси доводят до величины приблизительно 3, используя разбавленный раствор НС1. Суспензию нагревают до 65°С и затем дают охладиться до комнатной температуры. Суспензию отфильтровывают, и сырой осадок переносят в колбу Эрленмейера объемом 1 л. Сырой осадок рас творяют в 84 мл 0,5 н раствора ΝαΟΗ и доводят рН до величины приблизительно 8, используя разбавленную кислоту. Полученный раствор подогревают до 45-50°С, после чего добавляют 400 мл ацетона. Кристаллизация начинается после того, как добавлено приблизительно 250 мл. Суспензию охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Твердое вещество промывают ацетоном и высушивают в вакуумном шкафу при 25°С при невысоком вакууме (-700 мм Нд). Поток влажного воздуха пропускают через термошкаф в течение 2 ч сушки. Выход = 9,38 г (97%). Эффективность удаления летучих: 92,3%. Суммарное количество примесей: 0,20%. Вода 21,2%. Теоретическое количество воды для гептагидратной кристаллической формы составляет 21,2%. Предпочтительно, вода должна присутствовать в количестве от приблизительно 19,5 до приблизительно 22,1%.

Анализ порошка методом дифракции рентгеновских лучей может быть легко осуществлен следующим образом. После легкого размола порошка с помощью агатовой ступки и пестика образец помещают в держатель образцов, имеющийся в приборе для проведения измерений рентгеновской дифракции. Спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей измеряют, используя рентгеновский дифрактометр для порошка 81етеи5 Ό5000, снабженный СиКаисточником излучения (а=1,54056 ·), работающий при 50 кВ и 40 мА, используя твердофазный кремний-литиевый детектор. Межплоскостные расстояния и интенсивности пиков для наиболее выраженных характеристик определены, используя метод выделения пиков с использованием удвоенных производных.

Динатриевая соль МТА, гидратная форма I, имеет типичную дифракционную картину с межплоскостными расстояниями (б) в ангстремах и характерными относительными интенсивностями (1/1₀), которые приведены в таблицах I и II. Погрешность измерения составляет ± 0,04 ·. Рентгеновские пики с соотношением 1/1₀, равным или более 10%, приведены ниже в таблицах. Граница отсечения выбрана произвольно. Указываются нормализованные интенсивности по отношению к наиболее интенсивной линии. Влияние предпочтительной ориентации может быть значительно снижено при использовании образца, который приготовлен таким образом, чтобы свести к минимуму этот эффект, например, при использовании хорошо измельченного образца.

Таблица 1. 2/5-мольная гидратная форма

2,5-гидратная кристаллическая форма характеризуется спектром дифракции рентгеновских лучей, который включает максимумы, интенсивность которых соответствует следующим б-межплоскостным расстояниям: 18,66 и/или 9,33 ± 0,04 ·, полученным при измерении при 22±2°С и относительной %-ной влажности окружающей среды с использованием медного источника излучения. Предпочтительно, долж

Ί ным образом приготовленные образцы 2,5гидратной кристаллической формы могут быть охарактеризованы как образцы, характеризующиеся спектром дифракции рентгеновских лучей, который включает максимумы, интенсивность которых соответствует следующим ймежплоскостным расстояниям: 18,66, 9,33 и/или 4,92 ± 0,04 А, полученные измерением при 22±2°С и 31 ± 10% относительной влажности с использованием медного источника излучения.

ά-межплоскостные расстояния |/1₀

18,66	100	4,66	22
11,38	18	4,59	16
9,33	69	4,26	12
8,71	11	3,87	52
8,44	24	3,80	12
6,22	28	3,72	38
5,92	17	3,43	19
5,69	55	3,29	25
5,59	10	3,13	10
5,14	11	3,11	16
4,92	49	3,08	18
4,75	24 2,95 7-мольная гидратная форма	11

Гептагидратная кристаллическая форма характеризуется спектром дифракции рентгеновских лучей, который включает максимумы, интенсивность которых соответствует следующим й-межплоскостным расстояниям: 7,78± 0,04 А, полученные при измерении при 22±2°С и %-ной относительной влажности окружающей среды с использованием медного источника излучения. Предпочтительно, должным образом приготовленные образцы гептагидратной кристаллической формы могут быть охарактеризованы как образцы, характеризующиеся спектром дифракции рентгеновских лучей, который включает другие сильные характеристические максимумы, интенсивность которых соответствует следующим й-межплоскостным расстояниям: 21,60, 7,78, 5,26 и 3,22 ± 0,04 А, полученные измерением при 22±2°С и 31±10%-ной относительной влажности с использованием медного источника излучения.

ό-межплоскостные расстояния 1/1₀

21,60	34	3,83	10
11,71	15	3,72	69
7,78	100	3,62	31
7,22	15	3,41	24
6,29	31	3,24	14
5,86	21	3,22	36
5,60	44	3,12	38
5,42	34	3,09	47
5,26	37	2,97	26
5,10	43	2,97	21
4,79	10	2,91	19
4,66	84	2,91	16
3,91	44	2,69	11
3,87	14	2,67	11

Пример 2. Результаты исследования стабильности 2,5-гидратной кристаллической формы и гептагидратной кристаллической формы.

Несколько партий 2,5-гидратной кристаллической формы были подвергнуты исследованию стабильности. Результаты устойчивости по отношению к воде и другим родственным соединениям приведены ниже. Растворитель в партиях А, В и С включал воду и этанол. Содержание воды в 2,5-гидратной кристаллической форме для этих партий теоретически составляет 8,7%; содержание этанола, однако, составляет для этих партий только 0,06%, 0,08% и 0,1%, соответственно, и не вносит значительного вклада в суммарное содержание растворителя. Растворитель для партии Ό представляет собой только воду. Содержание этанола в партии Ό составляет 0,08%, и не вносит значительного вклада в суммарное содержание растворителя.

Результаты для 2,5-гидратной кристаллической формы

Содержание растворителей (главным образом, воды) для всех партий, подвергнутых хранению при 5°С, возрастает в течение времени до приблизительно 21%, что свидетельствует о том, что вещество находится в гептагидратной форме. Однако для партии С только определение в последней по времени точки показывает, что вещество находится в гептагидратной форме.

Ускоренный режим для партий А, В, и С представляет собой следующие условия: 30°С, а для партии Ό - 25°С, 60%-ная относительная влажность. Только в случае партии Ό наблюдается увеличение содержания воды до гептагидратной формы. Другие партии различаются по содержанию воды в течение времени исследования.

Изменения суммарного количества связанных соединений для партий А, В, и Ό, которые подвергали хранению при 5°С, в течение времени значительно не изменяются. Суммарное процентное содержание связанных веществ для партии С несколько возрастает на протяжении времени.

Процентные изменения суммарного количества связанных веществ для партий А, В, и С, которые подвергали хранению в ускоренном режиме, действительно значительно изменялись на протяжении времени. Суммарное процентное содержание связанных веществ, определенное для партии Ό, до некоторой степени не возрастало на протяжении времени.

Результаты испытаний в отношении растворителей (в процентах от суммарного количества) для 2,5-гидратной кристаллической формы при хранении при 5°С

Результаты испытаний в отношении растворителей (в процентах от суммарного количества) для 2,5-гидратной кристаллической формы при хранении в ускоренном режиме

Результаты испытаний в отношении суммарного количества связанных веществ (в процентах от суммарного количества) для 2,5гидратной кристаллической формы при хранении при 5°С

Результаты испытаний в отношении связанных веществ (в процентах от суммарного количества) для 2,5-гидратной кристаллической формы при хранении в ускоренном режиме

^: Время, месяцы	Партия А	Партия В	Партия С	Партия Э
0	0,24	0,4	0,38	0,31
! 1	0,35	0,4	0,6	0,31
: 2	0,41	0,7	0,76	0,45
! ³	0,6	0,6	0,79	0,40
⁶	1,1	1,2	1,33	0,32

Результаты для гептагидратной кристаллической формы

Данные для 2,5-гидратной кристаллической формы свидетельствуют о том, что вещество, которое находится в гептагидратной форме, подвергается разложению в меньшей степени, чем вещество, которое не находится в гептагидратной форме. Для проверки этой гипотезы лабораторную партию 2,5-гидратной кристаллической формы подвергают превращению в гептагидратную форму посредством помещения вещества в камеру с 85%-ной относительной влажностью на 3 дня. Данные порошковой дифракции рентгеновских лучей использовали для подтверждения того, что перед началом исследования вещество находится в гептагидратной форме. Такое вещество подвергают лабораторному исследованию стабильности, полученные результаты приведены ниже.

Содержание воды для этой партии при хранении при 5°С составляет приблизительно 21%, что указывает на то, что вещество находится в гептагидратной форме. Эта величина не изменяется значительно на протяжении времени, что свидетельствует о том, что вещество в гептагидратной форме стабильно в отношении содержания воды при хранении при 5°С.

Ускоренный режим для этой партии представляет собой следующие условия: 25°С/60%ная относительная влажность, а также комнатная температура/неконтролируемая влажность. Содержание воды для вещества при хранении в этих условиях составляет приблизительно 21%, что указывает на то, что вещество находится в гептагидратной форме. Эта величина не изменяется значительно на протяжении времени, что свидетельствует о том, что вещество в гептагидратной форме стабильно в отношении содержания воды также и в этом ускоренном режиме испытаний.

Приращение суммарного процентного количества связанных веществ для этой партии, которую подвергали хранению при 5°С, в течение времени действительно значительно не изменяется. Это свидетельствует о том, что вещество в гептагидратной форме стабильно и значимо не разлагается при 5°С.

Приращение суммарного процентного количества связанных веществ для этой партии, которую подвергали хранению в ускоренном режиме, в течение времени действительно значительно не изменяется. Это свидетельствует о том, что вещество в гептагидратной форме стабильно даже при ускоренном режиме испытаний и не разлагается значительно.

Результаты испытаний в отношении растворителей (воды) для партии гептагидрата при хранении при 5°С, 25°С/60%-ная относительная влажность и при 30°С/неконтролируемая относительная влажность

Время	5°С	25°С/60% относительная влажность	30°С/неконтролируемая относительная влажность
	21,0	21,0	21,0
0,25	нет данных	21,1	21,3
0,5	21,0	21,1	20,8
0,75	нет данных	20,1	20,6
	20,6	20,1	20,6
Г 2	21,1	нет данных	21,1
3	21,3	20,7	21,1
6	21,1	21,3
9	21,1	нет данных
12	21,9	21,7

Результаты испытаний в отношении суммарного количества связанных веществ для партии гептагидрата при хранении при 5°С, 25°С/60% относительная влажность и при 30°С/неконтролируемая относительная влажность

зиций, которые содержат в качестве активного ингредиента гептагидратную кристаллическую форму в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Специалисту в данной области известны такие композиции и способы их приготовления, см., например. Кеттд1ои'8 Рйагтасеибса1 8с1еисе5 (1б‘^ь еб. 1980).

Композиции предпочтительно изготавливают в виде единичной дозированной формы, причем каждая дозированная форма содержит от приблизительно 5 до приблизительно 100 мг, более типично от приблизительно 10 до приблизительно 30 мг активного ингредиента. Термин «единичная дозированная форма» относится к физически дискретным формам, пригодным для одноразовой дозировки человеку и другим млекопитающим, причем каждая единичная форма содержит заранее определенное количество активного вещества, рассчитанное для получения необходимого терапевтического действия, в сочетании с подходящим фармацевтически приемлемым носителем.

Кристаллическое вещество эффективно в широком диапазоне дозировок. Например, дозировка на один день обычно находится в интервале от приблизительно 0,5 до приблизительно 30 мг/кг массы тела. Однако следует понимать, что количество реально вводимого кристаллического вещества будет определяться врачом в зависимости от существующих обстоятельств, включая состояние, подлежащее лечению, выбранный способ введения, конкретное выбранное кристаллическое вещество, возраст, вес, и реакцию индивидуального пациента, а также степень выраженности симптомов и, следовательно, предполагается, что указанные выше интервалы дозировки не ограничивают каким-либо образом объем изобретения. В некоторых случаях может быть более подходящим уровень дозировки, лежащий ниже нижнего предела указанного выше интервала, хотя в других случаях могут быть использованы еще большие дозы, не вызывая вредного побочного эффекта, при условии, что такие увеличенные дозы первоначально подразделяются на несколько меньшие дозы для введения в течение дня.

Кристаллическое вещество, являющееся предметом настоящего изобретения, может быть введено только одно или в виде фармацев тической композиции в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями, количество и природа которых определяются растворимостью и химическими свойствами выбранного соединения, предполагаемым способом введения и обычной фармацевтической практикой.

В соответствии с другим воплощением настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество кристаллического вещества в смеси или в каком-либо другом сочетании с одним или более фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем.

Фармацевтические композиции получают способами, хорошо известными в области фармацевтики. Носитель или наполнитель может представлять собой твердое, полутвердое или жидкое вещество, которое может служить в качестве наполнителя или среды для активного ингредиента. Подходящие носители или наполнители хорошо известны специалистам в данной области. Фармацевтическая композиция может быть подобрана для перорального применения, ингаляции, парентерального или местного использования и может быть введена пациенту в виде таблеток, капсул, аэрозолей, препаратов для ингаляции, суппозиториев, растворов, суспензий или подобных им форм.

Кристаллическое вещество, являющиеся предметом настоящего изобретения, может быть введено перорально, например, с инертным наполнителем или со съедобным носителем. Оно может быть заключено в желатиновые капсулы или спрессовано в таблетки. В целях перорального терапевтического введения кристаллическое вещество может содержать наполнитель и использоваться в виде таблеток, пилюль, капсул, эликсиров, вафель, жевательной резинки и тому подобного. Эти препараты могут включать по меньшей мере 4% соединения, являющегося предметом настоящего изобретения, активного ингредиента, но это количество может варьировать в зависимости от конкретной формы и подходящим образом это количество может находиться между 4% и до приблизительно 70% от массы дозированной формы.

Количество кристаллического вещества, присутствующего в композиции, является таким, чтобы была получена необходимая дозировка. Предпочтительные композиции и препараты согласно настоящему изобретению могут быть установлены специалистом в данной области техники.

Таблетки, шарики, капсулы, пилюли и тому подобное могут также содержать один или более из следующих адъювантов: связывающее вещество, например, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатина; наполнители, например, такие как крахмал или лактоза, средства, способствующие распаду лекарственной формы, такие как альги13 новая кислота, примогель (Рптодс1). кукурузный крахмал и подобные им средства; смазывающие вещества, например, такие как стеарат магния или стеротекс (81его1ех); вещества, улучшающие скольжение, например, такие как коллоидный диоксид кремния; подслащивающие вещества, например, такие как сахароза или сахарин, могут быть добавлены средства, улучшающие вкус и запах, например, такие как мятное масло, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор. В тех случаях, когда дозированная форма представляет собой капсулу, она может содержать, в дополнение к другим веществам указанного выше типа, жидкий носитель, такой как полиэтиленгликоль или жирное растительное масло. Другие единичные дозированные формы могут содержать другие различные вещества, которые модифицируют материальный внешний вид дозированной формы, например, в качестве покрытия. Таким образом, таблетки или пилюли могут быть покрыты сахарозой, шеллаком или другим энтеросолюбильным средством. Сироп может содержать в дополнение к присутствующим соединениям, сахарозу в качестве подслащивающего средства и некоторые консерванты, красящие и подкрашивающие средства и вещества, улучшающие вкус и запах. Вещества, используемые для приготовления этих различных композиций, должны быть фармацевтически чистыми и нетоксичными в используемых количествах.

В целях парентерального терапевтического введения кристаллическое вещество, являющееся предметом настоящего изобретения, может быть введено в виде раствора или суспензии. Такие композиции должны содержать по меньшей мере 0,1% кристаллического вещества согласно настоящему изобретению, однако количество может находиться в интервале от 0,1 до приблизительно 50% по массе композиции. Количество гептагидратной кристаллической формы, присутствующей в такой композиции, является таким, чтобы была достигнута необходимая дозировка. Специалист в данной области вполне может осуществить выбор предпочтительных композиций и препаратов.

Кристаллическое вещество, являющееся предметом настоящего изобретения, также может быть введено посредством ингаляции, например, в виде аэрозоля или сухого порошка. В качестве средства для доставки может быть использован сжиженный или сжатый газ, либо подходящая нагнетающая система, которая осуществляет введение соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, или фармацевтических композиций на их основе. Композиции соединений формулы (1) для введения посредством ингаляции могут быть доставлены с использованием однофазной, двухфазной или трехфазной систем. Для введения соединений формулы (1) с использованием аэрозоля доступно множество систем. Компози ции в виде сухих порошков получают путем либо гранулирования, либо размола соединения формулы (1) до получения частиц подходящего размера, либо путем смешения размолотого или гранулированного соединения формулы (1) с подходящим веществом - носителем, например, таким как лактоза или подобным ему веществом. Система доставки посредством ингаляции включает необходимые контейнер, аппараты для активирования, систему подводящих труб, промежуточные контейнеры и тому подобное. Специалист в данной области вполне может осуществить выбор предпочтительных аэрозолей и порошкообразных препаратов для введения путем ингаляции.

Кристаллическое вещество, являющееся предметом настоящего изобретения, также может быть введено местно, и в тех случаях, когда так осуществляют введение, носитель подходящим образом может представлять собой раствор, мазь или гелеобразную основу. Основа, например, может включать одно или более из следующего: вазелин, ланолин, полиэтиленгликоли, пчелиный воск, минеральное масло, разбавители, например, такие как вода и спирт, и эмульгаторы, и стабилизаторы. Композиции для местного применения могут включать соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации от приблизительно 0,1 до приблизительно 10% мас./об. (единица массы на единицу объема.).

Растворы или суспензии могут также включать один или более из следующих адъювантов: стерильные разбавители, например, такие как вода для инъекций, солевой раствор, например, раствор хлорида натрия, а также маннит, жирные (нелетучие) масла, полиэтилегликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные средства, например, такие как бензиловый спирт или метилпарабен; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; комплексообразующие агенты, например, этилендиаминтетрауксусную кислоту; буферные вещества, например, ацетаты, цитраты или фосфаты, и средства для регулирования тонуса, например, хлорид натрия или декстрозу. Препараты для парентерального введения могут быть заключены в капсулы, одноразовые шприцы или пузырьки, содержащее различное количество доз, выполненные из стекла или пластика.

Следующие композиции приводятся только в целях иллюстрации, их не следует рассматривать как ограничивающие каким-либо образом объем настоящего изобретения. «Активный ингредиент» означает гептагидратную кристаллическую форму.

Пример 1.

Активный ингредиент 4% (суммарный раствор)

Ь-цистеин 0,03% (суммарный раствор

Фармацевтически приемлемый носитель Вода

Значение рН раствора доводят до 8,5, используя гидроксид натрия. Раствор с отрегулированным значением рН хранят в защищенном от света месте. Раствор насыщают азотом в течение двадцати минут и затем стерильно фильтруют. Композиции распределяют по предварительно вымытым, апирогенным флаконам и закупоривают предварительно вымытыми, предварительно простерилизованными тефлоновыми пробками. Крышки закрепляют, используя обжимные щипцы. Стерильное фильтрование и стадию расфасовки проводят с использованием бокса с азотом (5% об/об кислорода).

Заполненные раствором флаконы стерилизуют посредством нагревания.

Claims

1. Гидратная кристаллическая форма динатриевой соли И-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо3Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]Ь-глутаминовой кислоты («гептагидратная кристаллическая форма»), характеризующаяся спектром дифракции рентгеновских лучей, который включает максимум, соответствующий межплоскостному расстоянию б: 7,78±0,04 А, полученным измерением при 22±2°С и 20-80% относительной влажности с использованием медного источника излучения.

2. Соединение, которое представляет собой динатрий И- [4- [2 -(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо 3Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-Ь-глутамат, гептагидрат.

3. Гептагидратная кристаллическая форма по п.1 для использования в терапии.

4. Способ получения лекарственного средства, включающий объединение гептагидратной кристаллической формы по п.1 с буфером в водном растворе.

5. Способ получения фармацевтической композиции, содержащей динатрий Ν-[4-[2-(2-

1250 ------------------------амино-4,7-дигидро-4-оксо-3Н-пирроло-[2,3б] пиримидин-5-ил)этил] бензоил]-Ь-глутамат, который включает сочетание динатрий Ν-[4-[2(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-3Н-пирроло[2,3б]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-Ь-глутамата, гептагидрата с фармацевтически приемлемым носителем.

6. Изделие, включающее упаковочный материал и композицию, содержащую гептагидратную кристаллическую форму по п.1, находящуюся внутри указанного упаковочного материала, где упомянутая кристаллическая форма эффективна для лечения рака и где указанный упаковочный материал включает этикетку, указывающую на то, что данная кристаллическая форма может быть использована для лечения рака.

7. Изделие по п.6, где рак представляет собой мезотелиому.

8. Соединение по п.1 для изготовления лекарственного средства для лечения рака.

9. Соединение по п.8, где рак представляет собой мезотелиому.

10. Способ получения гептагидрата по п.1, который включает кристаллизацию динатриевой соли И-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-3Н-пирро- ло [2,3 -б] пиримидин-5 -ил)этил] бензоил] -Ь-глутаминовой кислоты из раствора, содержащего динатрий И-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-3Н-пирроло [2,3 -б] пиримидин-5 -ил)этил] бензоил] -Ь-глутаминовую кислоту, воду и смешивающийся с водой растворитель, с последующим высушиванием кристаллической динатриевой соли И-[4-[2-(2-амино4,7-дигидро-4-оксо-3Н-пирроло[2,3-б]пиримидин5-ил)этил]бензоил]-Ь-глутаминовой кислоты при температуре не более 50°С с использованием влажного азота.

11. Способ по п.10, согласно которому растворитель представляет собой ацетон.